JP2001523718A - 溶存パロキセチンを含む処方 - Google Patents
溶存パロキセチンを含む処方Info
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Abstract
(57)【要約】
パロキセチンが固体、半固体または液体担体中の溶液中に存在するパロキセチンの医薬処方を提供する。該溶液は、カプセルに充填するために使用されるか、または自立固溶体が錠剤またはペレットのような固体投与形に成形される。また、パロキセチンを油および／または脂質中に可溶化するために可溶化剤を使用する新規な液体処方、および無水または疎水性担体または賦形剤の使用によって、他のパロキセチン形態が半水化物に変換することを回避する方法も開示される。
Description
【０００１】 本発明は、医薬上活性な化合物の新規な処方、および治療における該処方の使
用に関する。特に、本発明は、抗鬱剤パロキセチンの新規な処方に関する。 抗鬱剤および抗パーキンソン特性を有する医薬品は、ＵＳ−Ａ−３９１２７４
３号およびＵＳ−Ａ−４００７１９６号に記載されている。開示されているなか
でも特に重要な化合物は、パロキセチン、４−（４’−フルオロフェニル−３−
（３’，４’−メチレンジオキシ−フェノキシメチル）−ピペリジンの（−）ト
ランス異性体である。塩酸パロキセチン半水化物がとりわけ、鬱病、強迫神経障
害（ＯＣＤ）およびパニックの治療および予防の療法において使用される。
用に関する。特に、本発明は、抗鬱剤パロキセチンの新規な処方に関する。 抗鬱剤および抗パーキンソン特性を有する医薬品は、ＵＳ−Ａ−３９１２７４
３号およびＵＳ−Ａ−４００７１９６号に記載されている。開示されているなか
でも特に重要な化合物は、パロキセチン、４−（４’−フルオロフェニル−３−
（３’，４’−メチレンジオキシ−フェノキシメチル）−ピペリジンの（−）ト
ランス異性体である。塩酸パロキセチン半水化物がとりわけ、鬱病、強迫神経障
害（ＯＣＤ）およびパニックの治療および予防の療法において使用される。
【０００２】 塩酸パロキセチン半水化物は、ビーチャムグループのＥＰ−Ａ−０２２３４０
３号に記載されており、無水塩酸パロキセチン形態Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、スミ
スクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー（SmithKline B
eecham plc.）のＷＯ９６／２４５９５号に記載されている。現在までのところ 販売された塩酸パロキセチンの全ての固体投与形は、半水化物を含有する経口嚥
下錠剤の形態であった。ＷＯ９５／１６４４８号は、水が存在しない処方工程、
例えば、パロキセチンの乾式直接打錠法または打錠を伴うパロキセチンの乾式造
粒工程を用いて錠剤に処方されないかぎり、パロキセチンは、おそらくピンク色
を呈すると開示している。
３号に記載されており、無水塩酸パロキセチン形態Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、スミ
スクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー（SmithKline B
eecham plc.）のＷＯ９６／２４５９５号に記載されている。現在までのところ 販売された塩酸パロキセチンの全ての固体投与形は、半水化物を含有する経口嚥
下錠剤の形態であった。ＷＯ９５／１６４４８号は、水が存在しない処方工程、
例えば、パロキセチンの乾式直接打錠法または打錠を伴うパロキセチンの乾式造
粒工程を用いて錠剤に処方されないかぎり、パロキセチンは、おそらくピンク色
を呈すると開示している。
【０００３】 投与計画に対する患者のコンプライアンスを助けるために、嚥下錠とは別の投
与形に対する要望が依然としてある。しかしながら、塩酸パロキセチンは多くの
溶媒中に低溶解性なので、これを達成するのは困難であった。特に、容易に嚥下
するのに大きさが十分に小さく、かつ、被包可能な生理学上許容される溶媒を用
いて有効投与量に足る溶液中のパロキセチンを含有する経口嚥下カプセルを見出
すことは、考えられなかった。本発明者らは、この度、この問題を克服した。
与形に対する要望が依然としてある。しかしながら、塩酸パロキセチンは多くの
溶媒中に低溶解性なので、これを達成するのは困難であった。特に、容易に嚥下
するのに大きさが十分に小さく、かつ、被包可能な生理学上許容される溶媒を用
いて有効投与量に足る溶液中のパロキセチンを含有する経口嚥下カプセルを見出
すことは、考えられなかった。本発明者らは、この度、この問題を克服した。
【０００４】 １の態様において、本発明は、担体中に溶解したパロキセチンを含有する経口
嚥下カプセルを提供する。 典型的には、経口嚥下カプセルは、遊離の塩基としてのパロキセチンまたはそ
の医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を担体中の溶液中に含有するカプセルシ
ェルを含んでなる。担体は、液体または固体であってもよい。
嚥下カプセルを提供する。 典型的には、経口嚥下カプセルは、遊離の塩基としてのパロキセチンまたはそ
の医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を担体中の溶液中に含有するカプセルシ
ェルを含んでなる。担体は、液体または固体であってもよい。
【０００５】 液体担体は、流動可能な液体として、粘性液体または半固体として、またはゲ
ルとしてカプセル中に存在する溶媒であってもよい。また、担体は、脂肪および
ロウ、または皮膜形成もしくは熱可塑性ポリマーのような固体または半固体溶媒
であってもよい。過飽和溶液を形成できる溶媒は、活性成分の充填量を増加させ
る可能性があるために有益である。
ルとしてカプセル中に存在する溶媒であってもよい。また、担体は、脂肪および
ロウ、または皮膜形成もしくは熱可塑性ポリマーのような固体または半固体溶媒
であってもよい。過飽和溶液を形成できる溶媒は、活性成分の充填量を増加させ
る可能性があるために有益である。
【０００６】 担体が固体または半固体あるいはゲルである場合、パロキセチン含有担体は、
カプセルで被包されることなく自立していてもよい。したがって、予め形成させ
たカプセルシェル中に充填する以外の方法によって、例えば、被包物質で被覆す
ることによって、自立処方をカプセルで被包してもよい。また、自立処方をカプ
セルで被包することなく投与形態として用いてもよい。
カプセルで被包されることなく自立していてもよい。したがって、予め形成させ
たカプセルシェル中に充填する以外の方法によって、例えば、被包物質で被覆す
ることによって、自立処方をカプセルで被包してもよい。また、自立処方をカプ
セルで被包することなく投与形態として用いてもよい。
【０００７】 したがって、もう１つ別の態様において、本発明は、固体、半固体またはゲル
担体中に溶解したパロキセチンを含有する経口嚥下固体投与形を提供する。 典型的には、固体投与形は、パロキセチンが固溶体としてポリマー担体中に存
在する錠剤、ペレット、長球、顆粒、ロゼンジまたはゲルを含む。
担体中に溶解したパロキセチンを含有する経口嚥下固体投与形を提供する。 典型的には、固体投与形は、パロキセチンが固溶体としてポリマー担体中に存
在する錠剤、ペレット、長球、顆粒、ロゼンジまたはゲルを含む。
【０００８】 本発明のカプセルおよび固体投与形は、活性成分の投与を助けるために、例え
ば、パロキセチンの胃での放出を防止するための腸溶性コーティング物質、パロ
キセチンの放出を遅延または制御するためのコーティング剤および風味マスキン
グ剤のコーティング剤を用いて被覆されていてもよい。
ば、パロキセチンの胃での放出を防止するための腸溶性コーティング物質、パロ
キセチンの放出を遅延または制御するためのコーティング剤および風味マスキン
グ剤のコーティング剤を用いて被覆されていてもよい。
【０００９】 パロキセチンは、好ましくは塩酸塩として使用され、それ自体、半水化物とし
て、または無水形態Ａ、Ｂ、ＣもしくはＤとして、または塩酸パロキセチンもし
くはパロキセチンのいずれか他の形態として、例えば、塩酸塩以外の医薬上許容
される塩として使用してもよい。他の適当なパロキセチン形態は、パロキセチン
遊離塩基ならびにパロキセチンの無定形および非結晶性形態およびパロキセチン
の医薬上許容される誘導体を包含する。
て、または無水形態Ａ、Ｂ、ＣもしくはＤとして、または塩酸パロキセチンもし
くはパロキセチンのいずれか他の形態として、例えば、塩酸塩以外の医薬上許容
される塩として使用してもよい。他の適当なパロキセチン形態は、パロキセチン
遊離塩基ならびにパロキセチンの無定形および非結晶性形態およびパロキセチン
の医薬上許容される誘導体を包含する。
【００１０】 特定の具体例において、本発明のカプセルまたは固体投与形は、半水化物以外
の形態の塩酸パロキセチンを使用し、製造工程中、半水化物への変換が検出でき
ないような条件下で処方される。 このことは、比較的乾燥条件下でさえ、錠剤成形中に無水塩酸パロキセチンが
少なくとも部分的に半水化物に変換する傾向にあることがわかった驚くべき問題
を克服する。危険というわけではないが、これは、調節および品質管理目的の対
照標準を確立し、維持することにおいて困難をもたらす。
の形態の塩酸パロキセチンを使用し、製造工程中、半水化物への変換が検出でき
ないような条件下で処方される。 このことは、比較的乾燥条件下でさえ、錠剤成形中に無水塩酸パロキセチンが
少なくとも部分的に半水化物に変換する傾向にあることがわかった驚くべき問題
を克服する。危険というわけではないが、これは、調節および品質管理目的の対
照標準を確立し、維持することにおいて困難をもたらす。
【００１１】 塩酸パロキセチンは、例えば、無定形形態で、または結晶性無水物として存在
していてもよく、基本的に疎水性であるかまたは典型的に２重量％未満、より特
別には１．５重量％未満、好ましくは１重量％未満の水を含有する基本的に無水
物である担体中または賦形剤の存在下に溶解していてもよい。
していてもよく、基本的に疎水性であるかまたは典型的に２重量％未満、より特
別には１．５重量％未満、好ましくは１重量％未満の水を含有する基本的に無水
物である担体中または賦形剤の存在下に溶解していてもよい。
【００１２】 各カプセル中に使用されるパロキセチンの量は、好ましくは、一単位投与量中
、治療上有効量のパロキセチンが存在するように調整される。好ましくは、単位
投与量は５から１００ｍｇのパロキセチンを含有する（遊離塩基として測定した
場合）。より好ましくは、単位投与量中のパロキセチン量は、１０ｍｇ、２０ｍ
ｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇまたは５０ｍｇである。単位投与量中のパロキセチンの
最も好ましい量は２０ｍｇである。
、治療上有効量のパロキセチンが存在するように調整される。好ましくは、単位
投与量は５から１００ｍｇのパロキセチンを含有する（遊離塩基として測定した
場合）。より好ましくは、単位投与量中のパロキセチン量は、１０ｍｇ、２０ｍ
ｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇまたは５０ｍｇである。単位投与量中のパロキセチンの
最も好ましい量は２０ｍｇである。
【００１３】 パロキセチンが担体中の溶液中に存在するカプセル中の所望の単位投与量を達
成するために、パロキセチンは、選択されたカプセル容量が所望の単位投与量を
含有できるように十分な濃度を与える程度まで担体中に溶解できなければならな
い。パロキセチンを溶解できることのほかに、溶媒は、カプセル材料と融和性で
あって、患者への投与について生理学上許容できなければならない。
成するために、パロキセチンは、選択されたカプセル容量が所望の単位投与量を
含有できるように十分な濃度を与える程度まで担体中に溶解できなければならな
い。パロキセチンを溶解できることのほかに、溶媒は、カプセル材料と融和性で
あって、患者への投与について生理学上許容できなければならない。
【００１４】 固体パロキセチン形態は一般に、一般的な溶媒中にあまり溶解しないので、カ
プセル中での使用および患者への投与について許容できる溶媒は、それらが適当
な濃度のパロキセチンを維持できることを確認するために、慣用的な可溶性試験
に付される必要がある。さらに、適当な溶媒中におけるパロキセチン形態のより
高度な負荷を、加熱、振盪および超音波処理のような通常の物理学的技術を用い
ることによって達成してもよい。別法では、カプセル使用について許容できるが
、パロキセチンがあまり溶解できない液体中にパロキセチンを可溶化するために
、パロキセチンに好適な溶媒を少量、共同溶媒として用いてもよい。また、カプ
セル使用について許容できるがパロキセチンがあまり溶解できない溶媒中におけ
る塩酸パロキセチンの可溶性を増加させるために、ポリソルベート、ポロキサマ
ー、シクロデキストリン、イオン性および非イオン性表面活性剤、例えば、プル
ロニック（Pluronic）Ｆ６０およびソルビタンエステルのような可溶化剤を使用
してもよい。
プセル中での使用および患者への投与について許容できる溶媒は、それらが適当
な濃度のパロキセチンを維持できることを確認するために、慣用的な可溶性試験
に付される必要がある。さらに、適当な溶媒中におけるパロキセチン形態のより
高度な負荷を、加熱、振盪および超音波処理のような通常の物理学的技術を用い
ることによって達成してもよい。別法では、カプセル使用について許容できるが
、パロキセチンがあまり溶解できない液体中にパロキセチンを可溶化するために
、パロキセチンに好適な溶媒を少量、共同溶媒として用いてもよい。また、カプ
セル使用について許容できるがパロキセチンがあまり溶解できない溶媒中におけ
る塩酸パロキセチンの可溶性を増加させるために、ポリソルベート、ポロキサマ
ー、シクロデキストリン、イオン性および非イオン性表面活性剤、例えば、プル
ロニック（Pluronic）Ｆ６０およびソルビタンエステルのような可溶化剤を使用
してもよい。
【００１５】 「経口嚥下カプセル」なる語は、最適には、最大容量０．８６ｍｌを有するカ
プセルを示す。本発明による好ましいカプセルは、最大容量約０．４５ｍｌを有
し、より特別には０．２ないし０．４ｍｌの範囲にあるが、０．１４ｍｌほどの
小さいカプセルもまた本発明により提供される。医薬的使用について許容できる
サイズ範囲の上限の典型的なカプセル（ソフトゲルサイズ１４長円）は、０．８
６ｍｌの容量を有する。１０ｍｇ投与量のパロキセチン（遊離の塩基として）の
場合、１１．１１ｍｇの塩酸パロキセチンが必要とされ、０．８６ｍｌの容量中
、１２．９ｍｇ／ｍｌまたは１．２９％ｗ／ｖ濃度を必要とする。したがって、
使用される溶媒は、塩酸パロキセチンに関して少なくとも１０ｍｇ／ｍｌの可溶
性を有することが好ましく、より好ましくは、少なくとも２５ｍｇ／ｍｌである
べきである。しかしながら、適宜、ハードシェル（Hard Shell）サイズ００（０
．９５ｍｌ容量）、サプロ（Supro）Ａ（０．６８ｍｌ）およびソフトゲルサイ ズ１２長円（１．０１ｍｌ）のようなより大きいカプセルサイズを使用して、同
一処方を用いてより大量の薬物投与量を提供してもよい。
プセルを示す。本発明による好ましいカプセルは、最大容量約０．４５ｍｌを有
し、より特別には０．２ないし０．４ｍｌの範囲にあるが、０．１４ｍｌほどの
小さいカプセルもまた本発明により提供される。医薬的使用について許容できる
サイズ範囲の上限の典型的なカプセル（ソフトゲルサイズ１４長円）は、０．８
６ｍｌの容量を有する。１０ｍｇ投与量のパロキセチン（遊離の塩基として）の
場合、１１．１１ｍｇの塩酸パロキセチンが必要とされ、０．８６ｍｌの容量中
、１２．９ｍｇ／ｍｌまたは１．２９％ｗ／ｖ濃度を必要とする。したがって、
使用される溶媒は、塩酸パロキセチンに関して少なくとも１０ｍｇ／ｍｌの可溶
性を有することが好ましく、より好ましくは、少なくとも２５ｍｇ／ｍｌである
べきである。しかしながら、適宜、ハードシェル（Hard Shell）サイズ００（０
．９５ｍｌ容量）、サプロ（Supro）Ａ（０．６８ｍｌ）およびソフトゲルサイ ズ１２長円（１．０１ｍｌ）のようなより大きいカプセルサイズを使用して、同
一処方を用いてより大量の薬物投与量を提供してもよい。
【００１６】 該可溶性レベルは、被包性薬物のための液体担体として通常使用される多くの
溶媒、例えば、植物油ヒマワリ、ベニバナ、落花生、ダイズ、綿実、コーン、ヒ
マシ、アプリコット実、オリーブ、小麦麦芽、ゴマ、マツヨイグサおよびキャノ
ーラ（菜種）油、また、鉱物油および流動パラフィンを除外する。他のよく知ら
れた液体担体、例えば、ミグリオール（Miglyol）（８１０および８１２）、オ レイン酸、オレイン酸エチル、スパン（Span）８０および８５、ラブラファック
（Labrafac）親油性物質、プルロールオレイック（Plurol Oleique）およびペセ
オール（Peceol）（オレイン酸グリセリル）もまた、１０ｍｇ／ｍｌ未満の可溶
性を示す。
溶媒、例えば、植物油ヒマワリ、ベニバナ、落花生、ダイズ、綿実、コーン、ヒ
マシ、アプリコット実、オリーブ、小麦麦芽、ゴマ、マツヨイグサおよびキャノ
ーラ（菜種）油、また、鉱物油および流動パラフィンを除外する。他のよく知ら
れた液体担体、例えば、ミグリオール（Miglyol）（８１０および８１２）、オ レイン酸、オレイン酸エチル、スパン（Span）８０および８５、ラブラファック
（Labrafac）親油性物質、プルロールオレイック（Plurol Oleique）およびペセ
オール（Peceol）（オレイン酸グリセリル）もまた、１０ｍｇ／ｍｌ未満の可溶
性を示す。
【００１７】 本発明者らは、この度、必要とされるレベルの可溶性を示すある特定の溶媒お
よび溶媒系を同定した。有用な可溶性を示す溶媒は、プロピレンカーボネート、
トリアセチン、グリセロール、ラウログリコール、プロピレングリコール、ＰＥ
Ｇ３００、グリコフロール（Glycofurol）、ＰＥＧ４００、ＩＰＡ、スパン２０
、トランスクトール（Transcutol）、ラブラソル（Labrasol）、ラブラフィル（
Labrafil）、オレパル（Olepal）、リノレン酸グリセリル（マイシン（Maisine ）３５−１）およびファルマソルブ（Pharmasolve）を包含する。生理学的に適 当な場合、このような溶媒をエタノールのような共同溶媒と一緒に使用すること
が望ましい。本発明は、これらの溶媒および溶媒系ならびに本明細書に教示され
る技術を用いて同定できるその機能的等価物を使用する。
よび溶媒系を同定した。有用な可溶性を示す溶媒は、プロピレンカーボネート、
トリアセチン、グリセロール、ラウログリコール、プロピレングリコール、ＰＥ
Ｇ３００、グリコフロール（Glycofurol）、ＰＥＧ４００、ＩＰＡ、スパン２０
、トランスクトール（Transcutol）、ラブラソル（Labrasol）、ラブラフィル（
Labrafil）、オレパル（Olepal）、リノレン酸グリセリル（マイシン（Maisine ）３５−１）およびファルマソルブ（Pharmasolve）を包含する。生理学的に適 当な場合、このような溶媒をエタノールのような共同溶媒と一緒に使用すること
が望ましい。本発明は、これらの溶媒および溶媒系ならびに本明細書に教示され
る技術を用いて同定できるその機能的等価物を使用する。
【００１８】 本発明者らは、パロキセチン、特に塩酸塩、とりわけ半水化物を液体、半固体
または固体担体、特に油および脂質中に可溶化するための特に有効な方法がＮ−
メチル−２−ピロリドン（ファルマソルブ, International Speciality Product
s, Texas, USA）のような可溶化剤を共同溶媒として使用することであることを 見出した。
または固体担体、特に油および脂質中に可溶化するための特に有効な方法がＮ−
メチル−２−ピロリドン（ファルマソルブ, International Speciality Product
s, Texas, USA）のような可溶化剤を共同溶媒として使用することであることを 見出した。
【００１９】 したがって、本発明の好ましい具体例において、遊離の塩基であってもよいが
、より典型的には塩酸塩のような医薬上許容される塩であるパロキセチンを可溶
化剤中で溶解し、次いで、カプセルに充填する前に、油または脂質担体と混合す
る。 本発明は、また、新規な処方として、遊離の塩基であってもよいが典型的には
塩酸塩のような医薬上許容される塩であるパロキセチンの可溶化剤および脂質お
よび／または油の混合物中における溶液を提供する。
、より典型的には塩酸塩のような医薬上許容される塩であるパロキセチンを可溶
化剤中で溶解し、次いで、カプセルに充填する前に、油または脂質担体と混合す
る。 本発明は、また、新規な処方として、遊離の塩基であってもよいが典型的には
塩酸塩のような医薬上許容される塩であるパロキセチンの可溶化剤および脂質お
よび／または油の混合物中における溶液を提供する。
【００２０】 可溶化剤の使用によって、以前は不適切な溶媒と考えられた油および脂質、例
えば、ダイズ油、ヒマワリ油および落花生油中にパロキセチンを可溶化すること
が可能である。 また、同一方法によって、パロキセチンを脂質、特にヤシ油に由来するグリセ
リド、シスロール（Cithrol）４ＤＬ（ＰＥＧ−８ジラウリン酸塩）のような天 然原料由来の脂質中に溶解することができる。ヤシ油に由来するグリセリドの例
は、疎水性：親油性バランスが各々、１４および１０であるヤシ油由来のＣ８／
Ｃ１０ポリグリコール化（polyglycolised）グリセリドであるラブラソルおよび
ラブラファックＣＭ１０（Gattefosse, France）を包含する。
えば、ダイズ油、ヒマワリ油および落花生油中にパロキセチンを可溶化すること
が可能である。 また、同一方法によって、パロキセチンを脂質、特にヤシ油に由来するグリセ
リド、シスロール（Cithrol）４ＤＬ（ＰＥＧ−８ジラウリン酸塩）のような天 然原料由来の脂質中に溶解することができる。ヤシ油に由来するグリセリドの例
は、疎水性：親油性バランスが各々、１４および１０であるヤシ油由来のＣ８／
Ｃ１０ポリグリコール化（polyglycolised）グリセリドであるラブラソルおよび
ラブラファックＣＭ１０（Gattefosse, France）を包含する。
【００２１】 可溶化剤および油／脂質に基づく処方は、好ましくは、少なくとも１種の抗酸
化物質と一緒に処方して、貯蔵時の溶液の安定性を維持する。カプセルに充填す
るために該溶液を使用したい場合、カプセル材料と溶液の融和性を調べなければ
ならない。 さらなる態様において、本発明は、例えば、脂肪およびロウのような固体また
は半固体溶媒中の過飽和溶液を使用する。これらは、加熱によって容易に調製す
ることができ、とりわけ、その非常に高い粘性のため、高い安定性を示しうる。
化物質と一緒に処方して、貯蔵時の溶液の安定性を維持する。カプセルに充填す
るために該溶液を使用したい場合、カプセル材料と溶液の融和性を調べなければ
ならない。 さらなる態様において、本発明は、例えば、脂肪およびロウのような固体また
は半固体溶媒中の過飽和溶液を使用する。これらは、加熱によって容易に調製す
ることができ、とりわけ、その非常に高い粘性のため、高い安定性を示しうる。
【００２２】 好ましくは、本発明の実施に使用される溶媒は、２％未満、より特別には１．
５％未満、好ましくは１％未満の水を含有するか、または基本的に疎水性である
。 溶液は、クエン酸およびＥＤＴＡのようなｐＨ修飾物質およびキレート剤と一
緒にまたはそれらを添加することなく、トコフェロール、アスコルビン酸、パル
ミチン酸アスコルビック、チオジプロピオン酸、ビスヒドロキシトルエン（ＢＨ
Ｔ）、ビスヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸、没食子酸プロピル／オ
クチル／ドデシル、ベンジルアルコールおよびノルジヒドログアイアレチン酸の
ような１以上の抗酸化物質を含有していてもよい。
５％未満、好ましくは１％未満の水を含有するか、または基本的に疎水性である
。 溶液は、クエン酸およびＥＤＴＡのようなｐＨ修飾物質およびキレート剤と一
緒にまたはそれらを添加することなく、トコフェロール、アスコルビン酸、パル
ミチン酸アスコルビック、チオジプロピオン酸、ビスヒドロキシトルエン（ＢＨ
Ｔ）、ビスヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸、没食子酸プロピル／オ
クチル／ドデシル、ベンジルアルコールおよびノルジヒドログアイアレチン酸の
ような１以上の抗酸化物質を含有していてもよい。
【００２３】 カプセルシェルは、液体担体および溶質に安定ないずれかの通常の材料からで
きており、例えば、ハードおよびソフトゼラチンカプセルおよびデンプンカプセ
ルであってもよい。液体担体の溶媒作用の妨害のほかに、カプセル内での液体の
ｐＨに留意しなければならない。例えば、ソフトゲルはｐＨ２．５−７．５の限
界を有する。塩酸パロキセチンの溶媒系への添加は、ｐＨを少なくとも１単位低
下させる傾向にあるので、一般に、ｐＨ３．５以下の溶媒系は好ましくない。
きており、例えば、ハードおよびソフトゼラチンカプセルおよびデンプンカプセ
ルであってもよい。液体担体の溶媒作用の妨害のほかに、カプセル内での液体の
ｐＨに留意しなければならない。例えば、ソフトゲルはｐＨ２．５−７．５の限
界を有する。塩酸パロキセチンの溶媒系への添加は、ｐＨを少なくとも１単位低
下させる傾向にあるので、一般に、ｐＨ３．５以下の溶媒系は好ましくない。
【００２４】 本発明のさらなる態様によると、パロキセチンが胃の酸性条件下で放出されな
いように、カプセルは、腸溶性耐性コーティングを有するか、または腸溶性耐性
物質をカプセルシェル中に含む。この目的は、溶液からのパロキセチンのいずれ
かの望ましくない非制御性沈殿を防ぎ、所望により、非水性溶液中で腸粘膜にそ
れを与えることによってその吸収特性を修飾することにある。
いように、カプセルは、腸溶性耐性コーティングを有するか、または腸溶性耐性
物質をカプセルシェル中に含む。この目的は、溶液からのパロキセチンのいずれ
かの望ましくない非制御性沈殿を防ぎ、所望により、非水性溶液中で腸粘膜にそ
れを与えることによってその吸収特性を修飾することにある。
【００２５】 液体担体は、流動可能な液体として、粘性液体または半固体としてまたはゲル
としてカプセル中に存在していてもよい。粘性特性は、溶媒の最初の選択によっ
て、または共同溶媒または増粘剤の適当な使用によって変化しうる。 加熱により柔らかくなったかまたは流動可能になった、溶存態パロキセチンを
含有する液体担体または固体もしくは半固体担体を、通常の被包技術を用いてカ
プセル中に充填してもよい。
としてカプセル中に存在していてもよい。粘性特性は、溶媒の最初の選択によっ
て、または共同溶媒または増粘剤の適当な使用によって変化しうる。 加熱により柔らかくなったかまたは流動可能になった、溶存態パロキセチンを
含有する液体担体または固体もしくは半固体担体を、通常の被包技術を用いてカ
プセル中に充填してもよい。
【００２６】 半水化物以外の形態の塩酸パロキセチンを使用することが望ましく、製造工程
中、半水化物への変換が検出できないような条件下で、それをカプセルまたは固
体投与形中に処方する。塩酸パロキセチンは、例えば、無定形形態で存在してい
てもよく、または結晶性無水物として存在していてもよい。 これは、例えば、基本的に無水物である（すなわち、それらは２％未満、より
特別には１．５％未満、好ましくは１％未満の水を含有する）かまたは基本的に
疎水性である賦形剤または担体のいずれかの使用によって達成されうる。次いで
好ましくは、貯蔵時の無水物から半水化物への変換を防ぐために、カプセルおよ
び固体投与形を乾燥剤と一緒に包装する。
中、半水化物への変換が検出できないような条件下で、それをカプセルまたは固
体投与形中に処方する。塩酸パロキセチンは、例えば、無定形形態で存在してい
てもよく、または結晶性無水物として存在していてもよい。 これは、例えば、基本的に無水物である（すなわち、それらは２％未満、より
特別には１．５％未満、好ましくは１％未満の水を含有する）かまたは基本的に
疎水性である賦形剤または担体のいずれかの使用によって達成されうる。次いで
好ましくは、貯蔵時の無水物から半水化物への変換を防ぐために、カプセルおよ
び固体投与形を乾燥剤と一緒に包装する。
【００２７】 したがって、本発明は、また、半水化物が検出されない無水塩酸パロキセチン
カプセルまたは固体投与形の製法であって、製造工程中、無水物の半水化物への
変換が検出できないような条件を用いることを特徴とする方法を提供する。この
ような条件は、基本的に無水物／疎水性の賦形剤および／または担体を比較的湿
度の低い条件下で用いることによって達成できる。 必要な低水分含量の賦形剤の例は、無水第二リン酸カルシウム、無水ラクトー
ス、単糖類、例えばマンニトール、二糖類、例えばラクチトール、粉末状セルロ
ース、プレα化（pregelatinized）デンプンのような物質および同様な物質を包
含する。無水第二リン酸カルシウムは、医薬上許容される等級で商業的に入手で
きる（例えば、Ａ−ＴＡＢ（Rhone Poulenc））。
カプセルまたは固体投与形の製法であって、製造工程中、無水物の半水化物への
変換が検出できないような条件を用いることを特徴とする方法を提供する。この
ような条件は、基本的に無水物／疎水性の賦形剤および／または担体を比較的湿
度の低い条件下で用いることによって達成できる。 必要な低水分含量の賦形剤の例は、無水第二リン酸カルシウム、無水ラクトー
ス、単糖類、例えばマンニトール、二糖類、例えばラクチトール、粉末状セルロ
ース、プレα化（pregelatinized）デンプンのような物質および同様な物質を包
含する。無水第二リン酸カルシウムは、医薬上許容される等級で商業的に入手で
きる（例えば、Ａ−ＴＡＢ（Rhone Poulenc））。
【００２８】 必要な疎水性を有する液体および半固体賦形剤の例は、ポリグリコール化グリ
セリド、例えば、ゲルシア（Gelucire）４４／１４；植物起源の複合脂肪物質、
例えば、カカオ（theobroma）油、カルナウバロウ；植物油、例えば、落花生、 オリーブ、パーム核油、綿、トウモロコシ、ダイズ；硬化植物油、例えば、落花
生、パーム核、綿、ダイズ、ヒマシ、ヤシ；動物起源の天然脂肪物質、例えば、
蜜蝋、ラノリン、脂肪アルコール、例えば、セチル、ステアリル、ラウリック、
ミリスチック、パルミチック、ステアリック；エステル、例えば、ステアリン酸
グリセロール、ステアリン酸グリコール、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソ
プロピル；固体エステル交換化半合成グリセリド、例えば、サポシア（Suppocir
e）、ウィテプゾール（Witepsol）；液体エステル交換化半合成グリセリド、例 えば、ミグリオール８１０／８１２；アミドまたは脂肪酸アルコルアミド（alco
lamide）、例えば、ステアロアミドエタノール、脂肪ヤシ酸のジエタノールアミ
ド；ポリオキシエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ４０００を
包含する。
セリド、例えば、ゲルシア（Gelucire）４４／１４；植物起源の複合脂肪物質、
例えば、カカオ（theobroma）油、カルナウバロウ；植物油、例えば、落花生、 オリーブ、パーム核油、綿、トウモロコシ、ダイズ；硬化植物油、例えば、落花
生、パーム核、綿、ダイズ、ヒマシ、ヤシ；動物起源の天然脂肪物質、例えば、
蜜蝋、ラノリン、脂肪アルコール、例えば、セチル、ステアリル、ラウリック、
ミリスチック、パルミチック、ステアリック；エステル、例えば、ステアリン酸
グリセロール、ステアリン酸グリコール、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソ
プロピル；固体エステル交換化半合成グリセリド、例えば、サポシア（Suppocir
e）、ウィテプゾール（Witepsol）；液体エステル交換化半合成グリセリド、例 えば、ミグリオール８１０／８１２；アミドまたは脂肪酸アルコルアミド（alco
lamide）、例えば、ステアロアミドエタノール、脂肪ヤシ酸のジエタノールアミ
ド；ポリオキシエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ４０００を
包含する。
【００２９】 溶存態パロキセチンの担体として作用する特徴のある適当な可溶性を有し、前
記の液体賦形剤と同様な疎水性を有する液体および半固体は、ラブラフィル（La
braphil）、液体エステル交換化半合成グリセリドおよびＰＥＧ４００、ポリオ キシエチレングリコールを包含する。 前記の固体および液体賦形剤を、前記のパロキセチンに適当な可溶性の担体、
および必要ならば共同溶媒と混合して、無水／疎水性特性を有するパロキチン溶
液を得てもよい。すでに適当な無水／疎水性特性を有する担体を直接、また溶解
を促進するのに必要な共同溶媒を用いて、パロキセチンと混合してもよい。処方
は、ゼラチンカプセルシェル、または基本的に低水分含量のセルロースカプセル
シェル（例えば、Shionogi Qualicaps, ＜３％）のようなカプセル中に充填して
もよい。
記の液体賦形剤と同様な疎水性を有する液体および半固体は、ラブラフィル（La
braphil）、液体エステル交換化半合成グリセリドおよびＰＥＧ４００、ポリオ キシエチレングリコールを包含する。 前記の固体および液体賦形剤を、前記のパロキセチンに適当な可溶性の担体、
および必要ならば共同溶媒と混合して、無水／疎水性特性を有するパロキチン溶
液を得てもよい。すでに適当な無水／疎水性特性を有する担体を直接、また溶解
を促進するのに必要な共同溶媒を用いて、パロキセチンと混合してもよい。処方
は、ゼラチンカプセルシェル、または基本的に低水分含量のセルロースカプセル
シェル（例えば、Shionogi Qualicaps, ＜３％）のようなカプセル中に充填して
もよい。
【００３０】 医薬上許容される等級で商業的に入手可能な液体エステル交換化半合成グリセ
リドは、ラブラフィルＭ ２１２５ＣＳ（Gattfosse）を包含する。本発明の特定
の工程において、無水塩酸パロキセチンをラブラフィルＭ２１２５ＣＳ（Gatfos
se）と混合して、ハードまたはソフトゼラチンカプセル中に被包するための処方
を製造する。 無水塩酸塩の形態のパロキセチンは、ＷＯ９６／２４５９５号に概説された方
法にしたがって調製されうる。パロキセチンの適当な製法には、米国特許第４，
００９，１９６号、第４，９０２，８０１号、第４，８６１，８９３号および第
５，０３９，８０３号ならびにＰＣＴ／ＧＢ９３／００７２１号に記載されたも
のがある。
リドは、ラブラフィルＭ ２１２５ＣＳ（Gattfosse）を包含する。本発明の特定
の工程において、無水塩酸パロキセチンをラブラフィルＭ２１２５ＣＳ（Gatfos
se）と混合して、ハードまたはソフトゼラチンカプセル中に被包するための処方
を製造する。 無水塩酸塩の形態のパロキセチンは、ＷＯ９６／２４５９５号に概説された方
法にしたがって調製されうる。パロキセチンの適当な製法には、米国特許第４，
００９，１９６号、第４，９０２，８０１号、第４，８６１，８９３号および第
５，０３９，８０３号ならびにＰＣＴ／ＧＢ９３／００７２１号に記載されたも
のがある。
【００３１】 本発明は、また、パロキセチンがポリマー担体中に溶解している経口嚥下使用
のためのパロキセチンの固体投与形を提供する。これらの形態は、パロキセチン
を固溶体中に含有する錠剤、ペレット、長球、顆粒、ロゼンジおよびゲルを包含
する。 例えば、パロキセチンがポリマー担体中の溶液中に存在する溶融押出し成形錠
剤において所望の単位投与量を達成するために、パロキセチンは、選択された錠
剤サイズおよび容量が所望の単位投与量を含有できるように十分な濃度を与える
程度まで、ポリマー担体またはポリマー担体中に溶解できる溶媒／共同溶媒中に
溶解できなければならない。パロキセチンを溶解できるほかに、溶媒／共同溶媒
はポリマー担体物質と融和性であって、患者への投与について生理学上許容され
なければならない。
のためのパロキセチンの固体投与形を提供する。これらの形態は、パロキセチン
を固溶体中に含有する錠剤、ペレット、長球、顆粒、ロゼンジおよびゲルを包含
する。 例えば、パロキセチンがポリマー担体中の溶液中に存在する溶融押出し成形錠
剤において所望の単位投与量を達成するために、パロキセチンは、選択された錠
剤サイズおよび容量が所望の単位投与量を含有できるように十分な濃度を与える
程度まで、ポリマー担体またはポリマー担体中に溶解できる溶媒／共同溶媒中に
溶解できなければならない。パロキセチンを溶解できるほかに、溶媒／共同溶媒
はポリマー担体物質と融和性であって、患者への投与について生理学上許容され
なければならない。
【００３２】 固体投与形が顆粒またはペレットである場合、多くの顆粒またはペレットを全
体として単位投与量を構成する集合体において収集できる。顆粒またはペレット
は、カプセル充填物として使用するか、あるいは随意に結合剤または賦形剤を用
いて、打錠してもよい。
体として単位投与量を構成する集合体において収集できる。顆粒またはペレット
は、カプセル充填物として使用するか、あるいは随意に結合剤または賦形剤を用
いて、打錠してもよい。
【００３３】 固体パロキセチン形態は一般に、一般的な溶媒中にあまり溶解できないので、
前記の投与形における使用および患者への投与について許容される溶媒／共同溶
媒および担体を慣用的な可溶性試験に付して、それらが適当なパロキセチン濃度
を維持できることを確認する必要がある。さらに、適当な溶媒中のおけるパロキ
セチン形態のより高度な負荷を加熱、振盪および超音波処理のような通常の物理
学的技術を用いて達成してもよい。別法では、溶融押出し成形、溶融造粒、ゲル
処方使用について許容されるが、パロキセチンがあまり溶解できないポリマー中
にパロキセチンを可溶化するために、パロキセチンに好適な溶媒を少量、共同溶
媒として用いてもよい。また、錠剤、ペレット、顆粒、長球の形態において使用
する固溶体系を製造するために使用されるポリマーについて許容できるが、パロ
キセチンがあまり溶解できない溶媒中において塩酸パロキセチンの可溶性を向上
させるために、ポリソルベート、ポロキサマー、シクロデキストリン、イオン性
および非イオン性表面活性剤、例えば、プルロニックＦ６０およびソルビタンエ
ステルのような可溶化剤を使用してもよい。
前記の投与形における使用および患者への投与について許容される溶媒／共同溶
媒および担体を慣用的な可溶性試験に付して、それらが適当なパロキセチン濃度
を維持できることを確認する必要がある。さらに、適当な溶媒中のおけるパロキ
セチン形態のより高度な負荷を加熱、振盪および超音波処理のような通常の物理
学的技術を用いて達成してもよい。別法では、溶融押出し成形、溶融造粒、ゲル
処方使用について許容されるが、パロキセチンがあまり溶解できないポリマー中
にパロキセチンを可溶化するために、パロキセチンに好適な溶媒を少量、共同溶
媒として用いてもよい。また、錠剤、ペレット、顆粒、長球の形態において使用
する固溶体系を製造するために使用されるポリマーについて許容できるが、パロ
キセチンがあまり溶解できない溶媒中において塩酸パロキセチンの可溶性を向上
させるために、ポリソルベート、ポロキサマー、シクロデキストリン、イオン性
および非イオン性表面活性剤、例えば、プルロニックＦ６０およびソルビタンエ
ステルのような可溶化剤を使用してもよい。
【００３４】 使用されるポリマーおよび／または溶媒は、塩酸パロキセチンに関して少なく
とも１０ｍｇ／ｍｌの可溶性を有することが好ましく、より好ましくは、可溶性
は少なくとも２５ｍｇ／ｍｌであるべきである。 一般に、半固体／固溶体系を製造するための本発明におけるポリマーの使用は
、幅広い柔軟性のある用途を提供する。ハード／ソフトゼラチンカプセル中への
充填のほかは、それらを錠剤、ペレット、長球および押出し成形ダイの形状に依
存するいずれか他の形状のような溶融押出し成形系を製造するために用いてもよ
く、異なる形状に射出成形でき、および／またはペレットまたは顆粒を製造する
ために溶融造粒できる。別法では、顆粒を粉砕し、錠剤およびプレスダイの形状
およびデザインに依存する他の形状に圧縮することができる。
とも１０ｍｇ／ｍｌの可溶性を有することが好ましく、より好ましくは、可溶性
は少なくとも２５ｍｇ／ｍｌであるべきである。 一般に、半固体／固溶体系を製造するための本発明におけるポリマーの使用は
、幅広い柔軟性のある用途を提供する。ハード／ソフトゼラチンカプセル中への
充填のほかは、それらを錠剤、ペレット、長球および押出し成形ダイの形状に依
存するいずれか他の形状のような溶融押出し成形系を製造するために用いてもよ
く、異なる形状に射出成形でき、および／またはペレットまたは顆粒を製造する
ために溶融造粒できる。別法では、顆粒を粉砕し、錠剤およびプレスダイの形状
およびデザインに依存する他の形状に圧縮することができる。
【００３５】 前記の応用に使用される医薬ポリマーの例は、国際医薬局に記載される一般に
認可された物質である皮膜形成および熱可塑性ポリマー、例えば、ポリエチレン
オキシド水溶性樹脂、エトキシル化グリセリドおよびトリグリセリド、セチルエ
ステル、パルミチン酸セチル、グリセリルエステル、酢酸ポリビニル、セルロー
ス、ラノリンに基づく生産物、ビニル樹脂、ラテックス生産物、カーボワックス
ポリエチレングリコール、ゼラチン（タンパク質）、エチレングリコールのよう
なエチレンオキシド／グリコール、グリコールエーテルおよびエタノールアミン
、単極性（unipol）ポリマー、ポリプロピレン樹脂、シリコン生産物、飽和ポリ
グリコール化グリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリ
ル、半合成グリセリドおよび酢酸ビニルモノマーである。これらのポリマーの機
能は、薬物担体および／または可溶化剤および／または結合剤および／または浸
透性増強剤としてである。
認可された物質である皮膜形成および熱可塑性ポリマー、例えば、ポリエチレン
オキシド水溶性樹脂、エトキシル化グリセリドおよびトリグリセリド、セチルエ
ステル、パルミチン酸セチル、グリセリルエステル、酢酸ポリビニル、セルロー
ス、ラノリンに基づく生産物、ビニル樹脂、ラテックス生産物、カーボワックス
ポリエチレングリコール、ゼラチン（タンパク質）、エチレングリコールのよう
なエチレンオキシド／グリコール、グリコールエーテルおよびエタノールアミン
、単極性（unipol）ポリマー、ポリプロピレン樹脂、シリコン生産物、飽和ポリ
グリコール化グリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリ
ル、半合成グリセリドおよび酢酸ビニルモノマーである。これらのポリマーの機
能は、薬物担体および／または可溶化剤および／または結合剤および／または浸
透性増強剤としてである。
【００３６】 パロキセチンに有用な可溶性を示す溶媒、例えば、前記のプロピレンカーボネ
ート、トリアセチン、グリセロール、ラウログリコール、プロピレングリコール
、ＰＥＧ３００、グリコフロール、ＰＥＧ４００、ＩＰＡ、スパン２０、トラン
スクトール、ラブラソル、ラブラフィル、オレパル、リノレン酸グリセリル（マ
イシン３５−１）およびファルマソルブを、前記の固体、半固体およびポリマー
担体中におけるパロキセチンの可溶化を助けるために使用してもよい。生理学的
に適当な場合、このような溶媒をエタノールのような別の共同溶媒と一緒に使用
することが望ましい。本発明は、これらの共同溶媒および溶媒系ならびに本明細
書に教示される技術を用いて同定できるその機能的等価物を使用する。
ート、トリアセチン、グリセロール、ラウログリコール、プロピレングリコール
、ＰＥＧ３００、グリコフロール、ＰＥＧ４００、ＩＰＡ、スパン２０、トラン
スクトール、ラブラソル、ラブラフィル、オレパル、リノレン酸グリセリル（マ
イシン３５−１）およびファルマソルブを、前記の固体、半固体およびポリマー
担体中におけるパロキセチンの可溶化を助けるために使用してもよい。生理学的
に適当な場合、このような溶媒をエタノールのような別の共同溶媒と一緒に使用
することが望ましい。本発明は、これらの共同溶媒および溶媒系ならびに本明細
書に教示される技術を用いて同定できるその機能的等価物を使用する。
【００３７】 適当なラノリン誘導体、例えば、エトキシ−７５ラノリンは、医薬等級で商業
的に入手できる（例えば、ソラン（Solan）Ｅ（Croda））。本発明の特定の工程
において、塩酸パロキセチン半水化物をファルマソルブ中に溶解し、適当なブレ
ンダー中で溶融したソランＥと混合し、顆粒を形成させ、冷却、乾燥、篩い分け
し、次いで、圧縮によって固溶体錠剤を形成させる。 ポリグリコール化グリセリドは医薬上許容される等級で商業的に入手できる（
例えば、ゲルシア４４／１４（Gattfosse））。本発明の特定の工程において、 塩酸パロキセチン半水化物をファルマソルブ中に溶解し、次いで、溶融したゲル
シア４４／１４と混合して錠剤および／またはペレットの形態で溶融押出し成形
物を形成させ、冷却する。
的に入手できる（例えば、ソラン（Solan）Ｅ（Croda））。本発明の特定の工程
において、塩酸パロキセチン半水化物をファルマソルブ中に溶解し、適当なブレ
ンダー中で溶融したソランＥと混合し、顆粒を形成させ、冷却、乾燥、篩い分け
し、次いで、圧縮によって固溶体錠剤を形成させる。 ポリグリコール化グリセリドは医薬上許容される等級で商業的に入手できる（
例えば、ゲルシア４４／１４（Gattfosse））。本発明の特定の工程において、 塩酸パロキセチン半水化物をファルマソルブ中に溶解し、次いで、溶融したゲル
シア４４／１４と混合して錠剤および／またはペレットの形態で溶融押出し成形
物を形成させ、冷却する。
【００３８】 異なる分子量のポリエチレングリコールは、医薬上許容される等級で商業的に
入手できる（例えば、ＰＥＧ４０００（Union Carbide Corp & BASF）。本発明 の特定の工程において、塩酸パロキセチン半水化物をＰＥＧ３００中に溶解し、
溶融したＰＥＧ４０００と混合して溶融押出し成形物質を形成させ、それを冷却
して、固溶体を錠剤および／またはペレットの形態に変換させてもよい。 固溶体は、１以上の抗酸化物質、例えば、トコフェロール、アスコルビン酸、
パルミチン酸アスコルビル、チオジプロピオン酸、ビスヒドロキシトルエン（Ｂ
ＨＴ）、ビスヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸、没食子酸プロピル／
オクチル／ドデシル、ベンジルアルコールおよびノルジヒドログアイアレチン酸
をクエン酸およびＥＤＴＡのようなｐＨ修飾剤およびキレート剤と一緒にまたは
それらを添加しないで含有していてもよい。
入手できる（例えば、ＰＥＧ４０００（Union Carbide Corp & BASF）。本発明 の特定の工程において、塩酸パロキセチン半水化物をＰＥＧ３００中に溶解し、
溶融したＰＥＧ４０００と混合して溶融押出し成形物質を形成させ、それを冷却
して、固溶体を錠剤および／またはペレットの形態に変換させてもよい。 固溶体は、１以上の抗酸化物質、例えば、トコフェロール、アスコルビン酸、
パルミチン酸アスコルビル、チオジプロピオン酸、ビスヒドロキシトルエン（Ｂ
ＨＴ）、ビスヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸、没食子酸プロピル／
オクチル／ドデシル、ベンジルアルコールおよびノルジヒドログアイアレチン酸
をクエン酸およびＥＤＴＡのようなｐＨ修飾剤およびキレート剤と一緒にまたは
それらを添加しないで含有していてもよい。
【００３９】 本発明のさらなる態様によると、固体投与形は、パロキセチンが胃の酸性条件
下で放出されないように、腸溶性耐性コーティングを有していてもよい。この目
的は、溶液からのパロキセチンのいずれかの望ましくない非制御性沈殿を防止す
ること、および所望により、水性溶液中で腸粘膜にそれを与えることによってそ
の吸収特性を修飾することにある。 本発明において提示される固溶体／半固体系は、溶融造粒または熱溶融コーテ
ィングに使用できる適当なポリマー、例えば、パロキセチンの風味をマスキング
するためのプレシロール（Precirol）ＡＴＯ５（パルミトステアリン酸グリセリ
ル）で被覆でき、および／またはメタクリル酸コポリマーＣ（例えば、オイドラ
ギット（Eudragit）Ｌ３０ Ｄ−５５）で腸溶性被覆できる。
下で放出されないように、腸溶性耐性コーティングを有していてもよい。この目
的は、溶液からのパロキセチンのいずれかの望ましくない非制御性沈殿を防止す
ること、および所望により、水性溶液中で腸粘膜にそれを与えることによってそ
の吸収特性を修飾することにある。 本発明において提示される固溶体／半固体系は、溶融造粒または熱溶融コーテ
ィングに使用できる適当なポリマー、例えば、パロキセチンの風味をマスキング
するためのプレシロール（Precirol）ＡＴＯ５（パルミトステアリン酸グリセリ
ル）で被覆でき、および／またはメタクリル酸コポリマーＣ（例えば、オイドラ
ギット（Eudragit）Ｌ３０ Ｄ−５５）で腸溶性被覆できる。
【００４０】 また、半固体またはゲル処方をカプセルで被包することもできる。半固体また
はゲルの粘性特性は、溶媒の最初の選択および量によって、または共同溶媒もし
くは増粘剤の適当な使用によって変化しうる。 溶存態パロキセチンを含有する半固体またはゲル担体は、通常の被包技術を用
いてカプセル中に充填してもよい。 パロキセチン溶液の自立固体は、ソランＥ、ゲルシア、高分子量のＰＥＧおよ
びゼラチンを基礎とするゲルを異なる共同溶媒成分と一緒に用いて、錠剤、ペレ
ット、長球、顆粒の形態に首尾よく調製することができる。
はゲルの粘性特性は、溶媒の最初の選択および量によって、または共同溶媒もし
くは増粘剤の適当な使用によって変化しうる。 溶存態パロキセチンを含有する半固体またはゲル担体は、通常の被包技術を用
いてカプセル中に充填してもよい。 パロキセチン溶液の自立固体は、ソランＥ、ゲルシア、高分子量のＰＥＧおよ
びゼラチンを基礎とするゲルを異なる共同溶媒成分と一緒に用いて、錠剤、ペレ
ット、長球、顆粒の形態に首尾よく調製することができる。
【００４１】 例えば、パロキセチンをまず、ＰＥＧ３００、ファルマソルブおよび水／エタ
ノールのような共同溶媒成分中に溶解する（完全なぬれ／可溶化を保証するのに
十分な混合を用いる）。次いで、得られた混合物を予熱し、ゲルシア４４／１４
（融点４２−４６℃）、ソランＥ（融点４５−５０℃）、ＰＥＧ６０００（融点
５５−６３℃）、ＰＥＧ４０００（融点５０−５８℃）またはゼラチン（５０−
５５℃で溶融した液体共同溶媒中のゼラチン）のような適量の溶融ポリマーに加
える。次いで、ポリマーの再凝固が起きるまで、試料を周囲の条件で放置しても
よい。次いで、成形装置を用いて、錠剤、ペレット、長球およびゲルのような固
体投与形を製造してもよい。溶融段階の間ポリマー中に溶解していた薬物分子は
、完成した生産物中に固溶体として溶解したままである。ゼラチンを基礎とする
処方を用いて、溶存態薬物を含有する透明の固溶体を製造する。
ノールのような共同溶媒成分中に溶解する（完全なぬれ／可溶化を保証するのに
十分な混合を用いる）。次いで、得られた混合物を予熱し、ゲルシア４４／１４
（融点４２−４６℃）、ソランＥ（融点４５−５０℃）、ＰＥＧ６０００（融点
５５−６３℃）、ＰＥＧ４０００（融点５０−５８℃）またはゼラチン（５０−
５５℃で溶融した液体共同溶媒中のゼラチン）のような適量の溶融ポリマーに加
える。次いで、ポリマーの再凝固が起きるまで、試料を周囲の条件で放置しても
よい。次いで、成形装置を用いて、錠剤、ペレット、長球およびゲルのような固
体投与形を製造してもよい。溶融段階の間ポリマー中に溶解していた薬物分子は
、完成した生産物中に固溶体として溶解したままである。ゼラチンを基礎とする
処方を用いて、溶存態薬物を含有する透明の固溶体を製造する。
【００４２】 前記のように、半水化物以外の形態の塩酸パロキセチンを使用することが望ま
しく、それは、製造工程の中、半水化物への変換が検出できないような条件下で
自立固体投与形に処方される。塩酸パロキセチンは、例えば、無定形形態で存在
するかまたは結晶性無水物として存在していてもよい。 すでに記載したように、これは、例えば、基本的に無水物であるか（すなわち
、２％未満、より特別には１．５％未満、好ましくは１％未満しか水を含有しな
い）または基本的に疎水性である賦形剤またはポリマー担体のいずれかの使用に
よって達成してもよい。
しく、それは、製造工程の中、半水化物への変換が検出できないような条件下で
自立固体投与形に処方される。塩酸パロキセチンは、例えば、無定形形態で存在
するかまたは結晶性無水物として存在していてもよい。 すでに記載したように、これは、例えば、基本的に無水物であるか（すなわち
、２％未満、より特別には１．５％未満、好ましくは１％未満しか水を含有しな
い）または基本的に疎水性である賦形剤またはポリマー担体のいずれかの使用に
よって達成してもよい。
【００４３】 本発明のパロキセチン処方の治療的使用は、アルコール中毒、不安、鬱病、強
迫神経障害、パニック障害、慢性疼痛、肥満、老人性痴呆、偏頭痛、病的飢餓、
食欲不振、社会恐怖症、月経前症候群（ＰＭＳ）、青年期鬱病、トリコチロマニ
ー、気分変調および物質濫用（以後「障害」という）の治療を包含する。
迫神経障害、パニック障害、慢性疼痛、肥満、老人性痴呆、偏頭痛、病的飢餓、
食欲不振、社会恐怖症、月経前症候群（ＰＭＳ）、青年期鬱病、トリコチロマニ
ー、気分変調および物質濫用（以後「障害」という）の治療を包含する。
【００４４】 したがって、本発明はまた： １以上の障害の治療または予防用経口嚥下カプセルまたは固体投与形を製造す
るための担体中に溶解したパロキセチンの使用； 有効量または予防量のパロキセチンを経口嚥下カプセルまたは固体投与形中の
担体中の溶液として、１以上の障害に罹患している人に投与することからなる障
害の治療法； 有効量または予防量のパロキセチンを本発明の液体処方中の溶液として、１以
上の障害に罹患している人に投与することからなる障害の治療法を提供する。 また、本発明の処方を適宜、動物の獣医学的治療に用いることができる。
るための担体中に溶解したパロキセチンの使用； 有効量または予防量のパロキセチンを経口嚥下カプセルまたは固体投与形中の
担体中の溶液として、１以上の障害に罹患している人に投与することからなる障
害の治療法； 有効量または予防量のパロキセチンを本発明の液体処方中の溶液として、１以
上の障害に罹患している人に投与することからなる障害の治療法を提供する。 また、本発明の処方を適宜、動物の獣医学的治療に用いることができる。
【００４５】 本発明は、以下の実施例によって説明される。 （無水パロキセチン遊離塩基１０．０ｍｇは、１１．３８ｍｇのパロキセチンＨ
Ｃｌに等しい。パロキセチンＨＣｌから無水パロキセチン塩基への変換係数は０
．８７８７である） 実施例１−１０において、パロキセチンを担体中に溶解し、共同溶媒によって
補助してもよく、カプセル中に充填する。
Ｃｌに等しい。パロキセチンＨＣｌから無水パロキセチン塩基への変換係数は０
．８７８７である） 実施例１−１０において、パロキセチンを担体中に溶解し、共同溶媒によって
補助してもよく、カプセル中に充填する。
【００４６】 実施例１ 賦形剤 １カプセルあたりのｍｇ 塩酸パロキセチン ２２．２２ ポリエチレングリコール４００ ４５０．０ カプセル サイズ１１長円ソフトゲル 実施例２ 賦形剤 １カプセルあたりのｍｇ 塩酸パロキセチン ２２．２２ ポリエチレングリコール４００ ４００．０ エタノール ４５．０ カプセル サイズ０ハードシェル，帯状
【００４７】 実施例３ 賦形剤 １カプセルあたりのｍｇ 塩酸パロキセチン ２２．２２ プロピレングリコール ３５０．０ カプセル サイズ８長円ソフトゲル 腸溶性被覆 メタクリン酸 ３２．０ コポリマーＣ型 プロピレングリコール ８．０ 実施例４ 賦形剤 １カプセルあたりのｍｇ 塩酸パロキセチン ２２．２２ 分別ヤシ油 ３００．０ ポリエチレングリコール４００ １５０．０ ポリソルベート８０ ５０．０ カプセル サイズ１１長円ソフトゲル
【００４８】 実施例５ 賦形剤 １カプセルあたりのｍｇ 塩酸パロキセチン ２２．２２ グリセロール １００．０ プロピレングリコール １００．０ 没食子酸プロピル ０．３ カプセル サイズ５長円ソフトゲル 実施例６ 賦形剤 １カプセルあたりのｍｇ 塩酸パロキセチン ２２．２２ グリコフロール １００．０ ポリエチレングリコール３００ ５０．０ クエン酸 １．５ ＢＨＴ ０．０２ カプセル サイズ４長円ソフトゲル
【００４９】 実施例７ 賦形剤 １カプセルあたりのｍｇ 塩酸パロキセチン ２２．２２ ファルマソルブ ５０．０ 高純度綿実油 １５０．０ 没食子酸プロピル ０．２ カプセル サイズ４長円ソフトゲル 実施例８ 賦形剤 １カプセルあたりのｍｇ 塩酸パロキセチン ２２．２２ ポリエチレングリコール４００ ５０．０ ファルマソルブ １０．０ クエン酸 ２．０ カプセル サイズ３卵形ソフトゲル
【００５０】 実施例９ 賦形剤 １カプセルあたりのｍｇ 塩酸パロキセチン ２２．２２ ラウログリコール４００ １００．０ ファルマソルブ １０．０ クエン酸 ２．０ カプセル サイズ３ハードシェル，帯状 実施例１０ 賦形剤 １カプセルあたりのｍｇ 塩酸パロキセチン ２２．２２ ポリエチレングリコール４００ ５０．０ ファルマソルブ １０．０ クエン酸 ２．０ カプセル スターチカピル（Starch Capil）
【００５１】 実施例１１において、パロキセチンを疎水性担体中に溶解する。 実施例１１ ｍｇ 塩酸パロキセチン ２２．２２ ラブラフィルＭ２１２５ＣＳ ２２７．７８ カプセル重量 ２５０．００
【００５２】 実施例１２−３０において、パロキセチンを共同溶媒中に溶解し、次いで、溶
融ポリマーと混合した。ポリマーの凝固前に、透明のパロキセチン溶液を得た。 実施例１２ パロキセチンＨＣＬ ２２．７６ｍｇ ＰＥＧ３００ ２００．００ｍｇ ＰＥＧ４０００ ３００．００ｍｇ ｄｌアルファトコフェロール ０．１％ｗ／ｗ 錠剤 パルミチン酸アスコルビル ０．１％ｗ／ｗ 実施例１３ 塩酸パロキセチン ４５．５２ｍｇ ゲルシア４４／１４ ２２７．７８ｍｇ 錠剤 ファルマソルブ １００．００ｍｇ 実施例１４ 塩酸パロキセチン ２２．７６ｍｇ 錠剤 ゲルシア４４／１４ ２２７．７８ｍｇ
融ポリマーと混合した。ポリマーの凝固前に、透明のパロキセチン溶液を得た。 実施例１２ パロキセチンＨＣＬ ２２．７６ｍｇ ＰＥＧ３００ ２００．００ｍｇ ＰＥＧ４０００ ３００．００ｍｇ ｄｌアルファトコフェロール ０．１％ｗ／ｗ 錠剤 パルミチン酸アスコルビル ０．１％ｗ／ｗ 実施例１３ 塩酸パロキセチン ４５．５２ｍｇ ゲルシア４４／１４ ２２７．７８ｍｇ 錠剤 ファルマソルブ １００．００ｍｇ 実施例１４ 塩酸パロキセチン ２２．７６ｍｇ 錠剤 ゲルシア４４／１４ ２２７．７８ｍｇ
【００５３】 実施例１５ 塩酸パロキセチン ６８．２８ｍｇ ソランＥ（エトキシ７５ラノリン） ３５０．００ｍｇ 錠剤 ファルマソルブ １５０．００ｍｇ 実施例１６ 塩酸パロキセチン ２２．７６ｍｇ 錠剤 ＰＥＧ１４５０ ２２７．７８ｍｇ 実施例１７ 塩酸パロキセチン ２２．７６ｍｇ 錠剤 ＰＥＧ４０００ ２２７．７８ｍｇ 実施例１８ パロキセチンＨＣＬ １９．９１ｍｇ ＰＥＧ３００ ２００．００ｍｇ ＰＥＧ１４５０ ３００．００ｍｇ ｄｌアルファトコフェロール ０．１％ｗ／ｗ 錠剤 パルミチン酸アスコルビル ０．１％ｗ／ｗ
【００５４】 実施例１９ 塩酸パロキセチン ２２．７６ｍｇ 錠剤 サポシアＤＭ ２２７．７８ｍｇ 実施例２０ パロキセチンＨＣＬ ７３．９６ｍｇ ゼラチン １００．００ｍｇ 精製水 ３５０．００ｍｇ ファルマソルブ １５０．００ｍｇ ポリソルベート８０ １滴 ゲル メチルパラベン ０．２％ｗ／ｗ 実施例２１ パロキセチンＨＣＬ ４２．６７ｍｇ ゼラチン ５０．００ｍｇ 精製水 ２００．００ｍｇ プロピレングリコール ４００．００ｍｇ 没食子酸プロピル ０．１％ｗ／ｗ アスコルビン酸 ０．１％ｗ／ｗ ゲル ポリソルベート８０ １滴
【００５５】 実施例２２ パロキセチンＨＣＬ １１３．７９ｍｇ ゼラチン ５０．００ｍｇ 精製水 ２００．００ｍｇ ファルマソルブ ２００．００ｍｇ プロピレングリコール ２００．００ｍｇ ポリソルベート８０ １滴 ゲル メチルパラベン ０．２％ｗ／ｗ 実施例２３ パロキセチンＨＣＬ １０２．４１ｍｇ ゼラチン ５０．００ｍｇ 精製水 ２００．００ｍｇ ファルマソルブ ２００．００ｍｇ エタノール ２００．００ｍｇ ポリソルベート８０ １滴 ゲル メチルパラベン ０．２％ｗ／ｗ
【００５６】 実施例２４ パロキセチンＨＣＬ ２８．４５ｍｇ ゼラチン ５０．００ｍｇ 精製水 ２００．００ｍｇ エタノール ２００．００ｍｇ プロピレングリコール ２００．００ｍｇ ゲル ポリソルベート８０ １滴 実施例２５ パロキセチンＨＣＬ ４５．５２ｍｇ ゼラチン ５０．００ｍｇ 精製水 ２００．００ｍｇ プロピレングリコール ４００．００ｍｇ ＰＥＧ３００ ５０．００ｍｇ ゲル ポリソルベート８０ １滴 実施例２６ パロキセチンＨＣＬ １１．３８ｍｇ ゼラチン ５０．００ｍｇ 精製水 ５００．００ｍｇ プロピレングリコール １００．００ｍｇ ゲル ポリソルベート８０ １滴
【００５７】 実施例２７ パロキセチンＨＣＬ ２８．４５ｍｇ ゼラチン ５０．００ｍｇ 精製水 ３００．００ｍｇ プロピレングリコール ３００．００ｍｇ ゲル ポリソルベート８０ １滴 実施例２８ パロキセチンＨＣＬ ６８．２８ｍｇ ゼラチン ５０．００ｍｇ 精製水 ３００．００ｍｇ ファルマソルブ １５０．００ｍｇ プロピレングリコール １５０．００ｍｇ ゲル ポリソルベート８０ １滴 実施例２９ パロキセチンＨＣＬ ７９．６５ｍｇ ゼラチン ５０．００ｍｇ 精製水 ３００．００ｍｇ ファルマソルブ １５０．００ｍｇ エタノール １５０．００ｍｇ ポリソルベート８０ １滴 ゲル メチルパラベン ０．２％ｗ／ｗ
【００５８】 実施例３０ パロキセチンＨＣＬ １７．０７ｍｇ ゼラチン ５０．００ｍｇ 精製水 ３００．００ｍｇ プロピレングリコール １５０．００ｍｇ エタノール １５０．００ｍｇ ゲル ポリソルベート８０ １滴
【００５９】 実施例３１−４４において、パロキセチンを始めにファルマソルブ中に溶解し
、得られた溶液を油および脂質担体と混合することにより、パロキセチンを担体
中に溶解させて、カプセルに被包され（３６−４２）、また、腸溶性コーティン
グを施されうる（４３−４５）液体処方を得る。
、得られた溶液を油および脂質担体と混合することにより、パロキセチンを担体
中に溶解させて、カプセルに被包され（３６−４２）、また、腸溶性コーティン
グを施されうる（４３−４５）液体処方を得る。
【００６０】
【表１】 ＊室温で２５日間貯蔵した（視覚による観察） ∧調製時（新鮮な試料）
【００６１】
【表２】 ＊室温で１０日間貯蔵した（視覚による観察） ∧調製時（新鮮な試料）
【００６２】
【表３】 ＊室温で１０日間貯蔵した（視覚による観察） ∧調製時（新鮮な試料）
【００６３】 実施例４３ ラブラソル ９．０ｍＬ ファルマソルブ １．０ｍＬ ツウィーン８０ ２滴 アスコルビン酸 １．０ｍｇ 没食子酸プロピル １．０ｍｇ スレテリック（sureteric） ３２．０ｍｇ 薬物 ５００ｍｇ カプセル：リカプス（Licaps）サイズ１ （２０個のカプセルに充填する）
【００６４】 実施例４４ ラブラソル ９．０ｍＬ ファルマソルブ １．０ｍＬ ツウィーン８０ ２滴 アスコルビン酸 １．０ｍｇ 没食子酸プロピル １．０ｍｇ オイドラギットＬ３０Ｄ５５ ４２．０ｍｇ 薬物 ５００ｍｇ カプセル：サイズ１１長円ソフトゲル （１５個のソフトゲルカプセルに充填する）
【００６５】 実施例４５ ラブラファックＣＭ１０ ９．０ｍＬ ファルマソルブ １．０ｍＬ ツウィーン８０ ２滴 アスコルビン酸 １．０ｍｇ 没食子酸プロピル １．０ｍｇ アクアテリック（Aquateric） ５２．０ｍｇ 薬物 ５００ｍｇ カプセル：サイズ０ハードシェル，帯状 （１５個のカプセルに充填する）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 アーマッド・ガザウィ イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 グラハム・スタンリー・レナード イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA36 AA54 BB01 CC01 DD37 DD38 DD43 DD45 DD69 EE11J EE23 EE42 EE53 FF02 FF03 FF31 4C086 AA01 AA02 BC21 GA02 GA07 MA01 MA05 MA35 MA36 MA37 MA41 MA52 NA02 NA12 ZA12 ZA15 ZA18
Claims (19)
- 【請求項１】 担体中に溶解したパロキセチンを含有する経口嚥下カプセル
。 - 【請求項２】 遊離の塩基としてのパロキセチンまたはその医薬上許容され
る塩もしくは溶媒和物を液体または固体担体中における溶液中に含有するカプセ
ルシェルを含んでなる経口嚥下カプセル。 - 【請求項３】 担体が流動可能な液体、粘性液体または半固体あるいはゲル
のようなカプセル中に存在する液体溶媒である請求項２記載のカプセル。 - 【請求項４】 担体が固体または半固体溶媒である請求項２記載のカプセル
。 - 【請求項５】 固体または半固体溶媒が天然および合成脂肪およびロウ、お
よび皮膜形成および熱可塑性ポリマーから選択される請求項４記載のカプセル。 - 【請求項６】 固体、半固体またはゲル担体中に溶解したパロキセチンを含
有する経口嚥下固体投与形。 - 【請求項７】 パロキセチンが固溶体としてポリマー担体中に存在する錠剤
、ペレット、長球、顆粒、ロゼンジまたはゲルを含む固体投与形。 - 【請求項８】 活性成分の投与を助けるために被覆されている請求項１ない
し７のいずれか１項記載のカプセルおよび固体投与形。 - 【請求項９】 パロキセチンの放出を遅延または制御するためのコーティン
グ剤および／または風味マスキング用コーティング剤で被覆されている請求項８
記載のカプセルおよび固体投与形。 - 【請求項１０】 パロキセチンが塩酸塩半水化物または無水物として使用さ
れる請求項１ないし９のいずれか１項記載のカプセルおよび固体投与形。 - 【請求項１１】 パロキセチンが半水化物以外の形態の塩酸パロキセチンと
して使用される請求項１ないし１０のいずれか１項記載のカプセルおよび固体投
与形であって、製造工程中、半水化物への変換が検出できないような条件下で処
方されるカプセルおよび固体投与形。 - 【請求項１２】 塩酸パロキセチンが無定形形態で、または結晶性無水物と
して使用される請求項１１記載のカプセルおよび固体投与形。 - 【請求項１３】 塩酸パロキセチンが疎水性または無水の担体中に溶解して
いる請求項１２記載のカプセルおよび固体投与形。 - 【請求項１４】 塩酸パロキセチンが疎水性または無水の賦形剤の存在下で
担体中に溶解している請求項１２または１３記載のカプセルおよび固体投与形。 - 【請求項１５】 パロキセチンの可溶化剤ならびに脂質および／または油の
混合物中溶液を含んでなる医薬処方。 - 【請求項１６】 パロキセチンを可溶化剤中に溶解し、得られる溶液を脂質
および／または油と混合することからなる請求項１５記載の処方の製法。 - 【請求項１７】 １以上の障害の治療または予防のための請求項１ないし１
４のいずれか１項記載の経口嚥下カプセルまたは固体投与形を製造するための担
体中に溶解したパロキセチンの使用。 - 【請求項１８】 有効量または予防量のパロキセチンを請求項１ないし１４
のいずれか１項記載の経口嚥下カプセルまたは固体投与形中の担体中の溶液とし
て、１以上の障害に罹患している哺乳動物に投与することからなる障害の治療法
。 - 【請求項１９】 有効量または予防量のパロキセチンを請求項１５記載の処
方中の溶液として、１以上の障害に罹患している哺乳動物に投与することからな
る障害の治療法。
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| GB9724544.3 | 1997-11-21 | ||
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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