JP2002540174A - 脂質調節剤を含有する新規製剤 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、濃縮物を形成するための油と1つ又はそれ以上の界面活性剤の混合物中に溶解した脂質調節剤を含有する製剤を対象とする。この濃縮物は、水又は何らかの水溶液と静かに混合すると微細で安定な乳剤を形成する。
Description
【0001】 (発明の分野) 本発明は、脂質調節剤を含有する新規製剤に関する。
【0002】 (発明の背景) フェノフィブレートとしても知られる、2−[4−(4−クロロベンゾイル)
フェノキシ]−2−メチル−プロパン酸、1−メチルエチルエステルは、脂質調
節剤として製薬上の有用性を持つ広いクラスの化合物の代表である。より詳細に
は、この化合物は、一般にフィブレートとして知られている脂質調節剤クラスの
化合物の一部であり、米国特許第4,058,552号に開示されている。
フェノキシ]−2−メチル−プロパン酸、1−メチルエチルエステルは、脂質調
節剤として製薬上の有用性を持つ広いクラスの化合物の代表である。より詳細に
は、この化合物は、一般にフィブレートとして知られている脂質調節剤クラスの
化合物の一部であり、米国特許第4,058,552号に開示されている。
【0003】 フェノフィブレートはいくつかの異なる製剤として調製されており、米国特許
第4,800,079号及び米国特許第4,895,726号参照。米国特許第
4,895,726号は、フェノフィブレートと固体界面活性剤の同時微粉化製
剤を開示している。
第4,800,079号及び米国特許第4,895,726号参照。米国特許第
4,895,726号は、フェノフィブレートと固体界面活性剤の同時微粉化製
剤を開示している。
【0004】 米国特許第4,961,890号は、不活性基質の孔内に包含された結晶微粒
子の形態での中間層にフェノフィブレートを含む、制御放出製剤を調製するため
の工程を開示している。製剤は、前記不活性コアを前記結合剤に基づく溶液で湿
らせ、その後前記フェノフィブレート微粒子を前記の湿潤化したコア上に単層で
射出させて、その後前記結合剤に基づく前記溶液が前記フェノフィブレート微粒
子を溶解する前に乾燥し、そして前記中間層が形成されるまでかかる3つの段階
を順次反復するという連続段階を含む工程によって調製される。
子の形態での中間層にフェノフィブレートを含む、制御放出製剤を調製するため
の工程を開示している。製剤は、前記不活性コアを前記結合剤に基づく溶液で湿
らせ、その後前記フェノフィブレート微粒子を前記の湿潤化したコア上に単層で
射出させて、その後前記結合剤に基づく前記溶液が前記フェノフィブレート微粒
子を溶解する前に乾燥し、そして前記中間層が形成されるまでかかる3つの段階
を順次反復するという連続段階を含む工程によって調製される。
【0005】 欧州特許願第EP0793958A2号は、フェノフィブレート粒子をポリビ
ニルピロリドン溶液と混合する、フェノフィブレート、界面活性剤及びポリビニ
ルピロリドンを使用してフェノフィブレート固体投与形態を製造する工程を開示
している。そのようにして得られた混合物を1つ又はそれ以上の界面活性剤の水
溶液で顆粒化し、そのようにして生成された顆粒を乾燥する。
ニルピロリドン溶液と混合する、フェノフィブレート、界面活性剤及びポリビニ
ルピロリドンを使用してフェノフィブレート固体投与形態を製造する工程を開示
している。そのようにして得られた混合物を1つ又はそれ以上の界面活性剤の水
溶液で顆粒化し、そのようにして生成された顆粒を乾燥する。
【0006】 PCT特許願公開第WO82/01649号は、サッカロースとデンプンの混
合物である中性コアを含む顆粒を含有するフェノフィブレート製剤を開示してい
る。中性コアは、フェノフィブレートの第一層で被覆され、賦形剤と混合されて
、食用ポリマーの第二の微細孔性外層で被覆される。
合物である中性コアを含む顆粒を含有するフェノフィブレート製剤を開示してい
る。中性コアは、フェノフィブレートの第一層で被覆され、賦形剤と混合されて
、食用ポリマーの第二の微細孔性外層で被覆される。
【0007】 米国特許第5,645,856号は、フェノフィブレートを含めた疎水性薬剤
のための担体の使用、及びそれに基づく製薬組成物を開示している。担体は、可
消化油、及び親水性界面活性剤を含む、担体の投与時にin vivoで油を分
散させるための製薬上許容される界面活性剤成分を含有し、かかる界面活性剤成
分は可消化油のin vivoでの脂肪分解を実質的に阻害するようなものであ
る。
のための担体の使用、及びそれに基づく製薬組成物を開示している。担体は、可
消化油、及び親水性界面活性剤を含む、担体の投与時にin vivoで油を分
散させるための製薬上許容される界面活性剤成分を含有し、かかる界面活性剤成
分は可消化油のin vivoでの脂肪分解を実質的に阻害するようなものであ
る。
【0008】 ゲムフィブロジルはフィブレートクラスの脂質調節剤のもう1つのメンバーで
ある。米国特許第4,927,639号は、第一と第二顆粒の混合物から圧縮し
た錠剤、及び胃で部分的又は完全な崩壊を生じさせるための作動可能な崩壊賦形
剤を含む、即時放出と持続放出の両方を提供するゲムフィブロジルの崩壊性製剤
を開示している。第一顆粒は少なくとも1つのセルロース誘導体で造粒した純粋
なゲムフィブロジルの微細分割粒子を含み、第二顆粒は、製薬上許容される水溶
性又は水不溶性ポリマーで造粒した純粋なゲムフィブロジルの微細分割粒子を含
み、かかる粒子はその後製薬上許容される(メト)アシレートコポリマーで均一
に被覆したあと、第一顆粒と混合される。第一及び第二顆粒は約10:1から約
1:10の割合で最終組成物中に存在する。
ある。米国特許第4,927,639号は、第一と第二顆粒の混合物から圧縮し
た錠剤、及び胃で部分的又は完全な崩壊を生じさせるための作動可能な崩壊賦形
剤を含む、即時放出と持続放出の両方を提供するゲムフィブロジルの崩壊性製剤
を開示している。第一顆粒は少なくとも1つのセルロース誘導体で造粒した純粋
なゲムフィブロジルの微細分割粒子を含み、第二顆粒は、製薬上許容される水溶
性又は水不溶性ポリマーで造粒した純粋なゲムフィブロジルの微細分割粒子を含
み、かかる粒子はその後製薬上許容される(メト)アシレートコポリマーで均一
に被覆したあと、第一顆粒と混合される。第一及び第二顆粒は約10:1から約
1:10の割合で最終組成物中に存在する。
【0009】 米国特許第4,925,676号は、即時放出と腸放出の両方を提供する崩壊
性ゲムフィブロジル製剤を開示しており、かかる錠剤は、少なくとも1つの酸崩
壊性結合剤を含むゲムフィブロジルの第一顆粒と、第一顆粒から形成される第二
顆粒の混合物から圧縮されるが、少なくとも1つの実質的にアルカリ可溶性で、
実質的に酸不溶性ポリマーのアルカリ崩壊性製剤で再造粒されるか又は被覆され
る。
性ゲムフィブロジル製剤を開示しており、かかる錠剤は、少なくとも1つの酸崩
壊性結合剤を含むゲムフィブロジルの第一顆粒と、第一顆粒から形成される第二
顆粒の混合物から圧縮されるが、少なくとも1つの実質的にアルカリ可溶性で、
実質的に酸不溶性ポリマーのアルカリ崩壊性製剤で再造粒されるか又は被覆され
る。
【0010】 脂質調節剤のもう1つのクラスは一般にスタチンとして知られ、プラバスタチ
ン及びアトルバスタチンがそのメンバーである。米国特許第5,030,447
号及び同第5,180,589号は、水に分散したとき少なくとも9のpHを持
ち、プラバスタチンのような低いpH環境に感受性である薬剤、ラクトース及び
/又は微結晶セルロースのような1つ又はそれ以上の充填剤、微結晶セルロース
(乾性結合剤)又はポリビニルピロリドン(湿性結合剤)のような1つ又はそれ
以上の結合剤、クロスカーメロース(croscarmellose)ナトリウ
ム、ステアリン酸マグネシウムのような1つ又はそれ以上の潤滑剤及び酸化マグ
ネシウムのような1つ又はそれ以上の塩基化剤を含む、安定な製薬組成物を記述
している。
ン及びアトルバスタチンがそのメンバーである。米国特許第5,030,447
号及び同第5,180,589号は、水に分散したとき少なくとも9のpHを持
ち、プラバスタチンのような低いpH環境に感受性である薬剤、ラクトース及び
/又は微結晶セルロースのような1つ又はそれ以上の充填剤、微結晶セルロース
(乾性結合剤)又はポリビニルピロリドン(湿性結合剤)のような1つ又はそれ
以上の結合剤、クロスカーメロース(croscarmellose)ナトリウ
ム、ステアリン酸マグネシウムのような1つ又はそれ以上の潤滑剤及び酸化マグ
ネシウムのような1つ又はそれ以上の塩基化剤を含む、安定な製薬組成物を記述
している。
【0011】 市販されている製剤と比較して増強されたバイオアベイラビリティーとより長
い半減期を持つ脂質調節剤の製剤を提供することが本発明の目的である。
い半減期を持つ脂質調節剤の製剤を提供することが本発明の目的である。
【0012】 (発明の要旨) 本発明は、濃縮物を形成するための油と1つ又はそれ以上の界面活性剤の混合
物中に溶解した脂質調節剤を含有する製剤を対象とする。この濃縮物は、水又は
何らかの水溶液と静かに混合すると微細で安定な乳剤を形成する。かかる乳剤は
、薬剤の溶解度と経口でのバイオアベイラビリティーの上昇をもたらす。
物中に溶解した脂質調節剤を含有する製剤を対象とする。この濃縮物は、水又は
何らかの水溶液と静かに混合すると微細で安定な乳剤を形成する。かかる乳剤は
、薬剤の溶解度と経口でのバイオアベイラビリティーの上昇をもたらす。
【0013】 当該製剤は直接に、投与のための適切なビヒクルに希釈して、投与のための軟
又は硬ゼラチンカプセルに被包して、あるいは当業者には明白な他の手段によっ
て投与しうる。
又は硬ゼラチンカプセルに被包して、あるいは当業者には明白な他の手段によっ
て投与しうる。
【0014】 (図面の簡単な説明) 図1は、絶食させたイヌにおける実施例1の製剤と標準化合物の血漿濃度を示
すグラフである。 (発明の詳細な説明)
すグラフである。 (発明の詳細な説明)
【0015】 バルク脂質調節剤は使用可能な何らかの方法によって調製することができ、例
えば化合物、フェノフィブレートは、米国特許第4,058,552号に開示さ
れている方法によって、あるいは米国特許第4,739,101号に開示されて
いる方法によって調製でき、これらの特許はどちらも参照してここに組み込まれ
る。
えば化合物、フェノフィブレートは、米国特許第4,058,552号に開示さ
れている方法によって、あるいは米国特許第4,739,101号に開示されて
いる方法によって調製でき、これらの特許はどちらも参照してここに組み込まれ
る。
【0016】 脂質調節剤を含む溶液は、油と1つ又はそれ以上の界面活性剤を予備混合し、
次に予備混合物に脂質調節剤を加えて、生じた混合物を溶解するまで十分に混合
することによって調製される。
次に予備混合物に脂質調節剤を加えて、生じた混合物を溶解するまで十分に混合
することによって調製される。
【0017】 本発明の送達システムは、脂質調節剤の高い溶解度、半減期及びバイオアベイ
ラビリティーをもたらす。かかるシステムは追加液体でさらに希釈することがで
き、あるいはその既存の特性を変化させるために種々の製薬賦形剤で濃厚化する
及び/又は安定化することができる。
ラビリティーをもたらす。かかるシステムは追加液体でさらに希釈することがで
き、あるいはその既存の特性を変化させるために種々の製薬賦形剤で濃厚化する
及び/又は安定化することができる。
【0018】 適当な油は、例えばMyvacet 9−08(蒸留アセチル化モノグリセリ
ド:製造者)、Myvacet 9−40(蒸留アセチル化モノグリセリド:製
造者)、Capmul PG−8(プロピレングリコール及びモノ/ジカプレー
ト;Abitec)、Arlamol E(ポリオキシプロピレン(15)ステ
アリルアルコール;ICI)、Captex 300(トリカプリル酸/カプリ
ン酸グリセリル;Abitec)、Labrafac Lipophile W
L 1349(カプリル酸/カプリン酸のトリグリセリド;Gattefoss
e)、オリーブ油、Miglyol 812(カプリル酸/カプリン酸トリグリ
セリド;HULS America)、ゴマ油、Novol(オレイルアルコー
ル;Croda)のような製薬上許容される油を含むが、これらに限定されない
。好ましい油はMyvacet 9−08、Myvacet 9−40、及びC
apmul PG−8を含む。
ド:製造者)、Myvacet 9−40(蒸留アセチル化モノグリセリド:製
造者)、Capmul PG−8(プロピレングリコール及びモノ/ジカプレー
ト;Abitec)、Arlamol E(ポリオキシプロピレン(15)ステ
アリルアルコール;ICI)、Captex 300(トリカプリル酸/カプリ
ン酸グリセリル;Abitec)、Labrafac Lipophile W
L 1349(カプリル酸/カプリン酸のトリグリセリド;Gattefoss
e)、オリーブ油、Miglyol 812(カプリル酸/カプリン酸トリグリ
セリド;HULS America)、ゴマ油、Novol(オレイルアルコー
ル;Croda)のような製薬上許容される油を含むが、これらに限定されない
。好ましい油はMyvacet 9−08、Myvacet 9−40、及びC
apmul PG−8を含む。
【0019】 適当な界面活性剤は、フェノフィブレートが高度に可溶である、いかなる界面
活性剤も含む。そのような界面活性剤は、典型的には約1から約20の範囲のH
LB値を持つものであろう。代表的な界面活性剤は、Labrafac Lip
ophile WL 1349(カプリル酸/カプリン酸のトリグリセリド;G
attefosse)、Lauroglycol FCC(ラウリン酸プロピレ
ングリコール;Gattefosse)、Labrafil M 1944(グ
リセリルとポリエチレングリコールのエステル;Gattefosse)、Sp
an 80(モノオレイン酸ソルビタン;Sigma)、Capmul MCM
(グリセロール中のカプリル酸/カプリン酸のモノ/ジグリセリド;Abite
c)、Arlacel 83(セスキオレイン酸ソルビタン;ICI)、Bri
j 93(ポリオキシエチレン(2)オレイルエーテル;READ ICI)、
Acconon E(ポリオキシプロピレン15ステアリルエーテル;Abit
ec)、Labrafil M 2125 CS(不飽和ポリグリコール化グリ
セリド;Gattefosse)、Maisine 35−1(モノオレイン酸
グリセリル;Gattefosse)、Sorbitan Oleate NF
(Crill No.4;Croda)、Caprol 10G100(デカオ
レイン酸デカグリセリル;Abitec)、Labrafil Isostea
rique(トリイソステアリンPEG 6エステル;Gattefosse)
、Caprol 3G0(モノオレイン酸トリグリセリル;Abitec)、P
eceol(モノオレイン酸グリセリル;Gattofosse)、G−950
(ジオレイン酸ソルビド;ICI)、Arlacel 989(ポリオキシエチ
レンヒマワックス;ICI)、Labrafac CM 10(ポリグリコール
化グリセリド;Gattefosse)、Labrafac CM 12(ポリ
グリコール化グリセリド;Gattefosse)、Labrasol(飽和C
8−C10ポリグリコール化グリセリド;Gattefosse)、Tween
80(モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン;Sigma)
、Tween 85(トリオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン;
Sigma)、Pluronic L43(ポリプロピレンオキシドとエチレン
オキシドのコポリマー;BASF)、Pluronic 17R4(プロピレン
オキシドとエチレンオキシドのコポリマー;BASF)、Cremophor
EL(ポリオキシル35ヒマシ油;BASF)、Accomid PK(パーム
カーネルアミドDEA;Abitec)、Brij 30(ポリオキシエチレン
4ラウリルエーテル;READ ICI)、Arlasolve 200液(ポ
リオキシエチレン(20)イソヘキサデシルエーテル;ICI)、Arlace
l 20(モノラウリン酸ソルビタン;ICI)、Renex 38(アルコー
ルエトキシレート;ICI)、G−4280(モノラウリン酸ポリオキシエチレ
ン80ソルビタン;ICI)、Caprol 6G20(ジオレイン酸ヘキサグ
リセリル;Abitec)、Crillet 4 Ultra(ポリソルベート
80;Croda)、Crodesta SL−40(ラウリン酸スクロース
;Croda)、Cirrasol G−265(第四アンモニウム塩;ICI
)、Cirrasol G−1096(ヘキサオレイン酸ポリオキシエチレンソ
ルビトール;ICI)、Softigen 767(カプリル酸/カプリン酸部
分グリセリド−6 EO;HULS America)、Witconol 1
4(オレイン酸ポリグリセリル4;Witco)を含む。
活性剤も含む。そのような界面活性剤は、典型的には約1から約20の範囲のH
LB値を持つものであろう。代表的な界面活性剤は、Labrafac Lip
ophile WL 1349(カプリル酸/カプリン酸のトリグリセリド;G
attefosse)、Lauroglycol FCC(ラウリン酸プロピレ
ングリコール;Gattefosse)、Labrafil M 1944(グ
リセリルとポリエチレングリコールのエステル;Gattefosse)、Sp
an 80(モノオレイン酸ソルビタン;Sigma)、Capmul MCM
(グリセロール中のカプリル酸/カプリン酸のモノ/ジグリセリド;Abite
c)、Arlacel 83(セスキオレイン酸ソルビタン;ICI)、Bri
j 93(ポリオキシエチレン(2)オレイルエーテル;READ ICI)、
Acconon E(ポリオキシプロピレン15ステアリルエーテル;Abit
ec)、Labrafil M 2125 CS(不飽和ポリグリコール化グリ
セリド;Gattefosse)、Maisine 35−1(モノオレイン酸
グリセリル;Gattefosse)、Sorbitan Oleate NF
(Crill No.4;Croda)、Caprol 10G100(デカオ
レイン酸デカグリセリル;Abitec)、Labrafil Isostea
rique(トリイソステアリンPEG 6エステル;Gattefosse)
、Caprol 3G0(モノオレイン酸トリグリセリル;Abitec)、P
eceol(モノオレイン酸グリセリル;Gattofosse)、G−950
(ジオレイン酸ソルビド;ICI)、Arlacel 989(ポリオキシエチ
レンヒマワックス;ICI)、Labrafac CM 10(ポリグリコール
化グリセリド;Gattefosse)、Labrafac CM 12(ポリ
グリコール化グリセリド;Gattefosse)、Labrasol(飽和C
8−C10ポリグリコール化グリセリド;Gattefosse)、Tween
80(モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン;Sigma)
、Tween 85(トリオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン;
Sigma)、Pluronic L43(ポリプロピレンオキシドとエチレン
オキシドのコポリマー;BASF)、Pluronic 17R4(プロピレン
オキシドとエチレンオキシドのコポリマー;BASF)、Cremophor
EL(ポリオキシル35ヒマシ油;BASF)、Accomid PK(パーム
カーネルアミドDEA;Abitec)、Brij 30(ポリオキシエチレン
4ラウリルエーテル;READ ICI)、Arlasolve 200液(ポ
リオキシエチレン(20)イソヘキサデシルエーテル;ICI)、Arlace
l 20(モノラウリン酸ソルビタン;ICI)、Renex 38(アルコー
ルエトキシレート;ICI)、G−4280(モノラウリン酸ポリオキシエチレ
ン80ソルビタン;ICI)、Caprol 6G20(ジオレイン酸ヘキサグ
リセリル;Abitec)、Crillet 4 Ultra(ポリソルベート
80;Croda)、Crodesta SL−40(ラウリン酸スクロース
;Croda)、Cirrasol G−265(第四アンモニウム塩;ICI
)、Cirrasol G−1096(ヘキサオレイン酸ポリオキシエチレンソ
ルビトール;ICI)、Softigen 767(カプリル酸/カプリン酸部
分グリセリド−6 EO;HULS America)、Witconol 1
4(オレイン酸ポリグリセリル4;Witco)を含む。
【0020】 好ましい界面活性剤は、Labrafac Lipophile WL 13
49(カプリル酸/カプリン酸のトリグリセリド;Gattefosse)、L
abrafac CM 10及びCM 12(ポリグリコール化グリセリド;G
attefosse)、Lauroglycol FCC(ラウリン酸プロピレ
ングリコール;Gattefosse)、Peceol(モノオレイン酸グリセ
リル;Gattefosse)、Caprol 3G0(モノオレイン酸トリグ
リセリル;Abitec)、Capmul MCM(グリセロール中のカプリル
酸/カプリン酸のモノ/ジグリセリド;Abitec)、Labrasol(飽
和C8−C10ポリグリコール化グリセリド;Gattefosse)、Twe
en 80(モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン;Sigm
a)、Pluronic L43(ポリプロピレンオキシドのコポリマー;BA
SF)、Pluronic 17R4(プロピレンオキシドとエチレンオキシド
のコポリマー;BASF)、Cremophor EL(ポリオキシル35ヒマ
シ油;BASF)、Brij 30(ポリオキシエチレン4ラウリルエーテル;
READ ICI)、Arlacel 20(モノラウリン酸ソルビタン;IC
I)、Renex 38(アルコールエトキシレート;ICI)を含む。
49(カプリル酸/カプリン酸のトリグリセリド;Gattefosse)、L
abrafac CM 10及びCM 12(ポリグリコール化グリセリド;G
attefosse)、Lauroglycol FCC(ラウリン酸プロピレ
ングリコール;Gattefosse)、Peceol(モノオレイン酸グリセ
リル;Gattefosse)、Caprol 3G0(モノオレイン酸トリグ
リセリル;Abitec)、Capmul MCM(グリセロール中のカプリル
酸/カプリン酸のモノ/ジグリセリド;Abitec)、Labrasol(飽
和C8−C10ポリグリコール化グリセリド;Gattefosse)、Twe
en 80(モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン;Sigm
a)、Pluronic L43(ポリプロピレンオキシドのコポリマー;BA
SF)、Pluronic 17R4(プロピレンオキシドとエチレンオキシド
のコポリマー;BASF)、Cremophor EL(ポリオキシル35ヒマ
シ油;BASF)、Brij 30(ポリオキシエチレン4ラウリルエーテル;
READ ICI)、Arlacel 20(モノラウリン酸ソルビタン;IC
I)、Renex 38(アルコールエトキシレート;ICI)を含む。
【0021】 本発明の組成物に含めることができる他の任意の成分は、油性ベースの薬剤送
達システムにおいて従来使用されるもの、例えばトコフェロール、アスコルビン
酸パルミテート、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒド
ロキシアニソール、没食子酸プロピル、等々のような抗酸化剤;例えばクエン酸
、酒石酸、フマル酸、酢酸、グリシン、アルギニン、リシン、リン酸水素カリウ
ム、等々のようなpH安定剤;例えば水素添加植物油、蜜ろう、コロイド状二酸
化ケイ素、ゴム、セルロース、ケイ酸塩、ベントナイト、等々のような増粘剤/
沈殿防止剤;例えばサンクランボ、レモン、アニスの実のフレーバー、等々のよ
うな香味料;例えばアスパルテーム、サッカリン、シクラミン酸塩、等々のよう
な甘味料;及び、例えばエタノール、プロピレングリコール、ジメチルイソソル
ビド、等々のような共存溶媒;例えばラクトース、ソルビトールのような吸着剤
;例えばPEG 1475、PEG 8000、等々のような高分子量ポリエチ
レングリコール、及び例えばAvicel PH 101(微結晶セルロース;
FMC)ヒドロキシプロピルメチルセルロース、等々のような親水性ポリマーで
ある。
達システムにおいて従来使用されるもの、例えばトコフェロール、アスコルビン
酸パルミテート、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒド
ロキシアニソール、没食子酸プロピル、等々のような抗酸化剤;例えばクエン酸
、酒石酸、フマル酸、酢酸、グリシン、アルギニン、リシン、リン酸水素カリウ
ム、等々のようなpH安定剤;例えば水素添加植物油、蜜ろう、コロイド状二酸
化ケイ素、ゴム、セルロース、ケイ酸塩、ベントナイト、等々のような増粘剤/
沈殿防止剤;例えばサンクランボ、レモン、アニスの実のフレーバー、等々のよ
うな香味料;例えばアスパルテーム、サッカリン、シクラミン酸塩、等々のよう
な甘味料;及び、例えばエタノール、プロピレングリコール、ジメチルイソソル
ビド、等々のような共存溶媒;例えばラクトース、ソルビトールのような吸着剤
;例えばPEG 1475、PEG 8000、等々のような高分子量ポリエチ
レングリコール、及び例えばAvicel PH 101(微結晶セルロース;
FMC)ヒドロキシプロピルメチルセルロース、等々のような親水性ポリマーで
ある。
【0022】 生じた脂質調節剤を含む液体は、経口投与のために直接投与するか、経口投与
のための適切なビヒクルに希釈する、投与のための軟又は硬外皮又はカプセルに
被包する、あるいは当業者には明白な他の手段によって送達することができる。
かかる液体は、当該脂質調節剤の経口でのバイオアベイラビリティーと溶解度を
改善するために使用できる。
のための適切なビヒクルに希釈する、投与のための軟又は硬外皮又はカプセルに
被包する、あるいは当業者には明白な他の手段によって送達することができる。
かかる液体は、当該脂質調節剤の経口でのバイオアベイラビリティーと溶解度を
改善するために使用できる。
【0023】 下記の非限定的な代表的実施例から本発明がより明瞭に理解されるであろう: 実施例1 Myvacet 9−08(40.2g)をラウリン酸プロピレングリコール
(13.4g)と混合した。次にフェノフィブレート(6.7g)を前記混合物
に加え、完全に溶解するまで混合した。この溶液1滴を水10mlで希釈し、小
滴の大きさをレーザー光散乱によって2.95μmと測定した。混合物670m
g(フェノフィブレート67mgを含有)を各々の軟ゼラチンカプセルに加えた
。
(13.4g)と混合した。次にフェノフィブレート(6.7g)を前記混合物
に加え、完全に溶解するまで混合した。この溶液1滴を水10mlで希釈し、小
滴の大きさをレーザー光散乱によって2.95μmと測定した。混合物670m
g(フェノフィブレート67mgを含有)を各々の軟ゼラチンカプセルに加えた
。
【0024】 実施例2 Myvacet 9−08(40.2g)をラウリン酸プロピレングリコール
(13.4g)と混合した。次にプラバスタチン(5.0g)を前記混合物に加
え、十分に溶解するまで混合した。所望する用量を提供するために適切な量の溶
液をカプセルに充填することができる。
(13.4g)と混合した。次にプラバスタチン(5.0g)を前記混合物に加
え、十分に溶解するまで混合した。所望する用量を提供するために適切な量の溶
液をカプセルに充填することができる。
【0025】 実施例3 実施例1で述べた工程によって調製した乳剤と市販のフェノフィブレート組成
物、Lipanthyl 67M(Groupe Fournier)からの乳
剤(標準)を、67mgフェノフィブレート/イヌ(乳剤10mL又は1カプセ
ル/イヌ)の用量でイヌの群に投与した。フェノフィブリン酸の血漿濃度をHP
LCによって定量した。各イヌにおいて濃度を6.7mg/kg用量に基準化し
た。図1は得られたデータをグラフの形で示している。平均±標準偏差、n=6
で表した結果は次の通りであった: Lipanthyl 67M(標準): Cmax=1.88±0.97mcg/ml Tmax=1.6±0.9時間 t1/2=4.5時間 AUC(0−24)=11.08±9.42mcg・時/ml 実施例1のカプセル: Cmax=3.88±2.15mcg/ml Tmax=0.9±0.3時間 t1/2=5.9時間 AUC(0−24)=17.37±10.58mcg・時/ml 標準に対する相対的Cmax=2.1 標準に対する相対的AUC=1.6
物、Lipanthyl 67M(Groupe Fournier)からの乳
剤(標準)を、67mgフェノフィブレート/イヌ(乳剤10mL又は1カプセ
ル/イヌ)の用量でイヌの群に投与した。フェノフィブリン酸の血漿濃度をHP
LCによって定量した。各イヌにおいて濃度を6.7mg/kg用量に基準化し
た。図1は得られたデータをグラフの形で示している。平均±標準偏差、n=6
で表した結果は次の通りであった: Lipanthyl 67M(標準): Cmax=1.88±0.97mcg/ml Tmax=1.6±0.9時間 t1/2=4.5時間 AUC(0−24)=11.08±9.42mcg・時/ml 実施例1のカプセル: Cmax=3.88±2.15mcg/ml Tmax=0.9±0.3時間 t1/2=5.9時間 AUC(0−24)=17.37±10.58mcg・時/ml 標準に対する相対的Cmax=2.1 標準に対する相対的AUC=1.6
【図1】 絶食させたイヌにおける実施例1の製剤と標準化合物の血漿濃度を示すグラフ
である。
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 47/06 A61K 47/06 47/44 47/44 A61P 3/06 A61P 3/06 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZW ),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU, TJ,TM),AE,AG,AL,AM,AT,AU, AZ,BA,BB,BG,BR,BY,CA,CH,C N,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DZ,EE ,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,HR, HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,K P,KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU ,LV,MA,MD,MG,MK,MN,MW,MX, NO,NZ,PL,PT,RO,RU,SD,SE,S G,SI,SK,SL,TJ,TM,TR,TT,TZ ,UA,UG,UZ,VN,YU,ZA,ZW (72)発明者 パン,チンハイ アメリカ合衆国、イリノイ・60044、レイ ク・ブラフ、ウエスト・メドウ・サーク ル・12589 (72)発明者 ハンスラニー,パワン アメリカ合衆国、イリノイ・60089、バツ フアロー・グローブ、チエスナツト・テラ ス・87 Fターム(参考) 4C076 AA16 AA53 AA95 BB01 CC21 DD01 DD08 DD09 DD37 DD46 EE23 EE51 EE53 FF16 4C086 AA01 AA02 BC05 MA03 MA05 MA09 MA22 MA37 MA52 NA13 ZC33 4C206 AA01 AA02 DB02 DB24 MA03 MA05 MA14 MA42 MA57 MA72 NA13 ZC33
Claims (16)
- 【請求項1】 少なくとも1つの油と1つ又はそれ以上の界面活性剤との混
合物中に溶解した脂質調節剤を含有し、前記混合物は水相で希釈したとき乳剤を
形成することができるものである、組成物。 - 【請求項2】 前記脂質調節剤がフィブレートである、請求項1に記載の組
成物。 - 【請求項3】 前記フィブレートがフェノフィブレートである、請求項2に
記載の組成物。 - 【請求項4】 前記脂質調節剤がスタチンである、請求項1に記載の組成物
。 - 【請求項5】 前記スタチンがプラバスタチンである、請求項4に記載の組
成物。 - 【請求項6】 前記スタチンがアトルバスタチンである、請求項4に記載の
組成物。 - 【請求項7】 前記少なくとも1つ又はそれ以上の界面活性剤が、カプリル
酸/カプリン酸のトリグリセリド、ラウリン酸プロピレングリコール、グリセリ
ル及びポリエチレングリコールエステル、モノオレイン酸ソルビタン、グリセロ
ール中のカプリル酸/カプリン酸のモノ/ジグリセリド、セスキオレイン酸ソル
ビタン、ポリオキシエチレン(2)オレイルエーテル、ポリオキシプロピレン1
5ステアリルエーテル、不飽和ポリグリコール化グリセリド、モノリノール酸グ
リセリル、Crill No.4、デカオレイン酸デカグリセリル、トリイソス
テアリンPEG6エステル、モノオレイン酸トリグリセリル、モノオレイン酸グ
リセリル、ジオレイン酸ソルビド、ポリオキシエチレンヒマワックス、ポリグリ
コール化グリセリド、ポリグリコール化グリセリド、飽和C8−C10ポリグリ
コール化グリセリド、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン、
トリオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン、プロピレンオキシド及
びエチレンオキシドのコポリマー、プロピレンオキシドとエチレンオキシドのコ
ポリマー、ポリオキシル35ヒマシ油、パームカーネルアミドDEA、ポリオキ
シエチレン4ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(20)イソヘキサデシル
エーテル、モノラウリン酸ソルビタン、アルコールエトキシレート、モノラウリ
ン酸ポリオキシエチレン80ソルビタン、ジオレイン酸ヘキサグリセリル、ポリ
ソルベート80、ラウリン酸スクロース、第四アンモニウム塩、ヘキサオレイン
酸ポリオキシエチレンソルビトール、カプリル酸/カプリン酸部分グリセリド−
6 EO、オレイン酸ポリグリセリル4である、請求項1に記載の組成物。 - 【請求項8】 前記少なくとも1つの界面活性剤が、カプリル酸/カプリン
酸のトリグリセリド、ポリグリコール化グリセリド、ラウリン酸プロピレングリ
コール、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸トリグリセリル、グリセロ
ール中のカプリル酸/カプリン酸のモノ/ジグリセリド、飽和C8−C10ポリ
グリコール化グリセリド、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタ
ン、トリオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン、プロピレンオキシ
ドのコポリマー、プロピレンオキシドとエチレンオキシドのコポリマー、ポリオ
キシル35ヒマシ油、ポリオキシエチレン4ラウリルエーテル、モノラウリン酸
ソルビタン、アルコールエトキシレートから選択される、請求項7に記載の組成
物。 - 【請求項9】 前記油が、蒸留アセチル化モノグリセリド、蒸留アセチル化
モノグリセリド、プロピレングリコール及びモノ/ジカプリレート、ポリオキシ
プロピレン(15)ステアリルアルコール、トリカプリル酸/カプリン酸グリセ
リル、カプリル酸/カプリン酸のトリグリセリド、オリーブ油、カプリル酸/カ
プリン酸トリグリセリド、ゴマ油、オレイルアルコールから選択される、請求項
1に記載の組成物。 - 【請求項10】 前記油が、蒸留アセチル化モノグリセリド、蒸留アセチル
化モノグリセリド、そしてプロピレングリコール及びモノ/ジカプリレートから
選択される、請求項9に記載の組成物。 - 【請求項11】 請求項1の組成物を含有する送達システム。
- 【請求項12】 前記送達システムが乳剤である、請求項11に記載の送達
システム。 - 【請求項13】 前記送達システムがカプセルである、請求項11に記載の
送達システム。 - 【請求項14】 請求項1の組成物を患者に投与することを含む、高脂血症
を治療する方法。 - 【請求項15】 請求項3の組成物を患者に投与することを含む、高脂血症
を治療する方法。 - 【請求項16】 請求項11の組成物を患者に投与することを含む、高脂血
症を治療する方法。
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