WO2013095042A2 - 이매티닙메실산염 함유 과립, 이를 포함하는 경구용 속방성 정제 조성물 및 그것의 제조방법 - Google Patents

이매티닙메실산염 함유 과립, 이를 포함하는 경구용 속방성 정제 조성물 및 그것의 제조방법 Download PDF

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최하용
박영준
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Definitions

  • the present invention relates to an imatinib mesylate-containing granule, oral immediate release tablet composition comprising the same, and a method for preparing the same, and more particularly, to imatinib mesylate or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and a binder.
  • an imatinib mesylate-containing granule comprising the same, and a method for preparing the same, and more particularly, to imatinib mesylate or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and a binder.
  • oral immediate release tablet composition for the treatment of chronic myelogenous leukemia comprising the granules and a method for producing the same.
  • Imatinib mesylate compounds prescribed for the treatment of leukemia are marketed under the trade name Gleevec or Glivec, and are dosed from 400 to 800 mg depending on the progress of the condition.
  • Korean Patent Registration No. 10-0728846 can provide a high drug content tablet containing an amount of imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 30 to 80% by weight of the active part based on the total weight of the tablet It is disclosed that.
  • the total weight is more than 700 mg, which makes it harder for patients to achieve better medication compliance than taking four tablets containing 100 mg of imatinib. Therefore, there is a need for oral dosage forms that provide a single dose that is easy to take while increasing patient compliance.
  • Korean Patent Publication No. 10-2010-44286 discloses a method for preparing a sustained release pharmaceutical composition by adding water-soluble, water swellable and / or water insoluble polymer as imatinib and a release retardant.
  • imatinib due to the long half-life of imatinib, it shows a therapeutic effect by taking a single dose per day, so it is necessary to develop a rapid-release preparation capable of exhibiting sufficient efficacy with a single dose rather than a sustained release formulation.
  • Korean Patent Registration No. 10-0881372 discloses a composition of a granule containing a nonionic surfactant, an enteric polymer, ethyl cellulose, and a method for preparing the same to suppress gelation of poorly soluble drugs in an aqueous medium. Since the above method simultaneously uses a surfactant that improves solubility to prevent gelation of poorly soluble drugs, it is difficult to immediately apply for the formulation of a drug that shows good solubility in an aqueous medium such as imatinib and exhibits gelation. .
  • Imatinib mesylate inherently has a high solubility in gel form when contacted with a water-soluble medium due to the nature of the drug, but the absorption is inhibited, and physical storage safety tends to be lowered.
  • the weight of the imatinib mesylate salt is present at about 70% or more based on the total weight of the tablet, the gelation phenomenon is more remarkable, the disintegration and elution is delayed, the desired rapid efficacy can not be expected.
  • the present inventors gelated by containing at least 70% by weight of imatinib mesylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof based on the total weight of the tablet as the main active ingredient and including a water-insoluble polymer as a binder. It is an object of the present invention to provide granules containing imatinib mesylate, which can improve the delayed disintegration effect due to the rapid dissolution.
  • an object of the present invention is to provide an oral immediate release tablet composition for the treatment of chronic myelogenous leukemia, the drug content of which is increased by increasing the drug content in a small size tablet containing the imatinib mesylate containing granules.
  • an object of the present invention is to provide a method for producing the tablet composition.
  • the present invention provides granules containing imatinib mesylate comprising imatinib mesylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a main active ingredient, a water insoluble polymer and a lubricant as a binder.
  • the present invention also provides a method for producing the imatinib mesylate containing granules.
  • the present invention also provides a method for preparing oral immediate release tablet composition for treating chronic myelogenous leukemia, comprising the imatinib mesylate-containing granules.
  • the present invention also provides a tablet composition prepared by the above method.
  • Tablets containing the imatinib mesylate containing granules according to the present invention can contain the water insoluble polymer to effectively prevent gelation in the aqueous medium to improve the dissolution delay effect of the formulation.
  • pharmaceutical granule compositions comprising imatinib mesylate or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention can be commercialized by performing a series of processes such as conventional granulation processes, for example, mixing, coalescing, and granulation. As a result, the manufacturing process can be easily performed without a cumbersome manufacturing process, and thus the manufacturing is simple and the manufacturing cost is low.
  • Figure 1 shows the dissolution test results of the tablet composition and the control formulation comprising the imatinib mesylate containing granules according to the present invention.
  • Formulation Example 1 Tablet containing 100 mg of imatinib but no water-insoluble polymer
  • Formulation Example 2 Tablet containing 400 mg of imatinib but no water-insoluble polymer
  • the present invention provides granules containing imatinib mesylate, comprising imatinib mesylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a main active ingredient, a water insoluble polymer and a lubricant as a binder.
  • Imatinib mesylate used in the present invention may be a crystalline form, a mixture of a crystalline form and an amorphous form, or an amorphous form, and in the case of a crystalline form, both ⁇ and ⁇ may be used.
  • pharmaceutically acceptable salts means salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids.
  • the imatinib mesylate may be used in a therapeutically effective amount, and generally, the therapeutically effective amount of imatinib mesylate is divided into 400 mg and 600 mg in a daily dose depending on the progress of the condition.
  • the therapeutically effective amount of the imatinib mesylate salt can be readily selected by the person skilled in the art from the total weight of the tablet obtained according to the present invention without any difficulty, and preferably about 70-90% by weight, more preferably based on the total weight of the tablet About 80% by weight.
  • water-insoluble polymer refers to a polymer (pH-independent polymer) exhibiting insolubility even in an acidic or basic solution regardless of pH.
  • the water-insoluble polymer is selected from the group consisting of water-insoluble cellulose and its derivatives, polymethacrylate or a mixture of polyalkylacrylate and polymethacrylate, preferably cellulose acetate, ethylcellulose, and amino methacrylic acid air. Selected from the group consisting of a combination alone or a mixture thereof.
  • ethyl cellulose When ethyl cellulose is selected as the water-insoluble polymer, various viscosities can be used, but when ethyl cellulose having a viscosity of 45 cps or more is used, the dissolution is delayed while the sustained release effect is greater than the anti-gelling effect. Ethyl cellulose with a viscosity of 20 cps can be used.
  • the polymethacrylate or a mixture of polyalkylacrylate and polymethacrylate may be selected from the group consisting of Eudragit RSPO, RLPO, RS100, RL100, RS 30D, RL 30D, and NE 30D. have.
  • Imatinib mesylate containing granules of the present invention comprise 1-20% by weight, preferably about 3-10% by weight, of the water-insoluble polymer, based on the total weight of the tablet.
  • Imatinib mesylate which is the main active ingredient, has a property of rapidly gelling upon contact with an aqueous medium, but the imatinib mesylate containing granules including the water-insoluble polymer according to the present invention are active ingredients of imatinib-mesylate due to the water-insoluble polymer.
  • the water-insoluble polymer is used as a binder for preventing gelation.
  • Imatinib mesylate containing granules of the present invention also comprise 0.5-10% by weight, preferably about 1% by weight of one or more lubricants based on the total weight of the tablet.
  • the glidants that can be used in the granules of the invention include colloidal silicon dioxide, such as Aerosil 200M; Preferably hydrophobic colloidal silicon dioxide such as hydrophobic aerosil (Aerosil R972); And talc may be used.
  • colloidal silicon dioxide such as Aerosil 200M
  • hydrophobic colloidal silicon dioxide such as hydrophobic aerosil (Aerosil R972)
  • talc may be used.
  • the glidants are used to prevent the physicochemical properties of the imatinib mesylate salt, which has a strong electrostatic force in the preparation of granules and rapidly gels in the receiving medium.
  • the present invention also provides a method for producing the imatinib mesylate containing granules.
  • step (b) granulating the union obtained in step (a)
  • step (a) a mixture of imatinib mesylate and a lubricant is added to a solution obtained by dissolving a water-insoluble polymer in the C 1 -C 5 organic solvent or an aqueous solution of an organic solvent, or the C 1 -C 5 may be carried out by adding a mixture of imatinib mesylate, a lubricant and a water-insoluble polymer to an organic solvent or an aqueous solution of an organic solvent.
  • the association may be carried out by kneading uniformly according to a conventional pharmaceutical method, or may be performed using a coalescing machine such as a high shear granulator.
  • the organic solvent aqueous solution preferably ethanol or an ethanol aqueous solution may be used, and the organic solvent aqueous solution (ethanol aqueous solution) may be an organic solvent aqueous solution having a water content of 5 to 200% by weight.
  • the organic solvent or the aqueous solution of the organic solvent is used in an amount necessary for performing the association process of the mixture of imatinib mesylate, the water-insoluble polymer, and the lubricant, the amount of the organic solvent or the organic solvent is not limited. If the amount used is too small, it may be difficult to obtain a homogeneous mixture, and if too large the association may not be desired.
  • the organic solvent or the organic solvent solution may be used 30-80% by weight, preferably about 40-50% by weight based on 100 parts by weight of the imatinib mesylate containing mixture.
  • step (b) can be carried out using conventional granulation methods for the union obtained in step (a).
  • granules can be made by performing a series of wet granulation, drying and formulation.
  • the wet granulation can be carried out using the coalescer used in step (a), the drying can be carried out in a drying oven or a fluid bed dryer, the formulation is preferably 10 to 25 mesh so that granules of the desired size are obtained. More preferably 14 to 20 mesh.
  • the present invention also provides a method for preparing oral immediate release tablet compositions for the treatment of chronic myelogenous leukemia, comprising the granules containing imatinib mesylate prepared by the above method.
  • the preparation method of the tablet composition of the present invention comprises a granulation step, granulation and post-mixing step, compression of the obtained mixture and coating step of the tablet.
  • the imatinib mesylate-containing granules prepared by the production method may be further mixed with at least one pharmaceutically acceptable disintegrant, at least one lubricant and at least one basic coating material.
  • at least one pharmaceutically acceptable disintegrant at least one lubricant and at least one basic coating material.
  • It provides a method for preparing oral immediate release tablet composition for the treatment of chronic leukemia, characterized in that it comprises a.
  • Suitable disintegrants according to the invention include corn starch; CMC-Ca; CMC-Na; Crosslinked PVPs, such as those known under the trade name Crospovidone®, Polyplasdone®, or Kollidon CL®, and are commercially available; Sodium alginate; crosamelose sodium, such as the trademark Vivasol®, Ac-di-sol®, preferably crosslinked polyvinylpyrrolidinone, crospovidone Used.
  • the amount of disintegrant can be used in the range of 5 to 20% by weight, preferably 8 to 15% by weight, based on the total weight of the tablet.
  • Suitable lubricants according to the present invention include magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, for example the trade name Prov (trademark), preferably magnesium stearate.
  • the amount of lubricant may be used in the range of 0.1 to 3% by weight, preferably 0.5 to 2% by weight, based on the total weight of the tablet.
  • an object of the present invention is to provide an oral immediate release tablet composition for the treatment of chronic myelogenous leukemia, the drug content of which is increased by increasing the drug content in a small size tablet containing the imatinib mesylate containing granules.
  • the tablets prepared according to the invention do not have a total weight of 600 mg even when they contain 400 mg of imatinib mesyl salt (Examples 7 and 8), making it easier to take a single dose.
  • imatinib mesyl salt Examples 7 and 8
  • patients' medication compliance may be improved compared to taking four control tablets containing 100 mg of imatinib or one glyback coated tablet containing 400 mg of imatinib.
  • imatinib mesylate containing granules were prepared using imatinib mesylate, ethylcellulose or copovidone as binder, talc or hydrophobic colloidal silicon dioxide (Aerosil R972®) as a lubricant. .
  • copovidone or ethyl cellulose used as a binder was dissolved in ethanol and used as a binding liquid.
  • half of ethyl cellulose was dissolved in ethanol and used as a binding liquid.
  • Cellulose was mixed with imatinib mesylate and hydrophobic colloidal silicon dioxide.
  • Example 7 ethyl cellulose, imatinib mesylate, and hydrophobic colloidal silicon dioxide were mixed, and ethanol was added alone to proceed with association.
  • Example 8 Eudragit RLPO was dissolved in ethanol and used as a binding solution. Imatinib mesylate and hydrophobic colloidal silicon dioxide were added to the mixture to proceed with association.
  • Granules obtained by association and granulation through a high shear granulator were dried in a drying oven to remove ethanol, which was granulated to a size of 14 to 20 mesh to prepare granules.
  • Example 1, 2 granules containing no water-insoluble polymer
  • Example 8 Granules Containing Eudragit RLPO (Water Insoluble Polymer)
  • Examples 1 and 2 which is an example of granules containing no water-insoluble polymer, was selected as a comparative formulation.
  • Examples 6 and 7 include the same ratio of water-insoluble polymer as in Example 4, but changed only the manufacturing method, there was no difference in the distinguishing effect according to the manufacturing method.
  • the granules prepared in Examples 1, 3, 4, 5, and 8 were mixed in a conventional manner according to Table 2 below, and tableted to prepare tablets. Thereafter, the tablets were coated in a conventional manner according to the film coating prescription.
  • Formulation Example 1 Tablet containing 100 mg of imatinib but no water-insoluble polymer
  • Formulation Example 2 Tablet containing 400 mg of imatinib but no water-insoluble polymer
  • Formulation Examples 3-5 Tablet containing ethyl cellulose (water-insoluble polymer) while containing 100 mg of imatinib
  • the second method (paddle method) of the Elution Method of the Pharmaceutical Equivalence Test Standard was used.
  • the dissolution test was carried out under pH 1.2 eluate conditions. Further, the eluate was taken and the elution rate was calculated by analyzing the absorbance of imatinib with UV.
  • the conditions of the UV analysis are as follows:
  • the tablets of 400 mg of imatinib with high drug content according to the present invention showed an improvement in dissolution without delayed dissolution due to gelation. have.
  • the tablet of Formulation Example 2 which contains 400 mg of imatinib and has a high drug content but does not contain a water-insoluble polymer, exhibits a large dissolution delay phenomenon due to the maximum gelling effect.
  • the tablets containing the water-insoluble polymer while the content of imatinib mesylate in accordance with the present invention had a high drug content and improved initial dissolution rate compared to the tablet containing no water-insoluble polymer.

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Abstract

본 발명은 이매티닙메실산염 함유 과립, 이를 포함하는 경구용 속방성 정제 조성물 및 그것의 제조방법에 관한 것이며, 보다 상세하게는 이매티닙메실산염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하고 결합제로서 수불용성 고분자를 포함하는 과립, 이 과립을 포함하는 만성골수성백혈병 치료를 위한 경구용 속방성 정제 조성물 및 그것의 제조방법에 관한 것이다.

Description

이매티닙메실산염 함유 과립, 이를 포함하는 경구용 속방성 정제 조성물 및 그것의 제조방법
본 발명은 이매티닙메실산염 함유 과립, 이를 포함하는 경구용 속방성 정제 조성물 및 그것의 제조방법에 관한 것이며, 보다 상세하게는 이매티닙메실산염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하고 결합제로서 수불용성 고분자를 포함하는 과립, 이 과립을 포함하는 만성골수성백혈병 치료를 위한 경구용 속방성 정제 조성물 및 그것의 제조방법에 관한 것이다.
4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-N-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]페닐]-벤자미드(4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-N-[4-methyl-3-[(4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl)amino]phenyl]-benzamid), 또는 보다 일반적으로 이매티닙(imatinib)으로 알려진 화합물은 가속기(accelerated phase), 아세포발증기(blast crisis) 또는 알파-인터페론 치료에 실패한 만성기(chronic phase)의 만성골수성백혈병(chronic myeloid leukemia; CML) 치료제로서 잘 알려져 있다. 이 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제제는 대한민국 특허등록 제10-0261366호에 기술되어 있다.
백혈병 치료에 처방되는 이매티닙메실산염 화합물은 상품명 글리벡(Gleevec 또는 Glivec)으로 시판되며, 병증의 진행 정도에 따라 400 내지 800mg을 복용한다. 대한민국 특허등록 제10-0728846호는 정제의 총 중량을 기준으로 활성 부분의 중량으로 이매티닙 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 약 30 내지 80%의 양으로 포함하는 약물 함유량이 높은 정제를 제공 가능하다고 개시하고 있다. 그러나, 이매티닙 400mg을 함유하는 정제의 경우 총 중량이 700mg 이상이 되어 이매티닙 100mg을 함유하는 정제 4정을 복용하는 것에 비해 환자들의 복약순응도가 더 좋아졌다고 보기는 힘들다. 따라서, 환자들의 복약순응도를 높이면서 복용이 용이한 1회 투여량을 공급하는 경구투여 제형이 필요하다.
한편, 대한민국 특허공개 제10-2010-44286호에는 이매티닙과 방출지연제로써 수용성, 수팽윤성 및/또는 수불용성 폴리머를 추가하여 지속성 방출 제약 조성물을 제조하는 방법이 기술되어 있다. 그러나, 이매티닙의 약물 특성상 반감기가 길어 1일 1회 복용만으로도 치료효과를 나타내기 때문에 지속성 방출 제제보다는 1회 복용만으로도 충분한 약효를 발휘할 수 있는 속방성 제제의 개발이 필요하다.
대한민국 특허등록 제10-0881372호는 수용성 매질에서 난용성 약물의 겔화 현상을 억제하기 위해 비이온성 계면활성제, 장용성 고분자, 에틸셀룰로오스를 함유하는 과립의 조성물 및 그의 제조방법에 대하여 개시하였다. 상기의 방법은 난용성 약물의 겔화를 방지하기 위해 용해성을 개선시켜주는 계면활성제를 동시에 사용하고 있으므로, 이매티닙처럼 수용성 매질에 용해력이 좋으면서 겔화현상을 나타내는 약물의 제제화를 위해 즉시 적용하기는 어렵다.
이매티닙메실산염은 본래 약물의 특성상 수용성 매질과 접촉 시에 겔상을 형성하여 높은 용해도를 가짐에도 불구하고 흡수가 저해되고, 물리적 보관 안전성이 낮아지는 경향이 있다. 특히, 정제의 총 중량을 기준으로 이매티닙메실산염의 중량이 약 70% 이상으로 존재하면 겔화 현상은 더욱 현저하게 나타나며, 붕해 및 용출이 지연됨으로써 원하는 신속한 약효를 기대할 수 없다. 1회 복용량인 이매티닙 400mg을 포함하는 정제의 경우, 이것은 약물의 절대적인 양이 높은데 비하여 정제의 크기는 제한적이기 때문에 정제표면의 겔화가 진행되면서 정제 핵부분으로 위액이 침투하기 어려우므로 불충분하게 붕해되어 용출이 저하되는 문제점을 가지고 있다.
상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명자들은 주요 활성성분으로서 정제 총 중량에 기초하여 70 중량% 이상의 이매티닙메실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하고 결합제로서 수불용성 고분자를 포함하여 겔화로 인한 붕해지연 효과를 개선하여 신속히 용출될 수 있도록 할 수 있는 이매티닙메실산염 함유 과립을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 제조가 간단하고 제조단가가 낮은 상기 이매티닙메실산염 함유 과립의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 이매티닙메실산염 함유 과립을 포함하는 작은 크기의 정제 내 약물함유량을 높여 복약순응도를 높인 만성골수성백혈병 치료를 위한 경구용 속방성 정제 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 정제 조성물의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 주요 활성성분으로서 이매티닙메실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 결합제로서 수불용성 고분자 및 활택제를 포함하는 이매티닙메실산염 함유 과립을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 이매티닙메실산염 함유 과립의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 이매티닙메실산염 함유 과립을 포함하는 만성골수성백혈병 치료를 위한 경구용 속방성 정제 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 방법에 의해 제조된 정제 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 이매티닙메실산염 함유 과립을 포함하는 정제는 수불용성 고분자를 함유함으로써 수성 매질 중에서의 겔화를 효과적으로 방지하여 제제의 용출지연효과를 개선시킬 수 있다. 특히, 본 발명에 따라 상대적으로 소량의 부형제를 포함하면서 고함량의 이매티닙메실산염을 함유하는 물리적으로 작은 정제의 제조가 가능하며, 이로 인하여 실질적으로 복약순응도가 높은 제제를 제공할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 이매티닙메실산염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 과립 조성물은 통상의 과립화 공정 예를 들어, 혼합, 연합, 조립 등의 일련의 공정을 수행하여 상업화할 수 있으므로, 번거로운 제조과정을 수행하지 않고도 쉽게 제조할 수 있어 제조가 간단하고 낮은 제조비용으로 제조할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 이매티닙메실산염 함유 과립을 포함하는 정제 조성물과 대조 제제의 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
제제예 1: 이매티닙 100mg을 함유하면서 수불용성고분자를 함유하지 않는 정제
제제예 2: 이매티닙 400mg을 함유하면서 수불용성고분자를 함유하지 않는 정제
제제예 4: 이매티닙 100mg을 함유하면서 에틸셀룰로오스(수불용성고분자)를 포함하는 정제
제제예 7: 이매티닙 400mg을 함유하면서 에틸셀룰로오스(수불용성고분자)를 포함하는 정제
제제예 8: 이매티닙 400mg을 함유하면서 유드라짓RLPO(수불용성고분자)를 포함하는 정제
대조제제: 글리벡 필름코팅정 100mg
본 발명은 주요 활성성분으로서 이매티닙메실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 결합제로서 수불용성 고분자 및 활택제를 포함하는 것을 특징으로 하는 이매티닙메실산염 함유 과립을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 이매티닙메실산염은 결정형, 결정형과 비결정형의 혼합물, 또는 비결정형을 사용할 수 있으며, 결정형의 경우도 α 및 β 모두 사용할 수 있다.
상기 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 무기산 및 유기산을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 비독성 산으로부터 제조되는 염을 의미한다.
상기 이매티닙메실산염은 치료학적 유효량으로 사용할 수 있으며, 일반적으로 이매티닙메실산염의 치료학적 유효량은 병증의 진행 정도에 따라 1일 1일 복용량으로 400mg 및 600mg으로 나뉜다. 상기 이매티닙메실산염의 치료학적 유효량은 본 발명에 따라 얻어지는 정제 총 중량으로부터 당업자가 별다른 어려움 없이 용이하게 선택할 수 있으며, 바람직하게는 정제 총 중량에 기초하여 약 70-90 중량%, 더욱 바람직하게는 약 80 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명에서 "수불용성 고분자(water-insoluble polymer)"는 pH에 상관없이 산성 또는 염기성 용액에서도 불용성을 나타내는 고분자(pH-independent polymer)를 의미한다.
상기 수불용성 고분자는 수불용성 셀룰로오스 및 그의 유도체, 폴리메타아크릴레이트 또는 폴리알킬아크릴레이트와 폴리메타아크릴레이트의 혼합체로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 셀룰로오스 아세테이트, 에틸셀룰로오스, 및 아미노 메타크릴산 공중합체 단독 또는 이들의 혼합체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 수불용성 고분자로 에틸셀룰로오스를 선택하는 경우, 다양한 점도를 사용할 수 있으나 45cps 이상의 점도를 가지는 에틸셀룰로오스를 사용하게 되면 겔화 방지 효과보다 서방화 효과가 크게 나타나면서 용출이 지연되므로, 바람직하게는 4-20cps의 점도를 가진 에틸셀룰로오스를 사용할 수 있다.
상기 폴리메타아크릴레이트 또는 폴리알킬아크릴레이트와 폴리메타아크릴레이트의 혼합체는 유드라짓(Eudragit) RSPO, RLPO, RS100, RL100, RS 30D, RL 30D, 및 NE 30D로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있다.
본 발명의 이매티닙메실산염 함유 과립은 정제의 총 중량을 기준으로 수불용성 고분자를 1-20 중량%, 바람직하게는 약 3-10중량%를 포함한다.
주요 활성성분인 이매티닙메실산염은 수성매질에 접촉하면서 급속도로 겔화되는 성질이 있으나, 본 발명에 따른 수불용성 고분자를 포함하는 이매티닙메실산염 함유 과립은 수불용성 고분자로 인하여 이매티닙메실산염 활성성분과 수성매질과의 접촉면적이 최소화됨으로써 겔화가 효과적으로 방지되며 붕해 및 용출개선 효과가 있어 즉시방출이 가능하다. 즉, 본 발명에서 상기 수불용성 고분자는 겔화를 방지하는 결합제로서 사용된다.
본 발명의 이매티닙메실산염 함유 과립은 또한 정제의 총 중량을 기준으로 1종 이상의 활택제 0.5-10 중량%, 바람직하게는 약 1 중량%를 포함한다.
본 발명의 과립에 사용될 수 있는 상기 활택제는 콜로이드성 이산화규소, 예를 들어, 에어로실(Aerosil 200M); 바람직하게는 소수성 콜로이드성 이산화규소, 예를 들어, 소수성 에어로실(Aerosil R972); 및 탈크 등을 사용할 수 있다.
상기 활택제는 과립 제조시 정전기력이 심하고 수용매질에서 빠르게 겔화가 진행되는 이매티닙메실산염의 물리화학적 특성을 예방하기 위해 사용된다.
본 발명은 또한 상기 이매티닙메실산염 함유 과립의 제조방법을 제공한다.
보다 상세하게는, 본 발명은
(a) C1-C5의 유기용매 또는 유기용매 수용액에 정제 총 중량을 기준으로 이매티닙메실산염 70-90중량%, 수불용성 고분자 1-20 중량%, 활택제 0.5-10중량%를 가하여 연합하는 단계; 및
(b) 단계 (a)에서 얻어진 연합물을 과립화하는 단계
를 포함하는 이매티닙메실산염 함유 과립의 제조방법을 제공한다.
상기 단계(a)의 연합은 상기 C1-C5의 유기용매 또는 유기용매 수용액에 수불용성 고분자를 용해시켜 얻어진 용액에 이매티닙메실산염과 활택제를 섞은 혼합물을 가하거나, 상기 C1-C5의 유기용매 또는 유기용매 수용액에 이매티닙메실산염, 활택제 및 수불용성 고분자를 섞은 혼합물을 가하여 수행될 수 있다. 상기 연합은 통상의 약제학적 방법에 따라 균일하게 반죽함으로써 수행되거나, 고전단 제립기 등의 연합기를 사용하여 수행될 수도 있다.
상기 C1-C5의 유기용매 또는 유기용매 수용액으로는 바람직하게는 에탄올 또는 에탄올 수용액을 사용할 수 있으며, 상기 유기용매 수용액(에탄올 수용액)은 5 내지 200중량%의 수분을 갖는 유기용매 수용액일 수 있다. 상기 유기용매 또는 유기용매 수용액은 이매티닙메실산염, 수불용성 고분자 및 활택제의 혼합물의 연합공정을 수행하는데 필요한 함량으로 사용되는 한, 그 사용량은 크게 제한되지 않는다. 사용되는 양이 너무 적을 경우, 균일한 혼합물을 얻는 것이 곤란할 수 있으며, 너무 많을 경우 연합이 원할하지 않을 수 있다.
상기 유기용매 또는 유기용매수용액은 이매티닙메실산염 함유 혼합물 100 중량부에 대하여 30-80 중량%, 바람직하게는 약 40-50 중량%를 사용할 수 있다.
상기 단계(b)의 과립화는 단계(a)에서 얻어진 연합물에 대하여 통상의 조립법을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 일련의 습식조립, 건조 및 정립의 일련의 공정을 수행함으로써 과립을 제조할 수 있다.
습식조립은 상기 단계(a)에서 사용한 연합기를 사용하여 수행할 수 있고, 상기 건조는 건조 오븐이나 유동층 건조기에서 수행할 수 있고, 상기 정립은 원하는 크기의 과립이 얻어지도록 바람직하게는 10 내지 25 메쉬, 더욱 바람직하게는 14 내지 20 메쉬의 망목을 갖는 망을 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 제조방법에 의해 제조된 이매티닙메실산염 함유 과립을 포함하는 만성골수성백혈병 치료를 위한 경구용 속방성 정제 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 정제 조성물의 제조방법은 과립형성단계, 과립과 후혼합물 혼합단계, 얻어진 혼합물의 압축단계 및 정제의 코팅단계로 구성된다.
상기 과립과 후혼합물 혼합단계에 있어서, 상기 제조방법에 의해 제조된 이매티닙메실산염 함유 과립에 추가적으로 제약상으로 허용되는 1종 이상의 붕해제, 1종 이상의 윤활제 및 1종 이상의 기본 코팅물질을 혼합할 수 있다.
즉, 본 발명은
(a) 제1항의 제조방법에 의해 제조된 이매티닙메실산염 함유 과립 70-90 중량%, 붕해제 5-20 중량% 및 윤활제 0.1-3 중량%을 가하여 혼합하는 단계;
(b) 단계 (a)에서 얻어진 혼합물을 압축하는 단계; 및
(c) 상기 압축된 혼합물을 코팅하는 단계
를 포함하는 것을 특징으로 하는 만성백혈병 치료를 위한 경구용 속방성 정제 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 적합한 붕해제로는 옥수수전분; CMC-Ca; CMC-Na; 가교된 PVP, 예를 들어 상표명 크로스포비돈(Crospovidone, 등록상표), 폴리플라스돈(Polyplasdone, 등록상표), 또는 콜리돈 CL(Kollidon CL, 등록상표)로 알려져 있으며 시판되는 것들; 알긴산 나트륨;크로스카멜로오스 나트륨, 예를 들어 상표명 비바솔(Vivasol, 등록상표), 액디졸(Ac-di-sol, 등록상표)이 있으며, 바람직하게는 가교된 폴리비닐피롤리디논, 크로스포비돈이 사용된다.
상기 붕해제의 양은 정제의 총 중량을 기준으로 5 내지 20 중량%, 바람직하게는 8 내지 15 중량%의 범위 내에서 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 적합한 윤활제로는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 소디움 스테아릴 퓨마레이트, 예를 들어 상표명 프루브(Pruv, 등록상표)가 있으며, 바람직하게는 스테아르산 마그네슘이 사용된다.
상기 윤활제의 양은 정제의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 3중량%, 바람직하게는 0.5 내지 2 중량%의 범위 내에서 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 이매티닙메실산염 함유 과립을 포함하는 작은 크기의 정제 내 약물함유량을 높여 복약순응도를 높인 만성골수성백혈병 치료를 위한 경구용 속방성 정제 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 바람직한 구현에 있어서, 본 발명에 따라 제조된 정제는 이매티닙메실염 400mg을 함유하더라도 정제의 총 중량이 600mg이 되지 않아(제제예 7 및 8) 1회 투여량에 대한 복용이 훨씬 용이해지므로, 이매티닙 100mg을 함유하는 대조제제 4정을 복용하거나 이매티닙 400mg을 함유하는 글리백 코팅정 1정을 복용하는 것에 비하여 환자들의 복약 순응도는 보다 향상될 수 있다.
이하 본 발명의 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
< 실시예 >
실시예 1-8 : 이매티닙메실산염 함유 과립의 제조
하기 표 1의 함량에 따라, 이매티닙메실산염, 결합제로써 에틸셀룰로오스 또는 코포비돈, 활택제로써 탈크 또는 소수성 콜로이드성 이산화규소(Aerosil R972, 등록상표)를 사용하여 이매티닙메실산염 함유 과립을 제조하였다.
실시예 1-5까지는 결합제로써 사용한 코포비돈 또는 에틸셀룰로오스를 에탄올에 용해하여 결합액으로 사용하였고, 실시예 6은 절반의 분량의 에틸셀룰로오스를 에탄올에 용해하여 결합액으로 사용하고 절반의 분량의 에틸셀룰로오스는 이매티닙메실산염과 소수성 콜로이드성 이산화규소와 혼합하였다.
실시예 7은 에틸셀룰로오스, 이매티닙메실산염 및 소수성 콜로이드성 이산화규소를 혼합하고 에탄올을 단독으로 가해 연합을 진행하였다.
실시예 8은 유드라짓 RLPO를 에탄올에 용해하여 결합액으로 사용하였고, 이매티닙메실산염 및 소수성 콜로이드성 이산화규소를 혼합물에 가해 연합을 진행하였다.
고전단 제립기를 통해 연합 및 제립하여 얻어진 과립물을 건조 오븐에 건조시켜 에탄올을 제거하고, 이를 14 내지 20 메쉬 크기로 정립하여 과립을 제조하였다.
표 1
실시예 (mg/정제)
1 2 3 4 5 6 7 8
에탄올 40.00 40.00 40.00 40.00 40.00 40.00 40.00 38.00
에틸셀룰로오스 6.00 7.50 9.00 3.75
코포비돈(수용성 고분자) 3.00 3.00
유드라짓(RLPO) 7.50
이매티닙메실산염※ 119.50 119.50 119.50 119.50 119.50 119.50 119.50 119.50
탈크 5.25
소수성콜로이드성이산화규소 5.25 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75
에틸셀룰로오스 3.75 7.50
* 이매티닙메실산염 119.5mg은 이매티닙 100mg과 동일함
* 실시예 1, 2: 수불용성 고분자를 함유하지 않는 과립
* 실시예 3~7: 에틸셀룰로오스(수불용성고분자)를 함유하는 과립
* 실시예 8: 유드라짓 RLPO(수불용성고분자)를 함유하는 과립
수불용성 고분자를 포함하지 않는 과립예인 실시예 1 및 2 중에서 하나를 선택하여 비교제제로 선정하였다. 실시예 6 및 7은 실시예 4와 동일한 비율의 수불용성 고분자를 포함하나 제조방법만을 다르게 한 것으로, 제조방법에 따른 구별될 만한 효과의 차이는 없었다.
제제예 1~8 : 필름코팅 정제의 제조
상기 실시예1, 3, 4, 5, 8에서 제조된 과립물을 하기의 표 2에 따라 통상적인 방법으로 혼합하고, 타정하여 정제를 제조하였다. 이어서, 정제 위에 필름코팅처방에 따라 통상적인 방법으로 코팅하였다.
표 2
제제예 (mg/정제)
1 2 3 4 5 6 7 8
실시예 1 과립 127.75 511.00
실시예 3 과립 126.25
실시예 4 과립 127.75 255.50 511.00
실시예 5 과립 129.25
실시예 8 과립 511.00
크로스포비돈 14.75 59.00 16.25 14.75 13.25 29.50 59.00 59.00
소수성콜로이드성이산화규소 0.75 3.00 0.75 0.75 0.75 1.50 3.00 3.00
스테아르산마그네슘 0.75 3.00 0.75 0.75 0.75 1.50 3.00 3.00
오파드라이 갈색(코팅제) 5.00 20.00 5.00 5.00 5.00 10.00 20.00 20.00
총중량 149.00 596.00 149.00 149.00 149.00 298.00 596.00 596.00
제제예 1: 이매티닙 100mg을 함유하면서 수불용성고분자를 함유하지 않는 정제
제제예 2: 이매티닙 400mg을 함유하면서 수불용성고분자를 함유하지 않는 정제
제제예 3~5: 이매티닙 100mg을 함유하면서 에틸셀룰로오스(수불용성고분자)를 포함하는 정제
제제예 6: 이매티닙 200mg을 함유하면서 에틸셀룰로오스(수불용성고분자)를 포함하는 정제
제제예 7: 이매티닙 400mg을 함유하면서 에틸셀룰로오스(수불용성고분자)를 포함하는 정제
제제예 8: 이매티닙 400mg을 함유하면서 유드라짓RLPO(수불용성고분자)를 포함하는 정제
시험예 1: 비교붕해시험
상기 제제예 1, 2, 4, 7, 8에서 얻은 필름코팅 정제와 대조제제로서 시판되고 있는 글리벡 필름코팅정 100mg을 사용하여, '의약품동등성시험기준'의 비교붕해시험법에 따라 물조건에서 붕해시험을 실시하였다.
붕해시험장치: Labfine DIT 400s
용출액의 온도: 37±0.5℃
시험예 2: 비교용출시험
상기 제조예 1, 2, 4, 7, 8에서 얻은 필름코팅 정제와 대조제제로서 시판되고 있는 글리벡 필름코팅정 100mg을 사용하여, '의약품동등성시험기준'의 용출법 제 2법(패들법)에 따라 pH 1.2 용출액조건에서 용출시험을 실시하였다. 또한, 용출액을 취하여 UV로 이매티닙의 흡광도를 분석하여 용출률을 계산하였다. 이때 UV 분석의 조건은 다음과 같다:
용출시험장치 : Erweka DT 80
용출액 : pH 1.2
용출액의 온도 : 37±0.5℃
회전속도 : 50±5 rpm
분석법 : UV 흡광도법
검출기 : UV 264nm
표 3
제제예
1 2 4 7 8 대조제제
붕해시간(분) 10.3 23.2 10.5 11.5 11.0 8.5
15분 용출률 93.18% 58.96% 99.31% 100.96% 97.11% 101.21%
30분 용출률 99.52% 95.49% 101.17% 101.03% 100.82% 101.63%
도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 이매티닙메실산염을 고함량으로 포함하며 결합제로서 수불용성 고분자를 포함하고 있는 이매티닙메실산염 함유 과립을 포함하는 정제(제제예 7 및 8)의 경우 및 대조제제와 동일한 양의 이매티닙메실산염을 함유하나 결합제로서 수불용성 고분자를 포함하고 있는 이매티닙메실산염 함유 과립을 포함하는 정제(제제예 4)의 용출률은 대조제제와 유사하였다. 즉, 이매티닙 100mg을 함유하는 대조제제와 비교하여, 본 발명에 따른 약물함유량을 높인 이매티닙 400mg의 정제(제제예 7 및 8)의 경우 겔화에 의한 용출지연 없이 용출개선효과를 보임을 알 수 있다.
반면, 이매티닙 400mg을 함유하여 약물함유량은 높으나 수불용성 고분자를 포함하지 않는 제제예 2의 정제의 경우는 겔화 효과가 극대화되어 용출지연현상이 크게 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 이매티닙메실산염의 함유량은 높으면서 수불용성 고분자를 포함하는 정제의 경우 약물함유량은 높으면서, 수불용성 고분자를 포함하지 않는 정제에 비하여 초반 용출률이 개선되는 것을 확인할 수 있었다.

Claims (11)

  1. 정제 총 중량 대비 주요 활성성분으로 이매티닙메실산염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 함유 과립 70-90 중량%, 결합제로서 수불용성 고분자 1-20 중량% 및 활택제 0.5-10 중량%를 포함하는 만성골수백혈병 치료를 위한 경구용 속방성 정제 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 수불용성 고분자는 수불용성 셀룰로오스 및 그의 유도체, 및 폴리메타아크릴레이트 또는 폴리알킬아크릴레이트와 폴리메타아크릴레이트의 혼합체 단독 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 경구용 속방성 정제 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 수불용성 고분자는 에틸셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 경구용 속방성 정제 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 에틸셀룰로오스는 4-20 cps의 점도를 가지는 것을 특징으로 하는 경구용 속방성 정제 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 수불용성 고분자는 유드라짓(Eudragit) RSPO, RS100, RS 30D, RL 30D, 및 NE 30D로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 경구용 속방성 정제 조성물.
  6. (a) C1-C5의 유기용매 또는 유기용매 수용액에 정제의 총 중량을 기준으로 주요 활성성분으로서 이매티닙메실산염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 70-90중량%, 결합제로서 수불용성 고분자 1-20 중량% 및 활택제 0.5-10 중량%를 가하여 연합하는 단계; 및
    (b) 단계 (a)에서 얻어진 연합물을 과립화하는 단계
    를 포함하는 이매티닙메실산염 함유 과립의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 수불용성 고분자는 수불용성 셀룰로오스 및 그의 유도체, 폴리메타아크릴레이트 또는 폴리알킬아크릴레이트와 폴리메타아크릴레이트의 혼합체 단독 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 수불용성 셀룰로오스는 에틸셀룰로오스 또는 유드라짓(Eudragit) RSPO, RS100, RS 30D, RL 30D, 및 NE 30D로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 에틸셀룰로오스는 4-20cps의 점도를 가지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제6항에 따른 제조방법에 의해 제조된 이매티닙메실산염 함유 과립.
  11. (a) 정제 총 중량을 기준으로 제6항에 따른 제조방법에 의해 제조된 이매티닙메실산염 함유 과립 70-90 중량%, 붕해제 5-20 중량% 및 윤활제 0.1-3 중량%을 가하여 혼합하는 단계;
    (b) 단계 (a)에서 얻어진 혼합물을 압축하는 단계; 및
    (c) 상기 압축된 혼합물을 코팅하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 만성골수성백혈병 치료를 위한 경구용 속방성 정제 조성물의 제조방법.
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