WO2020036284A1 - 실로스타졸 서방성 제제 - Google Patents

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WO2020036284A1
WO2020036284A1 PCT/KR2019/004224 KR2019004224W WO2020036284A1 WO 2020036284 A1 WO2020036284 A1 WO 2020036284A1 KR 2019004224 W KR2019004224 W KR 2019004224W WO 2020036284 A1 WO2020036284 A1 WO 2020036284A1
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eudragit
cilostazol
sustained
methacrylic acid
copolymer
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김보경
조광호
최연웅
조상민
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한국유나이티드제약 주식회사
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Definitions

  • the present invention relates to cilostazol sustained release formulations comprising cilostazol or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a neutral water insoluble methacrylic acid copolymer as a sustained release matrix base.
  • Cilostazol is a 6- [4- (1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl) -butoxy] -3,4-dihydro- which is a quinolinone compound represented by the following formula (1): 2 (1H) -quinolinone, which is a selective inhibitor of representative intracellular cAMP PDE type III (cyclic AMP phosphodiesterase type III).
  • Cilostazol inhibits PDE activity upon body absorption, inhibits platelet aggregation and dilates blood vessels, thereby inhibiting blood coagulation, improving central blood circulation, anti-inflammatory, anti-ulcer, lowering blood pressure, preventing and treating asthma and cerebral infarction, brain circulation Since it shows an action of improvement, etc., it is widely used as an antithrombotic agent, a brain circulation improving agent, an anti-inflammatory agent, an anti-tumor agent, an antihypertensive agent, and an anti-asthma agent.
  • cilostazol is a poorly water-soluble drug having a water solubility of 1 ⁇ g / ml or less, and is mainly absorbed from the upper gastrointestinal tract and decreases absorption toward the lower intestinal tract. It may decrease.
  • a matrix formulation prepared by using a methacrylic acid-based enteric polymer is known (Japanese Patent Publication No. 4 (1992) -43049). Japanese Patent Application Laid-Open No. 6 (1994) -199657, US Patent No. 4,968,508, US Patent Publication No. 2006/0159753), and these formulations have low solubility due to small surface area and poor solubility with slow dissolution rate. In the case of preparations containing drugs, it may cause an obstacle to drug release.
  • the outer layer of the tablet causes the sustained release of the drug in the upper gastrointestinal tract (small intestine), whereas in the lower intestine and the large intestine the core tablet of the tablet disintegrates.
  • a preparation for the release of antiseptic drugs is disclosed, and WO2005 / 023225 discloses dissolving cilostazol in an organic solvent and then including an additive such as microcrystalline cellulose, lactose, mannitol, croscarmellose sodium, and the like.
  • Sustained-release formulations of cilostazol obtained by adsorbing on a porous inert carrier to increase drug solubility and then mixed with sustained-release polymers have been proposed.However, the manufacturing process is complicated or the size of the whole tablet is increased due to the large amount of additives. There are disadvantages that can lead to discomfort.
  • Korean Patent No. 10-1008540 achieves a dissolution rate suitable for once-a-day administration by formulating a sustained release matrix using carbomer and hydroxypropylmethylcellulose, but there is a problem that the dissolution rate between the individual tablets is large. .
  • the present inventors have shown a dissolution rate suitable for once-a-day administration when a neutral water-insoluble methacrylic acid copolymer is used as a sustained release matrix base.
  • the present invention has been found to be very advantageous as a sustained release formulation due to little variation in the viscosity, and to be uniformly mixed with excipients when formulated using a wet granulation method.
  • an object of the present invention is to provide a cilostazol sustained-release preparation comprising cilostazol or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a neutral water-insoluble methacrylic acid copolymer as a sustained-release matrix base.
  • the present invention also provides a cilostazol sustained-release preparation comprising a mixture of a neutral water-insoluble methacrylic acid copolymer and hydroxypropylmethylcellulose as cilostazol or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a sustained-release matrix base.
  • a cilostazol sustained-release preparation comprising a mixture of a neutral water-insoluble methacrylic acid copolymer and hydroxypropylmethylcellulose as cilostazol or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a sustained-release matrix base.
  • the sustained release formulation of the present invention uses a methacrylic acid copolymer which is neutral water insoluble as a sustained release matrix base, which enables uniform mixing with excipients during formulation using the wet granulation method, thereby increasing fluidity and being suitable for mass production. It is effective, and shows a dissolution rate suitable for once-a-day administration, but it is very advantageous as a sustained release formulation due to a small variation in dissolution rate.
  • FIG. 1 is a graph showing the dissolution test results of the sustained release formulations of Examples 1 to 3 of the present invention using a neutral water-insoluble methacrylic acid copolymer (eudragit) as a sustained-release base.
  • a neutral water-insoluble methacrylic acid copolymer eudragit
  • Figure 2 is a graph showing the dissolution test results of the sustained release formulations of Examples 4 and 5 of the present invention using a neutral water-insoluble methacrylic acid copolymer (eudragit) and hydroxypropylmethylcellulose as a sustained-release base.
  • a neutral water-insoluble methacrylic acid copolymer eudragit
  • hydroxypropylmethylcellulose a sustained-release base.
  • Figure 3 is a graph showing the dissolution test results of cilostazol sustained-release tablet (comparative example) using a carbomer and hydroxypropylmethyl cellulose as a sustained-release base.
  • the present invention provides a cilostazol sustained release formulation comprising a cilostazol or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a neutral water insoluble methacrylic acid copolymer as a sustained release matrix base.
  • the neutral water insoluble methacrylic acid copolymer is composed of poly (ethylacrylate-methylmethacrylate) copolymer, poly (ethylacrylate-methylmethacrylate-trimethylaminoethylmethacrylate chloride) copolymer and mixtures thereof It may be selected from the group.
  • the poly (ethyl acrylate-methyl methacrylate) copolymer may be a copolymer having a weight ratio of ethyl acrylate and methyl methacrylate of about 2: 1.
  • the poly (ethyl acrylate-methyl methacrylate-trimethylaminoethyl methacrylate chloride) copolymer has a weight ratio of ethyl acrylate, methyl methacrylate and trimethylaminoethyl methacrylate chloride of about 1: 2: 0.2 or about It may be a copolymer of 1: 2: 0.1.
  • the neutral water-insoluble methacrylic acid copolymer is Eudragit NE 30D, Eudragit NE 40D, Eudragit NE 40D, Eudragit NM 30D, Eudragit RL 100 (Eudragit RL 100), Eudragit RL PO (Eudragit RL PO), Eudragit RL 30D, Eudragit RL 12.5, Eudragit RL 12.5, Eudragit RS 100, Eudragit RL PO It may be one or more selected from the group consisting of Eudragit RS PO, Eudragit RS 30D, Eudragit RS 12.5, and the like.
  • the sustained-release preparation may include about 10 to 40 parts by weight of the neutral water insoluble methacrylic acid copolymer based on 100 parts by weight of cilostazol, and may preferably include about 13 to 33 parts by weight. If the content of the neutral water insoluble methacrylic acid copolymer is less than about 10 parts by weight, the matrix of the tablet is partially damaged and the tablet disintegrates. When the content of the neutral water insoluble methacrylic acid copolymer exceeds about 40 parts by weight, the hardness of the tablet becomes excessively low.
  • the present invention relates to a neutral water-insoluble methacrylic acid copolymer and hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose, HPMC) as cilostazol or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a sustained-release matrix base. It provides a cilostazol sustained release formulation comprising a mixture of.
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • the neutral water insoluble methacrylic acid copolymer is composed of poly (ethylacrylate-methylmethacrylate) copolymer, poly (ethylacrylate-methylmethacrylate-trimethylaminoethylmethacrylate chloride) copolymer and mixtures thereof It may be selected from the group.
  • the poly (ethyl acrylate-methyl methacrylate) copolymer may be a copolymer having a weight ratio of ethyl acrylate and methyl methacrylate of about 2: 1.
  • the poly (ethyl acrylate-methyl methacrylate-trimethylaminoethyl methacrylate chloride) copolymer has a weight ratio of ethyl acrylate, methyl methacrylate and trimethylaminoethyl methacrylate chloride of about 1: 2: 0.2 or about It may be a copolymer of 1: 2: 0.1.
  • the neutral water-insoluble methacrylic acid copolymer is Eudragit NE 30D, Eudragit NE 40D, Eudragit NE 40D, Eudragit NM 30D, Eudragit RL 100 (Eudragit RL 100), Eudragit RL PO (Eudragit RL PO), Eudragit RL 30D, Eudragit RL 12.5, Eudragit RL 12.5, Eudragit RS 100, Eudragit RL PO It may be one or more selected from the group consisting of Eudragit RS PO, Eudragit RS 30D, Eudragit RS 12.5, and the like.
  • the sustained-release preparation may include about 15 to 40 parts by weight of a neutral water-insoluble methacrylic acid copolymer and hydroxypropylmethylcellulose based on 100 parts by weight of cilostazol, and preferably about 19 to 33 parts by weight. It may include.
  • the release time of cilostazol is shortened, and the amount of elution per unit time increases, which may cause side effects.
  • the content of the mixture exceeds about 40 parts by weight, the cilostazol release time is long, and thus the amount of drug eluted per unit time decreases, so that sufficient efficacy is not expected.
  • the sustained release preparation may include a mixture of a neutral water insoluble methacrylic acid copolymer and hydroxypropylmethylcellulose in a weight ratio of about 1: 0.6 to 1: 4.2.
  • the hydroxypropyl methyl cellulose may have a viscosity of about 80,000 to 120,000 cps. If the viscosity is less than about 80,000 cps, the required amount of hydroxypropylmethylcellulose is increased so that the size of the tablet becomes excessively large, and if the viscosity is greater than about 120,000 cps, it is not uniformly mixed with cilostazol and other excipients. .
  • Sustained release formulations according to the invention include tablets; Granules; Pellets; Mini tablets; And it may be selected from the group consisting of granules, pellets or mini-filled capsules.
  • a cilostazol sustained release formulation comprising cilostazol or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a neutral water insoluble methacrylic acid copolymer as a sustained release matrix base.
  • Methacrylic acid copolymers are available in a variety of products under the trade name Eudragit from Evonik Industries, Germany. Since Eudragit was first introduced as a drug-coating base in 1953 because of its weakly alkaline and gastrointestinal resistance, Eudragit has been released with anionic, cationic and neutral properties. These polymers exhibit a variety of solubility profiles depending on pH / independence, and have been applied as a matrix of tablets in general in situ or granulation processes, as well as coating bases with various properties.
  • Cilostazol is a BCS II group drug with low solubility and high permeability.
  • the absorption rate of cilostazol drug itself is known to be higher in the upper small intestine than in the lower small intestine. Therefore, it is important to keep the matrix form of cilostazol for a long time to deliver the drug to the lower part of the small intestine.
  • the present inventors have found that the neutral water-insoluble methacrylic acid copolymer having low permeability to water is particularly suitable as a sustained-release matrix base for sustained release of cilostazol, showing a dissolution rate suitable for once-a-day administration, but with a small variation in dissolution rate. It has been found to be advantageous for the sustained release of cilostazol, and to allow for uniform mixing with excipients when formulated using wet granulation, thereby increasing fluidity and being suitable for mass production.
  • the present invention is based on this.
  • Neutral water-insoluble methacrylic acid copolymers that can be used as the sustained release matrix base in the present invention are poly (ethylacrylate-methylmethacrylate) copolymers, poly (ethylacrylate-methylmethacrylate-trimethylaminoethylmethacrylate Late chloride) copolymer and mixtures thereof.
  • the poly (ethyl acrylate-methyl methacrylate) copolymer which can be used as the sustained release matrix base may be a copolymer having a weight ratio of ethyl acrylate and methyl methacrylate of about 2: 1.
  • Poly (ethylacrylate-methylmethacrylate-trimethylaminoethylmethacrylate chloride) copolymers that can be used as the sustained release matrix base in the present invention include ethylacrylate, methylmethacrylate and trimethylaminoethylmethacrylate chloride. It may be a copolymer having a weight ratio of about 1: 2: 0.2 or about 1: 2: 0.1.
  • the neutral water-insoluble methacrylic acid copolymer is Eudragit NE 30D, Eudragit NE 40D, Eudragit NE 40D, Eudragit NM 30D, Eudragit RL 100 (Eudragit RL 100), Eudragit RL PO (Eudragit RL PO), Eudragit RL 30D, Eudragit RL 12.5, Eudragit RL 12.5, Eudragit RS 100, Eudragit RL PO It may be one or more selected from the group consisting of Eudragit RS PO, Eudragit RS 30D, and Eudragit RS 12.5. Particularly preferred are Eudragit RS 100, Eudragit RS PO, Eudragit RS 30D, or Eudragit RS 12.5. Can be.
  • the sustained-release preparation may include about 10 to 40 parts by weight of the neutral water insoluble methacrylic acid copolymer based on 100 parts by weight of cilostazol, and more preferably about 13 to 33 parts by weight. If the content of the neutral water insoluble methacrylic acid copolymer is less than about 10 parts by weight, the matrix of the tablet is partially damaged and the tablet disintegrates. When the content of the neutral water insoluble methacrylic acid copolymer exceeds about 40 parts by weight, the hardness of the tablet becomes excessively low.
  • a cilostazol sustained release formulation comprising a mixture of a neutral water insoluble methacrylic acid copolymer and hydroxypropylmethylcellulose as cilostazol or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a sustained release matrix base Is provided.
  • the matrix in the sustained-release tablet is strengthened and tablet swelling maintains its shape, and tablets fall off by maintaining the matrix of the tablet. ) To maintain a constant dissolution rate.
  • the neutral water-insoluble methacrylic acid copolymer is a poly (ethyl acrylate-methyl methacrylate) copolymer, a poly (ethyl acrylate-methyl methacrylate-trimethylaminoethyl methacrylate chloride) copolymer and its It may be selected from the group consisting of a mixture.
  • the poly (ethyl acrylate-methyl methacrylate) copolymer may be a copolymer having a weight ratio of ethyl acrylate and methyl methacrylate of about 2: 1.
  • the poly (ethyl acrylate-methyl methacrylate-trimethylaminoethyl methacrylate chloride) copolymer has a weight ratio of ethyl acrylate, methyl methacrylate and trimethylaminoethyl methacrylate chloride of about 1: 2: 0.2 or about 1: 2: 0.1.
  • the neutral water-insoluble methacrylic acid copolymer is Eudragit NE 30D, Eudragit NE 40D, Eudragit NE 40D, Eudragit NM 30D, Eudragit RL 100 (Eudragit RL 100), Eudragit RL PO (Eudragit RL PO), Eudragit RL 30D, Eudragit RL 12.5, Eudragit RL 12.5, Eudragit RS 100, Eudragit RL PO It may be one or more selected from the group consisting of Eudragit RS PO, Eudragit RS 30D, Eudragit RS 12.5, and the like. Particularly preferred are Eudragit RS 100, Eudragit RS PO, Eudragit RS 30D, or Eudragit RS 12.5. Can be.
  • the sustained-release preparation may include about 15 to 40 parts by weight of the neutral water insoluble methacrylic acid copolymer and hydroxypropylmethylcellulose based on 100 parts by weight of cilostazol, and more preferably about 19 to 33 parts by weight. It may include.
  • the release time of the cilostazol is shortened, and the amount of elution per unit time is increased, which may cause side effects.
  • the content of the mixture exceeds about 40 parts by weight, the cilostazol release time is long, and thus the amount of drug eluted per unit time decreases, so that sufficient efficacy is not expected.
  • the sustained release preparation may include a mixture of a neutral water insoluble methacrylic acid copolymer and hydroxypropylmethylcellulose in a weight ratio of about 1: 0.6 to 1: 4.2. If the weight ratio is less than about 1: 0.6, it is difficult to form a matrix in tablets, and the delay of drug release is reduced. If the weight ratio is greater than about 1: 4.2, the dissolution rate of cilostazol is lowered and cilostazol and neutral water insoluble methacrylic acid are decreased. Uniform mixing between the copolymers is difficult. Preferably about 1: 0.8 to 1: 3.5 mixing is possible.
  • the hydroxypropyl methyl cellulose may have a viscosity of 80,000 to 120,000 cps. Preferably, it may be 90,000 to 110,000 cps. If the viscosity is less than 80,000 cps, a large amount of hydroxypropylmethylcellulose is required, and the size of the tablet becomes large. If the viscosity exceeds 120,000 cps, uniform mixing with cilostazol becomes difficult. Even at the same viscosity, it is preferable to use a product having a more uniform physical form with good dispersion of particles.
  • Neutral water-insoluble methacrylic acid copolymer as a sustained release base was obtained by dissolution test of Examples 4 and 5 using Eudragit and hydroxypropylmethylcellulose, and compared with carbomer and hydroxypropylmethylcellulose as a sustained release base. It was found that the variation in dissolution rate could be reduced compared to the formulation, and the dissolution rate pattern was the same as that of the comparative formulation (Experimental Example 1).
  • Sustained release formulations according to the invention include tablets; Granules; Pellets; Mini tablets; And it may be selected from the group consisting of granules, pellets or mini-filled capsules.
  • Sustained release formulations according to the invention may further comprise a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutically acceptable excipients may include diluents, binders, lubricants, disintegrants, solubilizers and the like.
  • the diluent serves to increase the volume of the formulation, at least one from the group consisting of lactose, dextrin, mannitol, sorbitol, starch, microcrystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, calcium carbonate, sugars and mixtures thereof
  • lactose dextrin
  • mannitol mannitol
  • sorbitol starch
  • microcrystalline cellulose calcium hydrogen phosphate
  • anhydrous calcium hydrogen phosphate calcium carbonate
  • sugars and mixtures thereof The selected one may be used, but is not limited thereto.
  • the binder can be used by dissolving in a solvent, and serves to increase the binding power of the formulation.
  • Polyvinylpyrrolidone povidone
  • copovidone gelatin, starch, sucrose, methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, One or more selected from the group consisting of hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl alkyl cellulose and mixtures thereof may be used, but is not limited thereto.
  • povidone may be used as the binder, povidone K-15, K-30, or K-90 is preferred, and povidone K-30 is more preferred.
  • the glidant improves the fluidity of the granules to increase the filling to the die, which is the lower part of the tableting machine, and reduces the friction between the granules and the punch-die which is the top of the granules and the tableting machine.
  • Lubricating agent such as stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, sodium lauryl sulfate, glyceryl monostearate, sodium stearyl fumarate, talc, Corn starch, carnauba wax, colloidal silicon oxide, magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, hardened oil, white lead, titanium oxide, microcrystalline cellulose, macrogol 4000 and 6000, isopropyl myristate, calcium hydrogen phosphate, and mixtures thereof
  • stearic acid such as stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, sodium lauryl sulfate, glyceryl monostearate, sodium stearyl fumarate, talc, Corn starch, carnauba wax, colloidal silicon oxide, magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, hardened oil, white lead, titanium oxide, microcrystalline cellulose, macrogol 4000 and 6000, isopropyl myristate, calcium hydrogen phosphate, and mixtures thereof
  • the disintegrant is used to absorb the moisture to promote disintegration of the drug to improve the dissolution of the drug as crosscamellose sodium, sodium starch glycolate, pregelatinized star Pregelatinized starch, microcrystalline cellulose, crospovidone (cross-linked povidone), other commercially available polyvinylpyrrolidone (PVP, Povidone), carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose sodium At least one selected from low substituted hydroxypropylcellulose (low substituted), alginic acid, colloidal silicon oxide, powdered cellulose, starch, sodium alginate, and mixtures thereof Can be used, but is not limited thereto.
  • the solubilizer may be polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as sodium lauryl sulfate, polysorbate, colloidal silicon dioxide, etc., to assist in dissolution of poorly soluble drugs, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutically acceptable excipient is lactose, sucrose, dextrin, mannitol, sorbitol, microcrystalline cellulose, povidone, copovidone, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylalkylcellulose, croscarmellose sodium, carboxymethylcellulose Calcium, carboxymethyl cellulose sodium, sodium lauryl sulfate, crospovidone, starch, dextrin, pregelatinized starch, colloidal silicon oxide, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, glyceryl monostearate, sodium It may be one or more selected from the group consisting of stearyl fumarate, talc and mixtures thereof, but is not limited thereto.
  • To the sustained-release tablet was prepared using the following preparation method according to each component and content shown in Table 1.
  • Povidone K-30 was first dissolved in 100% ethanol and Eudragit RS PO was dispersed in 90% ethanol aqueous solution to make a 20 w / w% solution.
  • use a speed mixer to mix cilostazol, microcrystalline cellulose, sodium lauryl sulfate, and colloidal silicon oxide well, and then use a povidone K-30 binder solution and a 20% Eudragit solution to prepare a cylindrical granulator. Wet granules at.
  • the granules thus prepared were dried in a drying oven (40 ° C.) for at least 12 hours and sieved to a 20mesh sieve, followed by further mixing Eudragit RS PO (except Example 1) and magnesium stearate in the semi-finished product. It was tableted according to the weight per tablet described in.
  • Example 2 Example 3 Content (mg) Content (mg) Content (mg) chief ingredient Cilostazol 200.0 200.0 200.0 Excipient Microcrystalline cellulose 100.0 100.0 100.0 Excipient Sodium lauryl sulfate 20.0 20.0 20.0 Excipient Colloidal silicon dioxide 10.0 10.0 10.0 Sustained release Eudragit RS PO 26.4 38.8 64.8 Binder Povidone K-30 6.0 6.0 6.0 Lubricant Magnesium stearate 8.0 8.0 8.0 1 tablet gross weight 370.4 382.8 408.8
  • Sustained-release tablets were prepared by using the following preparation methods according to the ingredients and the contents shown in Table 2 below. Povidone K-30 was first dissolved in 100% ethanol and Eudragit RS PO was dispersed in 90% ethanol aqueous solution. Next, using a speed mixer, cilostazol, microcrystalline cellulose, sodium lauryl sulfate, colloidal silicon oxide, and 100,000 cps hypromellose were mixed well. Wet granules were used in the cylindrical granulator.
  • the granules thus prepared were dried in a dry oven (40 ° C.) for at least 12 hours, sieved to a 20mesh sieve, and further mixed with magnesium stearate in the granulated semi-finished product, followed by tableting according to the weight per tablet described below.
  • Example 5 Content (mg) Content (mg) chief ingredient Cilostazol 200.00 200.00 Excipient Microcrystalline cellulose 100.00 100.00 Excipient Sodium lauryl sulfate 20.00 20.00 Excipient Colloidal Silicon Oxide 10.00 10.00 Sustained release Hypromellose (100,000 cps) 30.00 30.00 Sustained release Eudragit RS PO 8.70 34.80 Binder Povidone K-30 6.00 6.00 Lubricant Magnesium stearate 8.00 8.00 1 tablet gross weight 382.70 408.80
  • the sustained-release tablet was prepared using the following preparation method. Povidone K-30 was first dissolved in ethanol. Next, using a speed mixer, cilostazol, microcrystalline cellulose, sodium lauryl sulfate, colloidal silicon oxide, 100,000 cps hypromellose, and carbomer were mixed well, using the povidone K-30 binder prepared previously. Wet granulation was carried out in a cylindrical granulator.
  • the granules thus prepared were dried in a dry oven (40 ° C.) for at least 12 hours, sieved to a 20mesh sieve, and further mixed with magnesium stearate in the granulated semi-finished product, followed by tableting according to the weight per tablet described below.
  • Comparative Example 1 Comparative Example 2 Comparative Example 3 Content (mg) Content (mg) Content (mg) chief ingredient Cilostazol 200.0 200.00 200.0 Excipient Microcrystalline cellulose 120 110 100 Excipient Sodium lauryl sulfate 15.0 22.0 24.0 Excipient Colloidal Silicon Oxide 15.0 8.0 6.0 Sustained release Hypromellose (100,000 cps) 28.0 32.0 34.0 Sustained release Carbomer 12.0 8.0 6.0 Binder Povidone K-30 6.0 8.0 10.0 Lubricant Magnesium stearate 10.0 10.0 10.0 1 tablet gross weight 406.0 398.0 390.0
  • a certain amount of cilostazol sustained-release tablet prepared in Examples and Comparative Examples was eluted by the Korean Pharmacopoeia dissolution test method.
  • As an eluate 0.4 W / W% sodium lauryl sulfate aqueous solution was used.
  • the elution method was paddle method, the eluent 900 ml, the stirring speed was 75 rpm, and the elution temperature was performed at 37 ⁇ 0.5 ° C. 5 ml of the sample was taken at 1.5, 2, 4, 5, 6, 10 and 24 hours, and the same amount of eluent was added.
  • Analytical conditions were quantified cilostazol by using a UV / Vis spectrophotometer of the solution obtained in the above dissolution test filtered with a 0.45 ⁇ m membrane filter. The analysis wavelength was 257 nm.
  • Examples 4 and 5 also showed less variation in dissolution rate than Comparative Examples 1 to 3, but Comparative Examples 1 to 3 and It was found that the dissolution rate pattern was shown to be comparable.
  • the hardness and thickness of the tablets were measured for evaluation of the physical properties of Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 to 3.
  • 10 tablets were taken for each tablet, and hardness was measured using a PTB-411 hardness tester manufactured by ERWEKA Hardness Pharma Test. The hardness measurement results are shown in Table 5.
  • Example 1 Example 2 Example 3
  • Example 4 Example 5 Comparative Example 1 Comparative Example 2 Comparative Example 3
  • Hardness (Kpa) 9.5 9.3 7.8 9.5 9.4 9.5 9.4 9.3
  • Thickness (mm) 4.43 4.67 4.9 4.85 4.95 4.67 4.68 4.70

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Abstract

본 발명은 실로스타졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 서방화 매트릭스 기제로서 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체를 포함하는 실로스타졸 서방성 제제에 관한 것이다.

Description

실로스타졸 서방성 제제
본 발명은 실로스타졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 서방화 매트릭스 기제로서 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체를 포함하는 실로스타졸 서방성 제제에 관한 것이다.
실로스타졸(Cilostazol)은 하기 화학식 1로 표시되는 퀴놀리논계 화합물인 6-[4-(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)-부톡시]-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논으로서, 대표적인 세포내 cAMP PDE 타입 III(cyclic AMP phosphodiesterase type III)의 선택적인 저해제이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2019004224-appb-I000001
실로스타졸은 체내 흡수시 PDE의 활성을 저해하여 혈소판의 응집을 억제하고 혈관을 확장시킴으로써 혈액 응고 억제, 중추혈액순환 개선, 항염, 항궤양, 혈압강하, 천식 및 뇌경색의 예방 및 치료, 뇌 순환 개선 등의 작용을 나타내므로, 항혈전제, 뇌순환 개선제, 소염제, 항종양제, 항고혈압제, 항천식제로서 널리 이용되고 있다.
기존의 실로스타졸 제제는 1일 2회 경구투여하는 제제로서, 환자의 복약 순응도가 떨어지며, 경구투여시 혈중 약물 농도의 빠른 상승을 유발하여 두통, 두중감, 빈맥 등의 부작용을 일으키는 문제가 있는 것으로 알려져 있다. 또한, 실로스타졸은 수용해도가 1 ㎍/㎖ 이하인 난용성 약물로서, 주로 위장관 상부에서 흡수되며 장관 하부로 갈수록 흡수가 감소하는 특징이 있으며, 이로 인해 통상적인 방출제어 제제의 경우 전체적인 생체이용율이 감소할 우려가 있다.
따라서, 상기 문제점을 해결하기 위해, 실로스타졸의 서방화 또는 제어방출 제제를 제조하기 위한 여러 연구가 진행되고 있는 한편, 실로스타졸의 용해성 및 흡수성 개선을 위한 다양한 연구가 이루어지고 있다.
소화관 하부에 도달하여서도 충분히 서방성 제제로부터 약물을 방출시키기 위한 기술로서 메타크릴산계의 장용성 고분자를 이용하여 서방성 제제화한 매트릭스 제제가 알려져 있으나(일본 특허 공고 (평)4(1992)-43049호 공보, 일본 특허 공개 (평)6(1994)-199657호 공보, 미국 특허 4,968,508호 명세서, 미국 특허 공개 2006/0159753호 공보), 이러한 제제에서는 표면적이 작기 때문에 용해도가 낮아, 용해 속도가 느린 난용성 약물을 포함하는 제제의 경우에는 약물 방출에 장해를 초래하는 경우도 있다.
또한, 국제특허공개 제WO00/057881호 및 미국특허공개 제2002/0058066호에서는 위장관 상부(소장)에서는 정제의 외부층이 서방성 약물 방출을 일으키는 반면 소장 하부 및 대장에서는 정제의 핵정이 붕해되어 속방성 약물 방출을 일으키는 형태의 제제를 제시하고 있고, 국제특허공개 제WO2005/023225호에서는 실로스타졸을 유기용매에 용해시킨 후 이를 미결정셀룰로오스, 유당, 만니톨, 크로스카멜로오스소듐 등과 같은 첨가제를 포함하는 다공성 불활성 캐리어에 흡착시켜 약물의 용해도를 증가시킨 다음 서방성 고분자 등과 혼합하여 얻어진 실로스타졸의 서방성 제제를 제시하고 있으나, 제조공정이 복잡하거나 다량의 첨가제 함유로 전체 정제의 크기가 커져 환자에게 불편함을 초래할 수 있는 단점이 있다.
한편, 한국등록특허 10-1008540호에서는 카보머와 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 서방성 매트릭스 제제화함으로써 1일 1회 투여에 적합한 용출률을 달성하고 있으나, 개별 정제간의 용출율의 편차가 크다는 문제가 있다.
본 발명자들은 물에 매우 난용성인 실로스타졸의 서방성 제제화 문제를 해결하기 위해, 중성 수불용성인 메타크릴산 공중합체를 서방화 매트릭스 기제로 사용할 경우 1일 1회 투여에 적합한 용출율을 나타내면서도 용출률에 편차가 적어 서방성 제제로서 매우 유리할 뿐만 아니라, 습식 과립법을 이용한 제제화시에 부형제와의 균일한 혼합이 가능하므로 유동성이 증가되고 대량 생산에 적합한 효과가 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명은 실로스타졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 서방화 매트릭스 기제로서 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체를 포함하는 실로스타졸 서방성 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 실로스타졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 서방화 매트릭스 기제로서 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체와 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물을 포함하는 실로스타졸 서방성 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 서방성 제제는 중성 수불용성인 메타크릴산 공중합체를 서방화 매트릭스 기제로 사용함으로써, 습식 과립법을 이용한 제제화시에 부형제와의 균일한 혼합이 가능하므로 유동성이 증가되고 대량 생산에 적합한 효과가 있으며, 1일 1회 투여에 적합한 용출율을 나타내면서도 용출률에 편차가 적어 서방성 제제로서 매우 유리하다.
도 1은 서방성 기제로서 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체(유드라짓)을 사용한 본 발명의 실시예 1 내지 3의 서방성 제제의 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 서방성 기제로서 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체(유드라짓) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용한 본 발명의 실시예 4 및 5의 서방성 제제의 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 서방성 기제로서 카보머 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용한 실로스타졸 서방정(비교예)의 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 실로스타졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 서방화 매트릭스 기제로서 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체를 포함하는 실로스타졸 서방성 제제를 제공한다.
상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체는 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트)공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트)공중합체는 에틸아크릴레이트와 메틸메타크릴레이트의 중량비가 약 2:1인 공중합체인 것일 수 있다.
상기 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체는 에틸아크릴레이트와 메틸메타크릴레이트와 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드의 중량비가 약 1:2:0.2 또는 약 1:2:0.1인 공중합체인 것일 수 있다.
상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체는 유드라짓 NE 30D(Eudragit NE 30D), 유드라짓 NE 40D(Eudragit NE 40D), 유드라짓 NM 30D(Eudragit NM 30D), 유드라짓 RL 100(Eudragit RL 100), 유드라짓 RL PO(Eudragit RL PO), 유드라짓 RL 30D(Eudragit RL 30D), 유드라짓 RL 12.5(Eudragit RL 12.5), 유드라짓 RS 100(Eudragit RS 100), 유드라짓 RS PO(Eudragit RS PO), 유드라짓 RS 30D(Eudragit RS 30D), 및 유드라짓 RS 12.5(Eudragit RS 12.5) 등으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것일 수 있다.
상기 서방성 제제는 상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체를 실로스타졸 100중량부를 기준으로 약 10 내지 40 중량부를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 약 13 내지 33 중량부를 포함할 수 있다. 상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체의 함량이 약 10 중량부 미만인 경우, 정제의 매트릭스가 일부 손상되어 정제가 붕해된다. 상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체의 함량이 약 40중량부를 초과할 경우, 정제의 경도가 과도하게 낮아지게 된다.
본 발명의 다른 목적에 따라, 본 발명은 실로스타졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 서방화 매트릭스 기제로서 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체와 히드록시프로필메틸셀룰로오스(히프로멜로오스, HPMC)의 혼합물을 포함하는 실로스타졸 서방성 제제를 제공한다.
상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체는 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트)공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
상기 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트)공중합체는 에틸아크릴레이트와 메틸메타크릴레이트의 중량비가 약 2:1인 공중합체일 수 있다.
상기 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체는 에틸아크릴레이트와 메틸메타크릴레이트와 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드의 중량비가 약 1:2:0.2 또는 약 1:2:0.1인 공중합체인 것일 수 있다.
상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체는 유드라짓 NE 30D(Eudragit NE 30D), 유드라짓 NE 40D(Eudragit NE 40D), 유드라짓 NM 30D(Eudragit NM 30D), 유드라짓 RL 100(Eudragit RL 100), 유드라짓 RL PO(Eudragit RL PO), 유드라짓 RL 30D(Eudragit RL 30D), 유드라짓 RL 12.5(Eudragit RL 12.5), 유드라짓 RS 100(Eudragit RS 100), 유드라짓 RS PO(Eudragit RS PO), 유드라짓 RS 30D(Eudragit RS 30D), 및 유드라짓 RS 12.5(Eudragit RS 12.5) 등으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것일 수 있다.
상기 서방성 제제는 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체와 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물을 실로스타졸 100중량부를 기준으로 약 15 내지 40 중량부 포함할 수 있으며, 바람직하게는 약 19 내지 33 중량부 포함할 수 있다. 상기 혼합물의 함량이 약 15 중량부 미만일 경우, 실로스타졸의 방출 시간이 짧아져, 단위 시간당 용출량이 많아져 부작용을 일으킬 수 있다. 반면, 혼합물의 함량이 약 40 중량부를 초과할 경우, 실로스타졸 방출 시간이 길어지게 되고 이에 따라 단위 시간당 약물의 용출량이 감소하여 충분한 약효를 기대하기 어렵다.
상기 서방성 제제는 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체와 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물을 약 1:0.6 내지 1:4.2의 중량비로 포함하는 것일 수 있다.
상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 점도가 약 80,000 내지 120,000 cps 일 수 있다. 상기 점도가 약 80,000 cps 미만인 경우, 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 필요량이 증가하여 정제의 크기가 과도하게 커지게 되고, 점도가 약 120,000 cps 초과인 경우, 실로스타졸 및 기타 부형제와 균일하게 혼합되지 못한다.
본 발명에 따른 서방성 제제는 정제; 과립제; 펠렛; 미니정제; 및 과립, 펠렛 또는 미니정제가 충전된 캡슐제로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, 실로스타졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 서방화 매트릭스 기제로서 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체를 포함하는 실로스타졸 서방성 제제가 제공된다.
메타크릴산 공중합체는 독일의 Evonik Industries사에서 유드라짓(Eudragit)이라는 상품명으로 다양한 종류가 출시되어 있다. 유드라짓은 1953년 약 알카리성에 녹고 위액에 저항성이 있는 특성 때문에 약물 코팅 기제로 처음 도입된 이래, 음이온성, 양이온성, 중성의 특성을 갖는 유드라짓이 출시되었다. 이러한 고분자들은 pH에 의존적/비의존적으로 다양한 용해도 프로필을 나타내며, 다양한 특성을 갖는 코팅 기제 뿐만 아니라, 일반적인 직타 또는 과립 과정에서 정제의 매트릭스로서도 적용된 바 있다.
실로스타졸은 BCS Ⅱ 군 약물로 용해도가 낮고, 투과율이 높은 약물이다. 또한, 실로스타졸 약물 자체의 흡수율은 소장 하부보다 소장 상부에서 높은 것으로 알려져 있다. 이에 따라 실로스타졸의 매트릭스 형태를 오랫동안 유지하여 소장 하부까지 약물을 전달하는 것이 중요하다. 본 발명자들은 물에 대한 침투도가 낮은 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체가 실로스타졸의 서방화를 위한 서방화 매트릭스 기제로서 특히 적합하여 1일 1회 투여에 적합한 용출율을 나타내면서도 용출률에 편차가 적어 실로스타졸의 서방화에 유리하며, 습식 과립법을 이용한 제제화시에 부형제와의 균일한 혼합이 가능하므로 유동성이 증가되고 대량 생산에 적합한 것을 발견하였다. 본 발명은 이에 기초한다.
본 발명에서 서방화 매트릭스 기제로 사용될 수 있는 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체는 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트)공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
본 발명에서 서방화 매트릭스 기제로 사용될 수 있는 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트)공중합체는 에틸아크릴레이트와 메틸메타크릴레이트의 중량비가 약 2:1인 공중합체인 것일 수 있다.
본 발명에서 서방화 매트릭스 기제로서 사용될 수 있는 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체는 에틸아크릴레이트와 메틸메타크릴레이트와 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드의 중량비가 약 1:2:0.2 또는 약 1:2:0.1인 공중합체인 것일 수 있다.
상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체는 유드라짓 NE 30D(Eudragit NE 30D), 유드라짓 NE 40D(Eudragit NE 40D), 유드라짓 NM 30D(Eudragit NM 30D), 유드라짓 RL 100(Eudragit RL 100), 유드라짓 RL PO(Eudragit RL PO), 유드라짓 RL 30D(Eudragit RL 30D), 유드라짓 RL 12.5(Eudragit RL 12.5), 유드라짓 RS 100(Eudragit RS 100), 유드라짓 RS PO(Eudragit RS PO), 유드라짓 RS 30D(Eudragit RS 30D), 및 유드라짓 RS 12.5(Eudragit RS 12.5)로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것일 수 있다. 특히 바람직하기로는 유드라짓 RS 100(Eudragit RS 100), 유드라짓 RS PO(Eudragit RS PO), 유드라짓 RS 30D(Eudragit RS 30D), 또는 유드라짓 RS 12.5(Eudragit RS 12.5)가 사용될 수 있다.
상기 서방성 제제는 상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체를 실로스타졸 100중량부를 기준으로 약 10 내지 40 중량부를 포함할 수 있으며, 보다 바람직하게 약 13 내지 33 중량부를 포함할 수 있다. 상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체의 함량이 약 10 중량부 미만인 경우, 정제의 매트릭스가 일부 손상되어 정제가 붕해된다. 상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체의 함량이 약 40중량부를 초과할 경우, 정제의 경도가 과도하게 낮아지게 된다.
중성 수불용성 메타크릴산 공중합체인 유드라짓 만을 서방화 기제로 사용한 실시예 1 내지 3의 용출시험 결과, 서방화 기제로서 카보머 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용한 비교 제제와 비교하여 용출률의 편차를 줄일 수 있음을 알 수 있었으며, 비교 제제와 동등한 수준의 용출률 패턴을 나타내었다(실험예 1).
본 발명의 다른 양태에서, 실로스타졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 서방화 매트릭스 기제로서 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체와 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물을 포함하는 실로스타졸 서방성 제제가 제공된다.
상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체와 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 함께 사용할 경우 서방정 내의 매트릭스를 견고하게 하는 효과가 있으며 정제 팽창이 형태를 유지하고, 정제의 매트릭스를 유지함으로써 정제가 떨어져 나가는 것(erosion)을 방지하여 일정한 용출률을 유지하게 해준다.
본 발명에서 상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체는 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트)공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
본 발명에서 상기 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트)공중합체는 에틸아크릴레이트와 메틸메타크릴레이트의 중량비가 약 2:1인 공중합체인 것일 수 있다.
본 발명에서 상기 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체는 에틸아크릴레이트와 메틸메타크릴레이트와 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드의 중량비가 약 1:2:0.2 또는 약 1:2:0.1인 공중합체인 것일 수 있다.
상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체는 유드라짓 NE 30D(Eudragit NE 30D), 유드라짓 NE 40D(Eudragit NE 40D), 유드라짓 NM 30D(Eudragit NM 30D), 유드라짓 RL 100(Eudragit RL 100), 유드라짓 RL PO(Eudragit RL PO), 유드라짓 RL 30D(Eudragit RL 30D), 유드라짓 RL 12.5(Eudragit RL 12.5), 유드라짓 RS 100(Eudragit RS 100), 유드라짓 RS PO(Eudragit RS PO), 유드라짓 RS 30D(Eudragit RS 30D), 및 유드라짓 RS 12.5(Eudragit RS 12.5) 등으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것일 수 있다. 특히 바람직하기로는 유드라짓 RS 100(Eudragit RS 100), 유드라짓 RS PO(Eudragit RS PO), 유드라짓 RS 30D(Eudragit RS 30D), 또는 유드라짓 RS 12.5(Eudragit RS 12.5)가 사용될 수 있다.
상기 서방성 제제는 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체와 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물을 실로스타졸 100중량부를 기준으로 약 15 내지 40 중량부를 포함할 수 있으며, 보다 바람직하게 약 19 내지 33 중량부를 포함할 수 있다. 상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체와 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물의 함량이 약 15 중량부 미만일 경우, 실로스타졸의 방출 시간이 짧아져, 단위 시간당 용출량이 많아져 부작용을 일으킬 수 있다. 반면, 혼합물의 함량이 약 40 중량부를 초과할 경우, 실로스타졸 방출 시간이 길어지게 되고 이에 따라 단위 시간당 약물의 용출량이 감소하여 충분한 약효를 기대하기 어렵다.
상기 서방성 제제는 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체와 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물을 약 1:0.6 내지 1:4.2의 중량비로 포함하는 것일 수 있다. 상기 중량비가 약 1:0.6 미만이면 정제 내 매트릭스 형성이 어려워 약물 방출의 지연 효과가 떨어지며, 상기 중량비가 약 1:4.2 초과이면 실로스타졸의 용출률이 저하되며 실로스타졸과 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체 간의 균일한 혼합이 어렵다. 바람직하게는 약 1:0.8 내지 1:3.5의 혼합이 가능하다.
상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 점도가 80,000 내지 120,000 cps 일 수 있다. 바람직하게는, 90,000 내지 110,000 cps 일 수 있다. 점도가 80,000 cps 미만이면 많은 양의 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 필요해 정제의 크기가 커지며, 점도가 120,000 cps 을 초과하면 실로스타졸과의 균일한 혼합이 어려워진다. 같은 점도라도 입자의 분쇄도가 더욱 일정하며, 분산이 우수한 물리적인 형태(physical form)가 좋은 제품을 사용하는 것이 바람직하다.
서방화 기제로서 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체는 유드라짓과 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 함께 사용한 실시예 4 및 5의 용출시험 결과, 서방화 기제로서 카보머 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용한 비교 제제와 대비하여 용출률의 편차를 줄일 수 있음을 알 수 있었으며, 비교 제제와 동등한 수준의 용출률 패턴을 나타내었다(실험예 1).
본 발명에 따른 서방성 제제는 정제; 과립제; 펠렛; 미니정제; 및 과립, 펠렛 또는 미니정제가 충전된 캡슐제로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 서방성 제제는 약제학적으로 허용되는 부형제를 더 포함하는 것일 수 있다. 상기 약제학적으로 허용되는 부형제는 희석제, 결합제, 활택제, 붕해제, 가용화제 등을 포함할 수 있다.
상기 희석제는 제제의 부피를 증가시키는 역할을 하는 것으로서 유당, 덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 전분, 미결정셀룰로오스, 인산수소칼슘, 무수인산수소칼슘, 탄산칼슘, 당류 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 결합제는 용매에 용해시켜 사용가능하며, 제제의 결합력을 증대시키는 역할을 하는 것으로서 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 코포비돈, 젤라틴, 전분, 수크로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필알킬셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 구체적으로, 상기 결합제로 포비돈이 사용될 수 있고, 포비돈 K-15, K-30, 또는 K-90이 바람직하며, 포비돈 K-30이 보다 바람직하다.
상기 활택제는 분립체의 유동성을 향상시켜 타정기의 하부인 다이(die)로의 충진성을 증가시키고, 분립체 상호간 및 분립체와 타정기의 상부인 펀치(punch)-다이(die) 간의 마찰을 감소시켜 정제의 압축 및 방출을 용이하게 하는 성분으로, 활택제로는 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 등의 스테아르산염, 소듐라우릴설페이트, 글리세릴모노스테아레이트, 소듐스테아릴푸마레이트, 탈크, 옥수수전분, 카나우바왁스, 콜로이드성이산화규소, 규산마그네슘, 합성규산알루미늄, 경화유, 백납, 산화티탄, 미결정셀룰로오스, 마크로골 4000 및 6000, 미리스틴산이소프로필, 인산수소칼슘, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 붕해제는 수분을 흡수하여 제제의 붕해를 촉진하여 약물의 용출을 향상시키기 위해 사용되는 것으로서 크로스카멜로오스 소듐(Croscamellose sodium), 소듐 스타치 글리콜레이트(Sodium starch glycolate), 프리젤라티나이즈드 스타치(pregelatinized starch), 미결정셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 크로스포비돈(Crospovidone, cross-linked povidone), 기타 상업적으로 유용한 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone, PVP, Povidone), 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropylcellulose, low substituted), 알긴산(alginic acid), 콜로이드성이산화규소, 분말성 셀룰로오스, 전분(starch), 소듐 알기네이트(sodium alginate), 이의 혼합물로부터 1종 이상 선택된 것을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 가용화제는 난용성 약물의 용해를 보조하기 위한 것으로 소듐라우릴설페이트, 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 콜로이드성 이산화규소 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
바람직하게는, 상기 약제학적으로 허용되는 부형제는 유당, 수크로오스, 덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 미결정셀룰로오스, 포비돈, 코포비돈, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필알킬셀룰로오스, 크로스카멜로오스 소듐, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 소듐라우릴설페이트, 크로스포비돈, 전분, 덱스트린, 프리젤라티나이즈드 스타치, 콜로이드성이산화규소, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 글리세릴모노스테아레이트, 소듐스테아릴푸마레이트, 탈크 및 이들의 혼합물로부터 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 3: 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체를 서방화 매트릭스 기제로 사용한 서방성 제제의 제조
하기 표 1에 기재된 각각의 성분 및 함량에 따라 다음과 같은 제조방법을 이용하여 서방정을 제조하였다. 먼저 포비돈 K-30은 100% 에탄올에 용해하였고, 유드라짓 RS PO는 90% 에탄올수용액에 분산시켜 20 w/w% 용액으로 만들었다. 다음으로 스피드믹서를 사용하여 실로스타졸, 미결정셀룰로오스, 소듐라우릴설페이트, 콜로이드성이산화규소를 잘 혼합한 후 앞서 제조한 포비돈 K-30 결합액과 20% 유드라짓 용액을 이용하여 원통형 과립기에서 습식과립을 하였다. 제조된 상기 과립물을 건조오븐(40℃) 에서 12시간 이상 건조하고 20mesh체로 정립을 한 후, 정립한 반제품에 유드라짓 RS PO(실시예 1 제외)와 스테아르산마그네슘을 추가 혼합하여 표 1에 기재된 1정당 무게에 맞추어 타정하였다.
구분 성분명 실시예 1 실시예 2 실시예 3
함량(mg) 함량(mg) 함량(mg)
주성분 실로스타졸 200.0 200.0 200.0
부형제 미결정셀룰로오스 100.0 100.0 100.0
부형제 소듐라우릴설페이트 20.0 20.0 20.0
부형제 콜로이드성 이산화규소 10.0 10.0 10.0
서방화제 유드라짓 RS PO 26.4 38.8 64.8
결합제 포비돈 K-30 6.0 6.0 6.0
활택제 스테아르산마그네슘 8.0 8.0 8.0
1정 총 중량 370.4 382.8 408.8
실시예 4 내지 5: 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체와 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 서방화 매트릭스 기제로 사용한 서방성 제제의 제조
하기 표 2에 기재된 각각의 성분 및 함량에 따라 다음과 같은 제조방법을 이용하여 서방정을 제조하였다. 먼저 포비돈 K-30은 100% 에탄올에 용해하였고, 유드라짓 RS PO는 90% 에탄올수용액에 분산시켰다. 다음으로 스피드믹서를 사용하여 실로스타졸, 미결정셀룰로오스, 소듐라우릴설페이트, 콜로이드성이산화규소, 100,000 cps 히프로멜로오스를 잘 혼합한 후 앞서 제조한 포비돈 K-30 결합액과 유드라짓 용액을 이용하여 원통형 과립기에서 습식과립을 하였다. 제조된 상기 과립물을 건조오븐(40℃) 에서 12시간 이상 건조하고 20mesh체로 정립을 한 후, 정립한 반제품에 스테아르산마그네슘을 추가 혼합하여 하기 기재된 1정당 무게에 맞추어 타정하였다.
구분 성분명 실시예 4 실시예 5
함량(mg) 함량(mg)
주성분 실로스타졸 200.00 200.00
부형제 미결정셀룰로오스 100.00 100.00
부형제 소듐라우릴설페이트 20.00 20.00
부형제 콜로이드성이산화규소 10.00 10.00
서방화제 히프로멜로오스(100,000 cps) 30.00 30.00
서방화제 유드라짓 RS PO 8.70 34.80
결합제 포비돈 K-30 6.00 6.00
활택제 스테아르산마그네슘 8.00 8.00
1정 총 중량 382.70 408.80
비교예 1 내지 3: 서방화 기제로서 카보머 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 혼합물을 사용한 서방성 제제의 제조
하기 표 3에 기재된 성분 및 함량에 따라 다음과 같은 제조방법을 이용하여 서방정을 제조하였다. 먼저 포비돈 K-30을 에탄올에 용해 하였다. 다음으로 스피드믹서를 사용하여 실로스타졸, 미결정셀룰로오스, 소듐라우릴설페이트, 콜로이드성이산화규소, 100,000 cps 히프로멜로오스, 카보머를 잘 혼합한 후 앞서 제조한 포비돈 K-30 결합액을 이용하여 원통형 과립기에서 습식과립을 하였다. 제조된 상기 과립물을 건조오븐(40℃) 에서 12시간 이상 건조하고 20mesh체로 정립을 한 후, 정립한 반제품에 스테아르산마그네슘을 추가 혼합하여 하기 기재된 1정당 무게에 맞추어 타정하였다.
구분 성분명 비교예 1 비교예 2 비교예 3
함량(mg) 함량(mg) 함량(mg)
주성분 실로스타졸 200.0 200.00 200.0
부형제 미결정셀룰로오스 120 110 100
부형제 소듐라우릴설페이트 15.0 22.0 24.0
부형제 콜로이드성이산화규소 15.0 8.0 6.0
서방화제 히프로멜로오스(100,000 cps) 28.0 32.0 34.0
서방화제 카보머 12.0 8.0 6.0
결합제 포비돈 K-30 6.0 8.0 10.0
활택제 스테아르산마그네슘 10.0 10.0 10.0
1정 총 중량 406.0 398.0 390.0
실험예 1: 실로스타졸 서방성 제제의 용출시험
실시예 및 비교예에서 제조된 일정함량의 실로스타졸 서방정을 대한약전 용출시험법에 의하여 용출 시험하였다. 용출액으로는 0.4 W/W% 소디움라우릴설페이트 수용액을 사용하였으며 용출법은 패들법, 용출액은 900ml, 교반속도는 75rpm, 용출온도는 37±0.5℃에서 수행하였다. 1.5, 2, 4, 5, 6, 10, 24시간에 시료 5ml을 취하고 동량의 용출액을 가했다. 분석조건은 위의 용출시험에서 얻은 액을 0.45㎛ 멤브레인필터로 여과한 액을 UV/Vis spectrophotometer를 이용하여 실로스타졸을 정량하였다. 분석파장은 257nm 였다.
시간 (hr) 용출율(%)
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 비교예 1 비교예 2 비교예 3
1.5 6.3(0.8) 12(1.2) 16.2(1.3) 16.2(0.4) 12.7(0.8) 16.3(1.8) 14.0(2.2) 14.1(2.3)
2 18.8(0.3) 24.4(0.7) 26.4(2.0) 30.0(2.1) 25.7(0.5) 27.5(3.0) 26.4(2.7) 24.4(2.0)
4 25.5(2.1) 34.6(1.5) 36.2(0.7) 42.4(0.5) 39.2(0.7) 42.5(3.1) 36.6(3.5) 36.2(2.7)
5 28(1.3) 36.4(0.6) 40.4(0.5) 57.7(1.4) 53.3(3.5) 57.7(5.0) 52.0(4.8) 50.8(4.5)
6 34(1.1) 45.2(1.0) 49.3(0.9) 75.8(0.6) 69.4(1.1) 72.4(4.1) 65.2(3.0) 63.3(2.1)
10 54.2(2.4) 66.4(1.3) 74.6(1.4) 95.3(2.7) 99.1(0.5) 95.9(1.4) 85.3(4.3) 84.3(3.4)
24 74.3(2.5) 84.9(0.9) 87.7(1.5) 99.5(0.9) 99.5(0.4) 99.5(0.5) 98.4(0.9) 97.4(1.5)
* 괄호안은 개별 용출률 표준편차
유드라짓 만을 서방화 기제로 사용한 실시예 1 내지 3의 용출시험 결과, 실시예 1 내지 3은 비교예 1 내지 3보다 용출률의 편차가 줄었으나, 비교예 1 내지 3과 대등한 수준의 용출률 패턴을 나타내는 것을 알 수 있었다.
또한, HPMC와 유드라짓을 서방화 기제로 함께 사용한 실시예 4 및 5의 용출시험 결과도, 실시예 4 및 5는 비교예 1 내지 3보다 용출률의 편차가 줄었으나, 비교예 1 내지 3과 대등한 수준의 용출률 패턴을 나타내는 것을 알 수 있었다.
실험예 2: 서방성 제제의 물성 평가
실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 3의 물성 평가를 위해 정제의 경도 및 두께를 측정하였다. 경도 시험은 정제 각 10정씩을 취하여 ERWEKA 경도 Pharma Test 사의 PTB-411 경도기를 사용하여 경도를 측정하였다. 경도 측정 결과를 표 5에 나타내었다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 비교예 1 비교예 2 비교예 3
경도 (Kpa) 9.5 9.3 7.8 9.5 9.4 9.5 9.4 9.3
두께 (mm) 4.43 4.67 4.9 4.85 4.95 4.67 4.68 4.70
측정 결과, 각 서방성 제제의 경도 및 두께에 있어서, 실질적으로 차이가 없고 서방성 제제로서 적합한 것으로 확인되었다.

Claims (15)

  1. 실로스타졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 서방화 매트릭스 기제로서 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체를 포함하는 실로스타졸 서방성 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체는 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트)공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것인 실로스타졸 서방성 제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트)공중합체는 에틸아크릴레이트와 메틸메타크릴레이트의 중량비가 2:1인 공중합체인 것인 실로스타졸 서방성 제제.
  4. 제2항에 있어서, 상기 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체는 에틸아크릴레이트와 메틸메타크릴레이트와 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드의 중량비가 1:2:0.2 또는 1:2:0.1인 공중합체인 것인 실로스타졸 서방성 제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체는 유드라짓 NE 30D(Eudragit NE 30D), 유드라짓 NE 40D(Eudragit NE 40D), 유드라짓 NM 30D(Eudragit NM 30D), 유드라짓 RL 100(Eudragit RL 100), 유드라짓 RL PO(Eudragit RL PO), 유드라짓 RL 30D(Eudragit RL 30D), 유드라짓 RL 12.5(Eudragit RL 12.5), 유드라짓 RS 100(Eudragit RS 100), 유드라짓 RS PO(Eudragit RS PO), 유드라짓 RS 30D(Eudragit RS 30D), 및 유드라짓 RS 12.5(Eudragit RS 12.5)로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것인 실로스타졸 서방성 제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체를 실로스타졸 100중량부를 기준으로 10 내지 40 중량부 포함하는 것인 실로스타졸 서방성 제제.
  7. 실로스타졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 서방화 매트릭스 기제로서 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체와 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물을 포함하는 실로스타졸 서방성 제제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체는 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트)공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것인 실로스타졸 서방성 제제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트)공중합체는 에틸아크릴레이트와 메틸메타크릴레이트의 중량비가 2:1인 공중합체인 것인 실로스타졸 서방성 제제.
  10. 제8항에 있어서, 상기 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체는 에틸아크릴레이트와 메틸메타크릴레이트와 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드의 중량비가 1:2:0.2 또는 1:2:0.1인 공중합체인 것인 실로스타졸 서방성 제제.
  11. 제7항에 있어서, 상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체는 유드라짓 NE 30D(Eudragit NE 30D), 유드라짓 NE 40D(Eudragit NE 40D), 유드라짓 NM 30D(Eudragit NM 30D), 유드라짓 RL 100(Eudragit RL 100), 유드라짓 RL PO(Eudragit RL PO), 유드라짓 RL 30D(Eudragit RL 30D), 유드라짓 RL 12.5(Eudragit RL 12.5), 유드라짓 RS 100(Eudragit RS 100), 유드라짓 RS PO(Eudragit RS PO), 유드라짓 RS 30D(Eudragit RS 30D), 및 유드라짓 RS 12.5(Eudragit RS 12.5)로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것인 실로스타졸 서방성 제제.
  12. 제7항에 있어서, 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체와 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물을 실로스타졸 100중량부를 기준으로 15 내지 40 중량부 포함하는 것인 실로스타졸 서방성 제제.
  13. 제7항에 있어서, 상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체와 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물을 1:0.6 내지 1:4.2의 중량비로 포함하는 것인 실로스타졸 서방성 제제.
  14. 제7항에 있어서, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 점도가 80,000 내지 120,000 cps 인 것인 실로스타졸 서방성 제제.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 정제; 과립제; 펠렛; 미니정제; 및 과립, 펠렛 또는 미니정제가 충전된 캡슐제로 이루어진 군에서 선택되는 것인 서방성 제제.
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