WO2019199134A1 - 레날리도마이드를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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WO2019199134A1
WO2019199134A1 PCT/KR2019/004474 KR2019004474W WO2019199134A1 WO 2019199134 A1 WO2019199134 A1 WO 2019199134A1 KR 2019004474 W KR2019004474 W KR 2019004474W WO 2019199134 A1 WO2019199134 A1 WO 2019199134A1
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lenalidomide
weight
dissolution
capsule
drug
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PCT/KR2019/004474
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박상엽
임혜정
서민효
이사원
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주식회사 삼양바이오팜
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    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
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Definitions

  • the present invention relates to the preparation of lenalidomide. Specifically, it relates to a solid preparation for oral administration of lenalidomide.
  • Lenalidomide (Chemical Formula: 3- (4'-Amino-1-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) piperidine-2,6-dione) As a compound disclosed in heading 534498, it is used as a therapeutic agent for multiple myeloma.
  • Lenalidomide is an IMiDs (Immunomodulatory imide drugs) compound belonging to a new group of immunomodulators. The structure is similar to thalidomide, but its biological activity is stronger and more effective. In addition, it is said to have lower side effects than thalidomide.
  • Revelim capsules are filled in No. 0 capsules for 10 mg, 15 mg, 20 mg, and 25 mg doses of the formulation, which are quite long and bulky with a long axis of about 2.17 cm. Because of the disadvantages of taking the elderly patients are disadvantageous.
  • capsules are also a problem when the capsule is taken with water, the capsule is stuck to the throat or esophagus during swallowing.
  • Tablets do not require the use of capsules of fixed size, such as No. 0, which can further reduce volume and are less prone to sticking to the throat or esophagus when taken with water than capsules.
  • the capsule is prepared by filling the granules in the capsule, the tablet has a problem of inferior content uniformity as compared to the capsule.
  • the inventors of the present invention have attempted to develop a tablet of lenalidomide, which has a uniform content of drugs and a similar dissolution pattern with a conventional capsule, so that the biological efficacy is equivalent.
  • An object of the present invention is to provide a tablet composition by changing the dosage form of lenalidomide formulations marketed as hard capsules to tablets, the length is short and the volume is easy to take.
  • the dissolution pattern in the tablet is the same as the dissolution in the capsule to provide a tablet composition showing not only physicochemical equivalence in the comparative dissolution test, but also in vivo test of laboratory animals and bioequivalence test. Accordingly, the present invention provides a tablet composition and a method for preparing the same, which are equivalent in pharmacological efficacy and effect to commercially available capsule formulations, and which have improved appearance and ease of taking.
  • the present invention provides a tablet composition for oral administration containing lenalidomide.
  • Tablet compositions of the invention can be prepared by tableting lenalidomide with a D50 greater than 2 ⁇ m.
  • D [4,3] of lenalidomide is preferably 3 to 70 ⁇ m.
  • D90 of lenalidomide is preferably 8 to 180 ⁇ m.
  • D10 of lenalidomide is preferably 0.5 to 10 ⁇ m.
  • Lenalidomide has a low dose of medicine, such as 2.5 mg, which is quite sensitive to drug content uniformity.
  • the present invention is implemented as a tablet, the drug content uniformity is excellent.
  • one embodiment of the present invention was implemented as a tablet, the disadvantages of the hard capsules are bulky, and overcame the tendency to stick to the throat or esophagus when taken with water.
  • the present invention also has biological equivalency as compared to conventional commercially available hard capsules, and one embodiment of the present invention prevents the detrimental effects due to the spillage of the drug and the leakage of the drug by coating.
  • the present invention has the same elution result as the reference drug levimide capsule, so that the level of AUC and Cmax in the bioequivalence test is within 80 to 125% compared to the conventional capsule, preferably 90 to 110 It is within% and most preferably satisfies 95 to 105%.
  • Example 1 is a graph showing the dissolution comparison test results of the reference drug Revlimid ® capsule and the tablet of Example 1 in a pH 1.2 solution.
  • Figure 2 is a graph showing the dissolution comparison test results of the reference drug Revlimid ® capsule and the tablet of Comparative Example 1 in a pH 1.2 solution.
  • FIG. 3 is a graph showing the dissolution comparison test results of the reference drug Revlimid ® capsule and the tablet of Comparative Example 2 in a pH 1.2 solution.
  • 5 is a scanning electron micrograph of micronized raw material corresponding to D10 4 ⁇ m, D50 51 ⁇ m, D90 219 ⁇ m, and D [4, 3] 84 ⁇ m of lenalidomide.
  • lenalidomide means a main ingredient raw material in which the active ingredient is lenalidomide, such as lenalidomide or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, crystalline form, anhydride, hydrate, solvate or these And mixtures of any two or more of them.
  • an additive means a known pharmaceutically addable inert ingredient such as pharmaceutical excipients.
  • it may mean a diluent, a disintegrant, a lubricant, a coating base, and the like, all of which are known to be usable components, and unless otherwise described herein, any one of those components that can be suitably adopted by those skilled in the art. I understand.
  • the present invention is to develop a tablet that can replace the commercially available hard capsules.
  • Lenalidomide requires a low dose of 2.5 mg. Low dose formulations cannot expect the desired effect even with a small loss of drug. Therefore, the uniformity of the drug content in the manufacturing process is very important.
  • lenalidomide has a limitation in that the formulation can be sold as a hard capsule.
  • hard capsules should use a capsule of a specified size, the size is large enough to inhibit the convenience of the medication.
  • hard capsules are caused by the adhesive force on the surface of the gelatine capsule when taken with water, it is accompanied by the inconvenience of sticking the preparation to the neck or esophagus. Therefore, there is a need to develop lenalidomide tablets.
  • the present inventors came up with various means to achieve the same level of content uniformity of the drug, which could not be developed into tablets, and to achieve the equivalent of the capsule and the dissolution pattern to express the biologically equivalent efficacy of the capsule.
  • the present inventors found that when adjusting the particle size of lenalidomide, it was possible to ensure the uniformity of drug content, and to achieve the same dissolution pattern as the reference drug levimid capsule. Reached.
  • the capsules are dissolved while the contents of the capsules are released while the hard capsules are dissolved, whereas the tablets are eluted with the disintegration of uncoated tablets, and thus the dissolution mechanisms are different from each other.
  • the hard capsules are composed of small particles with large surface area, so that the dissolution rate is guaranteed when only the capsule is melted.However, tablets have a constant size and have a small surface area. It is not easy to secure. Therefore, when developing tablets, it is very difficult to equalize the dissolution patterns of capsules and drugs. Surprisingly, however, the researchers found that particle size control can be used to match drug dissolution patterns.
  • lenalidomide has various particle sizes in the raw material itself. It is recognized that the smaller the particle size of the drug, the higher the dissolution rate can be, but this is the theory of poorly soluble drugs, and since lenalidomide is not bad in acidic solution such as gastric environment, it regulates the particle of drug. However, there was no perception that the dissolution rate would change drastically to the extent that it would affect bioavailability. Therefore, attempts to control the particle size of lenalidomide could not be generally made when the drug dissolution rate was insufficient. Surprisingly, however, as shown in FIGS. 1 to 3, the dissolution patterns were completely different depending on the size of the particles of lenalidomide.
  • lenalidomide can be used in micronized form.
  • the particle size of undifferentiated lenalidomide can be expressed using D10, D50, D90 and the like, and can also be expressed on average using D [4,3].
  • D10 refers to the diameter of the particles corresponding to the lower 10% in terms of volume distribution
  • D50 and D90 refer to the diameters of the particles corresponding to 50% and 90%, respectively.
  • D [4,3] means the volume average diameter. This can be measured using an optical diffraction particle size meter, for example.
  • the present invention is characterized by adopting lenalidomide having a D50 of greater than 2 ⁇ m.
  • lenalidomide When formulating lenalidomide into tablets by tableting, raw materials satisfying the above conditions should be used to ensure uniformity of content and desired elution, and to have a bioequivalence with conventional capsules. In addition, the finer than the above range may cause a process failure during tableting.
  • Lenalidomide has a D50 of 2.5-50 ⁇ m, preferably 3-40 ⁇ m, even more preferably 5-30 ⁇ m, even more preferably 7-20 ⁇ m, most preferably 10-15 ⁇ m.
  • Lenalidomide preferably has a D [4,3] of 3 to 70 ⁇ m. More preferably, D [4,3] is 5 to 60 ⁇ m, even more preferably 8 to 45 ⁇ m, even more preferably 10 to 30, most preferably 15 to 25 ⁇ m.
  • Lenalidomide preferably has a D90 of 8 to 180 ⁇ m. More preferably D90 is from 12 to 140 ⁇ m, even more preferably from 15 to 100 ⁇ m, even more preferably from 25 to 75, most preferably from 35 to 55 ⁇ m.
  • Lenalidomide preferably has a D10 of 0.5 to 10 ⁇ m. More preferably D10 is 0.7 to 8 ⁇ m, even more preferably 1 to 6 ⁇ m, even more preferably 1.2 to 4.5 and most preferably 1.5 to 3.5 ⁇ m.
  • the present invention can be implemented as a tablet by mixing and tableting lenalidomide having a D50 of 2.5 to 50 ⁇ m with a pharmaceutically acceptable additive.
  • the additive may include a diluent, a disintegrant, and a lubricant.
  • Diluents can be selected from the group consisting of sugars, sugar alcohols, celluloses, starches, inorganic salts and mixtures thereof.
  • Non-limiting examples include lactose (anhydrides or hydrates such as monohydrate), cellulose powder, microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, starch, gelatinized starch, calcium carbonate, cyclodextrin, calcium sulfate, calcium silicate, magnesium carbonate , Dicalcium phosphate, tricalcium phosphate, magnesium trisilicate, potassium chloride, sodium chloride, dibasic calcium phosphate dihydrate, tribasic calcium phosphate, kaolin, magnesium carbonate, magnesium oxide, mannitol, maltitol, sorbitol, xylitol, lactose, dextrose, One or more species selected from the group consisting of maltose, sucrose, glucose, fructose, maltodextrin, dexrate, dextrin and mixtures thereof can
  • the diluent may also serve as a binder.
  • the diluent is 0.5 to 200 parts by weight, preferably 1 to 100 parts by weight, more preferably 2 to 50 parts by weight, even more preferably 3 to 30 parts by weight, even more based on 1 part by weight of lenalidomide. Preferably 4 to 20 parts by weight can be used.
  • the above content range is suitable for preparing tablets.
  • the disintegrant may be selected from the group consisting of swellable disintegrants, wet disintegrants, and mixtures thereof.
  • Non-limiting examples may be selected from the group consisting of starch, cellulose, crosslinked polymers, gums, polysaccharides and mixtures thereof, for example croscarmellose sodium, carboxymethylcellulose, crospovidone, L-HPC, starch , Sodium carboxymethyl starch, sodium starch glycolate, alginic acid, sodium carboxymethylcellulose, agar, xylan, gellan gum, xanthan gum, partially hydrolyzed starch and mixtures thereof.
  • it may be croscarmellose sodium, crospovidone, L-HPC, sodium starch glycolate, and more preferably, croscarmellose sodium.
  • the disintegrant is 0.02 to 10 parts by weight, preferably 0.05 to 5 parts by weight, more preferably 0.1 to 2.5 parts by weight, even more preferably 0.15 to 1.5 parts by weight, further based on 1 part by weight of lenalidomide More preferably 0.2 to 1 part by weight can be used. If less than the above content range can achieve a satisfactory dissolution rate by the disintegration rate delay, and in many cases it may not be suitable for productivity due to tableting disorders, coating disorders.
  • Glidants can be selected from the group consisting of soluble glidants, insoluble glidants, and mixtures thereof.
  • Non-limiting examples include magnesium stearate, fumaric acid, stearic acid, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, sucrose fatty acid esters, starch, talc, colloidal silica, magnesium oxide, magnesium carbonate, glyceryl behenate, glyceryl monostearate , Silicon dioxide, calcium silicate, magnesium silicate, hardened vegetable oil, hard liquid paraffin, polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate, magnesium lauryl sulfate, sodium benzoate, polyoxyethylene monostearate, glyceryl triacetate, sucrose monolaurate and It may be at least one selected from the group consisting of mixtures thereof.
  • it may be magnesium stearate, stearic acid, colloidal silica, more preferably magnesium stearate.
  • the lubricant is 0.005 to 3.5 parts by weight, preferably 0.015 to 2.0 parts by weight, more preferably 0.03 to 0.75 parts by weight, even more preferably 0.05 to 0.5 parts by weight, even more based on 1 part by weight of lenalidomide More preferably 0.1 to 0.35 parts by weight. If less than the above content range, causing tableting disorders, etc. are not suitable for productivity, if more, there may be a problem in dissolution delay or productivity.
  • the present invention can be prepared in uncoated tablets after mixing the lenalidomide and the necessary additives. If necessary, the present invention may granulate lenalidomide and the additive into granules according to a wet or dry method before tableting, followed by tableting using the granules. At this time, the wet granules and dry granules can be appropriately adopted by those skilled in the art as necessary in the known technique.
  • the order of mixing the additives may be important.
  • the uncoated tablet of the present invention can realize a smaller size than the conventional lenalidomide hard capsules.
  • the size may vary, but even for the highest dose of 25 mg formulation, the longest axis of the uncoated tablet (diameter in the case of a circle) is preferably smaller than the zero capsule of about 2.17 cm. For example, 2 cm or less, more preferably 1.8 cm or less, even more preferably 1.6 cm or less.
  • the uncoated tablet of the present invention preferably has a maximum average hardness of 300 N and a minimum average hardness of 10 N. More preferably, the maximum average hardness is 250 N and the minimum average hardness is 20 N. Even more preferably, the maximum average hardness is 230 N and the minimum average hardness is 30 N. Most preferably the maximum average hardness is 210 N and the minimum average hardness is 40 N. If it is higher than the above hardness, there may be a delay in the release of the drug due to the disintegration delay, and if it is low, the tablet may be weak and may break during coating, transportation, storage, packaging, and taking.
  • the present invention can be coated with a coating base after the preparation of uncoated tablet.
  • Coating bases include polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose and salts thereof, ethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, ethylhydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropyl Cellulose, polyvinyl alcohol, macrogol polyvinyl alcohol graft copolymers, polymers of acrylic acid and salts thereof, polymethacrylate, poly (butyl methacrylate, 2-dimethylaminoethyl methacrylate, methyl methacrylate) copolymer, Vinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer, gelatin, guar gum, partially hydrolyzed starch, alginate, xanthan and mixtures thereof.
  • the coating base is 1 to 30 parts by weight, preferably 2 to 25 parts by weight, more preferably 3 to 20 parts by weight, even more preferably 4 to 15 parts by weight, even more preferably based on 100 parts by weight of uncoated tablet. 5 to 15 parts by weight, most preferably 6 to 15 parts by weight, can be used. If less than the above range, the total uncoated tablet may not be sufficiently coated, on the contrary, if a large amount may cause a delay in dissolution rate.
  • the coating is intended to prevent the drug from disappearing. Therefore, if necessary, the secondary coating may be performed after the primary coating, and the thickness of the coating may be appropriately selected. However, as described above, the dissolution of the drug should not be delayed due to the coating, so it is necessary to select an appropriate range.
  • tablets were made using lenalidomide having D10 3 ⁇ m, D50 13 ⁇ m, D90 44 ⁇ m, D [4, 3] 19 ⁇ m, and the mixture was prepared using the composition shown in the following table. Tablets were made with a rectangular punch based on a 400 mg weight.
  • the uncoated tablet prepared above was subjected to double coating with two types of epidermis corresponding to a total of 7.5% (w / w) of the total uncoated tablet weight of 100% (w / w).
  • secondary coating 5% (w / w) was performed on Opadry base based on PVA.
  • the primary coating operating conditions are shown in Table 2 below and the secondary coating operating conditions are shown in Table 3 below.
  • tablets were prepared in the same manner as in Example 1 except for using lenalidomide having D10 4 ⁇ m, D50 51 ⁇ m, D90 219 ⁇ m, and D [4, 3] 84 ⁇ m.
  • tablets were prepared in the same manner as in Example 1 except for using lenalidomide having a D50 of 2 ⁇ m and a D90 of 5 ⁇ m.
  • Test method Paddle method of the Korean Drug Extraction Test
  • UV absorbance photometer (wavelength 210 nm)
  • Solvent A A solution obtained by dissolving 1.36 g of potassium dihydrogen phosphate in 1000 ml of water and then adjusting the pH of the solution to 3.5 ⁇ 0.05 using orthophosphate.
  • Solvent B Methanol and acetonitrile were 90:10 (v / v) filtered solution by mixing at the ratio
  • Test Example 2 comparative dissolution test
  • controlling the particle size of lenalidomide played a big role in equally matching the dissolution pattern with the reference drug.
  • the particle size D50 of lenalidomide was greater than 2 ⁇ m
  • the dissolution pattern was the same as that of the reference drug as in Example 1, and when the D50 was 51 ⁇ m or more, the dissolution patterns were different as in Comparative Example 1.
  • D50 is 2 ⁇ m or less
  • Comparative Example 2 since the initial dissolution pattern is rapidly exhibited as in Comparative Example 2, a sudden improvement in Cmax value and a side effect thereof are concerned.

Abstract

본 발명은 레날리도마이드 정제 제형에 관한 것으로, 레날리도마이드의 D50이 2㎛ 초과인 레날리도마이드를 타정하여 제조하는 것을 특징으로 한다.

Description

레날리도마이드를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 레날리도마이드의 제제에 관한 것이다. 구체적으로 레날리도마이드의 경구투여용 고형제제에 관한 것이다.
레날리도마이드(화학식:3-(4'-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온)는 대한민국 등록특허공보 제 534498호에 개시된 화합물로서, 다발성골수종의 치료제로 사용되고 있다. 레날리도마이드는 새로운 면역조절제 그룹에 속하는 IMiDs (Immunomodulatory imide drugs) 화합물로서, 구조는 탈리도마이드와 유사하지만 생물학적 활성도가 더 강력해 효과가 보다 우수하다. 게다가 탈리도마이드보다 부작용도 더 낮췄다는 평가를 받는다.
종래의 레날리도마이드는 캡슐제로 등장했다. 상용화된 제품으로는 Celgene사의 레블리미드 캡슐로서, 경질캡슐제이며, 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg 의 용량으로 허가 받았다.
레블리미드 캡슐은 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg 용량의 제제의 경우 모두 0 호 캡슐에 충진하는데, 이는 장축이 약 2.17 cm 에 달할 정도로 길이가 상당히 길고, 부피가 크다. 때문에 고령의 환자들의 경우 복용하는데 불편하다는 단점이 있다.
또한 캡슐은 물과 함께 복용할 때 삼키는 과정에서 목이나 식도에 캡슐이 달라붙어서 걸리는 문제도 있다.
하지만 정제는 0호 등 정해진 크기의 캡슐을 사용할 필요가 없어서 부피를 더 줄일 수 있으며, 캡슐보다는 물과 함께 복용할 때 목이나 식도에 달라붙는 경향이 덜하다.
다만, 캡슐제는 과립을 캡슐 내에 충진하여 제조하기 때문에, 정제는 캡슐제에 비하여 함량균일성이 떨어지는 문제가 있다.
이에 본 발명자는 위 정제의 이점을 활용하고자, 약물의 함량 균일성이 우수하고 종래의 캡슐제와 용출 양상이 유사하여 생물학적으로 약효가 동등한 레날리도마이드의 정제를 개발하고자 하였다.
본 발명의 목적은 경질 캡슐제로 시판되고 있는 레날리도마이드 제제의 제형을 변경하여 정제로 하되, 길이가 짧고 부피가 작아 복용이 용이한 정제 조성물을 제공하는 것이다. 또한 정제에서의 용출 패턴이 캡슐에서의 용출과 동일하여 비교용출시험에서 이화학적 동등성을 보일 뿐 아니라, 실험동물 및 생동성 시험의 인 비보 시험에서도 동등성을 보이는 정제 조성물을 제공하는 것이다. 따라서, 시판 중인 캡슐 제제와 약리학적으로의 효능과 효과에 있어서는 동등하면서 외관, 및 복용 용이성 등이 더욱 향상되고 개선된 정제 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 레날리도마이드를 포함하는 경구투여용 정제 조성물을 제공한다.
본 발명의 정제 조성물은 D50 이 2μm 초과인 레날리도마이드를 타정하여 제조될 수 있다.
본 발명에서 레날리도마이드의 D[4,3] 은 3 내지 70 μm인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에서 레날리도마이드의 D90은 8 내지 180 μm 인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에서 레날리도마이드의 D10은 0.5 내지 10 μm인 것이 바람직하다.
레날리도마이드는 2.5 mg 과 같이 저용량의 의약품도 존재하여 약물의 함량 균일성에 상당히 민감한데, 본 발명은 정제로 구현했음에도 불구하고, 약물의 함량 균일성이 우수하다.
또한 본 발명의 일 구현예는 정제로 구현했기 때문에, 경질캡슐제가 갖는 단점인 부피가 크다는 점과, 물과 함께 복용시 목이나 식도에 달라붙는 경향이 있다는 점을 극복했다.
게다가 본 발명은 종래 시판 중인 경질캡슐제와 대비했을 때 생물학적 동등성도 갖추었으며, 본 발명의 일 구현예는 코팅을 함으로써 약물의 고미와 약물의 유출로 인한 폐해도 차단했다. 구체적으로 본 발명은 대조약인 레블리미드 캡슐과 용출 결과가 동등하며, 이로 인해 생물학적 동등성 시험에서 AUC 와 Cmax 의 수치가 종래의 캡슐제에 비해서 80 내지 125 % 이내이고, 바람직하게는 90 내지 110 % 이내이며, 가장 바람직하게는 95 내지 105 % 를 만족한다.
도 1은 pH 1.2 용액에서의 대조약 Revlimid® 캡슐과 실시예 1 의 정제의 용출 비교시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 pH 1.2 용액에서의 대조약 Revlimid® 캡슐과 비교예 1 의 정제의 용출 비교시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 pH 1.2 용액에서의 대조약 Revlimid® 캡슐과 비교예 2 의 정제의 용출 비교시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 레날리도마이드의 D10 3㎛, D50 13㎛, D90 44㎛, D[4, 3] 19㎛ 에 해당하는 미분화된 원료의 주사전자현미경 사진이다.
도 5는 레날리도마이드의 D10 4㎛, D50 51㎛, D90 219㎛, D[4, 3] 84㎛ 에 해당하는 미분화된 원료의 주사전자현미경 사진이다.
본 명세서에서 레날리도마이드라 함은 활성성분이 레날리도마이드인 주성분 원료를 뜻하며, 예컨대 레날리도마이드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이성질제, 결정형, 무수물, 수화물, 용매화물 또는 이들 중 어느 두 가지 이상의 혼합물 등을 모두 아우른다.
본 명세서에서 첨가제라 함은 pharmaceutical excipients 와 같이 공지의 약제학적으로 첨가 가능한 비활성 성분을 뜻한다. 예를 들어, 희석제, 붕해제, 활택제, 코팅기제 등을 의미할 수 있으며, 이들은 모두 사용 가능한 성분이 공지되어 있으며, 본 명세서에서 별도의 설명이 없으면 통상의 기술자가 적의 채택 가능한 성분 중 어느 하나로 이해한다.
본 발명은 종래 시판 중인 경질캡슐제를 대체할 수 있는 정제를 개발하기 위한 것이다.
레날리도마이드는 2.5 mg 의 저용량 제제가 요구된다. 저용량 제제는 약물의 소량의 소실만으로도 목적하는 약효를 기대할 수 없다. 때문에 제조과정에서의 약물의 함량 균일성이 매우 중요하다.
그러나, 약물과 기타 약제학적 첨가제를 혼합한 후, 그 과립을 캡슐에 충진하는 과정이 전부인 경질캡슐제와 달리, 정제는 타정의 과정이 수반되고, 타정에서 발생하는 열이나, 타정기에서의 공정장애로 인해, 약물의 소실 가능성이 있다. 따라서, 레날리도마이드는 경질캡슐제로 제제를 시판할 수 밖에 없는 한계가 있었던 것이다.
하지만 경질캡슐제는 정해진 규격의 캡슐을 사용해야 하는데, 그 크기가 복약편의성을 저해할 정도로 큰 것들이 있다. 또한 경질캡슐제는 물과 함께 복용할 때 젤라틴의 캡슐 표면에 접착력이 생겨, 목이나 식도에 제제가 달라붙는 불편함이 동반된다. 따라서, 레날리도마이드 정제를 개발할 필요성이 있다.
본 발명자는 정제로 개발할 수 없었던 종래의 한계인 약물의 함량 균일성의 담보와, 캡슐제와 생물학적으로 동등한 약효를 발현하기 위해 캡슐제와 용출양상이 동등할 것을 달성하기 위해 다양한 수단을 착상하게 되었다.
그러던 와중 놀랍게도 본 발명자는 레날리도마이드의 입도를 조절할 경우 약물의 함량 균일성을 담보할 수 있고, 대조약인 레블리미드 캡슐과 용출 양상을 동등하게 달성할 수 있음을 밝혀 본 발명의 완성에 이르렀다.
특히 캡슐제는 경질캡슐제가 녹으면서 안의 내용물이 방출되어 약물이 용출됨에 반해, 정제는 나정이 붕해되면서 약물이 용출되므로, 용출 기전이 서로 상이하다. 특히 경질캡슐제는 안의 내용물이 표면적이 큰 작은 입자의 가루로 이루어져 있기 때문에, 캡슐제만 녹으면 어느 정도의 용출 속도가 담보되나, 정제는 나정이 일정한 크기를 가지고 있어 표면적이 작기 때문에 원하는 용출 속도를 담보해내기가 쉽지 않다. 따라서, 정제를 개발할 때 캡슐제와 약물의 용출 양상을 동등하게 맞추는 것은 매우 어렵다. 하지만 놀랍게도 입도 조절로 약물의 용출양상을 맞출 수 있음을 발견한 것이다.
도 4 및 5에서 알 수 있는 바와 같이, 레날리도마이드는 원료 자체가 다양한 입자 크기를 갖는다. 약물의 입도가 작을수록 용출속도가 향상될 수 있을 것이라는 인식은 있지만 이는 난용성 약물에 해당하는 이론이고, 레날리도마이드는 위 환경과 같은 산성용액에서 용해도가 나쁘지 않기 때문에, 약물의 입자를 조절 하더라도 생체이용률에 영향을 미칠정도로 용출속도가 극명하게 변경될 것이라는 인식은 가질 수 없었다. 때문에 약물의 용출속도가 미흡할 경우 레날리도마이드의 입도를 조절하려는 시도는 일반적으로 할 수 없었다. 그런데 놀랍게도 도 1 내지 도 3 에서 나타난 바와 같이, 레날리도마이드의 입자의 크기에 따라 용출양상이 전혀 다르게 나타났다.
본 발명에 있어서 레날리도마이드는 미분화된 형태로 사용할 수 있다. 미분화된 레날리도마이드의 입도는 D10, D50, D90 등을 이용하여 나타낼 수 있으며, 그 외에도 D[4,3] 등을 이용해서 평균적으로 나타낼 수 있다. D10은 부피 분포를 따질 때 하위 10% 에 해당하는 입자의 직경을 말하며, D50과 D90은 각각 50%, 90% 에 해당하는 입자의 직경을 의미한다. D[4,3]은 부피 평균 직경을 의미한다. 이는 예를 들어 광회절 입도측정기를 이용하여 측정할 수 있다.
본 발명은 D50 이 2μm 초과인 레날리도마이드를 채택하는 것을 특징으로 한다. 레날리도마이드를 타정에 의해 정제로 제제화할 때 입도가 위 조건을 만족하는 원료를 사용해야 함량의 균일성과 목적하는 용출양상이 확보될 수 있고, 종래의 캡슐제와의 생물학적 동등성을 갖출 수 있다. 또한 상기 범위보다 미세할 경우는 타정시에 공정 장애를 유발할 수 있다. 레날리도마이드는 D50 이 2.5 내지 50μm 보다 바람직하게는 3 내지 40μm, 보다 더 바람직하게는 5 내지 30μm, 보다 더욱 더 바람직하게는 7 내지 20μm, 가장 바람직하게는 10 내지 15μm인 것이다.
레날리도마이드는 D[4,3] 이 3 내지 70 μm인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 D[4,3]이 5 내지 60μm, 보다 더 바람직하게는 8 내지 45μm, 보다 더욱 더 바람직하게는 10 내지 30, 가장 바람직하게는 15 내지 25μm인 것이다.
레날리도마이드는 D90 이 8 내지 180 μm인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 D90이 12 내지 140μm, 보다 더 바람직하게는 15 내지 100μm, 보다 더욱 더 바람직하게는 25 내지 75, 가장 바람직하게는 35 내지 55μm인 것이다.
레날리도마이드는 D10 이 0.5 내지 10 μm인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 D10이 0.7 내지 8μm, 보다 더 바람직하게는 1 내지 6μm, 보다 더욱 더 바람직하게는 1.2 내지 4.5, 가장 바람직하게는 1.5 내지 3.5μm인 것이다.
본 발명은 D50 이 2.5 내지 50 μm 인 레날리도마이드를 약제학적으로 허용되는 첨가제와 혼합하여 타정함으로써 정제로 구현할 수 있다.
이때 첨가제로는 희석제, 붕해제, 활택제를 포함할 수 있다.
희석제는 당, 당 알코올, 셀룰로스, 전분, 무기염 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택할 수 있다. 비제한적인 예로서 유당(무수물 또는 수화물, 예를 들어 일수화물), 셀룰로스 분말, 미세결정질 셀룰로스, 규화된 미세결정질 셀룰로스, 전분, 호화전분, 칼슘 카보네이트, 사이클로덱스트린, 칼슘 설페이트, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 카보네이트, 디칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 마그네슘 트리실리케이트, 염화칼륨, 염화나트륨, 이염기 인산칼슘 이수화물, 삼염기 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 만니톨, 말티톨, 솔비톨, 자일리톨, 락토스, 덱스트로스, 말토스, 수크로스, 글루코스, 프룩토스, 말토덱스트린, 덱스트레이트, 덱스트린 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상을 고려해 볼 수 있다. 이 중 바람직하게는 유당이나 미세결정질 셀룰로스를 선택할 수 있다.
위 희석제는 결합제의 역할을 함께 하는 경우도 있을 수 있다.
희석제는 레날리도마이드 1 중량부를 기준으로 0.5 내지 200 중량부, 바람직하게는 1 내지 100 중량부, 보다 바람직하게는 2 내지 50 중량부, 보다 더 바람직하게는 3 내지 30 중량부, 보다 더욱 더 바람직하게는 4 내지 20 중량부를 사용할 수 있다. 위 함량범위가 정제로 제조하기에 적합하다.
붕해제는 팽윤성 붕해제, 습윤성 붕해제 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택할 수 있다. 비제한적인 예로써 전분, 셀룰로스, 가교된 고분자, 검류, 다당류 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있으며, 예를 들어 크로스카멜로오스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 크로스포비돈, L-HPC, 전분, 나트륨 카르복시메틸 전분, 전분글리콘산 나트륨, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 한천, 자일란, 젤란검, 크산탄 고무, 부분적으로 가수분해된 전분 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상일 수 있다. 바람직하게는 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, L-HPC, 전분글리콘산 나트륨일 수 있고, 보다 바람직하게는 크로스카멜로오스 나트륨일 수 있다.
붕해제는 레날리도마이드 1 중량부를 기준으로 0.02 내지 10 중량부, 바람직하게는 0.05 내지 5 중량부, 보다 바람직하게는 0.1 내지 2.5 중량부, 보다 더 바람직하게는 0.15 내지 1.5 중량부, 보다 더욱 더 바람직하게는 0.2 내지 1 중량부를 사용할 수 있다. 위 함량범위보다 적으면 붕해속도 지연으로 만족스러운 용출 속도를 달성할 수 있고, 많으면 타정 장애, 코팅 장애 등을 일으켜 생산성에 적합하지 않을 수 있다.
활택제는 가용성 활택제, 불용성 활택제 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택할 수 있다. 비제한적인 예로써 스테아린산 마그네슘, 푸마르산, 스테아르산, 스테아린산 칼슘, 소디움 스테아릴 푸마레이트, 자당 지방산 에스테르, 전분, 활석, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 카보네이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 이산화규소, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 경화 식물유, 경질 유동파라핀, 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘, 안식향산나트륨, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트, 글리세릴 트리아세테이트, 슈크로즈 모노라우레이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상일 수 있다. 바람직하게는 스테아린산 마그네슘, 스테아르산, 콜로이드성 실리카일 수 있고, 보다 바람직하게는 스테아린산 마그네슘일 수 있다.
활택제는 레날리도마이드 1 중량부를 기준으로 0.005 내지 3.5 중량부, 바람직하게는 0.015 내지 2.0 중량부, 보다 바람직하게는 0.03 내지 0.75 중량부, 보다 더 바람직하게는 0.05 내지 0.5 중량부, 보다 더욱 더 바람직하게는 0.1 내지 0.35 중량부의 양으로 사용할 수 있다. 위 함량범위보다 적으면 타정 장애 등을 유발하여 생산성에 적합하지 않고, 많으면 용출지연이나 생산성에 문제가 있을 수 있다.
본 발명은 레날리도마이드와 필요한 첨가제를 혼합한 후 타정하여 나정으로 제조할 수 있다. 필요에 따라 본 발명은 타정하기 전에 레날리도마이드와 첨가제를 습식 또는 건식의 방법에 따라 과립으로 연립한 후, 이 과립물을 이용하여 타정할 수도 있다. 이때 습식과립과 건식과립은 공지의 기술 중 필요에 따라 통상의 기술자가 적의 채택할 수 있다.
특히 본 발명은 과립을 연립하지 않고, 단순 혼합하여 타정할 때, 첨가제를 혼합하는 순서가 중요할 수 있다.
본 발명의 나정은 종래의 레날리도마이드 경질캡슐제보다 크기를 작게 구현할 수 있다. 용량에 따라 크기는 제각각이겠지만 가장 고용량인 25 mg 제제의 경우도 나정의 최장축(원형의 경우 지름)은 약 2.17 cm 의 0호 캡슐보다 작게 하는 것이 바람직하다. 예컨대 2 cm 이하로 하거나, 보다 바람직하게는 1.8 cm 이하로 하거나, 더욱 더 바람직하게는 1.6 cm 이하로 한다.
본 발명의 나정은 최대 평균 경도가 300 N 이고, 최소 평균 경도가 10 N 인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 최대 평균 경도가 250 N 이고, 최소 평균 경도는 20 N 이다. 보다 더 바람직하게는 최대 평균 경도가 230 N 이고, 최소 평균 경도가 30 N 이다. 가장 바람직하게는 최대 평균 경도가 210 N 이고, 최소 평균 경도가 40 N 이다. 위 경도보다 높으면 붕해 지연으로 인해 약물의 방출 지연이 있을 수 있으며, 낮으면 정제가 약하여 코팅, 운반, 보관, 포장, 복용시 부서지는 경우가 있을 수 있다.
본 발명은 나정을 제조한 후 표면을 코팅기제로써 코팅할 수 있다.
코팅기제는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 및 그의 염, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐알콜, 마크로골 폴리비닐알콜그래프트 공중합체, 아크릴산 및 그의 염의 중합체, 폴리메타크릴레이트, 폴리(부틸메타크릴레이트, 2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 젤라틴, 구아 고무, 부분적으로 가수분해된 전분, 알기네이트, 잔탄 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택할 수 있다.
코팅기제는 나정 100 중량부를 기준으로 1 내지 30 중량부, 바람직하게는 2 내지 25 중량부, 보다 바람직하게는 3 내지 20 중량부, 보다 더 바람직하게는 4 내지 15 중량부, 더욱 더 바람직하게는 5 내지 15 중량부, 가장 바람직하게는 6 내지 15 중량부를 사용할 수 있다. 위 범위보다 적으면 전체 나정이 충분하게 코팅되지 않을 수 있고, 반대로 많으면 용출 속도의 지연이 발생할 수 있다.
코팅은 약물이 소실되는 것을 막는 목적으로 한다. 따라서 필요에 따라서는 1차 코팅 후 2차 코팅을 할 수도 있으며, 코팅의 두께도 적의 선택할 수 있다. 다만 전술한 바와 같이 코팅으로 인해 약물의 용출이 지연되어서는 안 되므로, 적절한 범위를 선택할 필요가 있다.
코팅에 필요한 나머지 성분이나 방법은 통상의 기술자가 적의 채택할 수 있다.
이하 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 보호범위가 이에 의해 한정되는 것은 아님에 유의한다.
실시예 1
<나정의 제조>
입도 분석결과 D10 3㎛, D50 13㎛, D90 44㎛, D[4, 3] 19㎛ 인 레날리도마이드를 활용하여 정제를 만들되 아래의 표와 같은 조성으로 하여 혼합물을 만들고, 이 혼합물을 1정당 400mg 중량을 기준으로 장방형 펀치(punch)로 타정하였다.
성분명 분량(g) 1정당분량 (mg)
레날리도마이드 5 25
무수유당 40 200
미결정셀룰로오스 31.8 159
크로스카멜로스 나트륨 2.4 12
스테아린산 마그네슙 0.8 4
Total 80 400
<나정의 코팅>
상기 제조된 나정에 대하여, 나정 총중량 100%(w/w) 대비 총 7.5%(w/w)에 해당하는 두 종류의 제피제로 이중 코팅을 실시하였다. HPMC를 주성분으로 하는 오파드라이 기제로 1차 코팅 (2.5%(w/w))한 후, PVA를 주성분으로 하는 오파드라이 기제로 2차 코팅 (5%(w/w))을 실시하였다. 1차 코팅 작업 조건이 아래의 표 2 에, 그리고 2차 코팅 작업 조건이 아래의 표 3 에 나타나 있다.
시간 셋팅온도 Inlet Temp Outlet Temp Air Pressure Fan Speed 액주입 속도
Warming up: 10분 40 56 32 - 10 -
공정 조건 38 56 32 0.1 10 4-5
시간 셋팅온도 Inlet Temp Outlet Temp Air Pressure Fan Speed 액주입 속도
Warming up: 10분 45 66 34 - 10 -
공정 조건 45 66 34 0.1 10 2.0
비교예 1
입도 분석결과 D10 4㎛, D50 51㎛, D90 219㎛, D[4, 3] 84㎛인 레날리도마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방식으로 정제를 제조하였다.
비교예 2
입도 분석결과 D50 2㎛, D90 5㎛인 레날리도마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방식으로 정제를 제조하였다.
시험예 1: 용출 시험
대조약인 Revlimid® 캡슐과 실시예 1에 대해 하기의 조건에서 n=6로 용출 시험을 실시하여 그 결과를 도 1에 나타내었다.
시험 방법: 대한약전용출 시험법의 패들법
용출액: pH 1.2 용액
회전 속도: 50 rpm
온도: 37℃
분석 방법: HPLC 분석법
HPLC 분석 조건
검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장 210 nm)
칼 럼: 길이 250 mm, 직경 4.6 mm, 5 μm C18 칼럼 또는 이와 동등한 칼럼
유 량: 1.0 mL/분
주입량: 10 μL
이동상: 아래의 표 4에 기재
시간 (분) 용매 A (부피%) 용매 B (부피%)
0.0 80 20
11.5 80 20
12.0 20 80
17.0 20 80
17.5 80 20
25.0 80 20
용매 A: 1000ml의 물에 1.36g의 인산이수소칼륨을 녹인 후 인산 (orthophosphate)을 사용하여 용액의 pH를 3.5±0.05로 맞춰 여과한 용액 용매 B: 메탄올과 아세토니트릴을 90:10 (v/v)의 비율로 혼합하여 여과한 용액
시험예 2: 비교 용출 시험
대조약인 Revlimid® 캡슐과 각각 비교예 1 및 2에 대해 시험예 1의 조건에서 n=6로 용출 시험을 실시하여 그 결과를 도 2 및 도 3에 나타내었다.
도 1 내지 도 3 에 나타난 바와 같이 레날리도마이드의 입도를 조절하는 것이 대조약과 용출양상을 동등하게 맞추는데 큰 역할을 했다. 구체적으로 레날리도마이드의 입도 D50 이 2 μm를 초과할 때 실시예 1 과 같이 대조약과 용출양상이 동등하게 나타났고, D50 이 51 μm 이상인 경우 비교예 1 과 같이 용출양상이 판이하게 상이했다. 또한, D50 이 2 μm 또는 그 이하인 경우 비교예 2와 같이 초기에 급격한 용출 양상을 보이기 때문에, 급격한 Cmax 값 향상 및 그에 따른 부작용이 우려된다.

Claims (8)

  1. 레날리도마이드를 포함하는 경구투여용 고형제제로서, 레날리도마이드의 D50 이 2 μm 초과인 레날리도마이드를 타정하여 제조하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 레날리도마이드의 D50 이 2 μm 초과 내지 50 μm 이하인 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 레날리도마이드의 D50 이 2.5μm 내지 50 μm 인 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형제제.
  4. 제 1 항에 있어서, 레날리도마이드의 D50 이 3 μm 내지 40 μm 인 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형제제.
  5. 제 1 항에 있어서, 레날리도마이드의 D50 이 5 μm 내지 30 μm 인 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형제제.
  6. 제 1 항에 있어서, 레날리도마이드의 D[4,3] 이 3 내지 70 μm인 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형제제.
  7. 제 1 항에 있어서, 레날리도마이드의 D90이 8 내지 180 μm 인 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형제제.
  8. 제 1 항에 있어서, 레날리도마이드의 D10이 0.5 내지 10 μm인 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형제제.
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