CN105534981A - 一种来那度胺组合物片剂及其制备方法 - Google Patents

一种来那度胺组合物片剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105534981A
CN105534981A CN201610122079.4A CN201610122079A CN105534981A CN 105534981 A CN105534981 A CN 105534981A CN 201610122079 A CN201610122079 A CN 201610122079A CN 105534981 A CN105534981 A CN 105534981A
Authority
CN
China
Prior art keywords
lenalidomide
shower nozzle
rustless steel
preparation
steel shower
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201610122079.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105534981B (zh
Inventor
李维
李开均
黄晓平
邓强
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beautiful Kang Hua Health Pharmaceutcal Corp Ltd Greatly In Sichuan
Original Assignee
Beautiful Kang Hua Health Pharmaceutcal Corp Ltd Greatly In Sichuan
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beautiful Kang Hua Health Pharmaceutcal Corp Ltd Greatly In Sichuan filed Critical Beautiful Kang Hua Health Pharmaceutcal Corp Ltd Greatly In Sichuan
Priority to CN201610122079.4A priority Critical patent/CN105534981B/zh
Publication of CN105534981A publication Critical patent/CN105534981A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105534981B publication Critical patent/CN105534981B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种来那度胺组合物片剂及其制备方法，所述片剂的成分按重量百分比计包括：来那度胺晶体10～18％、乳糖28～40％、微晶纤维素28～40％、魔芋葡甘聚糖1～5％、β-环糊精10～15％、羧甲基淀粉钠5～10％、硬脂富马酸钠0.5～1.5％、粉状纤维素0.5～1.5％。本发明来那度胺组合物片剂的制备工艺稳定且简单易操作，工艺参数可靠，生产周期较短；通过试验研究表明，本发明的来那度胺原料药晶型稳定，纯度较好，可以满足终产品的质量要求，本发明合成生产工艺简洁、稳定、可行，适用于大批量生产；质量可控，稳定性较好，本发明来那度胺原料药在影响因素高温、高湿、光照10天条件下无变化，加速条件6月也稳定。

Description

一种来那度胺组合物片剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种来那度胺组合物片剂及其制备方法。
背景技术
骨髓增生异常综合征(MDS)，又有称白血病前期，是一组起源于造血干细胞的获得性克隆性疾病，其特征性病理生理改变是克隆性造血干/祖细胞发育异常和无效造血，其基本临床特征是骨髓中造血细胞有发育异常的形态学表现和外周血细胞减少，以及转变为剂型髓系白血病的危险性很高。MDS的病因可能与遗传、环境或某些因素如并病毒性肝炎、肿瘤放化疗后及一些细胞毒类药物有关。MDS主要见于老年人，90％的患者年龄>60岁。据统计，目前本病全球大约有30万患者。在中国，MDS的发病率约为十万分之三，且患者发病年龄比西方国家年轻10岁左右。随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，以及国家工业化程度的提高，该病的发生呈上升趋势。当骨髓中的血细胞始终处于不成熟阶段从而不能履行其必要功能时，骨髓增生异常综合征就会发生。骨髓中充满了这些不成熟细胞，抑制了正常细胞的发展。骨髓增生异常综合征患者必须经常依靠输血来抵抗贫血、疲劳等症状，直到发展成为威胁生命的铁超负荷或者铁中毒。该疾病的治疗迫切需要一种治本的方法而不仅仅是控制症状。超过一半的骨髓增生异常综合征患者诊断出细胞染色体变异，包括一个以上染色体的部分或完全缺失。骨髓增生异常综合征中最常见的细胞染色体异常出现在5、7和20号染色体的q缺失。另一比较普遍的变异是8号染色体的额外复制。5q染色体的缺失在骨髓增生异常综合征患者中的比例可达20％～30％。MDS发病率约10/10万-12/10万人口，多累及中老年人，50岁以上的病例占50％-70％，男女之比为2:1。MDS30％-60％转化为白血病，其死亡原因除白血病之外，多数由于感染，出血尤其是颅内出血。
MDS的病因尚不明确，推测是由于生物、化学或物理等因素引起基因突变，染色体异常使某个恶变的细胞克隆性增生。业已公认，诱变剂如病毒，某些药物(如化疗药)，辐射(放疗)，工业反应剂(如苯，聚乙烯)以及环境污染可引起染色体的重排或基因重排，也可能只引起基因表达的改变导致MDS。
MDS没有典型的临床表现，而是表现为多样化的临床症状和体征。几乎所有的MDS患者有贫血症状，如乏力、疲倦。约60％的MDS患者有中性粒细胞减少，由于同时存在中性粒细胞功能低下，使得MDS患者容易发生感染，约有20％的MDS患者死于感染。40％～60％的MDS患者有血小板减少，随着疾病进展可出现进行性血小板减少。可有脾轻度肿大，肝及淋巴结肿大少见。性别差别无显著性。
MDS的早期诊断比较困难，主要依据在周围血细胞减少和骨髓增生活跃的同时，伴以三系细胞的病态造血。但病态造血并非MDS所特有，其他多种血液疾病也可出现此种异常，故诊断MDS应慎重。必须除外其他伴有病态造血的疾病如慢粒、骨髓纤维化等，还应排除红系增生疾病如溶血性贫血、巨幼红细胞贫血等。
MDS的治疗一直是血液学界的棘手地带。目前临床上骨髓增生异常综合症的常用治疗方法有支持治疗(红细胞输注和祛铁治疗、血小板输注、造血生长因子等)，免疫抑制治疗(抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白、环孢菌素A、肾上腺皮质激素)，化疗，造血干细胞移植等。但同时也会带来易感染等不可避免的副作用。MDS生病的分子机制的阐明给MDS治疗带来了新的希望，初期研究显示，以生存信号及遗传完整性为靶向治疗有望阻断MDS进展。
多发性骨髓瘤(MM)是一种起源于骨髓浆细胞导致骨破坏和骨髓衰竭的恶性肿瘤，在血液系统恶性肿瘤中发病率仅次于恶性淋巴瘤居第二位。在欧美等国家的年发病率约为4/10万，男性与女性患者之比为3：2。美国癌症学会估计2010年美国新发多发性骨髓瘤20180例，其中男性11170例，女性9010例，死亡估计10650例。男性患者的平均年龄是62岁(75％的患者大于70岁)，女性患者的平均年龄是61岁(79％的患者大于70岁)。根据美国癌症协会预测，2012年将有21700人被诊断出患有多发性骨髓瘤，10710将死于这种疾病。多发性骨髓瘤的发病率在不同国家、种族之间有所不同。英、美等国白种人男性发病率为2.0/10万～3.1/10万人口，白种人女性发病率2.0/10万～2.5/10万人口，黑种人男性发病率为4.8/10万～7.4/10万人口，黑种人女性发病率4.3/10万～4.7/10万人口。本病在亚洲人种的发病率较低，如在日本男性的发病率为0.9/10万～1.1/10万人口，女性为0.6/10万～0.8/10万人口。新加坡华人的发病率男性为0.8/10万人口，女性为0.7/10万人口。目前，本病在我国的确切发病率尚待调查。北京朝阳医院曾对648名多发性骨髓瘤患者进行统计，结果显示，男性与女性之比为2.4：1，平均发病年龄为57.5岁，与欧美比较明显提前。
MM为浆细胞恶性增殖的克隆性疾病，目前仍为不可治愈的疾病。初治的患者可以联合应用美法仑、阿霉素、泼尼松、地塞米松、免疫调节剂(如沙利度胺及来那度胺)及蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米)等治疗。有合适供者的患者还可以接受干细胞移植。
以往，多发性骨髓瘤患者大多采用干扰素治疗，化疗如MP、VAD或DVD等治疗方案，或自体骨髓、自体外周血干细胞及异体骨髓移植，但此类疾病的复发率高，而且可使用的救援治疗很少。来那度胺是一种新的调节免疫型、非化学疗法抗癌药物，其化学成分与沙利度胺(thalidomide)相类似，但在实验应用中疗效更显著，而且没有出现服用沙利度胺所经常产生的一些副作用。
目前制备来那度胺组合物片剂的方法虽然很多，例如专利号US7119106提供了来那度胺或其酸加成盐的药物组合物，以明胶溶液将甘露醇和乳糖混合物湿法制粒，然后与来那度胺及其他辅料压制成咀嚼片；或以淀粉糊作为粘合剂湿法制粒，然后压片；或把活性成分、微晶纤维素、月桂醇硫酸钠、硬脂酸镁干混后填充成明胶干填胶囊。专利号为CN101537184A提供了一种水难溶性药物的组合物及其制备方法，将来那度胺、PVP和尤特奇树脂溶于乙醇后喷在乳糖颗粒/小丸表面，然后混合硬脂酸镁等其他辅料填充胶囊或压制成片。专利号为CN201010139836.1提供了来那度胺普通口服固体制剂的制备方法，其由来那度胺、预混粉、交联羧甲基纤维素钠以及硬脂酸镁组成，以聚维酮溶于无水乙醇作为粘合剂进行湿法制粒。预混粉为重量比2：3的乳糖与微晶纤维素混合物。但这些方法操作步骤长，制粒及干燥耗时较长、耗能较高，需要的设备较多、制备效率低、生产成本高；由于出现晶型变化或“粗化”现象而导致药物的溶出减慢；制粒孔隙率、比表面积等性质的重现性受影响因素较多，对药物溶出的稳定性的影响较大。
发明内容
本发明的一个目的是解决至少上述问题和/或缺陷，并提供至少后面将说明的优点。
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种来那度胺组合物片剂，所述片剂的成分按重量百分比计包括：来那度胺晶体10～18％、乳糖28～40％、微晶纤维素28～40％、魔芋葡甘聚糖1～5％、β-环糊精10～15％、羧甲基淀粉钠5～10％、硬脂富马酸钠0.5～1.5％、粉状纤维素0.5～1.5％。
优选的是，所述片剂的成分按重量百分比计包括：来那度胺晶体12.5％、乳糖32％、微晶纤维素33％、魔芋葡甘聚糖1.5％、β-环糊精12％、羧甲基淀粉钠6.8％、硬脂富马酸钠1.2％、粉状纤维素1％。
优选的是，所述魔芋葡甘聚糖由阿拉伯胶替代；所述硬脂富马酸钠由十二烷基硫酸镁替代。
本发明还提供一种上述的来那度胺组合物片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、将来那度胺晶体与乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠在300～500r/min的转速下，混合均匀，粉碎，过100～200目的筛网，得到100～200目的混合物颗粒；
步骤二、将魔芋葡甘聚糖与β-环糊精加入体积比为1:2～4的纯化水和乙醇中，搅拌均匀得到制粒液体，将制粒液体加入混合物颗粒中，搅拌均匀，过滤、制粒，得到湿颗粒，将湿颗粒在60～80℃下干燥得到干颗粒，控制干颗粒游离水分≤1.2％；将所述干颗粒过20～40目的筛网，得到20～40目的干颗粒；所述魔芋葡甘聚糖与体积比为1:2～4的纯化水和乙醇的重量比为1:2～4；
步骤三、向所述20～40目的干颗粒中加入硬脂富马酸钠和粉状纤维素，搅拌均匀，得到混合物；
步骤四、将步骤三得到的混合物干燥，使其中水分≤1.2％，然后进行压片，并对所述压片进行包衣，得到来那度胺组合物片剂。
优选的是，所述制粒液体加入混合物颗粒中的方式为：将制粒液体输入到施加有电压的不锈钢喷头内，在不锈钢喷头上通过高压电源施加高压静电，将制粒液体从不锈钢喷头喷出并喷射到盛有的混合物颗粒的接收装置中，其中，在喷射过程中，接收装置中设置的搅拌器对混合颗粒进行搅拌；高压电源的输出电压为8～15kv、接收装置与不锈钢喷头喷射口之间距离为10～15cm、制粒液体的流速为5～10mL/h不锈钢喷头的内径为0.5～1.2mm。
优选的是，所述压片的硬度在5-8kgf。
优选的是，所述包衣使所述压片增重2-4wt％；所述包衣采用的包衣液为15wt％的OpadryII的水溶液。
优选的是，所述来那度胺晶体的制备方法为：将重量比为1:4～6的来那度胺粗品和聚甲基丙烯酸甲酯加入到二甲基亚砜溶液中，搅拌至完全溶解，得到混合物溶液，将混合物溶液输入到施加有电压的不锈钢喷头内，在不锈钢喷头上通过高压电源施加高压静电，将混合物溶液从不锈钢喷头喷出并喷射到盛有50～60℃的体积比为1:1～3的异丙醇和水的接收装置中，喷射完成后，搅拌2～4小时，过滤，将滤液在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，以5～10℃/小时降温至-5℃，养晶3小时，洗涤，真空干燥，得到来那度胺晶体；其中，在喷射过程中，接收装置中设置的搅拌器对异丙醇和水进行搅拌；在喷射完成后，搅拌的过程中施加超声，所述超声的功率调节范围在800～1500W，超声频率在25～50KHz；喷射过程的环境温度为50～60℃、高压电源的输出电压为3～8kv、接收装置与不锈钢喷头喷射口之间距离为10～15cm、混合物溶液的流速为2～5mL/h、不锈钢喷头的内径为0.8～1.2mm。
优选的是，所述二甲基亚砜与来那度胺粗品的重量比为5～10:1。
优选的是，所述接收装置中设置的搅拌器的搅拌速度为300～500r/min。
本发明至少包括以下有益效果：
(1)本发明来那度胺组合物片剂的制备工艺稳定且简单易操作，工艺参数可靠，生产周期较短；通过试验研究表明，本发明的来那度胺原料药晶型稳定，纯度较好，可以满足终产品的质量要求。对来那度胺的性状、鉴别、有关物质检查及含量测定等进行了系统试验，最终确定各相应的质量标准及相应的质量指标。通过对发明来那度胺的稳定性考察，加速条件下放置6个月，在长期试验条件下放置12个月，三批样品的外观性状、有关物质、含量基本没变化，在临床使用期间可以保证药物的品质。合成生产工艺简洁、稳定、可行，适用于大批量生产；质量可控，稳定性较好。本发明来那度胺原料药在影响因素高温、高湿、光照10天条件下无变化，加速条件6月也稳定。
(2)本发明通过高压电喷方法对来那度胺粗品进行处理，并通过结晶条件的精细控制，制备出了一种来那度胺晶体，该来那度胺晶体杂质含量低且稳定性好，为制剂的制备带来了方便，该来那度胺晶体化合物制备的片剂较现有技术相比溶出度高，稳定性好，水分及杂质含量低，提高了临床应用的安全性。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
附图说明：
图1为本发明制备来那度胺过程中的缩合成环反应的流程图；
图2为本发明制备来那度胺过程中的氢化还原反应的流程图；
图3为本发明制备来那度胺过程中的精制来那度胺的流程图。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不配出一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。
实施例1：
一种来那度胺组合物片剂，所述片剂的成分按重量百分比计包括：来那度胺晶体10％、乳糖40％、微晶纤维素30％、魔芋葡甘聚糖2％、β-环糊精10％、羧甲基淀粉钠6％、硬脂富马酸钠0.5％、粉状纤维素1.5％。
一种上述的来那度胺组合物片剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将来那度胺晶体与乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠在500r/min的转速下，混合均匀，粉碎，过100目的筛网，得到100目的混合物颗粒；
步骤二、将魔芋葡甘聚糖与β-环糊精加入体积比为1:2的纯化水和乙醇中，搅拌均匀得到制粒液体，将制粒液体加入混合物颗粒中，搅拌均匀，过滤、制粒，得到湿颗粒，将湿颗粒在60℃下干燥得到干颗粒，控制干颗粒游离水分≤1.2％；将所述干颗粒过20目的筛网，得到20目的干颗粒；所述魔芋葡甘聚糖与体积比为1:2的纯化水和乙醇的重量比为1:2；
步骤三、向所述20目的干颗粒中加入硬脂富马酸钠和粉状纤维素，搅拌均匀，得到混合物；
步骤四、将步骤三得到的混合物干燥，使其中水分≤1.2％，然后进行压片，并对所述压片进行包衣，得到来那度胺组合物片剂；所述压片的硬度在5kgf；所述包衣使所述压片增重2wt％；所述包衣采用的包衣液为15wt％的OpadryII的水溶液。
实施例2：
一种来那度胺组合物片剂，所述片剂的成分按重量百分比计包括：来那度胺晶体15％、乳糖34％、微晶纤维素28％、魔芋葡甘聚糖3％、β-环糊精12％、羧甲基淀粉钠6％、硬脂富马酸钠0.6％、粉状纤维素1.4％。
一种上述的来那度胺组合物片剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将来那度胺晶体与乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠在300r/min的转速下，混合均匀，粉碎，过200目的筛网，得到200目的混合物颗粒；
步骤二、将魔芋葡甘聚糖与β-环糊精加入体积比为1:4的纯化水和乙醇中，搅拌均匀得到制粒液体，将制粒液体输入到施加有电压的不锈钢喷头内，在不锈钢喷头上通过高压电源施加高压静电，将制粒液体从不锈钢喷头喷出并喷射到盛有的混合物颗粒的接收装置中，搅拌均匀，过滤、制粒，得到湿颗粒，将湿颗粒在60℃下干燥得到干颗粒，控制干颗粒游离水分≤1.2％；将所述干颗粒过40目的筛网，得到40目的干颗粒；所述魔芋葡甘聚糖与体积比为1:4的纯化水和乙醇的重量比为1:4；其中，在喷射过程中，接收装置中设置的搅拌器对混合颗粒进行搅拌；高压电源的输出电压为15kv、接收装置与不锈钢喷头喷射口之间距离为12cm、制粒液体的流速为6mL/h不锈钢喷头的内径为1mm；
步骤三、向所述40目的干颗粒中加入硬脂富马酸钠和粉状纤维素，搅拌均匀，得到混合物；
步骤四、将步骤三得到的混合物干燥，使其中水分≤1.2％，然后进行压片，并对所述压片进行包衣，得到来那度胺组合物片剂；所述压片的硬度在6kgf；所述包衣使所述压片增重3wt％；所述包衣采用的包衣液为15wt％的OpadryII的水溶液。
实施例3：
一种来那度胺组合物片剂，所述片剂的成分按重量百分比计包括：来那度胺晶体16％、乳糖31％、微晶纤维素28％、魔芋葡甘聚糖3.7％、β-环糊精12％、羧甲基淀粉钠8％、硬脂富马酸钠0.8％、粉状纤维素0.5％。
一种上述的来那度胺组合物片剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将重量比为1:4的来那度胺粗品和聚甲基丙烯酸甲酯加入到二甲基亚砜溶液中，搅拌至完全溶解，得到混合物溶液，将混合物溶液输入到施加有电压的不锈钢喷头内，在不锈钢喷头上通过高压电源施加高压静电，将混合物溶液从不锈钢喷头喷出并喷射到盛有60℃的体积比为1:1的异丙醇和水的接收装置中，喷射完成后，搅拌并超声2小时，过滤，将滤液在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，以5℃/小时降温至-5℃，养晶3小时，洗涤，真空干燥，得到来那度胺晶体；其中，在喷射过程中，接收装置中设置的搅拌器对异丙醇以300r/min进行搅拌；喷射过程的环境温度为50℃、高压电源的输出电压为3kv、接收装置与不锈钢喷头喷射口之间距离为10cm、混合物溶液的流速为2mL/h、不锈钢喷头的内径为0.8mm；所述超声的功率为1200W，超声频率为28KHz；
步骤二、将来那度胺晶体与乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠在500r/min的转速下，混合均匀，粉碎，过200目的筛网，得到200目的混合物颗粒；
步骤三、将魔芋葡甘聚糖与β-环糊精加入体积比为1:3的纯化水和乙醇中，搅拌均匀得到制粒液体，将制粒液体加入混合物颗粒中，搅拌均匀，过滤、制粒，得到湿颗粒，将湿颗粒在80℃下干燥得到干颗粒，控制干颗粒游离水分≤1.2％；将所述干颗粒过30目的筛网，得到30目的干颗粒；所述魔芋葡甘聚糖与体积比为1:3的纯化水和乙醇的重量比为1:3；
步骤四、向所述30目的干颗粒中加入硬脂富马酸钠和粉状纤维素，搅拌均匀，得到混合物；
步骤五、将步骤三得到的混合物干燥，使其中水分≤1.2％，然后进行压片，并对所述压片进行包衣，得到来那度胺组合物片剂；所述压片的硬度在8kgf；所述包衣使所述压片增重3wt％；所述包衣采用的包衣液为15wt％的OpadryII的水溶液。
实施例4：
一种来那度胺组合物片剂，所述片剂的成分按重量百分比计包括：来那度胺晶体18％、乳糖30％、微晶纤维素30％、魔芋葡甘聚糖3％、β-环糊精12％、羧甲基淀粉钠6％、硬脂富马酸钠0.6％、粉状纤维素1.4％。
一种上述的来那度胺组合物片剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将重量比为1:5的来那度胺粗品和聚甲基丙烯酸甲酯加入到二甲基亚砜溶液中，搅拌至完全溶解，得到混合物溶液，将混合物溶液输入到施加有电压的不锈钢喷头内，在不锈钢喷头上通过高压电源施加高压静电，将混合物溶液从不锈钢喷头喷出并喷射到盛有50℃的体积比为1:3的异丙醇和水的接收装置中，喷射完成后，搅拌并超声3小时，过滤，将滤液在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，以8℃/小时降温至-5℃，养晶3小时，洗涤，真空干燥，得到来那度胺晶体；其中，在喷射过程中，接收装置中设置的搅拌器对异丙醇以300r/min进行搅拌；喷射过程的环境温度为50℃、高压电源的输出电压为5kv、接收装置与不锈钢喷头喷射口之间距离为12cm、混合物溶液的流速为3mL/h、不锈钢喷头的内径为1mm；所述超声的功率为800W，超声频率为25KHz；
步骤二、将来那度胺晶体与乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠在300r/min的转速下，混合均匀，粉碎，过200目的筛网，得到200目的混合物颗粒；
步骤三、将魔芋葡甘聚糖与β-环糊精加入体积比为1:4的纯化水和乙醇中，搅拌均匀得到制粒液体，将制粒液体输入到施加有电压的不锈钢喷头内，在不锈钢喷头上通过高压电源施加高压静电，将制粒液体从不锈钢喷头喷出并喷射到盛有的混合物颗粒的接收装置中，搅拌均匀，过滤、制粒，得到湿颗粒，将湿颗粒在60℃下干燥得到干颗粒，控制干颗粒游离水分≤1.2％；将所述干颗粒过40目的筛网，得到40目的干颗粒；所述魔芋葡甘聚糖与体积比为1:4的纯化水和乙醇的重量比为1:4；其中，在喷射过程中，接收装置中设置的搅拌器对混合颗粒进行搅拌；高压电源的输出电压为15kv、接收装置与不锈钢喷头喷射口之间距离为12cm、制粒液体的流速为6mL/h不锈钢喷头的内径为1mm；
步骤四、向所述40目的干颗粒中加入硬脂富马酸钠和粉状纤维素，搅拌均匀，得到混合物；
步骤五、将步骤三得到的混合物干燥，使其中水分≤1.2％，然后进行压片，并对所述压片进行包衣，得到来那度胺组合物片剂；所述压片的硬度在6kgf；所述包衣使所述压片增重3wt％；所述包衣采用的包衣液为15wt％的OpadryII的水溶液。
实施例5：
一种来那度胺组合物片剂，所述片剂的成分按重量百分比计包括：来那度胺晶体10％、乳糖40％、微晶纤维素30％、阿拉伯胶2％、β-环糊精10％、羧甲基淀粉钠6％、十二烷基硫酸镁0.5％、粉状纤维素1.5％。
一种上述的来那度胺组合物片剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将来那度胺晶体与乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠在500r/min的转速下，混合均匀，粉碎，过100目的筛网，得到100目的混合物颗粒；
步骤二、将阿拉伯胶与β-环糊精加入体积比为1:2的纯化水和乙醇中，搅拌均匀得到制粒液体，将制粒液体加入混合物颗粒中，搅拌均匀，过滤、制粒，得到湿颗粒，将湿颗粒在60℃下干燥得到干颗粒，控制干颗粒游离水分≤1.2％；将所述干颗粒过20目的筛网，得到20目的干颗粒；所述魔芋葡甘聚糖与体积比为1:2的纯化水和乙醇的重量比为1:2；
步骤三、向所述20目的干颗粒中加入十二烷基硫酸镁和粉状纤维素，搅拌均匀，得到混合物；
步骤四、将步骤三得到的混合物干燥，使其中水分≤1.2％，然后进行压片，并对所述压片进行包衣，得到来那度胺组合物片剂；所述压片的硬度在5kgf；所述包衣使所述压片增重2wt％；所述包衣采用的包衣液为15wt％的OpadryII的水溶液。
实施例6：
一种来那度胺组合物片剂，所述片剂的成分按重量百分比计包括：来那度胺晶体16％、乳糖32％、微晶纤维素30％、阿拉伯胶3％、β-环糊精12％、羧甲基淀粉钠6％、十二烷基硫酸镁0.6％、粉状纤维素1.4％。
一种上述的来那度胺组合物片剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将重量比为1:5的来那度胺粗品和聚甲基丙烯酸甲酯加入到二甲基亚砜溶液中，搅拌至完全溶解，得到混合物溶液，将混合物溶液输入到施加有电压的不锈钢喷头内，在不锈钢喷头上通过高压电源施加高压静电，将混合物溶液从不锈钢喷头喷出并喷射到盛有50℃的体积比为1:3的异丙醇和水的接收装置中，喷射完成后，搅拌并超声3小时，过滤，将滤液在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，以8℃/小时降温至-5℃，养晶3小时，洗涤，真空干燥，得到来那度胺晶体；其中，在喷射过程中，接收装置中设置的搅拌器对异丙醇以300r/min进行搅拌；喷射过程的环境温度为50℃、高压电源的输出电压为5kv、接收装置与不锈钢喷头喷射口之间距离为12cm、混合物溶液的流速为3mL/h、不锈钢喷头的内径为1mm；所述超声的功率为800W，超声频率为25KHz；
步骤二、将来那度胺晶体与乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠在300r/min的转速下，混合均匀，粉碎，过200目的筛网，得到200目的混合物颗粒；
步骤三、将阿拉伯胶与β-环糊精加入体积比为1:4的纯化水和乙醇中，搅拌均匀得到制粒液体，将制粒液体输入到施加有电压的不锈钢喷头内，在不锈钢喷头上通过高压电源施加高压静电，将制粒液体从不锈钢喷头喷出并喷射到盛有的混合物颗粒的接收装置中，搅拌均匀，过滤、制粒，得到湿颗粒，将湿颗粒在60℃下干燥得到干颗粒，控制干颗粒游离水分≤1.2％；将所述干颗粒过40目的筛网，得到40目的干颗粒；所述魔芋葡甘聚糖与体积比为1:4的纯化水和乙醇的重量比为1:4；其中，在喷射过程中，接收装置中设置的搅拌器对混合颗粒进行搅拌；高压电源的输出电压为15kv、接收装置与不锈钢喷头喷射口之间距离为12cm、制粒液体的流速为6mL/h不锈钢喷头的内径为1mm；
步骤四、向所述40目的干颗粒中加入十二烷基硫酸镁和粉状纤维素，搅拌均匀，得到混合物；
步骤五、将步骤三得到的混合物干燥，使其中水分≤1.2％，然后进行压片，并对所述压片进行包衣，得到来那度胺组合物片剂；所述压片的硬度在6kgf；所述包衣使所述压片增重3wt％；所述包衣采用的包衣液为15wt％的OpadryII的水溶液。
在本发明中，主药来那度胺的制备过程有三个反应步骤：
(1)缩合成环反应，如图1所示：
(2)氢化还原反应，如图2所示；
(3)精制得来那度胺精制品，如图3所示。
在本发明中，采用高压电喷技术对来那度胺粗品进行处理，将来那度胺粗品与聚甲基丙烯酸甲酯混合，并通过电喷技术以液滴的形式喷射到异丙醇溶液中形成微球，聚甲基丙烯酸甲酯能够结合来那度胺粗品中的杂质，过滤除去聚甲基丙烯酸甲酯微球，滤液中含有来那度胺，滤液降温后得到来那度胺晶体。
在本发明中，采用高压电喷技术对制粒液体进行喷射，在高压电场的作用下，制粒液体以喷雾的形式与混合物颗粒混合，采用这种方式，使制粒液体与混合物颗粒的混合更加的均匀，且制备的颗粒粒度均匀。
在本发明中，乳糖和微晶纤维素作为填充剂；魔芋葡甘聚糖作为黏合剂；羧甲基淀粉钠作为崩解剂；硬脂富马酸钠作为润滑剂；β-环糊精作为增溶剂；粉状纤维素作为助流剂。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的实例。

Claims (10)

1.一种来那度胺组合物片剂，其特征在于，所述片剂的成分按重量百分比计包括：来那度胺晶体10～18％、乳糖28～40％、微晶纤维素28～40％、魔芋葡甘聚糖1～5％、β-环糊精10～15％、羧甲基淀粉钠5～10％、硬脂富马酸钠0.5～1.5％、粉状纤维素0.5～1.5％。
2.如权利要求1所述的来那度胺组合物片剂，其特征在于，所述片剂的成分按重量百分比计包括：来那度胺晶体12.5％、乳糖32％、微晶纤维素33％、魔芋葡甘聚糖1.5％、β-环糊精12％、羧甲基淀粉钠6.8％、硬脂富马酸钠1.2％、粉状纤维素1％。
3.如权利要求1所述的来那度胺组合物片剂，其特征在于，所述魔芋葡甘聚糖由阿拉伯胶替代；所述硬脂富马酸钠由十二烷基硫酸镁替代。
4.一种如权利要求1～3任一项所述的来那度胺组合物片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、将来那度胺晶体与乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠在300～500r/min的转速下，混合均匀，粉碎，过100～200目的筛网，得到100～200目的混合物颗粒；
步骤二、将魔芋葡甘聚糖与β-环糊精加入体积比为1:2～4的纯化水和乙醇中，搅拌均匀得到制粒液体，将制粒液体加入混合物颗粒中，搅拌均匀，过滤、制粒，得到湿颗粒，将湿颗粒在60～80℃下干燥得到干颗粒，控制干颗粒游离水分≤1.2％；将所述干颗粒过20～40目的筛网，得到20～40目的干颗粒；所述魔芋葡甘聚糖与体积比为1:2～4的纯化水和乙醇的重量比为1:2～4；
步骤三、向所述20～40目的干颗粒中加入硬脂富马酸钠和粉状纤维素，搅拌均匀，得到混合物；
步骤四、将步骤三得到的混合物干燥，使其中水分≤1.2％，然后进行压片，并对所述压片进行包衣，得到来那度胺组合物片剂。
5.如权利要求4所述的来那度胺组合物片剂的制备方法，其特征在于，所述制粒液体加入混合物颗粒中的方式为：将制粒液体输入到施加有电压的不锈钢喷头内，在不锈钢喷头上通过高压电源施加高压静电，将制粒液体从不锈钢喷头喷出并喷射到盛有的混合物颗粒的接收装置中，其中，在喷射过程中，接收装置中设置的搅拌器对混合颗粒进行搅拌；高压电源的输出电压为8～15kv、接收装置与不锈钢喷头喷射口之间距离为10～15cm、制粒液体的流速为5～10mL/h不锈钢喷头的内径为0.5～1.2mm。
6.如权利要求4所述的来那度胺组合物片剂的制备方法，其特征在于，所述压片的硬度在5-8kgf。
7.如权利要求4所述的来那度胺组合物片剂的制备方法，其特征在于，所述包衣使所述压片增重2-4wt％；所述包衣采用的包衣液为15wt％的OpadryII的水溶液。
8.如权利要求4所述的来那度胺组合物片剂的制备方法，其特征在于，所述来那度胺晶体的制备方法为：将重量比为1:4～6的来那度胺粗品和聚甲基丙烯酸甲酯加入到二甲基亚砜溶液中，搅拌至完全溶解，得到混合物溶液，将混合物溶液输入到施加有电压的不锈钢喷头内，在不锈钢喷头上通过高压电源施加高压静电，将混合物溶液从不锈钢喷头喷出并喷射到盛有50～60℃的体积比为1:1～3的异丙醇和水的接收装置中，喷射完成后，搅拌2～4小时，过滤，将滤液在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，以5～10℃/小时降温至-5℃，养晶3小时，洗涤，真空干燥，得到来那度胺晶体；其中，在喷射过程中，接收装置中设置的搅拌器对异丙醇和水进行搅拌；在喷射完成后，搅拌的过程中施加超声，所述超声的功率调节范围在800～1500W，超声频率在25～50KHz；喷射过程的环境温度为50～60℃、高压电源的输出电压为3～8kv、接收装置与不锈钢喷头喷射口之间距离为10～15cm、混合物溶液的流速为2～5mL/h、不锈钢喷头的内径为0.8～1.2mm。
9.如权利要求8所述的来那度胺组合物片剂的制备方法，其特征在于，所述二甲基亚砜与来那度胺粗品的重量比为5～10:1。
10.如权利要求8所述的来那度胺组合物片剂的制备方法，其特征在于，所述接收装置中设置的搅拌器的搅拌速度为300～500r/min。
CN201610122079.4A 2016-03-04 2016-03-04 一种来那度胺组合物片剂及其制备方法 Active CN105534981B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610122079.4A CN105534981B (zh) 2016-03-04 2016-03-04 一种来那度胺组合物片剂及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610122079.4A CN105534981B (zh) 2016-03-04 2016-03-04 一种来那度胺组合物片剂及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105534981A true CN105534981A (zh) 2016-05-04
CN105534981B CN105534981B (zh) 2018-08-10

Family

ID=55814909

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610122079.4A Active CN105534981B (zh) 2016-03-04 2016-03-04 一种来那度胺组合物片剂及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105534981B (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018070671A1 (ko) * 2016-10-14 2018-04-19 주식회사 삼양바이오팜 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
WO2019199133A1 (ko) * 2018-04-13 2019-10-17 주식회사 삼양바이오팜 레날리도마이드의 경구용 코팅 정제 조성물
WO2019199135A1 (ko) * 2018-04-13 2019-10-17 주식회사 삼양바이오팜 레날리도마이드를 포함하는 경구용 고형제제의 제조방법
WO2019199132A1 (ko) * 2018-04-13 2019-10-17 주식회사 삼양바이오팜 다양한 용량의 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
WO2019199136A1 (ko) * 2018-04-13 2019-10-17 주식회사 삼양바이오팜 붕해가 개선된 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
WO2019199134A1 (ko) * 2018-04-13 2019-10-17 주식회사 삼양바이오팜 레날리도마이드를 포함하는 약제학적 조성물
KR20190120095A (ko) * 2018-04-13 2019-10-23 주식회사 삼양바이오팜 레날리도마이드를 포함하는 경구용 고형제제의 제조방법

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010054833A1 (de) * 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Intermediate und orale darreichungsformen enthaltend lenalidomid
CN101721389A (zh) * 2009-11-30 2010-06-09 浙江大学 一种原位载治疗性物质微胶囊的制备方法
CN102218019A (zh) * 2011-06-17 2011-10-19 上海理工大学 高压静电喷雾制备疏水性药物纳米颗粒状固体分散体的方法
CN102258494A (zh) * 2010-05-31 2011-11-30 北京理工大学 一种含漂浮性魔芋葡甘聚糖的胃漂浮缓释片及其制备方法
CN103690489A (zh) * 2013-12-30 2014-04-02 南京达创生物科技有限公司 灯盏花素组合物纳米颗粒及其制备方法
CN103705485A (zh) * 2013-12-31 2014-04-09 广州帝奇医药技术有限公司 一种用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物及其制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010054833A1 (de) * 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Intermediate und orale darreichungsformen enthaltend lenalidomid
CN101721389A (zh) * 2009-11-30 2010-06-09 浙江大学 一种原位载治疗性物质微胶囊的制备方法
CN102258494A (zh) * 2010-05-31 2011-11-30 北京理工大学 一种含漂浮性魔芋葡甘聚糖的胃漂浮缓释片及其制备方法
CN102218019A (zh) * 2011-06-17 2011-10-19 上海理工大学 高压静电喷雾制备疏水性药物纳米颗粒状固体分散体的方法
CN103690489A (zh) * 2013-12-30 2014-04-02 南京达创生物科技有限公司 灯盏花素组合物纳米颗粒及其制备方法
CN103705485A (zh) * 2013-12-31 2014-04-09 广州帝奇医药技术有限公司 一种用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
谢敏 等: "《制药设备运行与维护》", 28 February 2015, 广东高等教育出版社 *

Cited By (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11077099B2 (en) 2016-10-14 2021-08-03 Samyang Holdings Corporation Oral tablet formulation of lenalidomide
US20200038390A1 (en) * 2016-10-14 2020-02-06 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Oral tablet formulation of lenalidomide
CN109843269A (zh) * 2016-10-14 2019-06-04 株式会社三养生物制药 来那度胺的口服用片剂组合物
WO2018070671A1 (ko) * 2016-10-14 2018-04-19 주식회사 삼양바이오팜 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
RU2725074C1 (ru) * 2016-10-14 2020-06-29 Самьянг Байофармасьютикалз Корпорейшн Композиция таблетки леналидомида для перорального приема
EP3527200A4 (en) * 2016-10-14 2020-04-29 Samyang Biopharmaceuticals Corporation ORAL LENALIDOMIDE TABLET COMPOSITION
KR20180042115A (ko) 2016-10-14 2018-04-25 주식회사 삼양바이오팜 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
KR20200013258A (ko) 2016-10-14 2020-02-06 주식회사 삼양바이오팜 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
JP2019534887A (ja) * 2016-10-14 2019-12-05 サムヤン バイオファーマシューティカルズ コーポレイションＳａｍｙａｎｇ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ レナリドミドの経口用錠剤組成物
KR102072546B1 (ko) * 2016-10-14 2020-02-04 주식회사 삼양바이오팜 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
JP7023945B2 (ja) 2016-10-14 2022-02-22 サムヤン ホールディングス コーポレイション レナリドミドの経口用錠剤組成物
WO2019199136A1 (ko) * 2018-04-13 2019-10-17 주식회사 삼양바이오팜 붕해가 개선된 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
KR102286498B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 레날리도마이드의 경구용 코팅 정제 조성물
KR20190120095A (ko) * 2018-04-13 2019-10-23 주식회사 삼양바이오팜 레날리도마이드를 포함하는 경구용 고형제제의 제조방법
KR20190120093A (ko) * 2018-04-13 2019-10-23 주식회사 삼양바이오팜 레날리도마이드의 경구용 코팅 정제 조성물
WO2019199134A1 (ko) * 2018-04-13 2019-10-17 주식회사 삼양바이오팜 레날리도마이드를 포함하는 약제학적 조성물
WO2019199132A1 (ko) * 2018-04-13 2019-10-17 주식회사 삼양바이오팜 다양한 용량의 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
WO2019199135A1 (ko) * 2018-04-13 2019-10-17 주식회사 삼양바이오팜 레날리도마이드를 포함하는 경구용 고형제제의 제조방법
WO2019199133A1 (ko) * 2018-04-13 2019-10-17 주식회사 삼양바이오팜 레날리도마이드의 경구용 코팅 정제 조성물
KR102286497B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 다양한 용량의 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
KR102286499B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 레날리도마이드를 포함하는 약제학적 조성물
KR20190120092A (ko) * 2018-04-13 2019-10-23 주식회사 삼양바이오팜 다양한 용량의 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
KR102286500B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 레날리도마이드를 포함하는 경구용 고형제제의 제조방법
KR20190120094A (ko) * 2018-04-13 2019-10-23 주식회사 삼양바이오팜 레날리도마이드를 포함하는 약제학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
CN105534981B (zh) 2018-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105534981A (zh) 一种来那度胺组合物片剂及其制备方法
CN100579527C (zh) 用于治疗和控制脊髓发育不良综合征的含免疫调节化合物的组合物和使用方法
JP3233929B2 (ja) 活性物質徐放性を有する溶剤フリーの経口投与すべき医薬製剤およびその製造方法
BG99198A (en) Compositions with continuous release and method for their preparations
CN101224215B (zh) 熊果酸皂苷、齐墩果酸皂苷在制备升高白细胞和/或血小板药物中的应用
CN108451979B (zh) 一种具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂及其应用
Kersey et al. Resistance of t (4; 11)(MLL-AF4 fusion gene) leukemias to stress-induced cell death: possible mechanism for extensive extramedullary accumulation of cells and poor prognosis
US6242481B1 (en) Methods for the inhibition of angiogenesis with arglabin
CN111297863B (zh) menin-MLL抑制剂在制备治疗子宫内膜癌的药物中的应用
JP2013523834A5 (zh)
CN102727454B (zh) 一种吴茱萸碱分散片及其制备方法
CN1919339B (zh) 含有蛋白的葫芦素纳米制剂及制备方法和用途
CN101554373B (zh) 咖啡酸组合物及其制备方法
CN110776454B (zh) 一种蟾毒色胺及其季铵盐的合成方法和在制备镇痛、抗炎药物中的应用
JPH0840905A (ja) 医薬製剤
CN102920893A (zh) 十五味萝蒂明目片及其制备工艺
CN105726464A (zh) 一种麝香保心丸缓释凝胶剂用于药理研究的供试品制备方法
CN101804038A (zh) 治疗精神分裂症及神经功能损伤用的石杉碱甲制剂及其制造方法
Watanabe et al. Fermented black turmeric designed by lactobacillus rearranged leukocyte subsets and anti-oxidative activity
CN105560247B (zh) 一种达沙替尼组合物片剂及其制备方法
CN110358729A (zh) 胆道癌治疗用的自然杀伤细胞
CN110354082A (zh) 3,5,7-三羟基黄酮类衍生物的固体分散体
Wang et al. Therapeutic Effects of Bokhi from Camels on Uterine Leiomyoma
CN101760446B (zh) 制备单核细胞型干细胞的方法及应用
MX2012014265A (es) Formulacion de liberacion sostenida.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant