CN102218019A - 高压静电喷雾制备疏水性药物纳米颗粒状固体分散体的方法 - Google Patents
高压静电喷雾制备疏水性药物纳米颗粒状固体分散体的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种高压静电喷雾制备疏水性药物纳米颗粒状固体分散体的方法。即将疏水性药物、载药聚合物和有机溶剂按质量比1~10:10~20:80~94混合,配制共溶电喷溶液;再将所得的电喷溶液控制流速为0.5~2.5mL/h,接受板离喷丝口距离为15~30cm,电压5~30kV的条件下进行高压静电喷雾,最终得疏水性药物纳米颗粒状固体分散体。该制备方法操作简单,成本低,对环境友好,适合工业化生产;且制备的疏水性药物固体分散体不仅使聚合物与药物复合高度分散成无定型态,而且使固体分散体具有纳米结构特征。
Description
技术领域
本发明属固体分散体的制备领域,特别是涉及一种高压静电喷雾制备疏水性药物纳米颗粒状固体分散体的方法。
背景技术
虽然高通量筛选和组合化学的应用以及生物工程技术的快速发展,使得越来越多的活性物质可以用于疾病的治疗与防护中,但其中40%以上存在溶解度问题。而已有药物中,水溶性较差的化合物也是为数众多。因此药剂学领域研究人员一直寻求各种各样的技术或策略来改善药物的溶解性能,以提高药物的生物利用度、增进疗效、降低毒性。这些技术包括对药物进行微粉化、改性PEG化、糖化、合成水溶性前体药物、合成磷脂复合物、通过环糊精包合、制备固体分散体等技术等。
其中固体分散体概念由Sekiguchi 等在1961年首先提出 (Sekiguchi K, Obi N. Studies on absorption of eutectic mixture. I. A comparison of the behavior of eutectic mixture of sulfathiazole and that of ordinary sulfathiazol
现有的固体分散体的制备技术由最初的熔融法发展出包括各种溶剂挥发法在内的10余种方法,其中传统溶剂挥发法制备固体分散体的主要问题是:(1)所制备的固体分散体常常需要过筛粉碎、然后压片等进行剂型转换;(2)固体分散体稳定性不好、药物重结晶、聚结现象严重;(3)在制备过程中随着干燥的进行、共沉淀物越来越粘,很难将有机溶剂快速而有效地移除。这些问题限制了固体分散体的进一步广泛应用,也使得研究人员不断将新技术应用于固体分散体的制备中,这些新技术包括:流化床技术、喷雾干燥技术、微波技术、三维打印技术等。
电流体动力雾化(electrohydrodynamic atomization,EHDA)技术 主要包括高压静电纺丝技术和高压静电喷雾两种(Anonymity. http://en.wikipedia.org/wiki/Electrohydrodynamic)。借助于电场力的作用,该技术可以单步、直接制备出纳米纤维和微纳米颗粒。
高压静电纺丝技术和高压静电喷雾技术的原理和装置基本相同,主要由高压发生装置、溶液储存装置、喷射装置和收集装置所组成。高压发生器在喷射液与接收装置之间建立一个静电力场,当静电场强超过临界值时。聚合物溶液或熔体在电场力作用下克服自身的表面张力于喷丝口处形成一股带电的喷射流。由于静电排斥作用,带电细流发生高速弯曲、鞭动或分裂。随着溶剂挥发或熔体冷却,得到直径在几十纳米到几微米之间的颗粒或纤维,落在收集装置上形成紧密的粒子簇或纤维膜材料。(Y WU & R L Clark. Electrohydrodynamic atomization: a versatile process for preparing materials for biomedical applications. J. Biomater. Sci. Polymer Edn, 2008, 19,573-601.)
与传统的气雾法和机械搅拌法制备聚合物微球技术相比,高压静电喷雾能够制备出直径更小的颗粒。而且颗粒的尺寸可控性好、直径大小分布很窄,在电喷的过程中因携带电荷相互排斥而具有很好的自分散性。静电喷雾器的结构也非常简单,颗粒由毛细管喷头喷出,在喷头与金属板之间雾化。经干燥后可收集到单分散的微/纳米颗粒。
在电场力作用下,不仅可以直接将电流体转化为纳米纤维或微纳米颗粒,而且由于干燥速率极快,纳米纤维或微纳米颗粒能够最大限度维持溶质在溶液中的高度分散状态。正因如此,应用高压静电纺丝技术制备难溶药物固体分散体已经引起制剂领域的关注 【(1)朱利民,余灯广,申夏夏,张晓飞,聂伟. 高压静电纺丝法制备疏水性药物纳米纤维毡状固体分散体的方法. 专利申请号:200910195592.6;(2) DG Yu, C Branford-White, K White, XL Li, LM Zhu. Dissolution improvement of electrospun nanofiber-based solid dispersions for acetaminophen. AAPS PharmSciTech, 2010, 11(2): 809-817;(3)DG Yu, C Branford-White, XX Shen, XF Zhang, LM Zhu. Solid Dispersions of Ketoprofen in Drug-Loaded Electrospun Nanofibers.Journal of Dispersion Science and Technology,2010, 31(7): 902-908.】
但是高压静电纺丝技术制备固体分散体必须满足:(1)药物与聚合物有共溶溶剂;(2)在所选溶剂中,聚合物必须具备良好的成丝性能;(3)聚合物的浓度受到限制,不能太高堵塞纺丝头,也不能过低,否则无法保证聚合物分子之间有足够的缠绕度,确保形成均匀的载药复合纤维。因此聚合物本身的可纺性极大地限制了高压静电纺丝技术在固体分散体开发上的应用。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述的技术问题而提供一种高压静电喷雾制备疏水性纳米颗粒状药物固体分散体的方法。
该制备方法操作简单,成本低,对环境友好,适合工业化生产;且制备的疏水性药物固体分散体不仅使聚合物与药物复合高度分散成无定型态,而且使固体分散体具有纳米颗粒状结构特征。相对于高压静电纺丝技术,高压静电喷雾技术在制备载药颗粒上则不受聚合物能否成丝的影响。
本发明的技术方案
本发明的一种高压静电喷雾制备疏水性药物纳米颗粒状固体分散体的方法,包括如下步骤:
(1)、将疏水性药物、载药聚合物和有机溶剂按质量百分比即疏水性药物:载药聚合物:有机溶剂为1~10:5~10:80~94的比例混合,配制共喷溶液;
(2)、将步骤(1)所得的共喷溶液进行高压静电喷雾,高压静电喷雾过程控制流速为0.5~2.5 mL/h,接受板离距离为15~30cm ,喷雾口直径0.5mm,共喷溶液通过轴流注射泵推动,应用电压5~30 kV,即得疏水性药物固体分散体。
所述步骤(1)中的疏水性药物为消炎止痛类药物、抗过敏类药物、皮肤疾病类药物、抗感染药物、免疫调节药、抗增生药、神经治疗类药物、多肽蛋白质与疫苗类生物药品、消炎杀菌活性成分的中草药或活性植物提取物等;
优选的疏水性药物为扑热息痛、双氯芬酸钠、布洛芬、美洛昔康、酮咯酸、酮洛芬、吡罗昔康、甲芬那酸、非诺洛芬、萘丁美酮、舒林酸、氟比洛芬、萘普生、依托度酸、吲哚美辛、双水杨酸酯、二氟尼柳、托美丁、奥沙普秦、地赛啶、甲新米呱、非那根、息斯敏、开瑞坦、苯海拉明、阿昔洛韦、喷昔洛韦、雷公藤甲素、紫草素、胰岛素、降钙素、生长因子、紫草、草珊瑚、两面针、豆腐果苷、灯盏花素、齐墩果酸或阿魏酸等;
所述步骤(1)中的载药聚合物为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯腈、药用丙烯酸树脂、多糖或药用改性纤维素;
所述步骤(1)中的有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)氯仿、甲醇、乙醇、二甲亚砜中的一种或几种的混合物;
所述步骤(2)中的高压静电喷雾为一种自上而下的纳米制备技术;
所述步骤(2)中的电压为8~20 kV;
所述的疏水性药物固体分散体具有均匀的纳米颗粒状结构特征。
实现上述一种高压静电喷雾制备疏水性药物纳米颗粒状固体分散体的方法所用的装置,即高压静电喷雾装置如图2所示,包括注射器2、金属毛细管式注射针头即金属毛细管3、粉末接受板5、轴流注射泵1、高压电源4;高压静电喷雾装置中的轴流注射泵1控制注射器2内共喷溶液通过金属毛细管式注射针头3的喷口,在高压电场的作用下,向粉末接受板5喷射。
所述的高压电源4能够提供电压0~60kV;所述的金属毛细管式注射针头3的内径为0.1~1.0mm;
所述的金属毛细管式注射针头3的喷口与粉末接受板5的距离为15~30cm;
所述的高压电源4通过鳄鱼钳与金属毛细管式注射针头3相连;所述的高压电源4与粉末接受板5共同接地。
本发明的有益技术效果
本发明的一种高压静电喷雾制备疏水性药物纳米颗粒状固体分散体的方法,一方面,从高压静电喷雾工艺分析,本发明与普通固体分散体制备技术相比,应用该工艺制备固体分散体具有独特优势:(1)干燥快,一般在几十毫秒内即可完成;(2)工艺过程简单、操控方便;(3)产品性能优良,纳米颗粒具有巨大表面积;(4)该技术选择材料范围广泛、可控性强、并且可以通过喷头设计制备具有微观结构特征的纳米颗粒,是很可能实现工业化生产的一种方法。
另一方面、本发明的制备方法操作简单,成本低,对环境友好,适合工业化生产;
另外,制备的疏水性药物固体分散体不仅使聚合物与药物复合高度分散成无定型态(或以分子级别进行分散),而且使固体分散体具有纳米颗粒结构特征,并且该分散体能够通过纳米复合材料的性能、纳米结构特征等的协同作用,极大地提高疏水性药物的溶出速率。
附图说明
图1、固体分散体制备工艺流程图
图2、高压静电喷雾装置;其中1为轴流注射泵、2为注射器、3为金属毛细管式注射针头、4为高压电源、5为粉末接受板;
图3a、在300目(48微米)的铜网支撑碳膜上的观察纳米颗粒状固体分散体的纤维镜观察图;
图3b、放大倍数40×16,载玻片收集纳米颗粒,观察纳米颗粒状固体分散体的纤维镜观察图
图4、聚乙烯吡咯烷酮为基材的扑热息痛固体分散体中扑热息痛物理状态分析
图;
图5、聚乙烯吡咯烷酮为基材的扑热息痛固体分散体中扑热息痛快速释放特征
图;
图6、聚丙烯酸树脂(Eudragit L100)为基材的双氯芬酸钠固体分散体中双氯芬酸钠的物理状态分析图。
具体实施方式
下面通过具体实施例并结合附图对本发明进一步阐述,但并不限制本发明。即这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。另外,在阅读了本发明讲授的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
本发明所用的仪器
偏光显微镜,XP-700型(上海长方光学仪器厂)。
偏光显微镜与数码相机(PowerShot 640,日本佳能)直接相连。
本发明实施例中制备疏水性药物纳米颗粒固体分散体所用的装置,即高压静电喷雾装置中:
轴流注射泵,KDS100(美国Cole-Parmer公司)
静电直流高压电源,ZGF2000(上海苏特电器公司)
毛细管式注射式针头采用削平的5号不锈钢注射针头(内径0.5mm);
粉末接受板为铝箔平板,长宽高为200cm×200cm×200cm,厚1mm。
实施例1
高压静电喷雾制备疏水性药物纳米颗粒--扑热息痛固体分散体的方法,包括如下步骤:
(1)、扑热息痛与聚合物纺丝液配制
应用聚乙烯吡咯烷酮(PVP K25)为载药聚合物基材,以乙醇为溶剂,将扑热息痛和载药聚合物基材,按质量比,即扑热息痛:载药聚合物基材1:10的比例加入到乙醇溶剂中进行溶解,制备出透明清亮的共溶电喷溶液;
所述的共溶电喷溶液,按质量百分比计算,其中PVP含量为20% ,扑热息痛含量为2%,其余为乙醇溶剂;
(2)、扑热息痛固体分散体的制备
将步骤(1)所得的共溶电喷溶液进行高压静电喷雾,高压静电喷雾过程控制流速为2.0 mL/h,粉末接受板离注射针头的喷口距离为25cm ,电压9kV,环境温度为(12±1)℃,环境湿度为67±4%,最终得到疏水性药物纳米颗粒---扑热息痛固体分散体。
采用带放大拍照摄像机的光学显微镜观察上述所得的扑热息痛固体分散体的结构与形貌,结果如图3。从图3中可以看出,所制备的扑热息痛固体分散体具有均匀的纳米颗粒状结构特征。
分别以载玻片和300目(48微米)的铜网支撑碳膜收集纳米颗粒,进行40×16倍放大观察,结果见图3a、图3b,之后采用图文软件量取照片上纳米颗粒的直径,95%的纳米颗粒直径小于600nm,颗粒直径分布均匀。
所得的扑热息痛固体分散体中扑热息痛的物理形态分析
即以CuKα射线为光源,在5~60°范围内和40~300mA条件下通过D/Max-BRX晶体衍射仪进行XRD分析,具体见图4。
从图4中可以看出扑热息痛原料药物在2θ=12.04、15.40、20.28、24.24 和32.68°等处出现特征衍射峰,载药固体分散体颗粒中药物晶体衍射峰完全消失,并且PVP K25的无定形态特征“驼峰”也部分消失,说明纳米载药颗粒中扑热息痛与PVP发生复合作用,失去了原有的晶体结构,处于一种高度分散的无定形状态。
将扑热息痛固体分散体对扑热息痛溶出改善作用的分析
即按中国药典2005版附录ⅩD释放度测定第二法浆法进行体外溶出试验。转速50rpm,温度37±0.5°C,双蒸水900 mL为溶出介质,考察扑热息痛原料药及固体分散体中药物的体外溶出行为。称取上述样品适量投入杯中,自样品与介质接触时开始记时,在预先确定的时间点取样5mL,0.22 μm微孔滤膜过滤,得到溶出液样品,并立刻补充同体积等温新鲜介质。对样品进行紫外测定,计算溶出介质中豆腐果苷的含量与药物累积溶出百分比。结果如图5所示,所制
备的固体分散体在1分钟内释药量可达97%以上,2分钟内即可释药完全,而扑热息痛原料药前300秒的释放量仅为36.1%。
实施例2
高压静电喷雾制备疏水性药物纳米颗粒--扑热息痛固体分散体的方法,包括如下步骤:
(1)、扑热息痛与聚合物纺丝液配制
应用聚乙烯吡咯烷酮(PVP K25)为载药聚合物基材,以乙醇为溶剂,将扑热息痛和载药聚合物基材,按质量比,即扑热息痛:载药聚合物基材为5:10的比例加入到乙醇进行溶解,制备出透明清亮的共溶电喷溶液;
所述的共溶电喷溶液中,按质量百分比计算, PVP含量为20%,扑热息痛含量为10%,其余为乙醇溶剂;
(2)、扑热息痛固体分散体的制备
将步骤(1)所得的共溶电喷溶液按实施例1条件进行高压静电喷雾,制备扑热息痛纳米颗粒状固体分散体,并进行药物溶出表征,结果表明所制备分散体很好地改善药物的溶出性能。
实施例3
高压静电喷雾制备疏水性药物纳米颗粒--扑热息痛固体分散体的方法,包括如下步骤:
(1)、扑热息痛与聚合物纺丝液配制
应用聚乙烯吡咯烷酮(PVP K25)为载药聚合物基材,以乙醇为溶剂,将扑热息痛和载药聚合物基材,按质量比,即扑热息痛:载药聚合物基材为5:20的比例加入到乙醇溶剂中进行溶解,制备出透明清亮的共溶电喷溶液;
所述的共溶电喷溶液中,按质量百分比计算,PVP含量为20%,扑热息痛含量为5%,其余为乙醇溶剂;
(2)、扑热息痛固体分散体的制备
将步骤(1)所得的共溶电喷溶液按实施例1条件进行高压静电喷雾,制备扑热息痛纳米颗粒状固体分散体,并进行药物溶出表征,结果表明所制备分散体很好地改善药物的溶出性能。
实施例4
高压静电喷雾制备疏水性药物纳米颗粒--扑热息痛固体分散体的方法,包括如下步骤:
(1)、扑热息痛与聚合物纺丝液配制
应用聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)为载药聚合物基材,以乙醇为溶剂,将扑热息痛和载药聚合物基材,按质量比,即扑热息痛:载药聚合物基材为2:10的比例加入到乙醇溶液中进行溶解,制备出透明清亮的共溶电喷溶液;
所述的共溶溶液中,按质量百分比计算,PVP含量为10%,扑热息痛含量为2%,其余为乙醇溶剂;
(2)、扑热息痛固体分散体的制备
将步骤(1)所得的共溶电喷溶液按实施例1条件进行高压静电喷雾,制备扑热息痛纳米颗粒状固体分散体。并进行药物溶出表征,结果表明所制备分散体很好地改善药物的溶出性能。
实施例5
高压静电喷雾制备疏水性药物纳米颗粒--双氯芬酸钠固体分散体的方法,包括如下步骤:
(1)、应用尤特奇丙烯酸树脂为载药聚合物基材,以纯乙醇为溶剂,将双氯芬酸钠与载药聚合物基材,按质量比,即双氯芬酸钠:载药聚合物基材为2:6的比例加入到纯乙醇溶剂中进行溶解,制备共溶电喷溶液;
所调配共溶溶液中按质量百分比计算,其中尤特奇丙烯酸树脂6%,双氯芬酸钠2%,其余为纯乙醇溶剂;
(2)、将步骤(1)所得的共溶电喷溶液通过微量注射泵注射入上述的高压发生器中进行高压静电喷雾,高压静电喷雾过程控制流速为2.0 mL/h,粉末接受板离喷丝口距离为25 cm ,电压9 kV,环境温度为(12±1)℃,环境湿度为67±4%,最终得到双氯芬酸钠纳米颗粒状固体分散体。
对所得的双氯芬酸钠纳米颗粒状固体分散体中双氯芬酸钠的物理形态进行分析
以CuKα射线为光源,在5~60°范围内和40~300mA条件下通过D/Max-BRX晶体衍射仪进行XRD分析。如图6所示,双氯芬酸钠原料药物在2θ=6.64、15.16、17.16、23.46、27.00、27.84 和 37.80°等处出现特征衍射峰,载药固体分散体颗粒中药物晶体衍射峰完全消失,说明纳米载药颗粒中双氯芬酸钠与尤特奇丙烯酸树脂发生复合作用,失去了原有的晶体结构,处于一种高度分散的无定形状态。
以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明,而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换,均应属于本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种高压静电喷雾制备疏水性纳米颗粒药物固体分散体的方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)、将疏水性药物、载药聚合物和有机溶剂按质量比即疏水性药物:载药聚合物:有机溶剂为1~10:5~10:80~94的比例混合,配制共溶电喷溶液;
(2)、将步骤(1)所得的共溶电喷溶液进行高压静电喷雾,高压静电喷雾过程控制流速为0.5~2.5 mL/h,接受板离注射针头喷雾口的距离为15~30cm ,喷雾口直径0.5mm,共喷溶液通过轴流注射泵推动,电压5~30 kV,即得疏水性药物固体分散体。
2.如权利要求1所述的一种高压静电喷雾制备疏水性纳米颗粒状药物固体分散
体的方法,其特征在于:所述步骤(1)中的疏水性药物为消炎止痛类药物、
抗过敏类药物、皮肤疾病类药物、抗感染药物、免疫调节药、抗增生药、
神经治疗类药物、多肽蛋白质与疫苗类生物药品、消炎杀菌活性成分的中
草药或活性植物提取物。
3.如权利要求2所述的一种高压静电喷雾制备疏水性纳米颗粒状药物固体分散体的方法,其特征在于步骤(1)中所述的疏水性药物为扑热息痛、双氯芬酸、布洛芬、美洛昔康、酮咯酸、酮洛芬、吡罗昔康、甲芬那酸、非诺洛芬、萘丁美酮、舒林酸、氟比洛芬、萘普生、依托度酸、吲哚美辛、双水杨酸酯、二氟尼柳、托美丁、奥沙普秦、地赛啶、甲新米呱、非那根、息斯敏、开瑞坦、苯海拉明、阿昔洛韦、喷昔洛韦、雷公藤甲素、紫草素、胰岛素、降钙素、生长因子、紫草、草珊瑚、两面针、豆腐果苷、灯盏花素、齐墩果酸或阿魏酸。
4.如权利要求3所述的一种高压静电喷雾制备疏水性药物纳米颗粒状固体分散体的方法,其特征在于步骤(1)中所述的载药聚合物为聚乙烯吡咯烷酮PVP、聚丙烯腈、药用丙烯酸树脂、多糖或药用改性纤维素。
5.如权利要求4所述的一种高压静电喷雾制备疏水性药物纳米颗粒状固体分散体的方法,其特征在于步骤(1)中所述的有机溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、氯仿、甲醇、乙醇、二甲亚砜中的一种或几种的混合物。
6.如权利要求5所述的一种高压静电喷雾制备疏水性药物纳米颗粒状固体分散体的方法,其特征在于步骤(2)中所述的电压为8~20 kV。
7.如权利要求6所述的一种高压静电喷雾制备疏水性药物纳米颗粒状固体分散
体的方法,其特征在于步骤(2)中所述的高压静电喷雾过程控制流速为
2mL/h,接受板离注射针头喷雾口的距离为25cm,电压9kV。
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