CN101664380A - 高压静电纺制备疏水性药物纳米纤维毡状固体分散体的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种高压静电纺制备疏水性药物纳米纤维毡状固体分散体的方法，包括：将疏水性药物、载药聚合物和有机溶剂按质量比1～10∶5～10∶80～94混合，配制纺丝液；将上述纺丝液进行高压静电纺丝，电纺条件为：流速为1.5～2.5mL/h，接受板离喷丝口距离为15～20cm，电压8～30kV，环境温度为12±1℃，环境湿度为67±4％，即得疏水性药物固体分散体。该制备方法操作简单，成本低，对环境友好，适合工业化生产；且制备的疏水性药物固体分散体不仅使聚合物与药物复合高度分散成无定型态，而且使固体分散体具有连续三维立体网状结构特征。

Description

高压静电纺制备疏水性药物纳米纤维毡状固体分散体的方法

技术领域

本发明属固体分散体的制备领域，特别是涉及一种高压静电纺制备疏水性药物纳米纤维毡状固体分散体的方法。

背景技术

虽然高通量筛选和组合化学的应用以及生物工程技术的快速发展，使得越来越多的活性物质可以用于疾病的治疗与防护中，但其中40％以上存在溶解度问题。而已有药物中，水溶性较差的化合物也是为数众多。因此药剂学领域研究人员一直寻求各种各样的技术或策略来改善药物的溶解性能，以提高药物的生物利用度、增进疗效、降低毒性。这些技术包括对药物进行微粉化、改性PEG化、糖化、合成水溶性前体药物、合成磷脂复合物、通过环糊精包合、制备固体分散体等技术等。

其中固体分散体概念由Sekiguchi等在1961年首先提出(Sekiguchi K，Obi N.Studies onabsorption of eutectic mixture.I.A comparison of the behavior of eutectic mixture ofsulfathiazole and that of ordinary sulfathiazole in man，Chem Pharm Bull，1961，9：866-872.)，固体分散体技术被认为能够改善难溶药物溶解度、提高难溶药物生物利用度的最有效技术之一。经过几十年的发展，已经有多种固体分散体制剂走向市场。固体分散体的制备技术也由最初的熔融法发展出包括各种溶剂挥发法在内的10余种方法，其中主要的如图1所示。

传统溶剂挥发法制备固体分散体的主要问题是：(1)所制备的固体分散体常常需要过筛粉碎、然后压片等进行剂型转换；(2)固体分散体稳定性不好、药物重结晶、聚结现象严重；(3)在制备过程中随着干燥的进行、共沉淀物越来越粘，很难将有机溶剂快速而有效地移除。这些问题限制了固体分散体的进一步广泛应用，也使得研究人员不断将新技术应用于固体分散体的制备中，这些新技术包括：流化床技术、喷雾干燥技术、微波技术、三维打印技术等。

高压静电纺丝技术早在1934年由一份美国专利公布于世(A.Formhals，“Process andapparatus for preparing artificial threads，”US Pat 1975504，October-02-1934.)。但直到近些年来，由于纳米技术的热潮，才使得该技术重新引起人们的关注并得以迅速的发展(J.Doshi，D.H.Reneker，“Electrospinning Process and Applications of Electrospun Fibers，”Electrostatics，1995，vol.35，pp.151-160。)。该技术是一种自上而下(top-down)的纳米制造技术，通过外加电场力克服喷头毛细管尖端液滴的液体表面张力和粘弹力而形成射流，在静电斥力、库仑力和表面张力共同作用下，被雾化后的液体射流被高频弯曲、拉延、分裂，在几十毫秒内被牵伸千万倍，经溶剂挥发或熔体冷却在接收端得到纳米级纤维。应用高压静电纺丝技术制备载药纳米纤维一般将药用高分子辅料与药物共溶于有机溶剂中或与聚合物辅料共熔，电纺制备成载药纤维毡，然后根据需要进一步加工成所需的缓控释给药系统。

迄今为止，还尚未见应用高压静电纺丝技术制备固体分散体的针对性研究应用报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种高压静电纺制备疏水性药物纳米纤维毡状固体分散体的方法，该制备方法操作简单，成本低，对环境友好，适合工业化生产；且制备的疏水性药物固体分散体不仅使聚合物与药物复合高度分散成无定型态，而且使固体分散体具有连续三维立体网状结构特征。

本发明的一种高压静电纺制备疏水性药物纳米纤维毡状固体分散体的方法，包括：

(1)将疏水性药物、载药聚合物和有机溶剂按质量比1～10∶5～10∶80～94混合，配制纺丝液；

(2)将上述纺丝液进行高压静电纺丝，电纺条件为：流速为1.5～2.5mL/h，接受板离喷丝口距离为15～20cm，电压8～30kV，环境温度为常温，环境湿度为67±4％，即得疏水性药物固体分散体。

所述步骤(1)中的疏水性药物为消炎止痛类药物、抗过敏类药物、皮肤疾病类药物、抗感染药物、免疫调节药、抗增生药、神经治疗类药物、多肽蛋白质与疫苗类生物药品、消炎杀菌活性成分的中草药或活性植物提取物等；

优选的疏水性药物为双氯芬酸、布洛芬、美洛昔康、酮咯酸、酮洛芬、吡罗昔康、甲芬那酸、非诺洛芬、萘丁美酮、舒林酸、氟比洛芬、萘普生、依托度酸、吲哚美辛、双水杨酸酯、二氟尼柳、托美丁、奥沙普秦、地赛啶、甲新米呱、非那根、息斯敏、开瑞坦、苯海拉明、阿昔洛韦、喷昔洛韦、雷公藤甲素、紫草素、胰岛素、降钙素、生长因子、紫草、草珊瑚、两面针、豆腐果苷、灯盏花素、齐墩果酸或阿魏酸等；

所述步骤(1)中的载药聚合物为聚乙烯吡咯烷酮PVP、聚丙烯腈、药用丙烯酸树脂、多糖或药用改性纤维素；

所述步骤(1)中的有机溶剂选自DMAc、甲醇、乙醇、二甲亚砜中的一种或几种的混合物；

所述步骤(2)中的高压静电纺丝为一种自上而下的纳米制备技术；

所述步骤(2)中的电压为10～23kV；

所述的疏水性药物纳米纤维毡状固体分散体具有连续三维立体网状结构特征。

从电纺工艺分析，本发明与普通固体分散体制备技术相比，应用电纺工艺制备固体分散体具有独特优势：(1)干燥快，一般在几毫秒到几十毫秒内即可完成；(2)工艺过程简单、操控方便；(3)产品性能优良，纳米纤维具有巨大表面积、高孔隙率、三维立体连续网状结构等特征；(4)该技术选择材料范围广泛、可控性强、并且可以通过喷头设计制备具有微观结构特征的纳米纤维，被认为是最有可能实现连续纳米纤维工业化生产的一种方法；(5)并且纳米纤维状固体分散体本身将宏观(轴向)与微观(径向)很自然地结合在一起，使得它们既具有宏观制剂的易处理、包装、运输方便的优势和固体制剂的稳定性，同时具有纳米给药系统的药理学和药动学特点；(6)三维立体连续网状结构特征能够使固体分散体具有优良的稳定性，便于储存。

有益效果

(1)本发明的制备方法操作简单，成本低，对环境友好，适合工业化生产；

(2)制备的疏水性药物固体分散体不仅使聚合物与药物复合高度分散成无定型态(或以分子级别进行分散)，而且使固体分散体具有连续三维立体网状结构特征，并且该分散体能够通过纳米复合材料的性能、纳米结构特征等的协同作用，极大地提高疏水性药物的溶出速率。

附图说明

图1为固体分散体制备工艺流程图；

图2为豆腐果苷原料药物晶体；

图3为豆腐果苷纳米纤维型固体分散体(a-纤维表面，b-纤维截面)；

图4为固体分散体中豆腐果苷物理状态分析(a-豆腐果苷，b-聚乙烯吡咯烷酮，c-纳米纤维)；

图5为豆腐果苷纤维型固体分散体快速溶解观察图；

图6为豆腐果苷纤维型固体分散体中药物快速释放特征。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1

豆腐果苷与聚合物纺丝液配制

应用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)为载药聚合物辅料。由于PVP在纯DMAc、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、水中由于溶剂沸点高、难挥发，不能形成纤维。但在甲醇、乙醇、氯仿中达到一定浓度后，都能电纺成结构均匀、表面光滑的纤维。豆腐果苷(如图2所示，呈针/条棒状晶体颗粒)在甲醇、乙醇、氯仿难溶，但在DMSO、DMAc、DMF中溶解，溶解度顺序为：DMSO＞DMF＞DMAc。综合考虑选用DMAc与甲醇混合溶剂进行纺丝。

对DMAc与甲醇的几种比例进行调试，发现在DMAc∶甲醇(v∶v)＝40∶60条件下、载药量能满足要求，同时纺丝液透明清亮、成丝性能好。因此通过浓度调节，配制PVP重量含量为10％的载药纺丝液。药物含量在1％-10％之间。

实施例2

豆腐果苷固体分散体的制备

采用削平的5号不锈钢注射针头为喷射细流的毛细管，连接高压发生器，纺丝液流量由微量注射泵控制，采用铝箔平板接受纤维。电纺条件：流速为2.0mL/h，接受板离喷丝口距离为15cm，电压12kV。其他条件：环境温度为(12±1)℃，环境湿度为67±4％。在上述条件下，应用实施例1的载药纺丝液制备豆腐果苷固体分散体。

实施例3

(1)豆腐果苷固体分散体结构与形貌观察

采用扫描电镜观察豆腐果苷固体分散体结构与形貌，观察前进行表面喷金处理，电压15KV。结果如如图3所示，所制备纳米纤维型固体分散体具有空间立体三维连续网络状结构。纤维表面光滑，纤维粗细均匀，采用图文软件量取照片上所有纤维的直径，97.6％的纤维直径分布在400-600nm之间。纤维截面没有药物颗粒、没有相分析现象，结构均一。

(2)固体分散体中豆腐果苷物理形态分析

以CuKα射线为光源，在5-60°范围内和40mV、300mA条件下通过D/Max-BRX晶体衍射仪进行XRD分析。如图4所示，豆腐果苷原料药物在2θ＝15.899、29.159和34.065°等处出现特征衍射峰，载药纤维固体分散体中药物晶体衍射峰完全消失(图4a)，并且PVP K60的两个无定形态特征“驼峰”(图4b)也消失，说明纳米载药纤维中豆腐果苷与PVP发生复合作用，失去了原有的晶体结构，处于一种高度分散的无定形状态。

(3)固体分散体对豆腐果苷溶出改善作用

采用载玻片收集10分钟纳米纤维，在偏光显微镜(放大150倍)下通过正交偏光观察1滴水(约17微升)接触纤维后，其溶解状况，结果如图5所示，由于PVP的亲水性，纳米纤维固体分散体迅速溶解，其中所载药物豆腐果苷同步溶出。

按中国药典2005版附录XD释放度测定第二法浆法进行体外溶出试验。转速50rpm，温度37±0.5℃，双蒸水900mL为溶出介质，考察豆腐果苷原料药及固体分散体中药物的体外溶出行为。称取上述样品适量投入杯中，自样品与介质接触时开始记时，分别于10，30，60，120，300s取样5mL，0.22μm微孔滤膜过滤，得到溶出液样品，并立刻补充同体积等温新鲜介质。对样品进行紫外测定，计算溶出介质中豆腐果苷的含量与药物累积溶出百分比。

结果如图6所示，所制备的速崩片在1分钟内释药量可达90％以上，2分钟内即可释药完全，而市售的豆腐果苷普通片前2分钟的释药量为8.27％，30分钟的释放量为92.14％。

实施例4

酮洛芬固体分散体的制备

采用纯乙醇溶解10％PVP和5％的酮洛芬配成纺丝液体，按照实施例2制备酮洛芬纳米纤维状固体分散体。

实施例5

阿昔洛韦固体分散体的制备

采用二甲亚砜溶解8％聚丙烯腈和3％的阿昔洛韦配成纺丝液体，按照实施例2制备阿昔洛韦纳米纤维状固体分散体。

Claims (8)

1.一种高压静电纺制备疏水性药物纳米纤维毡状固体分散体的方法，包括：

(1)将疏水性药物、载药聚合物和有机溶剂按质量比1～10∶5～10∶80～94混合，配制纺丝液；

(2)将上述纺丝液进行高压静电纺丝，电纺条件为：流速为1.5～2.5mL/h，接受板离喷丝口距离为15～20cm，电压8～30kV，环境温度为12±1℃，环境湿度为67±4％，即得疏水性药物固体分散体。

2.根据权利要求1所述的一种高压静电纺制备疏水性药物纳米纤维毡状固体分散体的方法，其特征在于：所述步骤(1)中的疏水性药物为消炎止痛类药物、抗过敏类药物、皮肤疾病类药物、抗感染药物、免疫调节药、抗增生药、神经治疗类药物、多肽蛋白质与疫苗类生物药品、消炎杀菌活性成分的中草药或活性植物提取物。

3.根据权利要求2所述的一种高压静电纺制备疏水性药物纳米纤维毡状固体分散体的方法，其特征在于：所述的疏水性药物为双氯芬酸、布洛芬、美洛昔康、酮咯酸、酮洛芬、吡罗昔康、甲芬那酸、非诺洛芬、萘丁美酮、舒林酸、氟比洛芬、萘普生、依托度酸、吲哚美辛、双水杨酸酯、二氟尼柳、托美丁、奥沙普秦、地赛啶、甲新米呱、非那根、息斯敏、开瑞坦、苯海拉明、阿昔洛韦、喷昔洛韦、雷公藤甲素、紫草素、胰岛素、降钙素、生长因子、紫草、草珊瑚、两面针、豆腐果苷、灯盏花素、齐墩果酸或阿魏酸。

4.根据权利要求1所述的一种高压静电纺制备疏水性药物纳米纤维毡状固体分散体的方法，其特征在于：所述步骤(1)中的载药聚合物为聚乙烯吡咯烷酮PVP、聚丙烯腈、药用丙烯酸树脂、多糖或药用改性纤维素。

5.根据权利要求1所述的一种高压静电纺制备疏水性药物纳米纤维毡状固体分散体的方法，其特征在于：所述步骤(1)中的有机溶剂选自DMAc、甲醇、乙醇、二甲亚砜中的一种或几种的混合物。

6.根据权利要求1所述的一种高压静电纺制备疏水性药物纳米纤维毡状固体分散体的方法，其特征在于：所述步骤(2)中的高压静电纺丝为一种自上而下的纳米制备技术。

7.根据权利要求1所述的一种高压静电纺制备疏水性药物纳米纤维毡状固体分散体的方法，其特征在于：所述步骤(2)中的电压为10～23kV。

8.根据权利要求1所述的一种高压静电纺制备疏水性药物纳米纤维毡状固体分散体的方法，其特征在于：所述的疏水性纳米纤维毡状药物固体分散体具有连续三维立体网状结构特征。

Images