CN108451979B - 一种具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂及其应用 - Google Patents

一种具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，提出一种具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂及其应用。该制剂的组分按重量份数计包括：番茄红素1‑20份、植物甾醇或植物甾醇酯1‑20份、含硒化合物0.1‑10份和含锌化合物0.1‑10份。其具有抑制肿瘤细胞的作用；可以抑制前列腺成纤维细胞的生长，抑制肿瘤及血管内皮细胞增殖，调节前列腺免疫细胞，对前列腺内免疫细胞T细胞亚组的有增殖作用，通过该制剂可以调节肿瘤微环境，具有辅助抑制前列腺癌的作用。

Description

一种具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂及其应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及一种具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂及其应用。
背景技术
前列腺癌的发病率为欧美国家男性恶性肿瘤的第一位，死亡率仅次于肺癌占第二位。我国前列腺癌的发病率明显低于欧美国家，但近年来也有逐渐增加的趋势，且有发病年龄年轻化及更早期发现的趋势。目前，肿瘤治疗的方法主要有手术治疗、化学药物治疗和放射治疗，其中化学药物治疗和放射治疗是常用的治疗方法，但副作用严重。随着对前列腺癌治疗的深入，植物提取物所具有的重要生物学特性被广泛关注并深入研究，越来越多的植物提取物活性成分被提取。植物制剂治疗有效，且副作用小，逐渐成为美国、欧洲等西方国家治疗前列腺癌的重要组成部分。
文献报道中番茄红素可以抑制前列腺PC-3细胞的增殖，但是在调节前列腺癌的肿瘤微环境方面尚未见报道，而且单方番茄红素的抑制效果是否最优有待确证。
发明内容
本发明的目的，例如包括提供一种具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂，其能够更好的抑制肿瘤细胞PC-3的生长，并且通过抑制肿瘤新生血管生成、免疫和炎性细胞及抑制前列腺癌成纤维细胞生长等多途径调节肿瘤微环境，具有较佳的辅助抑制前列腺癌肿瘤的作用。
本发明的目的还包括提供一种具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂在制备辅助治疗前列腺癌的药物中的应用，其能辅助抑制前列腺癌肿瘤。
为实现上述至少一个目的，本发明的实施例采用如下技术手段：
一种具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂，其组分按重量份数计包括：番茄红素1-20份、植物甾醇或植物甾醇酯1-20份、含硒化合物0.1-10份和含锌化合物0.1-10份。
一种具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂在制备辅助治疗前列腺癌的药物中的应用；
优选地，在制备通过抑制肿瘤新生血管生成、调节免疫细胞、抑制前列腺癌成纤维细胞生长中的一种或多种途径使肿瘤微环境得以调节的辅助治疗前列腺癌的药物中的应用。
本发明实施例的有益效果例如包括：
本实施例提供的具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂具有抑制肿瘤细胞的作用；可以抑制前列腺成纤维细胞的生长，抑制肿瘤及血管内皮细胞增殖，调节前列腺免疫细胞，对前列腺内免疫细胞T细胞亚组的有增殖作用，通过该制剂可以调节肿瘤微环境，具有辅助抑制前列腺癌的作用。该具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂对PC-3抑制率达到95％以上，其抑制PC-3细胞作用明显强于单方番茄红素制剂；组合物对前列腺成纤维细胞的抑制作用强于单方番茄红素制剂，抑制率达到40％以上；对肿瘤及血管内皮细胞增殖的有抑制作用，抑制率达到80％以上；组合物调节前列腺免疫细胞，对前列腺内免疫细胞T细胞亚组的有增殖作用。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂及其应用进行具体说明。
一种具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂，其组分按重量份数计包括：番茄红素1-20份、植物甾醇或植物甾醇酯1-20份、含硒化合物0.1-10份和含锌化合物0.1-10份。
番茄红素广泛存在于红色蔬菜和水果中，具有抗氧化、增强免疫力等广泛的保健作用。具体地，本实施例中，番茄红素包括番茄红素油树脂、番茄红素粉、天然番茄红素、顺/反式番茄红素或其混合物、合成番茄红素和番茄红素提取物中的一种或多种。其中，顺/反式番茄红素或其混合物表示的是顺式番茄红素和反式番茄红素中的一种，或者顺式番茄红素和反式番茄红素两者的混合物。
本实施例中，具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂中包含番茄红素1-20份，具体的，可以为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20份中的任意一者或者任意两者之间的范围值。
本实施例中的番茄红素可以直接于市面上采购，可以进行包合技术处理制得番茄红素粉。
在本发明的某些示例中，番茄红素粉为番茄红素油树脂与包合物经溶解、均质、冷冻干燥、粉碎制得；包合物包括环糊精、纤维素和淀粉。包合物为市售食品级辅料，其中，环糊精包括β-环糊精、羟丙基β-环糊精和二甲基β-环糊精等等。淀粉包括乳化淀粉、变性淀粉、多孔淀粉等等；纤维素包括羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素和乙基纤维素等等，优选地，本实施例中的包合物为β-环糊精、多孔淀粉和乙基纤维素的一种或者多种。
进一步地，番茄红素油树脂与包合物的质量比为1:5-1:15。在本发明的某些示例中，番茄红素油树脂与包合物的质量比例如可以为1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15中的一者或者任意两者之间的范围值。
植物甾醇或植物甾醇酯是由大豆油和其他植物油或塔罗油通过皂化、提取和结晶等工艺过程制成的。文献报道中植物甾醇或植物甾醇酯可以有效降低多种癌症的发病率。有学者报道了它的几种衍生物对人肝癌细胞系HepG2、人乳腺癌细胞系MCF-7的分裂和生长具有较强抑制作用，对前列腺癌的抑制作用未见报道。经发明人研究发现，将植物甾醇或植物甾醇酯和番茄红素、硒以及锌按照一定比例混合，可有效对前列腺癌起到抑制作用，可以减少前列腺疾病发生，在很大程度上改善良性前列腺增生(BPH)患者泌尿系统症状。具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂中包含植物甾醇或植物甾醇酯1-20份，具体的，可以为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20份中的任意一者或者任意两者之间的范围值。
具体地，植物甾醇包括β-谷甾醇、豆甾醇和菜油甾醇中的一种或多种；植物甾醇酯包括β-谷甾醇酯、豆甾醇酯和菜油甾醇酯中的一种或多种。优选地，植物甾醇包括β-谷甾醇、豆甾醇和菜油甾醇三者的混合物，β-谷甾醇、豆甾醇和菜油甾醇的混合比例为8-10:1:0.1-0.5；优选为8-9:1:0.1-0.3；更优选为8:1:0.2；植物甾醇酯包括β-谷甾醇酯、豆甾醇酯和菜油甾醇酯三者的混合物，β-谷甾醇酯、豆甾醇酯和菜油甾醇酯的混合比例为8-10:1:0.1-0.5；优选为8-9:1:0.1-0.3；更优选为8:1:0.2。
硒是谷胱甘肽过氧化物酶的重要组成部分，参与机体的抗氧化系统，有助于保护前列腺细胞形成自由基损伤/氧化。具体地，含硒化合物包括亚硒酸钠、富硒酵母、L-硒-甲基硒代半胱氨酸以及硒蛋白中的一种或多种。具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂中含硒化合物0.1-10份，具体的，可以为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10份中的任意一者或者任意两者之间的范围值。
锌是人体中微量元素的重要组成成分，是许多酶的催化剂，可通过形成RNA和DNA聚合酶促进DNA、蛋白质、胶原的合成，促进维生素A的吸收、组织修复和生长发育，是体内一种重要的抗氧化剂，能有效抑制运动过程中自由基的产生。具体地，含锌化合物包括硫酸锌、柠檬酸锌、柠檬酸锌(三水)、葡萄糖酸锌、氧化锌和乳酸锌中的一种或多种。具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂中含锌化合物0.1-10份，具体的，可以为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10份中的任意一者或者任意两者之间的范围值。
本实施例中提供的具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂可以为片剂、软胶囊或硬胶囊。在其剂型不同时，适应性地加入各种剂型所需的药学上可接受的助剂。
具体地，具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂为片剂时，其组分按重量份数计包括：番茄红素1-20份、植物甾醇或植物甾醇酯1-10份、含硒化合物0.1-5份、含锌化合物0.1-3份、第一填充剂10-100份、崩解剂1-10份和第一粘合剂1-10份。在一个示例中，其片剂按重量份的组分组成：番茄红素粉1-20份、植物甾醇1-10份、富硒酵母0.1-5份、葡萄糖酸锌0.1-3份、第一填充剂10-100份、崩解剂1-10份、第一粘合剂1-10份和润滑剂1-10份。在另一个示例中，其片剂按重量份的组分组成：番茄红素粉1-20份、植物甾醇1-10份、亚硒酸钠0.1-3份、乳酸锌0.1-3份、第一填充剂10-100份、崩解剂1-10份、第一粘合剂1-10份和润滑剂1-10份。在另一个示例中，其片剂按重量份的组分组成：番茄红素粉1-20份、β-谷甾醇1-10份、亚硒酸钠0.1-3份、柠檬酸锌0.1-3份、第一填充剂10-100份、崩解剂1-10份、第一粘合剂1-10份和润滑剂1-10份。片剂其制备方法为将上述细粉混合均匀，95％乙醇湿法制粒，过14目筛，40℃鼓风干燥，整粒，加入润滑剂，压片，制得片剂。
其中，第一填充剂包括但不限于淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、无机盐类(硫酸钙、磷酸氢钙、药用碳酸钙等)、甘露醇等等。崩解剂包括但不限于干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代纤维素、交联PVP、泡腾崩解剂、交联CCNa等等。第一粘合剂包括但不限于羧甲基纤维素钠、淀粉浆、聚维酮、明胶、聚乙二醇、蔗糖、玉米元、桃胶、麦芽糖醇等等。
具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂为软胶囊时，其组分按重量份数计包括：番茄红素1-20份、植物甾醇或植物甾醇酯1-10份、含硒化合物0.1-10份、含锌化合物0.1-10份、食用油10-100份和稳定剂1-10份；在一个示例中，其软胶囊内容物按重量份的组分组成：番茄红素油树脂1-20份、植物甾醇1-10份、富硒酵母0.1-10份、乳酸锌0.1-10份、食用油10-100份和稳定剂1-10份。在另一个示例中，其软胶囊内容物按重量份的组分组成：番茄红素提取物1-20份、植物甾醇酯1-10份、亚硒酸钠0.1-10份、葡萄糖酸锌0.1-10份、食用油10-100份和稳定剂1-10份。软胶囊其制备方法为将上述细粉加入到食用油中混合均匀，乳化剂均质，化胶、压丸、定形、洗丸、干燥，制得软胶囊。
其中，稳定剂包括但不限于维生素E和二氧化钛等等。
具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂为软胶囊时，可以按照常规的制备工艺进行制软胶囊。
现有技术中，制备工艺为在加热罐中加入处方量10％-30％的食用油，加入助悬剂后温度升至70-100℃，搅拌至溶解完全，降温至30-40℃，将剩余处方量的食用油、番茄红素、植物甾醇、含硒化合物和含锌化合物的细粉及稳定剂加入后搅拌均匀，过胶体磨2-3次，化胶、压丸、定形、洗丸、干燥，制得软胶囊。
值得注意的是，采用现有技术中的制备工艺制备软胶囊需要加入助悬剂。助悬剂包括但不限于蜂蜡、单硬脂酸铝、乙基纤维素等等。助悬剂能增加分散介质的黏度，以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。
而本实施方式中，采用以下制备工艺制备软胶囊：
在加热罐中加入处方量10％-30％质量百分数的食用油，加入植物甾醇后温度升至70-100℃，搅拌至溶解完全，降温至30-40℃，加入剩余处方量的食用油、番茄红素、粉状的含硒化合物、粉状的含锌化合物以及稳定剂，搅拌均匀，过胶体磨2-3次，化胶、压丸、定形、洗丸、干燥，制得软胶囊。
在上述制备方法中，将植物甾醇加热溶解后降温，能够起到助悬剂的作用，不需要添加助悬剂，降低了成本。
具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂为硬胶囊时，其组分按重量份数计包括：番茄红素粉1-10份、植物甾醇或植物甾醇酯1-10份、硒0.1-10份、锌0.1-10份、第二填充剂10-100份和第二粘合剂1-10份。在一个示例中，其硬胶囊包括番茄红素粉1-10份、植物甾醇1-10份、亚硒酸钠0.1-10份、乳酸锌0.1-10份四种原料及第二填充剂10-100份、第二粘合剂1-10份。在另一个示例中，其硬胶囊包括番茄红素粉1-10份、β-谷甾醇：豆甾醇：菜油甾醇＝8:1:0.2的混合物1-10份、亚硒酸钠0.1-10份、葡萄糖酸锌0.1-10份四种原料及第二填充剂10-100份、第二粘合剂1-10份。硬胶囊其制备方法为将上述细粉混合均匀，湿法制粒，干燥，填充胶囊，制得硬胶囊。
其中，第二填充剂包括但不限于淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、无机盐类(硫酸钙、磷酸氢钙、药用碳酸钙等)、甘露醇等等。第二粘合剂包括但不限于羧甲基纤维素钠、淀粉浆、聚维酮、明胶、聚乙二醇、蔗糖、玉米元、桃胶、麦芽糖醇等等。
此外，本发明还提供了一种具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂在制备辅助治疗前列腺癌的药物中的应用，其能够通过抑制肿瘤新生血管生成、调节免疫细胞、抑制前列腺癌成纤维细胞生长中的一种或多种途径使肿瘤微环境得以调节，从而实现具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂在制备辅助治疗前列腺癌的药物中的应用。
肿瘤微环境是指肿瘤在生长过程中，由肿瘤细胞和非肿瘤细胞共同构成的、与肿瘤发生和转移相关的局部稳态环境。它主要包括肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞、免疫细胞、细胞外基质的结构组分(如胶原蛋白、弹性蛋白等)以及其分泌的细胞因子、肽类生长因子等可溶性物质。目前，肿瘤微环境作为保护和支持肿瘤发生、发展、转移和复发的必要功能单元理论已为大部分学者所接受，越来越多的研究认为肿瘤微环境中的非肿瘤细胞及细胞外基质对肿瘤的演进有着很重要的作用。本实施例提供的具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂能够调节肿瘤微环境从而起到辅助治疗前列腺癌的作用，其作用机理与现有技术中的抑制前列腺癌DU-145细胞的作用机理完全不同。
而现有技术中，天然植物提取物中的番茄红素、植物甾醇以及硒对肿瘤微环境直接作用的文献未见报道。发明人经研究发现，本实施例中提供的具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂的四种组分番茄红素、植物甾醇或植物甾醇酯、硒和锌按照一定比例混合，能够抑制前列腺癌肿瘤细胞PC-3的生长。而且还可以通过抑制肿瘤新生血管生成、免疫和炎性细胞及抑制前列腺癌成纤维细胞生长等多途径调节肿瘤微环境。
本发明的组合物对PC-3抑制率达到95％以上，其抑制PC-3细胞作用明显强于单方番茄红素制剂；组合物对前列腺成纤维细胞的抑制作用强于单方番茄红素制剂，抑制率达到40％以上；对肿瘤及血管内皮细胞增殖的有抑制作用，抑制率达到80％以上；组合物调节前列腺免疫细胞，对前列腺内免疫细胞T细胞亚组的有增殖作用。
以下结合实施例对本发明的具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂及其应用进一步进行阐述。
实施例1
本实施例提供了一种具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂(片剂)，其组分包括：番茄红素粉20g、植物甾醇10g、亚硒酸钠5g、葡萄糖酸锌5g、微晶纤维素100g、羧甲淀粉钠2g。本发明片剂制备方法：将上述组分混合均匀后，接着利用95％乙醇湿法制粒，过14目筛，40℃鼓风干燥，整粒，加入润滑剂、羧甲淀粉钠，调片重0.5g压片，制得片剂。
实施例2
本实施例提供了一种具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂(片剂)，其组分包括：番茄红素粉15g、豆甾醇酯8g、富硒酵母4g、氧化锌3g、甘露醇80g、干淀粉5g以及聚维酮5g。
实施例3
本实施例提供了一种具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂(片剂)，其组分包括：天然番茄红素20g、豆甾醇10g、亚硒酸钠5g、葡萄糖酸锌5g、药用碳酸钙60g、交联PVP4g以及麦芽糖醇5g。
实施例4
本实施例提供了一种具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂(软胶囊)，其组分包括：番茄红素油树脂10g、植物甾醇10g、富硒酵母5g、乳酸锌5g、大豆油100g、维生素E2g。本发明软胶囊制备方法：在加热罐中加入处方量20％的大豆油，加入植物甾醇后温度升至75℃，搅拌至溶解完全，降温至35℃，将剩余处方量的大豆油、番茄红素、富硒酵母、乳酸锌的细粉及维生素E加入后搅拌均匀，过胶体磨3次，化胶、内容物0.5g压丸、定形、洗丸、干燥，制得软胶囊。
实施例5
本实施例提供了一种具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂(软胶囊)，其组分与实施例4相同，区别在于制备方法不同，本发明软胶囊制备方法如下：在配制罐中加入处方量30％质量百分数的大豆油，加入植物甾醇后温度升至100℃，搅拌至溶解完全，降温至40℃，，加入剩余处方量的大豆油、番茄红素、富硒酵母、乳酸锌的细粉及维生素E加入后搅拌均匀，再过胶体磨2-3次，化胶、压丸、定形、洗丸、干燥，制得软胶囊。
实施例6
本实施例提供了一种具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂(硬胶囊)，其组分包括：番茄红素粉20g、β-谷甾醇：豆甾醇：菜油甾醇＝8:1:0.2的混合物10g、微晶纤维素20g、亚硒酸钠2g、葡萄糖酸锌2g、PVP K30 5g。本发明硬胶囊制备方法：将上述细粉混合均匀，5％PVP乙醇溶液湿法制粒，干燥，填充胶囊，制得硬胶囊。
实施例7
本实施例提供了一种具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂，其组分包括：番茄红素提取物1g、豆甾醇1g、L-硒-甲基硒代半胱氨酸0.1g和硫酸锌0.1g。本发明粉剂的制备方法：将上述粉状的番茄红素提取物、豆甾醇、L-硒-甲基硒代半胱氨酸和硫酸锌混合均匀即可。
实施例8
本实施例提供了一种具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂，其组分包括：番茄红素粉5g、菜油甾醇10g、富硒酵母3g和葡萄糖酸锌4g。本发明番茄红素粉剂的制备方法：先将番茄红素油树脂与乳化淀粉比例为1:10混合，经过溶解、均质、冷冻干燥、粉碎制得番茄红素粉。
实施例9
本实施例提供了一种具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂，其组分包括：番茄红素粉5g、β-谷甾醇20g、亚硒酸钠3g和葡萄糖酸锌4g。本发明番茄红素粉剂的制备方法：先将番茄红素油树脂、β-环糊精和多孔淀粉按照比例为1:5:10混合，经过溶解、均质、冷冻干燥、粉碎制得番茄红素粉。
实施例10
本实施例提供了一种具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂，其组分包括：番茄红素粉20g、豆甾醇12g、L-硒-甲基硒代半胱氨酸5g和氧化锌5g。本发明番茄红素粉剂的制备方法：先将番茄红素油树脂和乙基纤维素按照比例为1:5混合，经过溶解、均质、冷冻干燥、粉碎制得番茄红素粉。
实施例11
本实施例提供了一种具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂组合包括(软胶囊+片剂组合同时服用)，其组分包括：番茄红素油树脂10g、植物甾醇酯10g、大豆油100g、维生素E 2g、蜂蜡3g，制成软胶囊。富硒酵母10g、乳酸锌10g、甘露醇100g、干淀粉5g以及聚维酮5g。制成片剂。
实验例
一、抑制肿瘤细胞实验
1、仪器与试药
处方1(CF1)番茄红素油树脂、食用油组成，制成软胶囊内容物。
处方2(CF2)番茄红素油树脂、植物甾醇、富硒酵母、葡萄糖酸锌、食用油组成，制成软胶囊内容物。
处方3(CF3)植物甾醇、富硒酵母、葡萄糖酸锌、食用油组成，制成软胶囊内容物。
处方4(CF4)番茄红素油树脂、富硒酵母、葡萄糖酸锌、食用油组成，制成软胶囊内容物。
处方5(CF5)番茄红素、葡萄糖酸锌、维生素E、南瓜籽油组成，制成软胶囊内容物。
处方6(CF6)番茄红素、葡萄糖酸锌、富硒酵母、食用油组成，制成软胶囊内容物。
PC-3前列腺癌细胞(新疆肿瘤医院赠送)。
四甲基偶氮唑盐(MTT，Amresco公司)，顺铂(美国Sigma公司)。
二甲基亚砜。
MM-1微量振荡仪:江苏泰州医疗器械厂。
HJ-3数显恒温磁力搅拌器:常州国华电器有限公司；全波长酶标仪:Themo公司。
2、方法
2.1细胞系培养条件
所有细胞均培养在含5％的小牛血清RPMI1640培养基中，贴壁细胞用质量分数为0.25％的胰酶消化传代，每2d传代1次。药物配制:软胶囊内容物用溶剂(含质量分数为5％的二甲基亚砜)(DMSO)]配成1000μmol·L-1的原液，超声10min成完全溶解状，再用溶剂稀释成所需要的浓度。
2.2单细胞悬液的配制
取对数生长期的PC-3细胞(贴壁细胞用胰酶消化)，用培养液将细胞密度调至2.3×108-2.7×108个/L。
2.3MTT的比色分析
将上述单细胞悬液接种于96孔板内，90μL/孔。37℃、体积分数为5％的CO2及一定湿度条件下，贴壁细胞培养12h后加药，10μL/孔，使CF1、CF2内容物中番茄红素的终浓度为10、50、100μmol·L-1，每个浓度设3个平行孔。同时设阴性对照(仅含质量分数为5％的培养液)和1个阳性对照药(对照为终浓度为166.6μmol·L-1的顺铂)；其余处方内容物中番茄红素的终浓度为100μmol·L-1，作用24h后加入终质量浓度为5mg·L-1的MTT溶液，继续培养4h，吸去上清液后加入DMSO，100μL/孔，37℃，培养10min，并用微量振荡器振荡使结晶溶解完全，用酶标仪在490nm处测量OD值，按式(1)计算细胞增殖抑制率(Inhibition Rate，I/％)。并采用Bliss法分别计算内容物对9种细胞的IC50。
3、结果
表1复方制剂对PC-3抑制率的比较结果
Figure BDA0001712167820000161
Figure BDA0001712167820000171
4、结论
从以上结果可以看出CF2与对照组比较，100μmol·L-1的抑制作用较为显著(P<0.05)；按照番茄红素计相同剂量的番茄红素，10、50、100μmol·L-1CF2组抑制作用明显强于单方番茄红素油树脂(单独成分)。按照番茄红素计相同剂量的番茄红素CF2组抑制作用明显强于其他组方CF1、CF4、CF5、CF6。不含番茄红素CF3抑制作用最小。
综上可以得知：番茄红素油树脂、植物甾醇、富硒酵母、葡萄糖酸锌四个主要成分组成的组合物其抑制PC-3细胞作用明显强于单方番茄红素制剂。其中，该组合物浓度50、100μmol·L-1的组合物强于其他番茄红素制剂组合物。含有番茄红素的组合物强于不含番茄红素制剂组合物。
二、调节肿瘤微环境-对前列腺成纤维细胞的作用
1、仪器与试药
1.1动物雄性SD大鼠，体质量(250±25)g，购自新疆医科大学实验动物中心
1.2主要药品与试剂
处方1(CF1)番茄红素油树脂、食用油组成，制成软胶囊内容物。
处方2(CF2)番茄红素油树脂、植物甾醇、富硒酵母、葡萄糖酸锌、食用油组成，制成软胶囊内容物。
2、方法
取健康SD大鼠前列腺组织按酶反复消化法进行成纤维细胞的原代培养并传代增殖，实验选用第3-6代细胞。
2.1含药血清的制备SD雄性大鼠6只，体质量约250g。随机分为3组:空白对照组、CF1、CF2、CF2-1、CF2-2、CF2-3，每组2只。剂量为4.4g/kg；空白对照组以等体积生理盐水灌胃，每日2次，连续3d，于最后1次给药1h后眼眶取血，分离血清，合并同组血清。取第3代对数生长期的成纤维细胞，浓度为1.0×105个/mL，加入到96孔板，每孔加含细胞的培养液200μL，培养24h后，将细胞分为3组，分别加入终浓度为10％(φ)的空白血清、CF1、CF2，每组6个复孔。作用48h后加入20μLMTT(2mg/mL)，4h后弃上清，每孔加入DMSO200μL，低速振荡10min后，于酶标仪490nm波长处测定吸光度(A)值。计算药物对成纤维细胞的相对抑制率(IR)＝(1-给药组A值/对照组A值)×100％。
2.2细胞周期分析铺细胞至6孔板，浓度为4×105个/mL，将细胞分为3组，分别加入终浓度为10％(φ)的空白血清、CF1、CF2。作用48h后，收集1×106/mL细胞，用PBS洗涤1次后，70％(φ)乙醇固定并分散为单个细胞悬液，-20℃保存。上机前，再用PBS洗涤3次，加入50μg/mL碘化丙啶染色30min，上流式细胞仪进行细胞周期分析。每排重复3次，取平均值。
3、结果
表2.复方制剂对前列腺成纤维细胞的作用
分组 浓度(μmol·L<sup>-1</sup>) 吸收值 抑制率％
空白 - 0.574±0.012 -
CF1 100 0.534±0.032 12.13±1.13
CF2-1 10 0.434±0.022 13.13±1.12
CF2-1 50 0.355±0.013 20.13±0.74
CF2-3 100 0.251±0.013 40.13±0.74*
*与CF1比较P<0.05
4、结论
从以上结果可以看出CF2与对照组比较，100μmol·L-1的抑制作用较为显著(P<0.05)；按照番茄红素计相同剂量的番茄红素，10、50、100μmol·L-1CF2组抑制作用明显强于单方番茄红素油树脂(单独成分)。
综上可以得知：番茄红素油树脂、植物甾醇、富硒酵母、葡萄糖酸锌四个主要成分组成的组合物其对前列腺成纤维细胞的抑制作用强于单方番茄红素制剂。组合物对前列腺成纤维细胞的抑制作用表明，该制剂可以调节肿瘤微环境，具有辅助抑制前列腺癌的作用。
三、调节肿瘤微环境-抑制肿瘤及血管内皮细胞增殖的作用
1、材料
处方1(CF1)番茄红素油树脂、食用油组成，制成软胶囊内容物。
处方2(CF2)番茄红素油树脂、植物甾醇、富硒酵母、葡萄糖酸锌、食用油组成，制成软胶囊内容物。
内皮细胞ECV304细胞(上海中国科学院细胞库)、胰蛋白酶(美国GIBCO公司)；盐酸小檗碱(中国食品药品检定研究院)。
2、方法
2.1划痕实验检测对ECV304迁移的影响，取对数生长期ECV304细胞，胰酶消化、完全培养液重悬为单细胞悬液，接种于6孔板，每孔5*105个细胞，置于37℃、体积分数为0.05的CO2细胞培养箱中培养24h，待细胞长成单层后弃去原培养液，用灭菌枪头在6孔板底部单层细胞平行划出3条划痕，用PBS洗2-3次，去除死细胞后于显微镜下拍照。加入含不同浓度10、50、100μmol·L-1CF2的低血清培养液(0.1％新生牛血清)，不加药组为阴性对照组，置于细胞培养箱中继续培养24h，观察细胞生长情况并在显微镜下拍照。用软件计数迁移细胞数。
2.2对ECV304细胞小管形成的影响
取对数生长期ECV304细胞，接种于24孔板，每孔2.5*105个细胞，每组均设3个复孔，置于37℃、体积分数0.05的CO2细胞培养箱中培养，待细胞长成单层后弃去原培养液。按设计将实验组分为6组：空白对照组，对照组100μmol·L-1CF1组；10、50、100μmol·L-1CF2组，每组设3个复孔，置于细胞培养箱中继续培养18h，显微镜下观察管状结构生成情况，并随机计数6个视野的管腔数目，实验重复3次。
3、结果
表3.复方制剂抑制肿瘤及血管内皮细胞增殖的作用
分组 浓度(μmol·L<sup>-1</sup>) 迁移细胞数 抑制率％
空白 - 600±58 0
对照组 100 225±34# 69.55±1.33
CF1 100 507±45 12.13±1.13
CF2-1 10 404±56# 23.23±1.02
CF2-1 50 320±35# 40.13±0.75
CF2-3 100 130±45*# 80.13±0.74*
*与对照比较P<0.05；#与空白比较P<0.05
4、结论
从以上结果可以看出，干预24h后，CF2与对照组比较，EVC300细胞的迁移数均明显减少，CF2与对照组比较，100μmol·L-1的抑制作用较为显著(P<0.05)；按照番茄红素计相同剂量的番茄红素，50、100μmol·L-1CF2组抑制作用明显强于单方番茄红素油树脂(单独成分)。
综上可以得知：番茄红素油树脂、植物甾醇、富硒酵母、葡萄糖酸锌四个主要成分组成的组合物其对肿瘤及血管内皮细胞增殖的有抑制作用，该制剂可以调节肿瘤微环境，具有辅助抑制前列腺癌的作用。
四、调节肿瘤微环境-对前列腺内免疫细胞的作用
1、仪器与试药
BD-LSR型流式细胞仪(Becton D ichinson公司，美国)；CO2培养箱(Yamato，日本)；光学显微镜(Olympus，日本)；724微机型可见光分光光度计(上海光学仪器厂)
处方1(CF1)番茄红素油树脂、食用油组成，制成软胶囊内容物。
处方2(CF2)番茄红素油树脂、植物甾醇、富硒酵母、葡萄糖酸锌、食用油组成，制成软胶囊内容物。
2、方法
造模：各组大鼠称重后，除正常对照组外，其余34组经腹侧皮下多点注射乳化后的抗原液5mL/k g体重完成造模。
动物分组与受试物给予：实验大鼠按体重随机分为5组：正常对照组，模型对照组，番茄红素CF1组，番茄红素CF2低剂量组、中剂量组和高剂量组，每组24只；拟在番茄红素干预后6h进行取材。各实验组动物每天给予不同剂量的番茄红素，正常对照组和模型对照组给予溶剂(食用色拉油)，连续灌胃35d，每周称体重1次，根据体重调整灌胃量。
动脉血T淋巴细胞亚群CD3+T，CD4+T和CD8+T的检测采集大鼠腹主动脉血2.0mL，EDTA抗凝后分别取60μL加入2个流式细胞仪检测专用试管中，并严格按试剂说明书进行。
3、结果
表4.番茄红素对不同时间点大鼠动脉血CD3+T，CD4+T和CD8+T细胞百分比的影响
分组 浓度(μmol·L<sup>-1</sup>) CD3<sup>+</sup>T CD4<sup>+</sup>T CD8<sup>+</sup>T
空白 - 27.3±6.6 10.9±1.9 9.4±1.3
模型组 - 23.3±5.5 12.9±1.6 8.7±1.3
CF1 100 32.1±4.4 11..9±1.3 16.4±5.1
CF2-1 10 33.3±6.6* 23.9±1.4 18.4±5.1*
CF2-1 50 35.3±6.3* 15.9±1.2 19.4±5.1*
CF2-3 100 37.3±5.4* 27.9±1.1 20.4±5.1*
*与空白比较P<0.05；
4、结论
从以上结果可以看出，番茄红素复方制剂干预6h后，CF2低、中、高剂量组与空白组比较，CD3+T，CD8+T明显增加，CF2低、中、高剂量组与CF1比较，作用明显强于单方番茄红素油树脂(单独成分)。
综上可以得知：番茄红素油树脂、植物甾醇、富硒酵母、葡萄糖酸锌四个主要成分组成的组合物其对前列腺内免疫细胞的有增殖作用，该制剂可以调节肿瘤微环境，具有辅助抑制前列腺癌的作用。
综上结果：番茄红素复方制剂具有抑制肿瘤细胞的作用；可以抑制前列腺成纤维细胞的生长，抑制肿瘤及血管内皮细胞增殖，调节前列腺免疫细胞，对前列腺内免疫细胞T细胞亚组的有增殖作用，通过该制剂可以调节肿瘤微环境，具有辅助抑制前列腺癌的作用。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (15)

1.一种具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂，其特征在于，其能通过抑制肿瘤新生血管生成、调节免疫细胞、抑制前列腺癌成纤维细胞生长中的一种或多种途径使肿瘤微环境得以调节并辅助治疗前列腺癌，其组分按重量份数计包括：含番茄红素的物质1-20份、植物甾醇或植物甾醇酯1-20份、含硒化合物0.1-10份和含锌化合物0.1-10份；
所述植物甾醇包括β-谷甾醇、豆甾醇和菜油甾醇中的一种或多种；所述植物甾醇酯包括β-谷甾醇酯、豆甾醇酯和菜油甾醇酯中的一种或多种；
所述β-谷甾醇、所述豆甾醇和所述菜油甾醇的混合比例为8-10:1:0.1-0.5；所述β-谷甾醇酯、所述豆甾醇酯和所述菜油甾醇酯的混合比例为8-10:1:0.1-0.5；
所述含番茄红素的物质包括番茄红素油树脂、番茄红素粉、天然番茄红素、顺/反式番茄红素或其混合物、合成番茄红素和番茄红素提取物中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂，其特征在于，所述β-谷甾醇、所述豆甾醇和所述菜油甾醇的混合比例为8-9:1:0.1-0.3；所述β-谷甾醇酯、所述豆甾醇酯和所述菜油甾醇酯的混合比例为8-9:1:0.1-0.3。
3.根据权利要求1所述的具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂，其特征在于，所述β-谷甾醇、所述豆甾醇和所述菜油甾醇的混合比例为8:1:0.2；所述β-谷甾醇酯、所述豆甾醇酯和所述菜油甾醇酯的混合比例为8:1:0.2。
4.根据权利要求1所述的具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂，其特征在于，所述含硒化合物包括亚硒酸钠、富硒酵母、L-硒-甲基硒代半胱氨酸以及硒蛋白中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂，其特征在于，所述含锌化合物包括硫酸锌、柠檬酸锌、柠檬酸锌(三水)、葡萄糖酸锌、氧化锌和乳酸锌中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂，其特征在于，所述番茄红素粉为番茄红素油树脂与包合物经溶解、均质、冷冻干燥、粉碎制得；所述包合物包括淀粉、环糊精和纤维素。
7.根据权利要求6所述的具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂，其特征在于，所述淀粉包括乳化淀粉、变性淀粉和多孔淀粉中的一种或多种。
8.根据权利要求6所述的具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂，其特征在于，所述环糊精包括β-环糊精、羟丙基β-环糊精和二甲基β-环糊精中的一种或多种。
9.根据权利要求6所述的具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂，其特征在于，所述纤维素包括羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素和乙基纤维素中的一种或多种。
10.根据权利要求6所述的具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂，其特征在于，所述番茄红素油树脂与所述包合物的质量比为1:5-1:15。
11.根据权利要求1所述的具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂，其特征在于，所述具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂为片剂、软胶囊或硬胶囊。
12.根据权利要求11所述的具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂，其特征在于，所述具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂为片剂时，其组分按重量份数计包括：含番茄红素的物质1-20份、植物甾醇或植物甾醇酯1-10份、含硒化合物0.1-5份、含锌化合物0.1-3份、第一填充剂10-100份、崩解剂1-10份和第一粘合剂1-10份。
13.根据权利要求11所述的具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂，其特征在于，所述具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂为软胶囊时，其组分按重量份数计包括：含番茄红素的物质1-20份、植物甾醇或植物甾醇酯1-10份、含硒化合物0.1-10份、含锌化合物0.1-10份、食用油10-100份和稳定剂1-10份。
14.根据权利要求11所述的具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂，其特征在于，所述具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂为硬胶囊时，其组分按重量份数计包括：含番茄红素的物质1-10份、植物甾醇或植物甾醇酯1-10份、含硒化合物0.1-10份、含锌化合物0.1-10份、第二填充剂10-100份和第二粘合剂1-10份。
15.根据权利要求13所述的具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂，其特征在于，所述具有辅助治疗前列腺癌的番茄红素复方制剂为软胶囊时的制备工艺为：
在加热罐中加入处方量10％-30％质量百分数的所述食用油，加入所述植物甾醇后温度升至70-100℃，搅拌至溶解完全，降温至30-40℃，加入剩余处方量的所述食用油、所述含番茄红素的物质、粉状的所述含硒化合物、粉状的所述含锌化合物以及所述稳定剂，搅拌均匀，过胶体磨2-3次，化胶、压丸、定形、洗丸、干燥，制得软胶囊。
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