CN108653322A - 一种具有预防肿瘤转移的功能性保健品的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有预防肿瘤转移的功能性保健品的组合物。所述组合物的原料组成按重量份数计为:含硒化合物0.01‑0.1份、维生素E 0.01‑15份、维生素A 0.01‑0.5份、L‑赖氨酸0.01‑30份以及相关辅料。该组合物具有含硒化合物的抗氧化、免疫增强及诱导细胞凋亡等功能;具有维生素E抗氧化及正向免疫调节等功能;具有维生素A延缓或阻止癌前病变及增强免疫的功能;L‑赖氨酸增强细胞外基质结构,降低肿瘤细胞粘附等功能。这四种成分协同作用,通过提高机体的抗氧化能力和自身免疫力,抑制循环肿瘤细胞(肿瘤转移的根源)的侵袭能力,预防肿瘤、预防肿瘤转移和肿瘤辅助治疗的药物或保健品中的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药保健品领域,具体涉及一种具有预防肿瘤转移的功能性保健品的组合物。
背景技术
2015年,全球有870万人死于癌症,癌症已成为继心血管之后致死率第二的疾病。在美国,2016年新增癌症病例达168万人,因癌症死亡达60万人。在中国,癌症的发生率和致死率急剧上升,自2010年以来,癌症已经成为威胁中国人的头号杀手,也是中国非常重要的公共卫生问题。
生物体在生长发育以及代谢过程中产生大量的自由基,可诱发生物膜的脂质发生过氧化作用,使细胞膜发生功能性和结构上的损伤,从而诱发癌变。同时免疫功能的下降会降低人体抵御肿瘤细胞的能力,导致癌症的发生。肿瘤细胞具有增殖与分化调控的失调和具有浸润与转移性,由于缺乏有效的药物,肿瘤的转移也使肿瘤病人在手术切除或放疗或化疗之后的生存时间缩短,约90%的癌症患者死于肿瘤转移。
此外,肿瘤患者存在营养不良和能量-营养素代谢异常,从而直接影响到患者的细胞、组织、器官的正常功能,造成摄入失衡、利用障碍、消耗增加等不利结果。营养不良和能量-营养素代谢异常可降低患者的生活质量、增加医疗费用、削弱抗肿瘤治疗(手术、放疗及化疗)效果、增加并发症(如血压紊乱、血液蛋白丢失、水肿),缩短患者生存时间。据报道,肿瘤患者营养紊乱发生率高达40-80%,晚期患者甚至超过80%,直接导致约40%患者死亡。肿瘤患者机体能量及三大营养素代谢处于异常状态,表现为患者机体能量需求总体增加显著;机体对胰岛素抵抗;肿瘤细胞以糖酵解方式获取能量,产生大量乳酸;负氮平衡,低蛋白血症、血浆氨基酸谱异常,骨骼肌萎缩、内脏蛋白消耗;患者血浆游离脂肪酸浓度升高,脂肪分解和脂肪酸氧化增加,体脂储存下降。
根据肿瘤及其血液中的循环肿瘤细胞发生、发展、和转移的原理而设制的组合型功能性保健品,可在患者接受手术、化疗、放疗等治疗过程中,使用营养代谢治疗以助于肿瘤治疗方案的顺利实施,改善能量-营养素代谢异常状态,促机体康复愈合,减少并发症及不良反应。
基于以上原因,我们在综合性分析了肿瘤及其血中的循环肿瘤细胞发生、发展、和转移的原理,设置了相对应的辅助治疗措施,即组合型功能性保健品。它具有促进肿瘤细胞凋亡,抗氧化作用和有效清除人体自由基,加强正常组织基质结构,有效抑制基质金属蛋白酶MMP的分泌,对抗肿瘤微酸环境的不良效果,有效地抑制肿瘤细胞侵袭和转移。此外,四种成分都有非常良好的提高免疫力的功能,可让癌症病人通过调节自身的免疫功能,预防肿瘤转移。也许这些外源性功能保健品或营养物质不会直接杀死肿瘤细胞,但却有可能明显改善机体营养状态和脏器的功能,可有效提高患者抗肿瘤治疗的耐受性。本组合保健品通过各个成分分别抑制基于微肿瘤细胞的肿瘤转移,或辅助肿瘤治疗,或补充人体所需营养素以提高免疫力。下面具体介绍每种成分的具体作用。
硒已经被证实具有广泛的生物学功能。人体多种疾病都与硒有关,特别是对恶性肿瘤具有良好的预防和辅助治疗的作用。硒的主要功能包括以下几方面:抗氧化作用;诱导细胞凋亡;调节机体免疫功能;抑制肿瘤细胞周围血管生成;保护遗传物质结构和功能;降低致癌因子的诱变性。2003年,硒被美国FDA确认是抑癌剂,目前已有含硒化合物药物作为临床抗肿瘤药物。本发明所述的硒可以:硒化卡拉胶、硒酸钠、亚硒酸钠、硒代甲硫氨酸、L-硒-甲基硒代半胱氨酸、富硒酵母等至少一种形式加入。
维生素E是人体内具有广泛生理功能的重要脂溶性维生素和天然抗氧化剂,主要功能包括以下几个方面:抗氧化作用;调节免疫功能;影响肿瘤细胞的分化;调节细胞周期相关基因的表达及诱导细胞死亡。维生素E有多种形式,本发明所述的维生素E可以:天然维生素E(D-α-生育酚)、天然维生素E(D-α-醋酸生育酚)、天然维生素E(D-α-琥珀酸生育酚)、维生素E(dl-α-醋酸生育酚)、维生素E(dl-α-生育酚)以及维生素E琥珀酸钙等至少一种形式加入。
维生素A及其衍生物具有延缓或阻止癌前病变,拮抗化学致癌剂的作用、具有诱导肿瘤细胞凋亡和分化,增加癌细胞对化疗药物的敏感性的作用。本发明所述的维生素A可以:视黄醇乙酸酯、棕榈酸视黄酯以及β-胡萝卜素等至少一种形式加入。
L-赖氨酸是人体必需氨基酸之一,赖氨酸可以参与机体蛋白的合成,促进钙等矿物质的吸收和骨骼的生长,参与能量代谢,增强免疫功能等,此外赖氨酸可以与血纤维蛋白溶酶原活性位点结合降低血纤维蛋白溶酶的生成从而保护基质,促进胶原蛋白的生成,加强组织基质结构,降低结缔组织对肿瘤细胞的包裹,有效抑制基质金属蛋白酶MMP的分泌。
2006-2015年注册审批的保健品中,以总皂苷、总黄酮、总多糖为功效成分的产品最多。这是因为国产保健品的配方大部分为复方,其成分较多但功能模糊。因此,急需研发一种成分明确、功能清晰、效果显著且无毒副作用的预防肿瘤转移的保健品组合物。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术不足,提供一种增强机体免疫力、预防肿瘤、预防肿瘤转移和辅助肿瘤治疗的功能性保健品的组合物。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
本发明提供的组合物的原料组成按重量份数计为:
含硒化合物:0.01-0.1份;
维生素E:0.01-15份;
维生素A:0.01-0.5份;
L-赖氨酸:0.01-30份;
其他辅料;0.01-54.49份。
所述的含硒化合物包括但不限于以下物质:亚硒酸钠、硒酵母以及L-硒-甲基硒代半胱氨酸。
所述的维生素E包括但不限于以下物质:天然维生素E(D-α-生育酚)、天然维生素E(D-α-醋酸生育酚)、天然维生素E(D-α-琥珀酸生育酚)、维生素E(dl-α-醋酸生育酚)、维生素E(dl-α-生育酚)、维生素E琥珀酸钙以及α-生育酚琥珀酸酯。
所述的维生素A包括但不限于以下物质:视黄醇乙酸酯、棕榈酸视黄酯以及β-胡萝卜素。
优选的,所述组合物的原料组成为:
L-硒-甲基硒代半胱氨酸:0.01-0.1份;
α-生育酚琥珀酸酯:0.01-15份;
β-胡萝卜素:0.01-0.5份;
L-赖氨酸:0.01-30份;
其他辅料;0.01-54.49份。
本发明提供的组合物创造性地将四种有效成分结合起来,具有含硒化合物的抗氧化、免疫增强及诱导细胞凋亡等功能;具有维生素E抗氧化及正向免疫调节等功能;具有维生素A延缓或阻止癌前病变及增强免疫的功能;L-赖氨酸增强细胞外基质结构,降低肿瘤细胞粘附等功能。这四种成分协同作用,通过提高机体的抗氧化能力和自身免疫力,抑制循环肿瘤细胞(肿瘤转移的根源)的侵袭能力,预防肿瘤、预防肿瘤转移和肿瘤辅助治疗的药物或保健品中的应用。
优选的,本发明提供的组合物通过L-硒甲基硒代半胱氨酸的抗氧化、免疫增强及诱导细胞凋亡等功能,α-生育酚琥珀酸酯抗氧化及正向免疫调节等功能,β-胡萝卜素抗氧化及增强免疫的功能,L-赖氨酸增强细胞外基质结构、降低肿瘤细胞粘附等功能,共同提高机体的抗氧化能力以及增强机体自身免疫预防以达到预防种瘤、预防肿瘤转移和辅助治疗的目的。此外,四种有效成分均为人体所需的重要营养成分,且有非常良好的提高免疫力的功能,在补充癌症患者营养的同时可让癌症患者通过调节自身的免疫功能,预防肿瘤转移。
本发明组合物加入制剂工艺上接受的辅料可制成胶囊、片剂、颗粒剂、口服液、粉剂、茶剂、丸剂等口服试剂,其中药学上的辅料包括:淀粉、可溶性淀粉、糖粉、蔗糖、糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、甘露醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧丙基甲基纤维素、明胶、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、枸橼酸、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、甘油、豆磷脂、蛋磷脂、液体石蜡、蜂蜡、玉米油、大豆磷脂、茶叶粉、蜂蜜、木糖醇等。
本发明所述产品的适宜人群:1)提升免疫力适合18岁以上人群;2)相关营养素缺乏人群;3)化疗肿瘤患者、手术后患者、增强体质、改善症状;4)配合放疗、化疗增强疗效,降低肿瘤患者对抗癌药的耐药性,全面预防肿瘤复发转移;5)辅助抑制肿瘤生长、防癌抗癌;6)家庭中有肿瘤病史需要预防肿瘤的高危人群。
本发明的有益效果在于:
1)针对肿瘤转移的生物学特征,进行科学配伍,从而达到综合性协同预防肿瘤转移的目的;
2)成分明确、功能清晰、组方科学,含有有机硒、维生素E、β-胡萝卜素、L-赖氨酸,不但能够补充必要的营养元素,还具有提升免疫力,预防种瘤,抑制肿瘤发展和转移以及提高肿瘤患者生存期和生活质量的作用;
3)天然安全、无副作用,所选原料均为天然产物,而且价格优惠。
附图说明
图1单一受试物和组合物的体外毒性测试结果及受试物浓度;
图2单药和联合给药对A549细胞周期的影响;
图3单一受试物和组合物对细胞凋亡的影响;
图4单一受试物和组合物对细胞基质粘附对比;
图5组合物对细胞侵袭的抑制效果;
图6组合物对肿瘤细胞迁移的影响;A.典型照片;B.相对迁移率;
图7组合物对LO2的抗氧化作用;
图8小鼠抗氧化实验结果;
图9小鼠免疫增强试验;
图10小鼠生存曲线图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步说明,但本发明不仅仅限于这些实施例。
实施例1:片剂制备
组方:L-硒甲基硒代半胱氨酸0.1g、α-生育酚琥珀酸酯150g、β-胡萝卜素5g、L-赖氨酸300g。
辅料:硬脂酸镁10g、微晶纤维素285.9g、微粉硅胶10g、乳糖200g。
制备方法:将上述组合物粉碎,过筛,加入微晶纤维素、微粉硅胶、乳糖,混合均匀,干燥整粒,加入硬脂酸镁,混合均匀、压片,制成0.5g/片,得到片剂。
服用方法:每日两次,每次一粒。
实施例2体外细胞毒性试验
试验目的:检测组合成分的体外细胞毒性
试验材料:L-硒甲基硒代半胱氨酸、α-生育酚琥珀酸酯、β-胡萝卜素和L-赖氨酸。
测试细胞:人非小细胞肺癌细胞系A549细胞、人乳腺癌细胞系MDA-MB-231、MCF-7,人结肠癌细胞系HT29,小鼠乳腺癌细胞系4T1为测试细胞系(细胞购自中国科学院上海生命科学研究所细胞资源中心)。
试验方法:
细胞培养:从液氮罐中取出A549细胞保种管,在37℃水浴锅中快速溶化解冻,然后1500rpm离心5min,吸弃上清液,取1mL F12-K完全培养液将细胞沉淀吹打均匀,转移至培养瓶中使得瓶中培养基为4mL,置于37℃,5%CO2培养箱中培养。
取出液氮中冻存的MDA-MB-231细胞,在37℃的水中解冻,将细胞悬液移入1.5mL离心管中,1500rpm离心5min,弃去上清液,加入1mL L-15完全培养液,轻轻吹打均匀,将细胞悬液转移到无孔培养瓶中,补加3mL L-15完全培养液,将培养瓶置于5%CO2、37℃培养箱中培养。
取出液氮中冻存的MCF-7细胞,在37℃的水中解冻,将细胞悬液移入1.5mL离心管中,1500rpm离心5min,弃去上清液,加入1mL DMEM完全培养液,轻轻吹打均匀,将细胞悬液转移到培养瓶中,补加3mL DMEM完全培养液,将培养瓶置于5%CO2、37℃培养箱中培养。
取出液氮中冻存的HT29细胞,在37℃的水中解冻,将细胞悬液移入1.5mL离心管中,1500rpm离心5min,弃去上清液,加入1mL Mccoy’s 5A完全培养液,轻轻吹打均匀,将细胞悬液转移到培养瓶中,补加3mL Mccoy’s 5A完全培养液,将培养瓶置于5%CO2、37℃培养箱中培养。
取出液氮中冻存的4T1细胞,在37℃的水中解冻,将细胞悬液移入1.5mL离心管中,1500rpm离心5min,弃去上清液,加入1mL RPMI 1640完全培养液,轻轻吹打均匀,将细胞悬液转移发培养瓶中,补加3mL RPMI 1640完全培养液,将培养瓶置于5%CO2、37℃培养箱中培养。
取出液氮中冻存的LO2细胞,在37℃的水中解冻,将细胞悬液移入1.5mL离心管中,1500rpm离心5min,弃去上清液,加入1mL DMEM完全培养液,轻轻吹打均匀,将细胞悬液转移发培养瓶中,补加3mL DMEM完全培养液,将培养瓶置于5%CO2、37℃培养箱中培养。
取出液氮中冻存的HELF细胞,在37℃的水中解冻,将细胞悬液移入1.5mL离心管中,1500rpm离心5min,弃去上清液,加入1mL DMEM完全培养液,轻轻吹打均匀,将细胞悬液转移发培养瓶中,补加3mL DMEM完全培养液,将培养瓶置于5%CO2、37℃培养箱中培养。
细胞毒性实验:选取对数期生长且状态良好的A549、MDA-MB-231、MCF-7、HT29或4T1细胞经胰蛋白酶消化后,使得细胞浓度为0.5×105个/mL,配制成细胞悬液。按
每孔100μL细胞悬液的量接种到96孔板,培养24h后,加入不同浓度的受试物(具体见图1表格)孵育24h后,吸弃旧培养基,PBS洗3遍,并于每孔中加入90μL无血清、无酚红的1640培养基和10μL MTT溶液,继续孵育4h后,小心吸弃上清液,于每孔中加入100μL二甲基亚砜,避光振荡10min,使蓝紫色结晶全部溶解,用多功能酶标仪于570nm波长处测定各孔的吸收度,并按下式计算细胞的存活率。
存活率(%)=(实验组吸收值-溶剂对照组吸收值)/(空白组吸收值-溶剂对照组吸收值)。
试验结果:由图1看出,对于单一受试物,不同细胞对于不同的成分敏感程度性不同。总体而言,组合保健品对正常细胞(LO2,Helf)的毒性小于肿瘤细胞(A549,MDA-MB-231,MCF-7,HT29和4T1)。
实施例3:细胞周期试验
试验目的:检测单一受试物和组合保健品对细胞周期的影响。
实验材料:
样品:L-硒甲基硒代半胱氨酸、α-生育酚琥珀酸酯、β-胡萝卜素和L-赖氨酸
细胞:A549,MDA-MB-231,MCF-7和4T1,培养方法同实施例1。
剂量选择:根据为MTT检测结果,选择最高浓度为IC50以上的浓度,详见表1。
表1细胞周期和细胞凋亡单一受试物和组合保健品浓度
试验方法:
(1)细胞培养:取对数生长期的人非小细胞肺癌细胞株A549(人乳腺癌细胞株MDA-MB-231、人乳腺癌细胞株MCF-7、人结肠癌细胞株HT29或小鼠乳腺癌细胞株4T1),用胰酶消化后,调整细胞浓度约为2×105个/mL,6孔板中每孔加入2mL细胞悬液,置于37℃,5%CO2的培养箱中培养24h,吸弃旧的培养基,以每孔1.5mL含药培养基加入到孔板内,培养箱内孵育24h。
(2)样品制备:经胰蛋白酶消化后,收集细胞到离心管中,离心,沉淀细胞,弃去上清液后,用预冷的PBS洗涤两次,留有约50μL的PBS,避免吸走细胞。
(3)细胞固定:加入预冷的70%的乙醇1mL混匀进行固定,4℃放置24h以上,1500rpm离心5min,弃去乙醇,用预冷的PBS重新使细胞悬浮,吸除上清,残留约50μL左右PBS,轻轻弹击以适当分散细胞。
细胞染色:每管细胞样品中加入500mL碘化丙啶染色液(染色缓冲液500μL,碘化丙啶染色液(20X)25μL,RNase A(50X)10μL),缓慢并充分吹匀细胞沉淀,在37℃避光条件下染色40min。
试验结果:由图2可知,组合保健品不会明显影响细胞的周期分布。因此证明,组合的组合具有低毒性且不明显影响细胞周期分布的特点。
实施例4:细胞凋亡试验
试验目的:检测单一受试物和组合保健品对细胞凋亡的影响。
实验材料:
样品:L-硒甲基硒代半胱氨酸、α-生育酚琥珀酸酯、β-胡萝卜素和L-赖氨酸
细胞:A549,MDA-MB-231,MCF-7,HT29和4T1,培养方法同上。
剂量:见表1。
试验方法:
(1)细胞培养:取对数生长期的人非小细胞肺癌细胞株A549(人乳腺癌细胞株MDA-MB-231、人乳腺癌细胞株MCF-7、人结肠癌细胞株HT29或小鼠乳腺癌细胞株4T1),用胰酶消化后,调整细胞浓度约为2×105个/mL,6孔板中每孔加入2mL细胞悬液,置于37℃,5%CO2的培养箱中培养24h,吸弃旧的培养基,以每孔2mL含药培养基加入到孔板内,培养箱内孵育24h。
(2)样品制备:使用不含EDTA的胰蛋白酶消化后,收集细胞到离心管中,离心,沉淀细胞,弃去上清液后,用PBS洗涤两次,收集3×105个/mL。
(3)细胞染色及检测:加入500μL Binding Buffer悬浮细胞,再加入5μL Annexin-V FITC荧光染料混匀,最后加入5μL PI荧光染料,混匀,室温下避光反应15min,流式细胞仪检测。
试验结果:由图3可知,组合保健品对于具有促细胞凋亡的作用,凋亡比例随浓度的增大而增大。
实施例5基质粘附试验
试验目的:检测单一受试物和组合保健品对细胞粘附行为的影响。
实验材料:
样品:L-硒甲基硒代半胱氨酸、α-生育酚琥珀酸酯、β-胡萝卜素和L-赖氨酸
细胞:A549,MDA-MB-231,MCF-7,HT29和4T1,培养方法实施例1。
剂量:见表1。
试验方法:
1.包被基质膜:将明胶溶液按每孔100μL加入96孔板,在37℃,5%CO2的培养箱中培养24h。
2.BSA封闭:吸出培养板中的工作液,将要测试孔每孔加入100μL 1%BSA溶液置于37℃,5%CO2的培养箱中封闭1h后用无菌PBS溶液清洗3次,彻底吸弃PBS;
3.接种细胞:取对数生长期的细胞,并调整细胞浓度为2×105/mL与组合保健品混合,在已经包被明胶溶液的96孔板中,每孔加入100μL,在常规培养箱中培养1h。
4.MTT法比色检测:小心吸弃培养液,PBS清洗3次,除去未粘附细胞,于96孔板中每孔加入含10μL 5mg/mL MTT的无血清无酚红培养液100μL,继续孵育4h,弃去上清,每孔加入100μL DMSO,震荡摇匀20min,溶解后,酶标仪检测570nm处的OD值。相对粘附率(%)=用药组OD值/空白组OD值×100%。
试验结果:由图4可以看出,组合保健品对四种细胞的基质粘附行为都有很好地抑制作用。
实施例6侵袭试验
试验目的:检测四种组合保健品对细胞侵袭行为的影响。
实验材料:
样品:L-硒甲基硒代半胱氨酸、α-生育酚琥珀酸酯、β-胡萝卜素和L-赖氨酸
细胞:A549,MCF-7和4T1,培养方法同上。
剂量:见表2。
表2细胞侵袭试验组合保健品适用浓度
试验方法:
1.基质胶准备:将冻存于-80℃冰箱的BD matrigel 4℃过夜,变成液态;
2.取200μL无血清培养基,在4℃条件下,加入500μL matrigel,混匀,各个上室加入50μL,培养箱中培养4-5h,取出小室,析出培养基,倒置风干;
3.在下室加入含20%胎牛血清的培养基,750μL每孔。
4.消化长势良好的细胞,用无菌PBS清洗3次,计数,配成细胞悬液浓度为1.5×106个/μL,离心后用0.1%BSA的无血清无酚红培养基悬浮,小室加入含相应药物浓度的200μL细胞悬液。
5.相同条件下培养箱培养24h。
6.取出transwell小室,弃去孔中的培养基,用PBS洗两遍,4%多聚甲醛固定20min。
7.弃去多聚甲醛,将小室风干,用0.1%结晶紫染色30min,后用PBS洗3遍,用湿棉签轻轻擦去小室上表面的细胞。
8.显微镜下随机取5个视野计数,计算侵袭穿透小室膜的细胞个数。
试验结果:如图5所示,组合保健品能显著抑制肿瘤细胞的侵袭。
实施例7划痕试验
试验目的:检测组合保健品对细胞迁移能力的影响。
试验材料:样品:L-硒甲基硒代半胱氨酸、α-生育酚琥珀酸酯、β-胡萝卜素和L-赖氨酸
细胞:MCF-7细胞、MDA-MB-231细胞和A549细胞
试验方法:
1.细胞培养:取对数生长期的人正常肝细胞,用胰酶消化后,12孔板中每孔加入1mL约含3×105个/mL的细胞悬,置于37℃,5%CO2的培养箱中培养24h。
1.用20μL枪头竖直划三道直线,用PBS轻柔漂洗三次,除去划下的细胞,组合保健品用含2%FBS的培养基配制,每孔加1mL培养基。每个浓度重复三个孔,后再同样条件下培养箱中培养24h,停止培养。
2.0h与24h时,分别与荧光导致显微镜明场下观察12孔板每个孔并拍照,每孔至少拍5个视野,组合保健品作用24h后,治疗组的迁移距离与空白对照组的迁移距离作比较。
试验结果:如图6所示,组合保健品对肿瘤细胞的迁移具有显著的抑制作用。
实施例8细胞抗氧化性试验
试验目的:检测单一受试物和组合保健品对细胞活性氧(ROS)的影响。
试验材料:
样品:L-硒甲基硒代半胱氨酸、α-生育酚琥珀酸酯、β-胡萝卜素和L-赖氨酸
细胞:LO2,MCF-7,培养方法同上。
试验方法:以正常细胞LO2作为研究对象,分别测定药物作用细胞和过氧化氢与组合保健品共同作用细胞的ROS和脂质氧化情况,药物剂量如表3所示。
表3细胞抗氧化试验单一受试物和组合保健品适用浓度
1.活性氧(ROS)检测方法:
(1)细胞培养:取对数生长期的细胞,用胰酶消化后,调整细胞浓度约为2×105个/mL,6孔板中每孔加入2mL细胞悬液,置于37℃,5%CO2的培养箱中培养24h,吸弃旧的培养基,以每孔2mL含药培养基加入到孔板内,培养箱内孵育24h。
(2)样品制备:使用不含EDTA的胰蛋白酶消化后,收集细胞到离心管中,离心,沉淀细胞,弃去上清液后,用PBS洗涤两次,收集3×105个/mL。
(3)染色:按1:1000稀释DCFH-DA,每管加1mL 37℃水浴20min,每4min翻转以充分染色。
(4)测定:染色完成后用PBS洗三遍,上流式细胞仪使用488nm波长激光检测。
2.脂质氧化(MDA)检测
(1)细胞培养:取对数生长期的细胞,调整细胞浓度约为2×105个/mL,6孔板中每孔加入2mL细胞悬液,置于37℃,5%CO2的培养箱中培养24h,吸弃旧的培养基,以每孔2mL含药培养基加入到孔板内,培养箱内孵育24h。
(2)样品制备:使用不含EDTA的胰蛋白酶消化后,收集细胞到离心管中,离心,沉淀细胞,弃去上清液后,用PBS洗涤两次,使用western及IP细胞裂解液裂解细胞,提取细胞蛋白。
(3)配制检测液及检测:
a.TBA储存液的配制:称取18.5mg TBA用5mL TBA配制液配制为0.37%的TBA储存液。
b.MDA检测工作液的配制:每次检测使用TBA稀释液150μL,TBA储存液50μL,抗氧化剂3μL。
c.标准品的稀释:将标准品用蒸馏水稀释至1、2、5、10、20、50μM,用于制作标准曲线。
d.加样:在200mL离心管加入100μL MDA检测工作液,50μL待测样品,或加入50μLPBS用于空白对照,或50μL的标准品用于制作标准曲线。
e.检测:100℃孵育15分钟,100g常温离心,取上清液100μL加入96孔板,酶标仪在450nm检测吸光度值。
f.使用Excel制作标准曲线,根据标准曲线计算每个样品的MDA含量。
试验结果:由图7可知,组合保健品低浓度组可明显降低LO2细胞的ROS,L-硒甲基硒代半胱氨酸、α-生育酚琥珀酸酯、β-胡萝卜素和L-赖氨酸单一作用和组合作用均可明显降低细胞的MDA,说明无论单药还是组合均具有较强的抗氧化性,可抵抗ROS对细胞的损伤。ROS还可促进肿瘤转移,所以我们测定了乳腺癌细胞MCF-7的ROS,结果如图所示,组合保健品能显著降低MCF-7的ROS和MDA水平,表明组合保健品不但可以预防自由基导致的癌前病变,也可降低肿瘤细胞ROS,从而预防肿瘤转移。
实施例9:小鼠功能试验(抗氧化性)
试验目的:检验组合物是否具有抗氧化的功能
试验材料:
样品:L-硒甲基硒代半胱氨酸、α-生育酚琥珀酸酯、β-胡萝卜素和L-赖氨酸
试验动物:清洁级KM小鼠
试验方法:将小鼠随机分为4组,对照组(予以等体积植物油与水混合物),低浓度组,中浓度组,高浓度组,剂量见表4。每天灌胃,灌胃剂量。每天观察小鼠状态,每3天称重一次,第15天和第30天眼眶取血,全血在600g,4℃,离心10min,提取血浆,检测总抗氧化能力,总SOD活性,脂质氧化(MDA)能力。
表4动物实验剂量
剂量:mg/kg | 对照组 | 低剂量组 | 中剂量组 | 高剂量组 |
L-硒甲基硒代半胱氨酸 | 0 | 0.008 | 0.04 | 0.2 |
α-生育酚琥珀酸酯 | 0 | 18 | 90 | 450 |
β-胡萝卜素 | 0 | 0.24 | 1.2 | 6 |
L-赖氨酸 | 0 | 8 | 40 | 200 |
1.灌胃药物制备方法:
(1)将α-生育酚琥珀酸酯溶于食用油,将β-胡萝卜素溶于1mL无水乙醇再加入溶解α-生育酚琥珀酸酯的食用油中;
(2)将L-硒甲基硒代半胱氨酸和L-赖氨酸溶于超纯水中;
(3)将两者按7:1混合。
2.总抗氧化能力检测:
(1)血浆的制备:眼眶取血,600g,4℃,离心10min,提取血浆并稀释5倍。
(2)FRAP工作液的配制:每孔加入TPTZ稀释液150μL,TPTZ溶液15μL,充分混匀后再加入检测缓冲液15μL。
(3)标准品的稀释:称取27.8mg FeSO4·7H2O,溶解并定容到1mL配成100mM的溶液,然后稀释为1.5mM、1.2mM、0.9mM、0.6mM、0.3mM和0.15mM。
(4)检测:96孔板每孔加入180μL FRAP工作液,空白组加入5μL超纯水,标准曲线检测孔加入5μL FeSO4标准溶液,样品检测孔加入5μL样品,吹打混匀,酶标仪检测593nm处的吸光度值。根据标准曲线计算各样品的TPTZ浓度。
3.MDA检测
详见实施例8。
4.总过氧化物歧化酶(SOD)活性检测
(1)血浆制备:眼眶取血,600g,4℃,离心10min,提取血浆并稀释5倍。
(2)WET-8/酶工作液的配制:每孔加入SOD检测缓冲液151μL,WST-8 8μL,酶溶液1μL。
(3)反应启动液的配制:将反应启动液稀释40倍。
(4)样品测定:样品组每孔加待测样品20μL、WST-8/酶工作液160μL、反应启动液20μL,空白对照组1每孔加SOD检测缓冲液20μL、WST-8/酶工作液160μL、反应启动液20μL,空白对照2每孔加WST-8/酶工作液160μL、反应启动液40μL,空白对照组3每孔加待测样品20μL、WST-8/酶工作液160μL、SOD检测缓冲液20μL。酶标仪450nm处测定吸光度值。
(5)样品中SOD活力值的计算:
抑制百分比=[(A空白对照组1-A空白对照组2)-(A样品-A空白对照组3)]/(A空白对照组1-A空白对照组2)*100%
样品中SOD酶活力单位=检测体系中SOD酶活力单位=抑制百分比/(1-抑制百分比)units。
试验结果:由图8可以看出,组合成分可明显降低小鼠体内的MDA,明显增强小鼠的总抗氧化能力,能明显升高小鼠体内的SOD单位。
实施例10:小鼠功能试验(增强免疫力)
试验目的:检验组合保健品是否具有增强免疫力的功能
试验材料:
样品:L-硒甲基硒代半胱氨酸、α-生育酚琥珀酸酯、β-胡萝卜素和L-赖氨酸
试验动物:清洁级KM小鼠
试验方法:
1.小鼠免疫细胞比例测定
(1)将小鼠随机分为4组,对照组(予以等体积水油混合物),低浓度组,中浓度组,高浓度组。每天灌胃,灌胃剂量见表4。每天观察小鼠状态,每3天称重一次;
(2)分别在第0天,第15天和第30天眼眶取血,使用EDTA抗凝之后加入CD8-perCP和CD3-PE流式抗体,孵育20分钟,再加入红细胞裂解液,裂解3分钟后,400g离心5分钟,裂解两次,裂解完成后加入400μL PBS,上流式在激发波长为488nm下检测,记录T细胞的比例。
2.小鼠碳廓清实验
(1)将小鼠随机分为4组,对照组(予以等体积水油混合物),低浓度组,中浓度组,高浓度组。每天灌胃,灌胃30天,每三天称重一次,灌胃剂量见表4。
(2)末次灌胃后2h后,各小鼠均尾静脉注射0.01mL/g体重用生理盐水稀释5倍的印度墨水,立即计时,于注射墨水后2min、18min时经眼眶取血,取10L血液加入1mL含0.1%Na2CO3溶液的离心管汇总,混匀后用多功能酶标仪于580nm测吸光度,计算碳廓清指数K(carbon expurgation)。
K=(LogA1-LogA2)/(t2-t1)
其中,A1为2min的所才血样的吸光度值;A2为18min的所才血样的吸光度值,t1为2min;t2为18min。
(3)取血完成后,颈椎脱臼处死小鼠,称重,解剖,取脾脏,称取脾脏重量,计算脾脏指数。
实验结果:由图9可以看出,在灌胃15天后,中浓度组和高浓度组小鼠体内血液的T细胞比例明显升高,证明组合保健品可有效提升小鼠体内血液的T淋巴细胞比例和吞噬效率;小鼠碳廓清指数随组合保健品剂量增大而增大,脾脏指数与碳廓清指数趋势基本一致,小鼠体重无显著变化,证明组合保健品可明显增强小鼠免疫力。
实施例11小鼠功能试验
试验动物:清洁级BALB/C小鼠
试验方法:将小鼠随机分为4组,每组7只,设为模型对照组(予以等体积植物油),低剂量组、中剂量组、高剂量组,剂量如表4所示。每只小鼠尾静脉注射小鼠乳腺癌细胞4T1,细胞数为50万/只,注射前三天开始灌胃受试物,每天灌胃,连续灌胃直至最后一只小鼠死亡,记录每只小鼠死亡时间,绘制生存曲线。
试验结果:由图10所示,中剂量组药物可明显延长小鼠生存期。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰,皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (7)
1.一种具有预防肿瘤转移的功能性保健品的组合物,其特征在于:按重量份数计,所述组合物的原料组成为:
含硒化合物:0.01-0.1份;
维生素E:0.01-15份;
维生素A:0.01-0.5份;
L-赖氨酸:0.01-30份;
其他辅料;0.01-54.49份。
2.根据权利要求1所述的具有预防肿瘤转移的功能性保健品的组合物,其特征在于:所述的含硒化合物包括但不限于以下物质:亚硒酸钠、硒酵母以及L-硒-甲基硒代半胱氨酸。
3.根据权利要求1所述的具有预防肿瘤转移的功能性保健品的组合物,其特征在于:所述的维生素E包括但不限于以下物质:D-α-生育酚、D-α-醋酸生育酚、D-α-琥珀酸生育酚、dl-α-醋酸生育酚、dl-α-生育酚、维生素E琥珀酸钙以及α-生育酚琥珀酸酯。
4.根据权利要求1所述的具有预防肿瘤转移的功能性保健品的组合物,其特征在于:所述的维生素A包括但不限于以下物质:视黄醇乙酸酯、棕榈酸视黄酯以及β-胡萝卜素。
5.根据权利要求1所述的具有预防肿瘤转移的功能性保健品的组合物,其特征在于:所述组合物的原料组成为:
L-硒-甲基硒代半胱氨酸:0.01-0.1份;
α-生育酚琥珀酸酯:0.01-15份;
β-胡萝卜素:0.01-0.5份;
L-赖氨酸:0.01-30份;
其他辅料;0.01-54.49份。
6.一种制备如权利要求1~5中任一项所述的具有预防肿瘤转移的功能性保健品的组合物的方法,其特征在于:称取处方量的含硒化合物、维生素E、维生素A、L-赖氨酸以及其他辅料制成相关剂型;本品可制成的剂型包括但不限于以下剂型:片剂、胶囊剂、软胶囊剂或滴丸剂。
7.如权利要求1~5中任一项所述的组合物在制备抗氧化、增强免疫力、预防肿瘤、预防肿瘤转移和肿瘤辅助治疗的药物或保健品中的应用。
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PB01 | Publication | ||
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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