WO2013089479A1 - 세레콕시브 함유 고체분산체 및 그 제조방법 - Google Patents

세레콕시브 함유 고체분산체 및 그 제조방법 Download PDF

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solid dispersion
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soluble polymer
polymer carrier
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황수종
황준석
김경희
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Definitions

  • the present invention relates to a celecoxib-containing solid dispersion and a method for producing the same, and in particular, to a celecoxib-containing solid dispersion and a method for producing the same, having a markedly improved water solubility and dissolution rate.
  • Celecoxib represented by the chemical name 4- [5 [(4-methylphenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide, is cyclooxygenase (COX) As a selective inhibitor for -2, it has the effect of treating and preventing arthritis without side effects on the gastrointestinal tract. Currently, it is marketed under the tradename Cerebrex ® Capsule (Pfizer). Celecoxib and its manufacturing method are disclosed in detail in Korean Patent Nos. 10-0229343 and 10-0261669.
  • celecoxib has the largest market share in the arthritis drug market without gastrointestinal disorders. It is shown. Recent studies have shown that celecoxib is also very effective in preventing lung cancer in smokers. Despite these excellent effects, celecoxib is a needle-like crystalline compound that is extremely poorly soluble in water and has very low bioavailability due to little absorption into the body upon oral administration. Therefore, there are various problems such as a high dose required to exhibit an effective effect, a high risk of side effects due to high dose intake, and low convenience of taking a patient according to an increase in the size of the preparation. In particular, celecoxib has been reported to significantly increase the risk of cardiovascular side effects as the dose is increased, there is a need for a method that can improve the bioavailability to achieve the desired pharmacological effect in the smallest dose possible.
  • Biox rofecoxib
  • 20070059356A1 dissolves celecoxib and nicotinamide in acetone, respectively, and then mixes them, and slowly evaporates acetone overnight to obtain a precipitate, redissolves it in acetone, and then dried to form a co-celecoxib and nicotinamide co-crystal.
  • the method of obtaining is disclosed.
  • the obtained celecoxib-nicotinamide cocrystal has improved elution rate and hygroscopicity, but has a problem of requiring a long time for production, including a low safety using a toxic solvent such as acetone, and a process of slowly evaporating overnight.
  • An object of the present invention is to provide a celecoxib-containing solid dispersion which significantly improves the water solubility and bioavailability of celecoxib, and a method for producing a simple and economic mass thereof.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition and oral formulation comprising a celecoxib-containing solid dispersion.
  • the present invention provides a celecoxib-containing solid dispersion comprising a celecoxib, a water-soluble polymer carrier and a surfactant.
  • the present invention also provides a method for preparing a solid dispersion comprising dissolving celecoxib, a water-soluble polymer carrier and a surfactant in a solvent, and spray drying the solution.
  • Celecoxib which is used as an active ingredient in the solid dispersion of the present invention, uses celecoxib itself, a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, and combinations thereof.
  • celecoxib is comprised between 1 and 80% by weight, preferably between 20 and 40% by weight of the total weight of the composition.
  • the solid dispersion of the present invention is a water-soluble polymer carrier, hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), polyethylene glycol (PEG), polyvinylpyrrolidone (PVP), polyvinyl alcohol (PVA), hydroxypropyl cellulose (HPC) , Cellulose polymers, poly (meth) acrylates or mixtures thereof.
  • the water-soluble polymer carrier is included in 1 to 80% by weight, preferably 20 to 60% by weight of the total weight of the solid dispersion.
  • hydroxypropyl cellulose (HPC) more preferably hydroxypropyl cellulose (HPC) having a molecular weight of 100,000 to 140,000, can be used as the water-soluble polymer carrier.
  • hydroxypropyl cellulose HPC
  • polyvinylpyrrolidone PVP
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • HPC-SSL Mw. 40,000
  • HPC-SL Mw 100,000
  • HPC-L Mw. 140,000
  • HPC-M Mw 620,000
  • HPC-H Mw 910,000
  • PVP Polyvinylpyrrolidone
  • PVP F17 Mw.10,000
  • PVP K25 Mw.30,000
  • PVP K30 Mw. 50,000
  • PVP K25 and PVP K30 are well soluble in relatively harmless solvents such as water and ethanol, and due to the relatively small molecular weight, the viscosity of the solution is not large, which is advantageous for use as a carrier in the solid dispersion of the present invention.
  • the initial dissolution in the celecoxib-containing solid dispersion can be controlled by appropriately selecting the type or molecular weight of the water-soluble polymer.
  • Initial dissolution of celecoxib when using low molecular weight hydroxypropylcellulose (HPC) such as, for example, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), polyvinylpyrrolidone (PVP), HPC-SSL (Mw. 40,000) Can be drastically improved.
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • HPC-SSL Mw. 40,000
  • hydroxypropyl cellulose having a moderate molecular weight such as HPC-L and HPC-SL
  • a water-soluble polymer carrier is used, such as using a medium molecular weight hydroxypropyl cellulose (HPC) such as HPC-SL or HPC-L alone or in combination with another water-soluble polymer such as polyvinylpyrrolidone (PVP).
  • HPC medium molecular weight hydroxypropyl cellulose
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers eg poloxamer 407, poloxamer 118
  • sorbitan esters and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters eg polysorbate 80
  • surfactants e.g. aqueous ethanol
  • Sucrose fatty acid esters e.g. rotoester L1695
  • polyethylene glycolated natural or hydrogenated castor oil e.g. Cremophor RH 40
  • synthetic vitamin E derivatives e.g. vitamin E TPGS
  • polyoxyethylene alkyl esters e.g. , Brij 52
  • fatty acid macrogol glycerides e.g.
  • the surfactant is included 1 to 60% by weight, preferably 10 to 50% by weight, more preferably 20 to 40% by weight of the total weight of the solid dispersion.
  • Poloxamers also referred to as Pluronic
  • Pluronic which are preferably polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers
  • Poloxamers are particularly effective in improving the dispersion and solubility of celecoxib, a poorly soluble drug due to its non-toxic nature and the hydrophobicity of the propylene oxide moiety and the hydrophilicity of the ethylene oxide moiety.
  • a solid dispersion comprising celecoxib as an active ingredient, a hydroxypropyl cellulose (HPC) as a water soluble polymer carrier, and a polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer as a surfactant.
  • HPC hydroxypropyl cellulose
  • celecoxib is used as an active ingredient
  • hydroxypropyl cellulose (HPC) and polyvinylpyrrolidone (PVP) are used in combination as a water-soluble polymer carrier
  • a polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer is used as a surfactant. It provides a solid dispersion comprising a.
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • HPC Hydroxypropyl cellulose
  • HPC Hydroxypropyl cellulose
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • the weight ratio of celecoxib: water soluble polymer carrier: surfactant is 1: 0.5 to 5: 0.5 to 1.5, preferably 1: 1 to 3: 0.8 to 1.2, most preferably 1: 1. 1
  • the solubility of celecoxib may be increased, but the size of the preparation may be increased, thereby reducing the convenience of taking the patient. Within this range, the solubility of celecoxib is greatly enhanced and the recrystallization of celecoxib is minimized while the size of the formulation comprising the celecoxib-containing solid dispersion is minimized.
  • the present invention also provides a method for producing a solid dispersion of the present invention.
  • the preparation method of the present invention includes dissolving celecoxib, a water-soluble polymer carrier and a surfactant in a solvent, and spray drying the obtained solution to obtain a solid dispersion.
  • the solvent is pharmaceutically usable and uses C1-C4 lower alcohols such as water, methanol, ethanol, isopropanol, dichloromethane or a mixed solvent thereof.
  • C1-C4 lower alcohols such as water, methanol, ethanol, isopropanol, dichloromethane or a mixed solvent thereof.
  • water, ethanol or a mixed solvent thereof which is relatively harmless to the human body and low in explosiveness is used. Since the process time is determined during spray drying according to the amount of the solvent, it is preferable to dissolve each base using the smallest amount possible.
  • the weight ratio of the solvent to all bases including the drug may be used in a range of 30: 1 to 2: 1, preferably 15: 1 to 3: 1, preferably 10: 1 to 5: 1.
  • the solution prepared by the weight ratio has a low viscosity and a high drug concentration, so that the process time can be shortened and relatively homogeneous solid dispersion fine particles can be obtained.
  • the water-soluble polymer and the surfactant can be easily dissolved in the heated state (about 40 ⁇ 50 ° C).
  • the drying of the solution may be carried out by a drying method commonly used in the pharmaceutical field, for example, spray drying, freeze drying, vacuum drying, preferably spray drying It can be performed by.
  • the spray drying may be performed using a fluidized bed dryer or a nozzle or atomizer spray dryer.
  • the injection temperature can be adjusted to 40 ⁇ 80 ° C, spray temperature 30 ⁇ 60 ° C. More preferably, the injection temperature is 50 ⁇ 70 ° C, spraying temperature is 30 ⁇ 45 ° C.
  • the injection temperature can be adjusted to 40 ⁇ 120 ° C and spray temperature is 30 ⁇ 80 ° C.
  • the injection temperature is 40 ⁇ 80 ° C
  • spraying temperature is 40 ⁇ 65 ° C.
  • the particle size may be adjusted according to the dosage of the solution and the atomizing speed.
  • the rotation speed of the atomizer is preferably set to 3,000 to 6,000 rpm.
  • the injection rate of the spray drying solution can be 5 ⁇ 200ml / min.
  • the particle size is determined by the dosage of the solution and the atomizing air velocity.
  • the spray drying solution may be injected at a rate of 1-20 ml / min, and atomizer air may be 1.0-3.0 bar.
  • the solution before spraying the solution for spray drying, the solution may include mixing excipients such as hydrophilic sugars, disintegrants, lubricants or pigments that can impart a function to the solid dispersion. .
  • the content of excipient is 0.01 to 10% by weight, preferably 0.1 to 5% by weight of the total weight of the solids of the total solution.
  • the solubility of the water-soluble polymer carrier such as HPMC in the solvent a) dissolving the water-soluble polymer carrier in water; b) dissolving celecoxib and surfactant in a solvent and mixing with the solution obtained in step a); c) The obtained solution may be prepared by spraying the spray drying method.
  • the solvent used in b) is as described above.
  • a seed or a powder is usually used to obtain spherical homogeneous particles.
  • the production method of the present application produces a substantially homogeneous spherical solid dispersion fine particles without using such a seed. Therefore, in the case of using the seed or powder, it is possible to avoid the hassle of spray drying while continuously stirring the solution in order to ensure the uniformity of the seed so that the prepared solid dispersion fine particles can be produced homogeneously.
  • the fluidized bed coating method commonly used for spray drying has the advantage that it is possible to produce homogeneous solid dispersion fine particles, but it is difficult to establish drug loss and process conditions, and it is time-consuming and expensive compared to general spray drying. have.
  • the production method of the present invention is simple and economical, and can produce a large amount of uniform solid dispersion particles close to the spherical shape.
  • the celecoxib solid dispersion prepared by the above method of the present invention showed a spherical or crushed spherical shape (see FIG. 7), and showed a relatively uniform size of 500 ⁇ m or less.
  • the celecoxib solid dispersion of the present invention is the celecoxib is amorphous during the manufacturing process (see Test Example 5 and Figure 6), in this state is dispersed in the form of small fine particles in a water-soluble polymer carrier to significantly improve the solubility and absorbency It became.
  • the recrystallization is delayed by appropriate selection and composition of the hydrophilic polymer carrier and the surfactant used and dispersed in the form of small fine particles in the carrier to ensure storage stability.
  • the present invention also includes a pharmaceutical composition comprising the solid dispersion.
  • the composition of the present invention may include a pharmaceutically acceptable carrier and includes known and used excipients, disintegrants, glidants and the like.
  • excipients include mannitol, corn starch, lactose, cellulose, microcrystalline cellulose, fructose, and the like.
  • disintegrants include crospovidone, sodium starch glycolate, croscarmellose sodium, and the like. Laterate, sodium stearyl fumarate, colloidal silicon dioxide, talc and the like. It may also include additives such as sodium bicarbonate, citric acid and the like.
  • the pharmaceutically acceptable carrier may be appropriately selected and used by those skilled in the art according to the finally obtained formulation.
  • the present invention also provides an oral formulation comprising the solid dispersion of the present invention.
  • Celecoxib the active ingredient in the oral preparation of the present invention, may comprise 10 to 150 mg, preferably 20 to 130 mg. This low content of celecoxib is a very important feature and advantage of the oral formulation of the present invention.
  • the solid dispersion of the present invention can significantly increase the solubility and bioavailability of celecoxib to lower the drug content of celecoxib included in the formulation.
  • oral preparations of the present invention are in the form of tablets or dry syrups such as powders, granules, capsules, uncoated tablets, film coated tablets, and fast disintegrating tablets.
  • These formulations may be prepared according to methods commonly used in the pharmaceutical art.
  • the celecoxib solid dispersion of the present invention may be prepared as a powder, granules, capsules, tablets, etc. by adding pharmaceutically acceptable excipients, disintegrants, binders, colorants, stabilizers, sweeteners or lubricants as described above. It may contain a tablet and a plasticizer in order to form a fast disintegrating tablet or a film coated tablet.
  • Celecoxib is formulated in the form of a conventional capsule 200mg (e. G. Commercially available formulation Celebrex ® 200 mg capsules), and once daily, or once 1 day 2 of administration, depending on symptoms or diseases.
  • Celecoxib is poorly soluble, but the absorption rate through the mucosal membrane is so large that absorption and bioavailability through the gastrointestinal tract can be significantly improved if solubility and dissolution rate in the gastrointestinal tract are improved.
  • Oral formulations containing the celecoxib solid dispersion of the present invention have significantly improved solubility and dissolution properties in water, including body fluids, and have about 6.7-fold increase in bioavailability compared to conventional Cerebrex ® capsules (see Test Example 4). .
  • the celecoxib-containing solid dispersion according to the present invention has a poorly soluble celecoxib in an amorphous form in the solid dispersion, exhibits excellent solubility and dissolution properties when contacted with body fluids such as water, thereby significantly improving bioavailability during oral administration. do. Therefore, even a small dose can exhibit excellent efficacy, and the recrystallization to the crystalline form is minimized to improve the stability.
  • the production method of the present invention can mass-produce a celecoxib solid dispersion having improved dissolution and pharmaceutical properties significantly, economically and environmentally and safely.
  • Figure 1 shows the dissolution test results for the Celebrex ® 200mg capsule of Comparative Example 1 as a control formulation.
  • Figure 2 shows the dissolution test results for the solid dispersion of Examples 1 and 2 of the present invention.
  • Figure 3 shows the dissolution test results for the solid dispersion of Examples 3 to 5 of the present invention.
  • Figure 4 shows the dissolution test results for the solid dispersion of Examples 5 to 7 of the present invention.
  • Figure 5 is a pharmacokinetics experiment results in beagle dogs in Example 8 (containing celecoxib 30mg) of the solid dispersion containing a capsule and a control drug Celebrex ® capsules (200mg containing celecoxib) according to the present invention;
  • FIG 6 shows the results of thermal analysis (DSC) for the solid dispersion of celecoxib, Examples 8 and 9 (a: celecoxib, b: solid dispersion of Example 8, c: Example Solid dispersion of 9).
  • FIG. 7 shows scanning electron microscope (SEM) imaging results of celecoxib, solid dispersions of Examples 8 and 9 (a: celecoxib, b: solid dispersion of Example 8, c: Example 9 Solid dispersion).
  • Figure 8 shows the dissolution test results for the capsules containing celecoxib solid dispersion of Examples 8 and 9 of the present invention.
  • the above solution was spray-dried at GLATT's nozzle spray dryer (Mini Glatt) at an injection air temperature of 65-75 ° C. and an injection amount of 1-3 mL / min to obtain celecoxib-containing solid dispersion fine particles.
  • the above solution was spray-dried at GLATT's nozzle spray dryer (Mini Glatt) at an injection air temperature of 65-75 ° C. and an injection amount of 1-3 mL / min to obtain celecoxib-containing solid dispersion fine particles.
  • the above solution was spray-dried at GLATT's nozzle spray dryer (Mini Glatt) at an inlet air temperature of 55 to 65 ° C. and an injection amount of 1 to 3 mL / min to obtain celecoxib-containing solid dispersion fine particles.
  • the above solution was spray-dried at GLATT's nozzle spray dryer (Mini Glatt) at an inlet air temperature of 55 to 65 ° C. and an injection amount of 1 to 3 mL / min to obtain celecoxib-containing solid dispersion fine particles.
  • the above solution was spray-dried at GLATT's nozzle spray dryer (Mini Glatt) at an inlet air temperature of 55 to 65 ° C. and an injection amount of 1 to 3 mL / min to obtain celecoxib-containing solid dispersion fine particles.
  • the above solution was spray-dried at GLATT's nozzle spray dryer (Mini Glatt) at an injection air temperature of 65 ° C. and an injection amount of 1 to 3 mL / min to obtain celecoxib-containing solid dispersion fine particles.
  • the above solution was spray-dried at GLATT's nozzle spray dryer (Mini Glatt) at an injection air temperature of 65 ° C. and an injection amount of 1 to 3 mL / min to obtain celecoxib-containing solid dispersion fine particles.
  • the above solution was spray-dried at GLATT's nozzle spray dryer (Mini Glatt) at an injection air temperature of 65 ° C. and an injection amount of 1 to 3 mL / min to obtain celecoxib-containing solid dispersion fine particles.
  • HPC-SL 240g, PVP K 30 240g, poloxamer 407 480g in a container containing 14.4L of ethanol was stirred while warming to 40 ⁇ 50 °C completely dissolved and added 480g of celecoxib was confirmed that the transparent dissolved.
  • the ratio of celecoxib: HPC-SL: PVP K30: poloxamer 407 was 1: 0.5: 0.5: 1.
  • the above solution was spray-dried the above solution in an atomizer spray dryer at an injection air temperature of 55 to 65 ° C., an injection amount of 20 to 100 mL / min, and an atomizer speed of 3,500 to 4,500 rpm.
  • the celecoxib-containing solid dispersions obtained in Examples 1 to 9 were mixed in the composition shown in the following table, and filled with 30 mg of celecoxib in an oral capsule No. 2 having the same size as the control drug Cerebrex.
  • the commercially available cerebrex ® 200 mg capsule (Pfizer Pharmaceuticals) was used as a control formulation.
  • the Cerebrex ® 200 mg capsule of Comparative Example 1 was subjected to dissolution test under the following conditions using the Pharmacopoeic Dissolution Test Method No. 2 paddle method and the results are shown in FIG. 1.
  • Dissolution test conditions are as follows.
  • Examples 1 and 2 used HPMC as the polymer carrier
  • Examples 3 and 4 used PVP as the polymer carrier
  • Example 5 used HPC as the polymer carrier.
  • all of the celecoxib solid dispersion fine particles of the present invention are more than 20% celecoxib eluted within 10 minutes, showing a very high solubility and dissolution rate compared to the conventional formulation Cerebrex ® It can be seen that.
  • the solid dispersions of Examples 1 to 4 using HPMC or PVP as the polymer carrier showed very high initial dissolution rate of 50% or more within about 10 minutes, but elution decrease, that is, inhibition of solubility, was observed over time.
  • the solid dispersions of Examples 5, 6 and 7 are the same HPC as the polymer carrier, but HPC-L (Mw. 140,000), HPC-SL (Mw. 100,000) and HPC-SSL (Mw. 40,000), each having a different molecular weight. Is used. As can be seen in Figure 4, in the case of Example 7 using HPC-SSL shows a slightly earlier dissolution rate initially compared to HPC-L and HPC-SL because the molecular weight is initially small, the amount of celecoxib elution over time This has been reduced.
  • the content of celecoxib was 30 mg, which showed 98% of AUC almost identical to that of the conventional commercially available formulation of Comparative Example 1 containing 200 mg of celecoxib. .
  • the highest plasma concentration (Cmax) showed a higher peak plasma concentration (Cmax) of 115% higher than the control formulation.
  • the solid dispersion fine particles of the present invention had a celecoxib content of only 30 mg, showing bioavailability equivalent to conventional commercial formulations containing 200 mg of celecoxib, resulting in about 6.7-fold increase in bioavailability compared to conventional formulations. You can see that. Therefore, it can be expected to exhibit the same efficacy as the conventional formulation in a much lower dose than the conventional commercial formulation, it can be seen that by using the celecoxib solid dispersion of the present application can significantly lower the dose of celecoxib.
  • the solid dispersions of Examples 8 and 9 were photographed by scanning electron microscope (SEM) (b and c, respectively) and are shown in FIG. 7.
  • SEM scanning electron microscope
  • the selecoxib raw material particles were similarly photographed with a scanning electron microscope (SEM) (see a).
  • celecoxib is a needle-like crystalline drug (see a), but the celecoxib-containing solid dispersion fine particles of the present invention is a sphere of a relatively uniform size of 500 ⁇ m or less, the active ingredient It can be seen that celecoxib is converted to amorphous form and dispersed in the solid dispersion.
  • the solid dispersions of Examples 8 and 9 are solid dispersions of the same composition, and in particular, Example 9 was prepared using an atomizer spray dryer in a factory on an actual production scale. As can be seen in Test Examples 5, 6, and 7, the solid dispersion produced by mass production in the factory and the solid dispersion produced in the laboratory showed almost the same characteristics such as shape, thermal characteristics, and dissolution behavior of the present invention. Solid dispersion and its preparation method can be found to be very suitable for mass production.

Abstract

본 발명은 세레콕시브, 수용성 고분자 담체 및 계면활성제를 포함하는 세레콕시브 함유 고체분산체 및 그 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 고체분산체는 난용성 약물인 세레콕시브의 수용해도 및 용출속도를 증가시켜 경구투여시 생체이용율이 현저히 개선된다. 따라서, 소량의 복용량으로도 우수한 약효를 나타낼 수 있으며 결정형으로의 재결정화가 최소화되어 안정성이 높다. 또한, 본 발명의 제조방법은 용해특성 및 제제학적 특성이 현저히 개선된 세레콕시브 고체분산체를 간단하고 경제적이며, 환경학적으로 안전하게 대량생산할 수 있다.

Description

세레콕시브 함유 고체분산체 및 그 제조방법
본 발명은 세레콕시브 함유 고체분산체 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 특히 수용해도 및 용출속도가 현저히 개선되어 경구투여시 생체이용율이 향상된 세레콕시브 함유 고체분산체 및 이의 제조방법에 대한 것이다.
화학명 4-[5[(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드로 표시되는 세레콕시브(Celecoxib)는 사이클로옥시게나제(COX)-2에 대한 선택적 억제제로서, 위장관에 대한 부작용 없이 관절염을 치료 및 예방하는 효과를 나타낸다. 현재, 쎄레브렉스® 캡슐 (화이자)라는 상품명으로 시판되고 있다. 세레콕시브 및 그 제조방법은 대한민국 특허 제10-0229343호 및 제10-0261669호에 상세히 개시되어 있다. 종래에는 로페콕시브 (rofecoxib, 상품명: 바이옥스) 등 다양한 콕시브 약물들이 시판되었으나, 심각한 심혈관계 부작용으로 인해 이들이 시장에서 철수된 후, 세레콕시브는 현재 위장장애 없는 관절염 치료제 시장에서 가장 큰 점유율을 나타내고 있다. 최근 연구에 따르면, 세레콕시브는 흡연경험자에서의 폐암 예방에도 매우 효과적인 것으로 나타났다. 이와 같은 우수한 효과에도 불구하고, 세레콕시브는 침상형의 결정형 화합물로서, 물에 극히 난용성이며, 경구투여시 체내로의 흡수가 거의 되지 않아 생체이용율이 매우 낮다. 따라서, 유효한 효과를 나타내는데 필요한 복용량이 높고, 높은 복용량 섭취에 따른 부작용 발현의 우려가 크며, 제제 크기 증가에 따른 환자의 복용 편리성이 낮은 등 여러 가지 문제가 있다. 특히, 세레콕시브는 투여량이 증가될수록 심혈관계 부작용 발생 위험이 현저히 증가되는 것으로 보고되어, 가능한 적은 복용량으로 원하는 약리 효과를 나타낼 수 있도록 생체이용율을 향상시킬 수 있는 방안이 요망된다.
세레콕시브의 난용성 및 낮은 생체이용율을 개선하기 위해 다양한 방법 들이 연구되어 왔다. 예를 들어, 미국 특허 제 6,589,557호는 수성 매질에 접촉시 약물 용출 속도가 증강된, 세레콕시브를 포함하는 다공성 매트릭스 형태를 개시하고 있다. 개시된 다공성 매트릭스는 수성 매질과 접촉시 신속하게 세레콕시브 나노입자를 생성함으로써, 세레콕시브의 용출 속도를 증가시킨다. 그러나, 세레콕시브를 휘발성 용매에 녹이고 암모늄 바이카보네이트와 같은 기공형성제 용액과 혼합하여 에멀젼을 만든 후 이들 용매와 기공 형성제를 제거시켜 건조 기공 매트릭스를 형성하는 등 제조방법이 복잡하고 까다롭다. 미국 공개 특허 제 20070059356A1호는 세레콕시브와 니코틴아미드를 각각 아세톤에 녹인 후, 이들을 혼합하고 밤새 서서히 아세톤을 증발시켜 침전을 얻고 이를 아세톤에 재용해시킨후 건조하여 세레콕시브와 니코틴아미드 공결정을 얻는 방법을 개시하고 있다. 수득된 세레콕시브-니코틴아미드 공결정은 용출속도 및 흡습성은 개선되나, 아세톤과 같은 유독성 용매를 사용하여 안전성이 낮고, 밤새 서서히 증발시키는 공정을 포함하는 등 제조에 장시간이 요구되는 문제가 있었다.
[선행기술문헌]
<특허문헌>
대한민국 특허 제10-0229343호
대한민국 특허 제10-0261669호
미국 특허 제6,589,557호
미국 공개 특허 제20070059356호
본 발명은 세레콕시브의 수용해성 및 생체이용성을 현저히 개선시킨 세레콕시브 함유 고체분산체 및 이를 간단하고 경제적으로 대량 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 세레콕시브 함유 고체분산체를 포함하는 약학 조성물과 경구 제제를 제공한다.
상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 세레콕시브, 수용성 고분자 담체 및 계면활성제를 포함하는 세레콕시브 함유 고체분산체를 제공한다. 또한, 세레콕시브, 수용성 고분자 담체 및 계면활성제를 용매에 용해시키는 단계 및 상기 용액을 분무 건조하는 단계를 포함하는 고체분산체 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명의 고체분산체에서 활성성분으로 사용되는 세레콕시브는 세레콕시브 그 자체, 그 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물 및 이들의 조합을 모두 포함하는 개념으로 사용한다. 바람직하게 세레콕시브는 조성물 전체 중량의 1 내지 80 중량%, 바람직하게 20 내지 40중량%로 포함된다.
본 발명의 고체분산체는 수용성 고분자 담체로서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리에칠렌글리콜(PEG), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐알콜 (PVA), 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 셀룰로오스 폴리머, 폴리(메트)아크릴레이트 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명에서 수용성 고분자 담체는 고체분산체 전체 중량의 1 내지 80중량%, 바람직하게 20 내지 60중량%로 포함된다. 바람직하게, 수용성 고분자 담체로서 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 더욱 바람직하게 100,000 내지 140,000의 분자량을 갖는 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC)를 사용할 수 있다. 바람직하게 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC)와 폴리비닐피롤리돈(PVP)은 조합하여 사용할 수 있다. 더욱 바람직하게 30,000 내지 50,000의 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 사용할 수 있다.
히드록시프로필셀룰로오스 (HPC)는 분자량에 따라 HPC-SSL (Mw. 40,000), HPC-SL (Mw 100,000), HPC-L (Mw. 140,000), HPC-M (Mw 620,000), HPC-H (Mw. 910,000)로 시판되고 있으며, 물과 극성 유기용매에 잘 녹는 성질을 가지고 있다. 폴리비닐피롤리돈 (PVP)은 분자량에 따라 PVP F17 (Mw.10,000), PVP K25 (Mw.30,000), PVP K30 (Mw. 50,000)로 나누어지며, HPMC, HPC, PVA와 더불어 생체 친화적인 고분자이다. 특히 PVP K25와 PVP K30은 물과 에탄올 같은 비교적 인체에 무해한 용매에 잘 녹고 비교적 작은 분자량으로 인해 용액의 점도가 크지 않아 본 발명의 고체분산체에서 담체로 사용하기에 장점이 있다. 수용성 고분자의 종류 또는 분자량을 적절히 선택하여 세레콕시브 함유 고체분산체에서의 초기용출을 조절할 수 있다. 예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), HPC-SSL (Mw. 40,000)와 같은 저분자량 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC)를 사용하는 경우, 세레콕시브의 초기 용출을 급격히 향상시킬 수 있다. 한편, HPC-L, HPC-SL와 같은 중간 정도의 분자량을 갖는 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)는, 세레콕시브가 고체분산체로부터 용출된 후, 용액내에서 다시 재결정화되어 용해도가 저하되는 것을 최소화하여, 세레콕시브의 용해도 측면에서 바람직하다. 바람직하게, HPC-SL 이나 HPC-L과 같은 중간 정도 분자량의 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)를 단독 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 다른 수용성 고분자와 조합하여 사용하는 등, 수용성 고분자 담체를 단독 또는 조합 사용함으로써, 세레콕시브의 초기 용출속도나 용해도를 적절히 조절할 수 있다.
본 발명의 고체분산체에서, 계면활성제로서 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(예, 폴록사머 407, 폴록사머 118), 솔비탄 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르(예, 폴리솔베이트 80), 자당 지방산 에스테르(예, 로토 이스터 L1695), 폴리에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유(예, 크레모포어 RH 40), 합성 비타민 E 유도체(예, 비타민 E TPGS), 폴리옥시에틸렌 알킬 에스테르(예, Brij 52), 지방산 마크로골 글리세라이드(예, 겔루시러 44/14), 폴리글리세릴 지방산 에스테르(예, 플루오롤 올레이커), 소디움 라우릴 설페이트, 글리세릴 지방산 에스테르, 스테아린산 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 본 발명에서 계면활성제는 고체분산체 전체 중량의 1 내지 60중량%, 바람직하게는 10 내지 50중량%, 보다 바람직하게는 20 내지 40중량% 로 포함된다.
바람직하게 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체인 폴록사머(플루로닉 (Pluronic)으로도 지칭된다)가 사용된다. 폴록사머는 특히 인체에 독성이 없고 프로필렌옥시드 부분의 소수성과 에텔렌옥시드 부분의 친수성에 기인하여 난용성 약물인 세레콕시브의 분산과 용해도 향상에 효과적이다.
본 발명은 바람직한 일 구체예로서, 활성성분으로서 세레콕시브, 수용성 고분자 담체로서, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 및 계면활성제로서 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 포함하는 고체분산체를 제공한다.
더욱 바람직하게, 활성성분으로서 세레콕시브, 수용성 고분자 담체로서, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)와 폴리비닐피롤리돈 (PVP)을 조합하여 사용하고, 계면활성제로서 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 포함하는 고체분산체를 제공한다.
더욱 더 바람직하게, 100,000 내지 140,000의 분자량을 갖는 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC) 와 30,000 내지 50,000의 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 사용한다.
수용성 고분자 담체로서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 바람직하게 특정 분자량 범위의 히드록시프로필셀룰로오스(HPC). 더 바람직하게 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 더욱 더 바람직하게 특정 분자량 범위의 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 조합하여 사용하고, 계면활성제로서 폴록사머를 선택하여 사용하는 경우, 특히 고체분산체 내의 세레콕시브가 위액 등의 체액이나 물 등 수성 매질내에서 용출된 후 다시 재결정화되는 것을 최소화시켜, 세레콕시브의 용해도 및 생체이용율을 현저히 개선시키고, 이에 따라 제제내 세레콕시브의 약물 함량을 대폭 낮출 수 있는 이점이 있다.
본 발명의 고체분산체에서 세레콕시브: 수용성 고분자 담체: 계면활성제의 중량비는 1: 0.5 내지 5: 0.5 내지 1.5, 바람직하게는 1: 1 내지 3: 0.8 내지 1.2, 가장 바람직하게 1: 1: 1이다. 수용성 고분자 담체 비율이 증가하면 세레콕시브의 용해도는 증가할 수 있으나, 제제의 크기가 커져 환자의 복용편리성이 저하될 우려가 있다. 상기 범위에서, 세레콕시브함유 고체분산체를 포함하는 제제의 크기가 최소화 되면서도, 세레콕시브의 용해도가 크게 증강되며 세레콕시브의 재결정화가 최소화된다.
또한 본 발명은 본 발명의 고체분산체의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법은 세레콕시브, 수용성 고분자 담체 및 계면활성제를 용매에 용해시키는 단계 및 수득된 용액을 분무 건조하여 고체분산체를 수득하는 단계를 포함한다.
구체적으로, a) 수용성 고분자 담체 및 계면활성제를 용매에 용해시키는 단계; b) 상기 용액에 세레콕시브를 투입하고 용해시키는 단계; c) 수득된 용액을 분무건조 하여 고체분산체를 수득하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제조방법에서, 용매는 약제학적으로 사용 가능한 것으로 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 C1-C4 저급 알코올, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합용매를 사용한다. 바람직하게는 인체에 비교적 무해하며 폭발성이 낮은 물, 에탄올 또는 이들의 혼합용매를 사용한다. 상기 용매의 양에 따라 분무건조 시 공정 시간이 결정되므로, 최대한 적은 양을 사용하여 각 기제를 용해시키는 것이 바람직하다. 사용하는 용매: 약물을 포함한 모든 기제의 중량비는 30: 1 내지 2 : 1, 바람직하게는 15: 1 내지 3 : 1, 바람직하게는 10 : 1 내지 5 : 1로 사용할 수 있다. 용매의 중량이 커질수록 분무건조 공정 시간이 길어지고 공정 시간 지연에 따른 고체분산체 수율이 감소될 수 있으나, 비교적 구형의 고체분산제 미립자를 제조할 수 있게 된다. 상기 중량비로 제조된 용액은 낮은 점도 및 높은 약물 농도를 가짐으로써, 공정 시간이 단축되고 비교적 균질한 고체분산체 미립자를 얻을 수 있다. 바람직하게 수용성 고분자와 계면활성제는 가온 상태 (약 40~50°C)에서 쉽게 용해시킬 수 있다.
본 발명의 고체분산체의 제조방법에 있어서, 상기 용액의 건조는 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 건조방법, 예를 들어, 분무건조, 동결건조, 감압건조에 의해 수행될 수 있으며, 바람직하게 분무건조에 의해 수행될 수 있다. 상기 분무 건조는 유동층 건조기나 노즐식이나 아토마이져식 분무건조기를 이용해 수행할 수 있다. 노즐식의 경우 주입 온도는 40 ~ 80°C, 분무 온도는 30~60°C 으로 조절 할 수 있다. 보다 바람직하게는 주입 온도 50~70°C, 분무 온도는 30~45°C 이다. 아토마이져식 일 경우 주입 온도는 40~120°C, 분무 온도는 30~80°C으로 조절할 수 있다. 보다 바람직하게는 주입 온도 40~80°C, 분무 온도는 40~65°C 이다. 아토마이져식의 경우, 용액의 투입량 및 아토마이징(Atomizing) 속도에 따라 입자 크기를 조절할 수 있다. 아토마이져의 회전 속도는 3,000~6,000rpm로 하는 것이 바람직하다. 분무건조 용액의 주입 속도는 5~200ml/min로 할 수 있다. 노즐식 분무건조기의 경우, 용액의 투입량과 아토마이징 에어(atomizing air) 속도에 따라 입자 크기가 결정된다. 노즐식 분무건조기의 경우는 실험용 기기와 생산용 설비간의 용량 차이에 따라 실험 변수 값이 차이가 있을 수 있다. 실험실용의 경우 분무건조 용액의 주입 속도는 1~20ml/min 이며, 아토마이져 에어(atomizer air 속도)는 1.0~3.0 bar일 수 있다.
본 발명의 제조방법에서 분무건조를 위해 용액을 분사하기 전에, 용액에 고체분산체에 기능을 부여 할 수 있는 친수성 당류, 붕해제, 활택제 또는 색소와 같은 부형제를 혼합하는 단계를 포함할 수 있다. 부형제의 함량은 전체 용액의 고체 중량에 전체 중량의 0.01 내지 10중량%, 바람직하게는 0.1 내지 5 중량%이다.
또한, HPMC 등 수용성 고분자 담체의 용매에 대한 용해특성에 따라, a) 수용성 고분자 담체를 물에 용해시키는 단계; b) 세레콕시브 및 계면활성제를 용매에 용해시키고 상기 a)단계에서 수득한 용액과 혼합하는 단계; c) 수득된 용액을 분무건조 방법으로 분사하는 단계를 거쳐 제조할 수 있다. 이때 상기 b)에 사용되는 용매는 전술한 바와 같다.
분무건조 방식을 적용한 고체분산체 미립자 제조에 있어서, 통상 구형의 균질한 입자를 얻기 위하여 시드(seed) 또는 분말을 사용한다. 그러나, 본원의 제조방법은 이러한 시드를 사용하지 않고서도 상당히 균질한 구형의 고체분산체 미립자가 제조된다. 따라서, 시드나 분말을 사용하는 경우, 제조된 고체분산체 미립자가 균질하게 제조될 수 있도록 시드의 혼합균일성을 확보하기 위해 용액을 계속 교반하면서 분무 건조 하여야 하는 번거로움을 회피할 수 있다. 또한 분무건조에 통상적으로 사용되는 유동층 코팅 방식은 균질한 고체분산체 미립자를 생산하는 것이 가능한 이점이 있으나 약물의 손실과 공정 조건 확립이 쉽지 않고 일반적인 분무건조 방식에 비해 시간과 비용이 많이 드는 단점이 있다. 이에 반해, 본 발명의 제조방법은 간단하고 경제적으로, 구형에 가까운 균일한 고체분산체 입자를 대량으로 제조할 수 있다.
이상의 본 발명의 방법에 의해 제조된 세레콕시브 고체분산체는 구형 또는 찌그러진 형태의 구형을 나타내며(도 7 참조), 500μm 이하의 비교적 균일한 사이즈를 나타내었다. 본 발명의 세레콕시브 고체분산체는 제조과정 중 세레콕시브가 비결정화되고(시험예 5 및 도 6 참조), 이 상태로 수용성 고분자 담체 중에 작은 미세입자형태로 분산되어 용해도 및 흡수성이 현저히 개선되었다. 또한, 담체내에 작은 미세입자 형태로 분산되고 사용한 친수성 고분자 담체와 계면활성제의 적절한 선택과 조성에 의해 재결정화가 지연되어 저장 안정성이 확보된다.
또한 본 발명은 상기 고체분산체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체을 포함할 수 있으며, 공지되어 사용되는 부형제, 붕해제, 활택제 등을 포함한다. 상기 부형제의 예는 만니톨, 옥수수 전분, 락토스, 셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 과당 등을 포함하며, 붕해제의 예는 크로스포비돈, 전분글리콜산 나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨 등을 포함하며, 활택제로는 마그네슘 스테아레이트, 스테아릴 푸마르산 나트륨, 콜로이달실리콘다이옥사이드, 탈크 등을 포함한다. 또한, 탄산수소나트륨, 구연산 등의 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 최종적으로 얻어지는 제형에 따라 당업자가 적절하게 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 고체분산체를 포함하는 경구 제제를 제공한다. 본 발명의 경구제제에 있어 활성성분인 세레콕시브는 10 내지 150mg, 바람직하게 20 내지 130mg으로 포함할 수 있다. 이러한 세레콕시브의 낮은 함유량은 본 발명 경구제제의 매우 중요한 특징이자 장점이다. 전술한 바와 같이, 본 발명의 고체분산체는 세레콕시브의 용해도 및 생체 이용율이 현저히 증가하여 제제내 포함되는 세레콕시브의 약물 함량을 낮출 수 있다.
바람직하게 본 발명의 경구 제제는 산제, 과립제, 캡슐제, 나정, 필름코팅정, 속붕해정 등의 정제 또는 건조시럽제 형태이다. 이들 제형은 약제학 분야에 통상적으로 사용되는 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 세레콕시브 고체분산체는 전술한 바와 같이 제약상 허용되는 부형제, 붕해제, 결합제, 착색제, 안정화제, 감미제 또는 활택제 등을 첨가하여 산제, 과립제, 캡슐제, 정제 등으로 제조될 수 있고, 정제의 형태를 속붕해정으로 하거나, 필름코팅정으로 하기 위하여 제피제 및 가소제 등을 함유할 수 있다.
세레콕시브는 통상 200mg 캡슐의 형태로 제형화되어(예컨대 시판제제 쎄레브렉스® 200 mg 캡슐), 증상이나 질병에 따라 1일1회 또는 1일 2회 투여한다. 세레콕시브의 경우 난용성이지만 생체점막을 통한 흡수율은 상당히 커서, 위장관내에서의 용해성 및 용출율이 개선된다면 위장관을 통한 흡수 및 생체이용율이 현저히 개선될 수 있다. 본 발명의 세레콕시브 고체분산체를 함유하는 경구형 제제는 체액을 비롯한 물에서의 용해성이나 용출특성이 현저히 개선되어 기존 쎄레브렉스® 캡슐에 비하여 생체 이용율이 약 6.7배 증가되었다(시험예 4 참조). 따라서, 적은 용량의 투여로도 기존 시판 제제 즉 쎄레브렉스® 200mg 캡슐과 동일한 약효를 나타낼 수 있으므로, 환자의 약물 복용 부담을 경감시키고, 높은 복용량에 따른 심혈관 질환 등의 부작용 발현 우려를 현저히 저하시킬 수 있으며, 전반적인 약물 사용량 자체를 줄여 경제적인 이익을 발생시킬 수 있다.
본 발명에 따른 세레콕시브 함유 고체분산체는 난용성인 세레콕시브가 고체분산체내 비결정질의 형태로 존재하여, 물 등 체액과 접촉시 우수한 용해도 및 용출 특성을 나타내어, 경구투여시 생체이용율이 현저히 향상된다. 따라서, 소량의 복용량으로도 우수한 약효를 나타낼 수 있으며, 결정형으로의 재결정화가 최소화되어 안정성이 향상된다. 또한, 본 발명의 제조방법은 용해특성 및 제제학적 특성이 현저히 개선된 세레콕시브 고체분산체를 간단하고 경제적이며, 환경학적으로 안전하게 대량생산할 수 있다.
도 1은 대조 제제인 비교예 1의 쎄레브렉스® 200mg 캡슐에 대한 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1 및 2의 고체분산체에 대한 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 실시예 3 내지 5의 고체분산체에 대한 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 실시예 5 내지 7의 고체분산체에 대한 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 실시예 8의 고체분산체 함유 캡슐 (세레콕시브 30mg 함유)과 대조제제인 쎄레브렉스® 캡슐(세레콕시브 200mg 함유)의 비글견에서의 체내동태 실험결과이다.
도 6은 세레콕시브, 실시예 8 및 실시예 9의 고체분산체에 대한 열분석(DSC) 결과를 나타낸 것이다(a: 세레콕시브, b: 실시예 8의 고체분산체, c: 실시예 9의 고체분산체).
도 7은 세레콕시브, 실시예 8 및 실시예 9의 고체분산체의 주사전자현미경(SEM)쵤영 결과이다(a: 세레콕시브, b: 실시예 8의 고체분산체, c: 실시예 9의 고체분산체).
도 8은 본 발명의 실시예 8과 실시예 9의 세레콕시브 고체분산체 함유 캡슐에 대한 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
이하 실시예를 통하여 보다 상세히 설명한다. 하기 실시예는 단지 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명 실시의 특정 방식의 기술에 불과하며, 첨부된 청구항의 범위를 제한하지 않는다. 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 하기의 특허 청구의 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
실시예 1. 고체분산체 제조
HPMC 2g을 물 20g와 혼합하고 교반하여 완전히 용해시킨 10% w/w 용액을 만들었다. 세레콕시브 2g과 폴록사머 188 2g을 에탄올 100g에 넣어 40~50℃로 가온하면서 교반하여 완전히 용해시켰다. 이 두 용액을 다시 혼합하고 교반하여 침전이 없는 용액을 만들었다. 세레콕시브:HPMC:폴록사머 188의 비율은 1:1:1 이였다.
위의 용액을 GLATT사 노즐식 분무건조기(Mini Glatt)에서 주입공기 온도 65~75℃, 주입량 1~3mL/min 조건으로 분무 건조하여 세레콕시브 함유 고체분산체 미립자를 얻었다.
실시예 2. 고체분산체 제조
HPMC 6g을 물 60g와 혼합하고 교반하여 완전히 용해시킨 10% w/w 용액을 만들었다. 세레콕시브 2g과 폴록사머 188 2g을 에탄올 200g에 넣어 40~50℃로 가온하면서 교반하여 완전히 용해시켰다. 이 두 용액을 다시 혼합하고 교반하여 침전이 없는 용액을 만들었다. 세레콕시브:HPMC:폴록사머 188의 비율은 1:3:1 이였다.
위의 용액을 GLATT사 노즐식 분무건조기(Mini Glatt)에서 주입공기 온도 65~75℃, 주입량 1~3mL/min 조건으로 분무 건조하여 세레콕시브 함유 고체분산체 미립자를 얻었다.
실시예 3. 고체분산체 제조
PVP K30 2g, 폴록사머 188 2g을 에탄올 60mL이 담긴 비이커에 넣고 40~50℃로 가온하면서 교반하여 완전히 용해시키고 세레콕시브 2g을 추가로 넣어 투명하게 용해되는 것을 확인하였다. 세레콕시브와:PVP K30:폴록사머 188의 비율은 1:1:1 이였다.
위의 용액을 GLATT사 노즐식 분무건조기(Mini Glatt)에서 주입공기 온도 55~65℃, 주입량 1~3mL/min 조건으로 분무 건조하여 세레콕시브 함유 고체분산체 미립자를 얻었다.
실시예 4. 고체분산체 제조
PVP K30 2g, 폴록사머 407 2g을 에탄올 60mL이 담긴 비이커에 넣고 40~50℃로 가온하면서 교반하여 완전히 용해시키고 세레콕시브 2g을 추가로 넣어 투명하게 용해되는 것을 확인하였다. 세레콕시브:PVP K30:폴록사머 407의 비율은 1:1:1 이였다.
위의 용액을 GLATT사 노즐식 분무건조기(Mini Glatt)에서 주입공기 온도 55~65℃, 주입량 1~3mL/min 조건으로 분무 건조하여 세레콕시브 함유 고체분산체 미립자를 얻었다.
실시예 5. 고체분산체 제조
HPC-L 2g, 폴록사머 407 2g을 에탄올 60mL이 담긴 비이커에 넣고 40~50℃로 가온하면서 교반하여 완전히 용해시키고 세레콕시브 2g을 추가로 넣어 투명하게 용해되는 것을 확인하였다. 세레콕시브:HPC-L:폴록사머 407의 비율은 1:1:1 이였다.
위의 용액을 GLATT사 노즐식 분무건조기(Mini Glatt)에서 주입공기 온도 55~65℃, 주입량 1~3mL/min 조건으로 분무 건조하여 세레콕시브 함유 고체분산체 미립자를 얻었다.
실시예 6. 고체분산체 제조
HPC-SL 2g, 폴록사머 407 2g을 에탄올 60mL이 담긴 비이커에 넣고 40~50℃로 가온하면서 교반하여 완전히 용해시키고 세레콕시브 2g을 추가로 넣어 투명하게 용해되는 것을 확인하였다. 세레콕시브:HPC-SL:폴록사머 407의 비율은 1:1:1 이였다.
위의 용액을 GLATT사 노즐식 분무건조기(Mini Glatt)에서 주입공기 온도 65℃, 주입량 1~3mL/min 조건으로 분무 건조하여 세레콕시브 함유 고체분산체 미립자를 얻었다.
실시예 7. 고체분산체 제조
HPC-SSL 2g, 폴록사머 407 2g을 에탄올 60mL이 담긴 비이커에 넣고 40~50℃로 가온하면서 교반하여 완전히 용해시키고 세레콕시브 2g을 추가로 넣어 투명하게 용해되는 것을 확인하였다. 세레콕시브:HPC-SSL:폴록사머 407의 비율은 1:1:1 이였다.
위의 용액을 GLATT사 노즐식 분무건조기(Mini Glatt)에서 주입공기 온도 65℃, 주입량 1~3mL/min 조건으로 분무 건조하여 세레콕시브 함유 고체분산체 미립자를 얻었다.
실시예 8. 고체분산체 제조
HPC-SL 1g, PVP K 30 1g, 폴록사머 407 2g을 에탄올 60mL이 담긴 비이커에 넣고 40~50℃로 가온하면서 교반하여 완전히 용해시키고 세레콕시브 2g을 추가로 넣어 투명하게 용해되는 것을 확인하였다. 세레콕시브:HPC-SL:PVP K30:폴록사머 407의 비율은 1:0.5:0.5:1 이였다.
위의 용액을 GLATT사 노즐식 분무건조기(Mini Glatt)에서 주입공기 온도 65℃, 주입량 1~3mL/min 조건으로 분무 건조하여 세레콕시브 함유 고체분산체 미립자를 얻었다.
실시예 9. 고체분산체 제조
HPC-SL 240g, PVP K 30 240g, 폴록사머 407 480g을 에탄올 14.4L이 담긴 용기에 넣고 40~50℃로 가온하면서 교반하여 완전히 용해시키고 세레콕시브 480g을 추가로 넣어 투명하게 용해되는 것을 확인하였다. 세레콕시브:HPC-SL:PVP K30:폴록사머 407의 비율은 1:0.5:0.5:1 이였다.
위의 용액을 위의 용액을 아토마이져식 분무건조기에서 주입공기 온도 55~65℃, 주입량 20~100mL/min, 아토마이져 속도 3,500~4,500rpm조건으로 분무 건조하였다.
실시예 10. 고체분산체 함유 캡슐제 제조
상기 실시예 1 내지 9에서 수득한 세레콕시브 함유 고체분산체를 하기 표의 조성으로 혼합하고, 이를 대조약인 쎄레브렉스와 동일한 크기인 경구용 2호 캡슐에 30mg의 세레콕시브가 함유되도록 충진하였다.
표 1
Figure PCTKR2012010903-appb-T000001
비교예 1
기존 시판품 쎄레브렉스® 200 mg 캡슐(화이자 제약)을 대조 제제로 사용하였다.
시험예 1
비교예 1의 쎄레브렉스® 200mg 캡슐을 대한 약전 용출 시험법 제2법 패들법을 사용하여 하기 조건하에서 용출시험을 시행하고 그 결과를 도 1에 나타내었다.
용출 시험 조건은 다음과 같다.
- 시험방법: 제 2법 (패들법)
- 기구: LABFINE Dissolution tester
- 용출액: 900mL 물, 대한약전 규정 pH 1.2 용출액, pH 4.0 용출액, pH 6.8 용출액
- 온도: 37±0.5℃
- 패들 회전 속도: 50rpm
도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 비교예 1의 쎄레브렉스® 200mg 캡슐제의 경우 위장관내에 적용되는 비교용출 평가에서 약물의 분산은 빠른 시간에 진행되지만, 용출율이 모두 1% 미만으로 거의 용출되지 않는 것을 확인 할 수 있었다. 이러한 결과로부터, 세레콕시브는 극히 난용성 약물로서, 가용화제 없이는 위장관내 용해 및 용출율이 극히 낮고, 이러한 위장관내에서의 세레콕시브의 낮은 용해성 및 용출율을 개선한다면, 위장관을 통한 세레콕시브의 체내 흡수 즉 경구투여시의 생체이용율을 현저히 향상시킬 수 있음을 알 수 있다.
시험예 2: 용출시험
실시예 1 내지 실시예 5의 고체분산체의 수 용해도 및 용출 양상을 알아보기 위해, 정제수에서의 용출시험을 수행하였다. 60mg의 고체분산체 미립자(세레콕시브 20mg 포함)를 사용하였으며, 실험방법은 상기 시험예 1과 동일하나 용출액은 900mL 물을 사용하였다. 그 결과는 도 2 및 3에 나타내었다.
실시예 1 및 2는 고분자 담체로서 HPMC를 사용한 것이고, 실시예 3 및 4는 고분자 담체로서 PVP를 사용한 것이며, 실시예 5는 고분자 담체로서 HPC를 사용한 것이다. 도 2 및 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 세레콕시브 고체분산체 미립자들은 모두 10분 이내에 20% 이상의 세레콕시브가 용출되어, 기존 제제인 쎄레브렉스®에 비해 매우 높은 용해도와 용출율을 나타내는 것을 알 수 있다. 한편, 고분자 담체로서 HPMC나 PVP를 사용한 실시예 1 내지 4의 고체분산체의 경우, 약 10분 이내에 50% 이상의 매우 높은 초기 용출율을 나타내나 시간이 흐를수록 용출 감소 즉 용해도 저해 현상이 관찰되었다. 이러한 용해도 저해 현상은 세레콕시브가 용출된 후, 용액내에서 다시 재결정화되기 때문으로 사료되었다. 한편, 동일한 담체인 PVP를 사용하더라도, 계면활성제로서 폴록사머 188(실시예 3) 대신 폴록사머 407(실시예 4)를 사용한 경우 세레콕시브의 용출후 재결정화를 지연시켜 용출이 다소 완만하게 감소함을 확인할 수 있었다. 반면, 고분자 담체로서 HPC를 사용한 실시예 5의 고체분산체의 경우, 초기 용해도는 HPMC나 PVP를 사용한 실시예 1 내지 4의 고체분산체에 비해 크지 않지만, 30분간 지속적으로 용출되고, 시간이 지나도 용해도 감소가 일어나지 않았다. 이는 세레콕시브의 용액내 재결정화가 HPC에 의해 저해되었기 때문으로 사료되었다. 이상의 결과로부터, 수용성 고분자 담체의 종류나 분자량 또는 계면활성제를 조절함으로써, 제조된 고체분산체의 초기 용출율이나 전반적인 용해도를 조절할 수 있음을 알 수 있다.
시험예 3: 용출시험
실시예 5, 실시예 6 및 실시예 7의 고체분산체를 사용하여 시험예 2와 동일하게 용출시험을 실시하고 그 결과를 도 4에 나타내었다.
실시예 5, 6 그리고 7의 고체분산체는 고분자 담체로서 동일한 HPC이나, 각각 분자량을 달리하는 HPC-L(Mw. 140,000), HPC-SL (Mw. 100,000)및 HPC-SSL(Mw. 40,000)을 사용한 것이다. 도 4에서 알 수 있는 바와 같이, HPC-SSL을 사용한 실시예 7의 경우 초기에는 분자량이 작아 HPC-L과 HPC-SL에 비해 초기에 다소 빠른 용출율을 보이나 시간이 경과됨에 따라 세레콕시브의 용출량이 감소되었다. 이로부터 분자량이 낮은 경우, 세레콕시브의 재결정화를 지연시키는 효과가 다소 낮고, 중간 정도의 분자량을 갖는 HPC-L와 HPC-SL가 특히 세레콕시브의 재결정화를 지연시키는데 우수한 효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.
시험예 4: 생체이용율 평가 시험
실시예 10에서 제조한 실시예 8의 고체분산체 함유 캡슐(세레콕시브 30mg 함유)과 대조약으로 비교예 1의 쎄레브렉스 캡슐(세레콕시브 200mg 함유)을 비글견에 각각 경구 투여한 후, 시간별로 혈장을 채취한후, LC-Mass를 이용하여 혈장 중 세레콕시브의 농도를 정량하고, 이를 도 5에 나타내었다. 도 5에서 얻어진 혈장농도-시간곡선의 약물동력학적 분석을 통해 최고혈장농도(Cmax) 및 혈장농도-시간곡선하면적(AUC)을 구하여 하기 표에 나타내고, 두 제제간 생체이용률을 평가하였다.
표 2
Figure PCTKR2012010903-appb-T000002
본 발명의 실시예 8의 고체분산체를 함유한 캡슐은 세레콕시브의 함량이 30mg으로서, 세레콕시브를 200mg 함유하는 비교예 1의 기존 시판제제의 AUC와 거의 동등한 98%의 AUC를 나타내었다. 더구나, 최고혈장농도(Cmax)의 경우 대조 제제보다 더 높은 115%의 최고혈장농도(Cmax)를 나타내었다. 이로부터, 본 발명의 고체분산체 미립자는 단지 30mg의 세레콕시브 함량으로, 200mg의 세레콕시브를 함유하는 기존 시판 제제와 동등한 생체이용율을 나타내어, 기존 제제에 비해 생체이용율이 약 6.7배 증가된 것을 확인할 수 있다. 따라서, 기존 시판 제제보다 훨씬 저용량으로 기존 제제와 동등한 약효를 나타낼 것을 예상할 수 있으며, 본원의 세레콕시브 고체분산체를 사용함으로써 세레콕시브 복용량을 현저히 낮출 수 있음을 알 수 있다.
시험예 5:
세레콕시브 원료(Cadila사, 인도), 실시예 8 및 실시예 9의 고체분산체에 대해 열분석(DSC)을 수행하여 도 6에 나타내었다. 도 6에서 확인할 수 있는 바와 같이, 세레콕시브 원료의 경우 162.60℃에 결정형 특유의 피크를 나타내는 반면(a 참조), 본원의 실시예 8 및 실시예 9의 고체분산체 미립자들은 세레콕시브 결정 특유의 피크가 사라져, 세레콕시브가 무정형 즉 비결정형으로 전환된 것을 확인할 수 있다(각각 b 및 c 참조). 이러한 세레콕시브의 비결정형으로의 전환에 의해 본원의 세레콕시브 함유 고체분산체는 앞서 확인된 물에 대한 높은 용해도 및 용출 개선, 이에 따른 생체 이용율의 향상을 나타내는 것으로 사료된다.
시험예 6:
본 발명의 세레콕시브 함유 고체분산체의 입자 형태를 평가하기 위해 주사전자현미경(SEM)으로 실시예 8 및 실시예 9의 고체분산체를 쵤영하여(각각 b 및 c) 도 7에 나타내었다. 비교예로 세레콕시브 원료 입자에 대해 동일하게 주사전자현미경(SEM)으로 촬영하였다(a 참조).
도 7에서 알 수 있는 바와 같이, 세레콕시브는 침상형의 결정형 약물(a 참조)이나, 본원 발명의 세레콕시브 함유 고체분산체 미립자는 500μm 이하의 비교적 균일한 사이즈의 구형으로, 활성성분인 세레콕시브가 비결정형으로 전환되어 고체분산체내에 분산되어 존재하는 것을 확인할 수 있다.
시험예 7:
상기 실시예 10에서 제조한 실시예 8과 실시예 9의 세레콕시브 고체분산체 함유 캡슐에 대해, 온도를 36±0.5℃로 하고, 패들 회전 속도를 100rpm로 하는 것을 제외하고는 상기 실험예 2와 동일한 방법으로 용출 시험을 실시한 후, 그 결과를 도 8에 나타내었다. 도 8에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 8과 9의 고체분산체는 거의 동일한 용출 양상을 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 8과 9의 고체분산체는 동일한 조성의 고체분산체로서 특히 실시예 9는 실제 생산 스케일로 공장에서 아토마이져식 분무건조기를 이용하여 제조한 것이다. 상기 시험예 5, 6 및 7에서 확인할 수 있는 바와 같이, 공장에서 대량생산하여 제조한 고체분산체와 실험실에서 제조된 고체분산체는 그 형상, 열특성 및 용출 양상 등 거의 동일한 특성을 나타내어 본 발명의 고체분산체 및 그 제조방법은 대량 생산에도 아주 적합한 것을 확인할 수 있다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항 들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (16)

  1. 세레콕시브, 수용성 고분자 담체 및 계면활성제를 포함하는 세레콕시브 함유 고체분산체.
  2. 제1항에 있어서, 수용성 고분자 담체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리에칠렌글리콜(PEG), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐알콜 (PVA), 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 셀룰로오스 폴리머, 폴리(메트)아크릴레이트 및 이들의 조합에서 선택되는 고체 분산체.
  3. 제2항에 있어서, 수용성 고분자 담체가 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC)인 고체분산체.
  4. 제3항에 있어서, 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC)는 100,000 내지 140,000의 분자량을 갖는 것인 고체분산체.
  5. 제3항에 있어서, 수용성 고분자 담체로서 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 추가로 포함하는 고체 분산체.
  6. 제5항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈(PVP)은 30,000 내지 50,000의 분자량을 갖는 것인 고체 분산체.
  7. 제1항에 있어서, 계면활성제는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 솔비탄 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 자당 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유, 합성 비타민 E 유도체, 폴리옥시에틸렌 알킬 에스테르, 지방산 마크로골 글리세라이드, 폴리글리세릴 지방산 에스테르, 소디움 라우릴 설페이트, 글리세릴 지방산 에스테르, 스테아린산 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 조합에서 선택되는 고체분산체.
  8. 제7항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체인 고체분산체.
  9. 제1항에 있어서, 세레콕시브: 수용성 고분자 담체: 계면활성제의 중량비가 1: 0.5 내지 5: 0.5 내지 1.5인 고체분산체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 고체분산체를 포함하는 경구 제제.
  11. 제10항에 있어서, 세레콕시브를 10 내지 150mg으로 포함하는 경구 제제.
  12. 제11항에 있어서, 세레콕시브를 20 내지 130mg으로 포함하는 경구 제제.
  13. 제10항에 있어서, 산제, 과립제, 캡슐제, 정제 또는 건조시럽제 형태인 경구 제제.
  14. 세레콕시브, 수용성 고분자 담체 및 계면활성제를 용매에 용해시키는 단계 및 수득된 용액을 분무 건조하여 고체분산체를 수득하는 단계를 포함하는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 세레콕시브 함유 고체분산체의 제조방법.
  15. 제14항에 있어서,
    a) 수용성 고분자 담체 및 계면활성제를 용매에 용해시키는 단계;
    b) 상기 a)단계에서 수득된 용액에 세레콕시브를 투입하고 용해시키는 단계;
    c) 상기 b)단계에서 수득된 용액을 분무건조하여 고체분산체를 수득하는 단계를 포함하는 제조방법.
  16. 제14항에 있어서, 용매가 물, C1-C4 저급 알코올, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합용매인 제조방법.
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