WO2020060336A1 - 리바록사반을 포함하는 가용화 조성물 - Google Patents

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WO2020060336A1
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acid
pharmaceutical composition
rivaroxaban
pharmaceutically acceptable
solution
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텀사라쌉우본완
김정수
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장선우
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동아에스티 주식회사
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Definitions

  • the present invention relates to a solubilizing composition comprising Rivaroxaban, specifically, an oral pharmaceutical composition capable of improving the solubility of Rivaroxaban, increasing the dissolution rate and bioavailability, and rapidly releasing Rivaroxaban. And a method for manufacturing the same.
  • Rivaroxaban is marketed under the trade name Jarelto TM , and its efficacy and effectiveness are 1) reduced risk of stroke and systemic embolism in patients with non-valvular atrial fibrillation, 2) cardiac venous thrombosis and pulmonary embolism.
  • Rivaroxaban is known to have a very low oral solubility of about 7 mg / L, resulting in a high oral biological variation.
  • Rivaroxavan the original developer, Bayer, in Korean Patent No. 10-1151117, has a hydrophilized pharmaceutical composition prepared through wet granulation to improve solubility and dissolution rate and its A manufacturing method is disclosed.
  • the commercially available Rivaroxaban tablets Jarrelto TM tablets through the application of this technology do not sufficiently improve the solubility, and in the case of 15 mg and 20 mg formulations, which are high-content formulations, must be accompanied by a meal to ensure sufficient bioavailability.
  • the dosing regimen was set to be administered.
  • Korean Patent Publication No. 2016-0004483 discloses a method of preparing a solubilized preparation through spray drying and wet granulation. Specifically, a powder is prepared by spray drying with a suspension solution in which a poorly soluble drug, Rivaroxavan, is suspended in a mixed solvent of ethanol and water in which hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) is dissolved, and mixed with other additives to wet. As a technology for manufacturing tablets through granulation, sodium lauryl sulfate (SLS) and the like are mixed with granules as tablet solubilizers for tablets to prepare tablets. In addition, Korean Patent Publication No.
  • SLS sodium lauryl sulfate
  • 10-2016-0082170 discloses a tablet formulation of rivaroxaban prepared by wet granulation. Specifically, tablets containing rivaroxaban, polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (soluplus), SLS, additives, etc. were prepared through wet granulation.
  • Such a manufacturing method is a method for preparing a composition in a general tablet form, and since rivaroxaban is a substance having low solubility in a pharmaceutically acceptable solvent, only a solubilization effect through contact of a hydrophilic additive and rivaroxaban can be expected. Therefore, the effect of improving the solubility of rivaroxaban is not superior to that of the previous technology.
  • Korean Registered Patent No. 10-1499867 discloses a method of manufacturing and solubilizing Rivaroxavan in an amorphous form through melt extrusion.
  • a water-soluble polymer a solid dispersion containing rivaroxaban was prepared by melt extrusion using vinyl pyrrolidone-vinyl acetate copolymer (PVPVA64) or a polymer thereof and vitamin E-TPGS.
  • PVPVA64 vinyl pyrrolidone-vinyl acetate copolymer
  • Korean Patent Registration No. 10-1535586 discloses a pharmaceutical composition containing rivaroxaban and PVPVA64 prepared by melt extrusion and a method for manufacturing the same.
  • the patent discloses a method for preparing a solid dispersion containing amorphous ribaroxanban by heat-melting a poorly soluble drug without using a solvent instead of an amorphous modified method through the preparation of a solution using a solvent.
  • Silver has a melting point of about 220 ° C and has unstable properties in heat, so it is difficult to be applied as a practical pharmaceutical manufacturing process because there is a risk of decomposition products generated by heat applied during the process of preparing a solubilizing composition by a hot melt extrusion method. There are disadvantages.
  • rivaroxaban which is known to be difficult to amorphize through solution preparation due to poor solubility.
  • ribaroxaban using cationic polymer or cationic polymer and acid The present invention was completed by developing an amorphous manufacturing method through the preparation of a mixed solution. Accordingly, it is possible to provide a pharmaceutical composition containing rivaroxaban, which exhibits excellent bioavailability and excellent stability.
  • the present invention (a) preparing a solution containing a solvent, Rivaroxaban (Rivaroxaban) and a pharmaceutically acceptable cationic polymer;
  • (B) provides a method for producing an oral pharmaceutical composition, comprising the step of converting the solution to a pharmaceutical composition.
  • the present invention provides an oral pharmaceutical composition prepared by the above manufacturing method.
  • the present invention is to provide a pharmaceutical composition for oral use, which comprises a rivaxaban and a pharmaceutically acceptable cationic polymer.
  • the present invention provides a method for the prevention or treatment of thromboembolic disorders, wherein a pharmaceutical composition comprising rivaroxaban and a pharmaceutically acceptable cationic polymer is administered to a subject in need of treatment.
  • the present invention provides the use of a pharmaceutical composition comprising rivaroxaban and a pharmaceutically acceptable cationic polymer for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of thromboembolic diseases.
  • the present invention provides the use of a pharmaceutical composition comprising rivaroxaban and a pharmaceutically acceptable cationic polymer for the prevention or treatment of thromboembolic diseases.
  • (B) is a method for producing an oral pharmaceutical composition comprising the step of converting the solution to a pharmaceutical composition.
  • Another aspect of the present invention is an oral pharmaceutical composition prepared by the above manufacturing method.
  • the pharmaceutical composition for oral use includes rivaroxaban and a pharmaceutically acceptable cationic polymer.
  • Rivaroxaban (RXB) in the present invention has the structure of Formula 1, (S) -5-chloro-N- ⁇ [2-oxo-3- [4- (3-oxomorpholine-4- 1) phenyl] oxazolidin-5-yl] methyl ⁇ thiophene-2-carboxamide.
  • the pharmaceutically acceptable cationic polymer is, but is not limited to, polyvinyl acetal diethyl amino acetic acid (AEA), dimethylaminoethyl methacrylate-methyl methacrylate copolymer (Eudragit E) , Chitosan (CS), polyethyleneimine (PEI), poly-L-lysine (PLL) or a mixture of two or more of them.
  • EAA polyvinyl acetal diethyl amino acetic acid
  • Eudragit E dimethylaminoethyl methacrylate-methyl methacrylate copolymer
  • CS Chitosan
  • PEI polyethyleneimine
  • PLL poly-L-lysine
  • the solution may further include an acid.
  • the acid is not limited to, hydrochloric acid, citric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, malic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid Or it may be a mixture of two or more of these, specifically, citric acid.
  • the weight ratio of ribaxoxaban and cationic polymer may be 1: 0.5 to 1: 10, specifically 1: 2.5 to 1: 5, and rivaroxaban and acid
  • the weight ratio of may be 1: 0.1 to 1: 2, specifically 1: 0.2 to 1: 1.5, and more specifically 1: 0.2 to 1: 1.2, but the scope of the present invention is not limited thereto.
  • the poorly soluble drug, rivaroxaban can be completely dissolved in a solvent together with a pharmaceutically acceptable cationic polymer and acid, and also the dissolution rate of rivaroxaban by preparing a pharmaceutical composition from the prepared solution. , It was confirmed that the bioavailability is significantly increased, and further, the generation of related substances is reduced.
  • the step (a) is a step of preparing a solution comprising rivaxaban and a pharmaceutically acceptable cationic polymer.
  • the solution may further include an acid.
  • the step of preparing the solution may include dissolving rivaroxaban and cationic polymers or rivaroxaban, cationic polymers and acids in a solvent.
  • the solvent may be water, methanol, ethanol, isopropanol, acetone, acetonitrile, dichloromethane, tetrahydrofuran, or a mixture of two or more of them, but is not limited thereto.
  • the solvent may be a mixture of dichloromethane and ethanol, and in this case, the mixture may have a dichloromethane and ethanol weight ratio of 9: 1 to 1: 9, but is not limited thereto.
  • dichloromethane and ethanol were used in a weight ratio of 4: 1, and it was confirmed that the soluble drug, rivaxaban, was completely dissolved under all the conditions.
  • "completely dissolved" means that a transparent solution is formed, and can be clearly distinguished from suspension, colloid, or solid aggregates and precipitates.
  • Step (b) is a step of converting the dissolved solution into a pharmaceutical composition.
  • the step of converting to a pharmaceutical composition means any method known in the art for preparing a pharmaceutical composition using a solution containing an active ingredient.
  • a solution containing the rivaxaban and a pharmaceutically acceptable cationic polymer and an acid prepared in step (a) above is prepared by various pharmaceutical compositions, for example, spray drying, fluidized bed. Method, rotary evaporation method, co-precipitation method, supercritical fluid method or the like, or a fan coating machine may be applied, but is not limited thereto. Through this process, the crystalline form of rivaroxaban is transformed into an amorphous form, thereby significantly improving the solubility.
  • a pharmaceutical composition may be formed by spraying the solution formed in step (a) on the fluidized bed after forming a fluidized bed with pharmaceutically acceptable additive spherical granules or the like.
  • the oral pharmaceutical composition according to the present invention is a solid dispersion powder of rivaroxaban, granules, capsules or tablets containing the solid dispersion, or pellets coated with rivaroxaban (spherical Granules) or film-coated tablets.
  • rivaroxaban spherical Granules
  • it may be formulated into granules, powders, capsules, tablets, etc., but is not limited thereto.
  • additives such as diluents, binders, excipients, disintegrants, lubricants, etc.
  • pharmaceutically acceptable additives such as diluents, binders, excipients, disintegrants, lubricants, etc.
  • the step of converting the solution to a pharmaceutical composition may include preparing a solid dispersion of rivaroxaban by spraying the solution.
  • the solid dispersion may be powder or granule, and in this case, rivaroxaban may be amorphous.
  • spraying of the solution may be performed using a spray dryer or a fluid bed granulator.
  • the powdered Rivaroxaban solid dispersion may be filled in a capsule together with a pharmaceutically acceptable additive to prepare a capsule, mixed with a pharmaceutically acceptable excipient, disintegrant, or lubricant, and tableted and coated. Tablets can be prepared.
  • the step of converting the solution to a pharmaceutical composition may include coating the solution by spraying the spherical granules or the like in a fluid state.
  • the rivaroxaban may be amorphous, and the coating may be performed using a fluid bed granulator.
  • converting the solution into a pharmaceutical composition may include coating the solution by spraying the core tablet.
  • the rivaxaban may be amorphous, and the coating may be performed using a fan coater.
  • the fan coating machine may be a fan coating machine in which the core tablet forms a fluidized bed, or may be a fan coating machine in which the core tablet does not form a fluidized bed, or more specifically, a fan coating machine in which the core tablet does not form a fluidized bed.
  • the method for preparing the oral pharmaceutical composition comprises: (a) Rivaroxaban, polyvinyl acetal diethylamino acetic acid (AEA), and a mixed solution having a weight ratio of dichloromethane and ethanol of 4: 1. Dissolving citric acid to prepare a coating solution; And (b) putting a core tablet (placebo tablet) in a pan coater and spraying the prepared coating solution to prepare a film coated tablet.
  • the fan coater may not form a fluidized bed or the fan coater may form a fluidized bed, and specifically, the fan coater may not form a fluidized bed.
  • Another aspect of the present invention provides an oral pharmaceutical composition comprising rivaroxaban prepared by the method described above.
  • the rivaroxaban in the oral pharmaceutical composition prepared by the above method, may be amorphous.
  • Another aspect of the invention is a pharmaceutical composition for oral use, comprising rivaroxaban and a pharmaceutically acceptable cationic polymer.
  • the oral pharmaceutical composition may further include an acid.
  • the pharmaceutical composition may further include a pharmaceutically acceptable additive.
  • rivaroxaban cationic polymer, acid, and additives are as previously described.
  • the pharmaceutical composition may be a solid dispersion, granule, powder, capsule, tablet, spherical granule or film coated tablet.
  • compositions containing rivaroxaban provided according to embodiments of the present invention exhibit improved solubility and dissolution rate.
  • the oral pharmaceutical composition prepared through the production method of the present invention using an eluent having an elution medium of 300 mL pH 4.5 as the elution medium and rotating the paddle at 150 rpm, 4 hours after the start of the test
  • the release concentration of rivaroxaban is improved by at least 2 times compared to the rebaroxaban refined particles, and the elution concentration may be maintained, but is not limited thereto.
  • the bioavailability of rivaroxaban bioavailability is significantly increased in the Rivaroxaban solid dispersion tablet (Example 70) prepared according to the present invention compared to the commercial product Zarrelto tablet (Comparative Example 2).
  • Table 20 and Figure 5 AUC 0-12h about 3 to 5 times, and C max about 3 to 5 times)
  • Another aspect of the present invention relates to a method of preventing or treating thromboembolic disease, wherein a pharmaceutical composition comprising ribabaxan and a pharmaceutically acceptable cationic polymer is administered to a subject in need of treatment.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of a pharmaceutical composition comprising Rivaroxaban and a pharmaceutically acceptable cationic polymer for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of thromboembolic diseases.
  • Another aspect of the invention relates to the use of a pharmaceutical composition comprising rivaxaban and a pharmaceutically acceptable cationic polymer for the prevention or treatment of thromboembolic diseases.
  • the present invention can provide a drug containing rivaroxaban, which has improved solubility in rivaroxaban and exhibits excellent dissolution rate and bioavailability, and ensures sufficient stability.
  • Example 1 is the dissolution test results of the solid dispersion according to Example 3, Example 14 and Example 15 and Comparative Example 1 (micronization).
  • Example 2 is a result of the dissolution test of the solid dispersion according to Example 3 and Example 16.
  • FIG. 3 is a diagram showing a powder X-ray diffraction analysis pattern of the rivaroxaban powder of Comparative Example 1 and the rivaroxaban-containing solid dispersion prepared in Example 3.
  • FIG. 3 the horizontal axis is 2 ⁇ (°), and RXB refers to rivaroxaban.
  • Figure 4 is a tablet comprising a solid dispersion containing rivaroxaban prepared in Example 70 and Comparative Example 2 (Jarrelto 20 mg), and Comparative Example 3 (Korean Patent Registration No. 10-1535586 composition prepared according to Example 1 ).
  • Example 70 is a pharmacokinetic test results of Example 70 and Comparative Example 2.
  • Rivaroxaban micronized particles (Alembic Pharmaceuticals, Rivaroxaban ® ) used as Comparative Example 1 in the present invention are shown in Table 1 below.
  • Rivaroxaban and PVPVA64 were used at a mass ratio of 1: 3, and a Rivaroxaban solid dispersion was prepared by melt extrusion at a temperature of 200 ° C.
  • Examples 1 to 68 spray drying was performed to prepare solid dispersions containing rivaroxaban (Examples 1 to 68).
  • the ribaoxaban raw material of Comparative Example 1 was used as the ribaoxaban.
  • Examples 1 to 68 include rivaroxaban and a cationic polymer, and further contains an acid as necessary.
  • polyvinyl acetal diethylamino acetic acid (AEA), dimethylaminoethyl methacrylate-methyl methacrylate copolymer (Eudragit E), chitosan (CS), polyethyleneimine (PEI) or poly-L-lysine ( PLL)
  • acids include hydrochloric acid, citric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, maleic acid, fumaric acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, or toluenesulfonic acid.
  • Ribaroxaban and cationic polymers or Rivaroxaban, cationic polymers and acids are completely dissolved in a mixed solvent of dichloromethane (80 parts by weight compared to Rivaroxaban) and ethanol (20 parts by weight compared to Rivaroxaban), and then sprayed.
  • Powder of the Rivaroxaban solid dispersion was prepared by using a dryer (Spray Dryer; Buchi 290-B, Switzerland; Aspirator 100%, supply temperature 60 ⁇ 10 ° C, spray rate 10 ⁇ 2 mL / min).
  • a capsule was prepared using a Rivaroxaban solid dispersion. After preparing the Rivaroxaban solid dispersion powder in the same composition and preparation method as in Example 3, the mixture was mixed with microcrystalline cellulose as a diluent to fill the mixture in gelatin capsules (000).
  • composition of Table 8 using a fluidized bed granulation method to prepare granules containing a ribaxoxaban solid dispersion, tablets were prepared by tableting it.
  • Rivaroxaban according to the composition of Example 3, AEA as a hydrophilic polymer, and citric acid as an acid were completely dissolved in a mixed solvent of dichloromethane (80 parts by weight compared to rivaroxaban) and ethanol (20 parts by weight compared to rivaroxaban)
  • talc was suspended as a fluidizing agent to prepare a granulation liquid.
  • microfluidic cellulose, lactose hydrate and colloidal silicon dioxide are added as a solid phase to a fluidized bed granulator (Fluid Bed; supply temperature 60 ⁇ 10 ° C, spray rate 30 ⁇ 10 mL / min) to flow, and the granulation is sprayed to prepare granules.
  • Fluidized bed granulator Fluidized Bed; supply temperature 60 ⁇ 10 ° C, spray rate 30 ⁇ 10 mL / min
  • the prepared granules were mixed with croscarmellose sodium and crospovidone as disintegrants and magnesium ste
  • Example 71 Spherical granules coated with rivaroxaban
  • spherical granules coated with rivaroxaban were prepared.
  • Rivaroxaban according to the composition of Example 3 AEA as a hydrophilic polymer, and citric acid as an acid were completely dissolved in a mixed solvent of dichloromethane (80 parts by weight compared to rivaroxaban) and ethanol (20 parts by weight compared to rivaroxaban) After that, the talc was suspended as a fluidizing agent to prepare a coating solution.
  • a fluidized bed granulator (Fluid Bed; supply temperature 60 ⁇ 10 °C, spray rate 30 ⁇ 10 mL / min) was put into the microcrystalline cellulose spherical granules as a solid phase and flowed, and the coating solution was sprayed to coat the Rivaroxaban solid dispersion.
  • the spray speed and the air supply temperature of the coating solution were appropriately adjusted so that spherical microcrystalline cellulose did not aggregate by the coating solution.
  • a film coated tablet coated with rivaroxaban was prepared.
  • Rivaroxaban according to the composition of Example 3, AEA as a hydrophilic polymer, and citric acid as an acid were completely dissolved in a mixed solvent of dichloromethane (80 parts by weight compared to rivaroxaban) and ethanol (20 parts by weight compared to rivaroxaban)
  • the talc was suspended as a fluidizing agent to prepare a coating solution.
  • a tablet with a diameter of 3 mm was compressed to a mass of 70 mg to prepare a core tablet.
  • a core tablet was placed in a fan coating machine (Coater; supply temperature 60 ⁇ 10 ° C, spray rate 30 ⁇ 10 mL / min) that does not form a fluidized bed, rotated, and sprayed with the coating solution to coat the solid dispersion of Rivaroxaban on the tablet surface. .
  • the spray speed and the air supply temperature of the coating solution were appropriately adjusted so that the core tablets did not aggregate and form defective products.
  • a film coated tablet coated with rivaroxaban was prepared. Rivaroxaban according to the composition of Example 3, AEA as a hydrophilic polymer, and citric acid as an acid were completely dissolved in a mixed solvent of dichloromethane (80 parts by weight compared to rivaroxaban) and ethanol (20 parts by weight compared to rivaroxaban) Then, the talc was suspended as a fluidizing agent to prepare a coating solution. Separately, after mixing the powders according to the composition of Table 13, a tablet with a diameter of 3 mm was compressed to a mass of 70 mg to prepare a core tablet.
  • a core tablet was placed in a fluid bed coater (fluid bed coater; supply temperature: 60 ⁇ 10 ° C, spray rate 30 ⁇ 10 mL / min) and flowed, and the coating solution was sprayed to coat the solid dispersion of Rivaroxavan on the tablet surface.
  • the spray speed and the air supply temperature of the coating liquid were appropriately adjusted so that the core tablets were not aggregated by the coating liquid to form defective products.
  • Examples 1 to 68 which are solid dispersions of riboxaban according to the present invention, have a dissolution concentration of about 2 to 5 times higher than Comparative Example 1.
  • the solid dispersion prepared using AEA as a cationic polymer and citric acid as an acid was found to have the highest elution concentration. Since the increase in the elution concentration means that the solubility of rivaroxaban is increased, it can be clearly seen that the solubility of the rivaroxaban solid dispersion according to the present invention increases.
  • Example 70 and Comparative Example 2 and Comparative Example 3 For each tablet of Example 70 and Comparative Example 2 and Comparative Example 3, the elution in pH 1.2 and pH 4.5 eluate by the method of Experimental Example 1 was compared, and the results are shown in FIG. 4.
  • the tablet formulation prepared with the composition of the solid dispersion according to the present invention (Example 70) Comparative Example 2 (control) and Comparative Example 3 (composition of Korean Patent No. 10-1535586; polymer) As a solid dispersion using PVPVA64), the elution concentration increased by about 400% and 50% or more.
  • Example 70 and Comparative Example 2 and Comparative Example 3 For each tablet of Example 70 and Comparative Example 2 and Comparative Example 3, after preparing a solid dispersion powder or tablet formulation, the stability evaluation of Rivaroxaban was performed, and a related substance was generated through a liquid chromatography method. Compared. It can be divided into 0.18 (IMP B), 0.30 (IMP H), 0.57 (IMP D), 0.85 (IMP G), and 0.88 (IMP A) according to the Relative relation Time (RRT). The results are shown in Table 19 below.
  • Example 70 the analogs of the formulation prepared with the composition of the solid dispersion according to the present invention (Example 70) are at the same level as Comparative Example 2 (Control), and Comparative Example 3 (PVPVA64 as a polymer) Solid dispersion).
  • Comparative Example 3 PVPVA64 as a polymer
  • Example 70 and Comparative Example 2 Pharmacokinetic evaluation of the tablets of Example 70 and Comparative Example 2. Tablets of Example 70 and Comparative Example 2 were administered to 6 male beagle dogs per group so that the dose of rivaroxaban was 20 mg, the drug was administered, and blood was drawn at predetermined time intervals. Plasma concentrations of rivaroxaban were analyzed to confirm the pharmacokinetic profile. The results are shown in Table 20 below and FIG. 5.
  • the tablets prepared using the solid dispersion containing rivaroxaban according to the present invention had AUC and Cmax of 3.94 and 3, respectively, compared to the control drug (Comparative Example 2). It was confirmed that the increase was about 4.3 times. Based on the above results, it is understood that the composition containing rivaroxaban according to the present invention improves the solubility and elution concentration of rivaroxaban to maximize the drug concentration in a specific organ, thereby increasing bioavailability and maximizing the effect of the drug. You can.
  • Rivaroxaban solid dispersion according to the present invention can significantly improve the solubility of poorly soluble Rivaroxaban, and the formulation prepared using the Rivaroxaban solid dispersion ensures sufficient safety while at the same time remarkably excellent elution and living body The utilization rate can be indicated to maximize the therapeutic effect

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Abstract

본 발명은 리바록사반 (Rivaroxaban)을 포함하는 가용화 조성물에 관한 것으로서, 구체적으로는 리바록사반의 용해도를 개선하여 용출률 및 생체이용률이 증가되고 리바록사반을 신속하게 방출할 수 있는 경구용 제약 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

리바록사반을 포함하는 가용화 조성물
관련 출원과의 상호 인용
본 출원은 2018년 09월 21일자 한국 특허 출원 제10-2018-0114068호에 기초한 우선권의 이익을 주장하며, 해당 한국 특허 출원의 문헌에 개시된 모든 내용은 본명세서의 일부로서 포함된다.
본 발명은 리바록사반 (Rivaroxaban)을 포함하는 가용화 조성물에 관한 것으로서, 구체적으로는 리바록사반의 용해도를 개선하여 용출률 및 생체이용률이 증가되고 리바록사반을 신속하게 방출할 수 있는 경구용 제약 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
리바록사반 (Rivaroxaban)은 자렐토 TM라는 상품명으로 시장에서 출시되어 있으며, 리바록사반의 효능·효과는 1) 비판막성 심방세동 환자에서 뇌졸중 및 전신 색전증의 위험 감소, 2) 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 치료, 3) 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 재발 위험 감소, 4) 하지의 주요 정형외과 수술 (슬관절 또는 고관절전치환술)을 받은 성인 환자의 정맥혈전색전증 예방, 및 5) 심장표지자 (cardiac biomarker) 상승을 동반한 급성관상동맥증후군을 경험한 환자에서 아스피린과의 병용 혹은 아스피린 및 클로피도그렐과 병용투여 시 죽상동맥혈전성 사건 (심혈관계 이상으로 인한 사망, 심근경색)의 발생률 감소이다.
리바록사반은 수 용해도가 약 7 mg/L로 매우 낮아 경구 생물학적 편차가 높은 것으로 알려져 있다. 이러한 난용성 약물인 리바록사반에 대하여 원개발사인 바이엘社는 대한민국등록특허 제10-1151117호에서 용해도 및 용출 속도를 개선시키기 위한 습윤과립화를 통해 제조되는 친수화된 형태의 약제학적 조성 및 그 제조 방법을 개시하고 있다. 그러나 이 기술의 적용을 통해 시판된 리바록사반 시판제제인 자렐토 TM정은 용해도 개선이 충분하지 않아, 고함량 제제인 15 mg 및 20 mg 제제의 경우, 충분한 생체이용률을 확보하기 위해 반드시 식사와 함께 투여해야 하는 것으로 복용법이 설정되었다.
따라서 이러한 단점을 개선하기 위해서는 난용성 약물인 리바록사반의 용해도를 더욱 큰 폭으로 증가시킬 필요가 있으므로, 이를 목적으로 하는 다양한 가용화 기술이 개발되어 왔다.
대한민국공개특허 제2016-0004483호에는 분무건조법 및 습식과립화를 통해 가용화된 제제를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 구체적으로, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)를 용해시킨 에탄올과 물의 혼합 용매에 난용성 약물인 리바록사반을현탁시킨 현탁용액으로 분무건조를 이용하여 분말을 제조하고, 이를 다른 첨가제와 혼합하여 습식과립화를 통해 정제를 제조하는 기술로, 리바록사반의 가용화제로서 소디움라우릴설페이트 (SLS) 등을 과립과 혼합한 후 타정하여 정제를 제조하였다. 더불어 한국공개특허 제10-2016-0082170에는 습식과립화하여 제조된 리바록사반 정제 제형을 개시하고 있다. 구체적으로, 습식과립화를 통해 리바록사반, 폴리비닐카프롤락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌글리콜그라프트 공중합체 (soluplus), SLS, 첨가제 등이 포함된 정제를 제조하였다. 이러한 제조 방법은 일반적인 정제형태의 조성물의 제조 방법이며 리바록사반은 제약상 허용 가능한 용매에 대한 용해도가 낮은 물질이므로 친수성 첨가제와 리바록사반의 접촉을 통한 가용화 효과만을 기대할 수 있다. 따라서 리바록사반의 용해도 개선 효과가 앞선 기술과 비교하여 우수하지 않다.
한국등록특허 제10-1499867에는 용융압출법을 통해 리바록사반을 무정형으로 제조하여 가용화시키는 방법을 개시하고 있다. 수용성 고분자로서, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 (PVPVA64) 또는 이의 고분자와 비타민 E-TPGS를 사용하여 용융압출법을 통해 리바록사반을 함유한 고체분산체를 제조하였다. 또한, 한국등록특허 제10-1535586에는 용융압출법을 통해 제조된 리바록사반과 PVPVA64를 함유하는 약제학적 조성물과 이의 제조 방법이 개시되어 있다. 상기 특허에서는 용매를 사용하는 용액제조를 통한 무정질 변형법 대신 용매를 사용하지 않고 난용성 약물을 열용융시킴으로써 무정질화된 리바록사반을 함유하는 고체분산체 제조 방법을 개시하고 있으나, 리바록사반은 융점이 약 220 ℃ 정도이며 열에 불안정한 특성을 가지고 있어, 열용융압출법으로 가용화 조성물을 제조하는 공정 중에 가해지는 열에 의해 분해되어 분해산물이 생성될 위험성이 있으므로 실질적인 의약품의 제조공정으로 적용되기 어렵다는 단점이 있다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 용해도가 불량하여 용액 제조를 통한 무정질화가 어려운 것으로 알려진 리바록사반의 용해 특성을 극복하기 위해 예의 노력한 결과, 양이온성 고분자 또는 양이온성 고분자 및 산을 이용하여 리바록사반 혼합 용액의 제조를 통한 무정질 제조 방법을 개발함으로써 본 발명을 완성하였다. 이에 따라, 생체이용률이 증가되고 우수한 안정성을 나타내는, 리바록사반 함유 제약 조성물을 제공할 수 있게 되었다.
본 발명은, (a) 용매, 리바록사반 (Rivaroxaban)및 약제학적으로 허용 가능한 양이온성 고분자를 포함하는 용액을 제조하는 단계; 및
(b) 상기 용액을 제약 조성물로 전환시키는 단계를 포함하는, 경구용 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은, 상기 제조 방법으로 제조된, 경구용 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은, 리바록사반 및 약제학적으로 허용 가능한 양이온성 고분자를 포함하는, 경구용 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은, 리바록사반 및 약제학적으로 허용가능한 양이온성 고분자를 포함하는 제약 조성물을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 혈전색전성 질환의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명은, 혈전색전성 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 리바록사반 및 약제학적으로 허용가능한 양이온성 고분자를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은, 혈전색전성 질환의 예방 또는 치료를 위한 리바록사반 및 약제학적으로 허용가능한 양이온성 고분자를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
본 발명의 하나의 양태는,
(a) 용매, 리바록사반 (Rivaroxaban)및 약제학적으로 허용 가능한 양이온성 고분자를 포함하는 용액을 제조하는 단계; 및
(b) 상기 용액을 제약 조성물로 전환시키는 단계를 포함하는, 경구용 제약 조성물의 제조 방법이다.
본 발명의 다른 하나의 양태는, 상기 제조 방법으로 제조된 경구용 제약 조성물이다. 상기 경구용 제약 조성물은, 리바록사반 및 약제학적으로 허용 가능한 양이온성 고분자를 포함한다.
본 발명에서 리바록사반 (Rivaroxaban; RXB)은 하기 화학식 1의 구조를 가지며, (S)-5-클로로-N-{[2-옥소-3-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]옥사졸리딘-5-일]메틸}티오펜-2-카르복사마이드로도 명명될 수 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2019012300-appb-img-000001
본 발명의 구현예에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 양이온성 고분자는, 이에 제한되는 것은 아니나, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세트산 (AEA), 메타아크릴산디메틸아미노에틸-메타아크릴산메틸공중합체 (Eudragit E), 키토산 (CS), 폴리에틸렌이민 (PEI), 폴리-L-라이신 (PLL) 또는 이들 중 2 이상의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 용액은 산을 더 포함할 수 있다. 본 발명의 구현예에 있어서, 이에 제한되는 것은 아니나, 산은 염산, 구연산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 사과산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 또는 이들 중 2 이상의 혼합물일 수 있으며, 구체적으로는 시트르산일 수 있다.
본 발명의 구현예에 따른 조성물의 일 실시예로서, 리바록사반과 양이온성 고분자의 중량비는 1 : 0.5 내지 1 : 10, 구체적으로 1 : 2.5 내지 1 : 5일 수 있고, 리바록사반과 산의 중량비는 1 : 0.1 내지 1 : 2, 구체적으로 1 : 0.2 내지 1 : 1.5일 수 있으며, 보다 구체적으로는 1: 0.2 내지 1 : 1.2 일 수 있으나, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서는, 난용성 약물인 리바록사반을 약제학적으로 허용 가능한 양이온성 고분자 및 산과 함께 용매에 완전히 용해시킬 수 있음을 확인하였고, 또한 상기 제조된 용액으로부터 제약 조성물을 제조함으로써 리바록사반의 용출률, 생체이용률이 현저히 증가하고, 나아가 유연물질 생성이 감소되는 것을 확인하였다.
상기 제조 방법의 각 단계를 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
(a) 단계는, 리바록사반 및 약제학적으로 허용 가능한 양이온성 고분자를 포함하는 용액을 제조하는 단계이다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 용액은 산을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 용액을 제조하는 단계는 리바록사반 및 양이온성 고분자 또는 리바록사반, 양이온성 고분자 및 산을 용매에 용해시키는 단계를 포함할 수 있다.
여기서 용매는, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 이들 중 2 이상의 혼합물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 일례로, 상기 용매는 디클로로메탄 및 에탄올의 혼합물일 수 있으며, 이때, 상기 혼합물은 디클로로메탄 및 에탄올의 중량부 비율이 9 : 1 내지 1 : 9일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 구체적인 실시예에서는 디클로로메탄 및 에탄올을 중량부 기준 4 : 1로 사용하였으며, 모든 실시예 조건에서 난용성 약물인 리바록사반이 완전히 용해되는 것을 확인하였다. 본 발명에서 "완전히 용해"되었다는 것은 투명한 용액이 형성되었음을 의미하는 것으로, 현탁, 교질, 또는 고체가 응집, 침전되는 것과는 명확히 구별될 수 있다.
(b) 단계는, 상기 용해된 용액을 제약 조성물로 전환시키는 단계이다.
본 발명에서 제약 조성물로 전환시키는 단계는 유효성분을 함유하는 용액을 이용하여 제약 조성물을 제조하는 당업계 공지된 임의의 방법을 의미한다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 (a) 단계에서 제조되는, 리바록사반과 약제학적으로 허용 가능한 양이온성 고분자 및 산을 함유하는 용액을 다양한 제약 조성물의 제조 방법, 예를 들어 분무건조법, 유동층법, 회전증발농축법, 공침전법, 초임계유체법 등에 적용하거나 팬 코팅기를 적용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 과정을 통해 리바록사반의 결정형이 무정형으로 변환되며, 이로써 용해도를 상당하게 개선할 수 있다. 예를 들어 유동층법을 사용하는 경우, 약제학적으로 허용 가능한 첨가제 구형 과립 등으로 유동층을 형성한 후 (a) 단계에서 형성된 용액을 상기 유동층 상에 분무하여 제약 조성물을 형성할 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 경구용 제약 조성물은 리바록사반의 고체분산체 분말, 상기 고체분산체를 포함하는 과립, 캡슐 또는 정제이거나, 또는 리바록사반이 코팅된 펠렛(구형과립) 또는 필름코팅정 형태의 고형제제일 수 있다. 예를 들어, 고체분산체 분말과 고체분산체를 포함하는 과립의 경우에는 과립, 산제, 캡슐, 정제 등으로 제형화 될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 이 경우 적절한 형태로 성형되기 위해 약제학적으로 허용 가능한 첨가제, 예를 들어 희석제, 결합제, 부형제, 붕해제, 활택제 등이 추가로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 구현예에 따른 조성물의 일 실시예로서, 상기용액을 제약 조성물로 전환시키는 단계는 상기 용액을 분무하여 리바록사반의 고체분산체를 제조하는 단계를 포함할 수 있다. 여기서 상기 고체분산체는 분말 또는 과립일 수 있고 이 경우 리바록사반은 무정형일 있다. 또한, 상기 용액의 분무는 분무 건조기 또는 유동층 과립기 등을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 분말 상태의 리바록사반 고체분산체는 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 캡슐에 충진되어 캡슐이 제조될 수 있으며, 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 붕해제, 또는 활택제과 혼합하고, 타정 및 코팅하여 정제를 제조될 수 있다.
본 발명의 구현예에 따른 조성물의 다른 실시예로서, 상기 용액을 제약 조성물로 전환시키는 단계는 상기 용액을 유동 상태인 구형과립등에 분무하여 코팅하는 단계를 포함할 수 있다. 여기서 상기 리바록사반은 무정형일 수 있으며, 상기 코팅하는 단계는 유동층 과립기를 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명의 구현예에 따른 조성물의 다른 실시예로서, 상기용액을 제약 조성물로 전환시키는 단계는 상기 용액을 코어 정제에 분무하여 코팅하는 단계를 포함할 수 있다. 여기서 상기 리바록사반은 무정형일 수 있으며, 상기 코팅하는 단계는 팬 코팅기를 사용하여 수행될 수 있다. 구체적으로 상기 팬 코팅기는 코어 정제가 유동층을 형성하는 팬 코팅기일 수도 있고 또는 코어 정제가 유동층을 형성하지 않는 팬 코팅기일 수 있으며, 보다 구체적으로는 코어 정제가 유동층을 형성하지 않는 팬 코팅기일 수 있다.
구체적인 일 실시 양태로서, 상기 경구용 제약 조성물의 제조 방법은, (a) 디클로로메탄 및 에탄올의 중량부 비율이 4 : 1인 혼합용액에 리바록사반, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세트산 (AEA) 및 구연산을 용해시켜 코팅액을 제조하는 단계; 및 (b) 팬 코팅기에 코어 정제(위약 정제)를 넣고 상기 제조된 코팅액을 분무하여 필름 코팅정을 제조하는 단계를 포함하는 것일 수 있다. 이 경우 상기 팬 코팅기는 유동층을 형성하지 않는 것일 수도 있고 또는 상기 팬 코팅기는 유동층을 형성하는 것일 수 있으며, 구체적으로는 팬 코팅기는 유동층을 형성하지 않는 것일 수도 있다.
본 발명의 다른 양태는 위 기재된 방법으로 제조된 리바록사반을 포함하는 경구용 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 방법에 의해 제조된 경구용 제약 조성물에서 상기 리바록사반은 무정형일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 리바록사반 및 약제학적으로 허용 가능한 양이온성 고분자를 포함하는, 경구용 제약 조성물이다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 경구용 제약 조성물은 산을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기 제약 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다.
상기 경구용 제약 조성물에서 리바록사반, 양이온성고분자, 산, 첨가제는 앞서 살핀 바와 같다.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기 제약 조성물은 고체분산체, 과립, 산제, 캡슐제, 정제, 구형과립 또는 필름코팅정 일 수 있다.
본 발명의 구현예 따라 제공되는 리바록사반을 함유하는 제약 조성물은 개선된 용해도 및 용출속도를 나타낸다. 구체적으로, 본 발명의 제조 방법을 통해 제조된 경구용 제약 조성물은, 용출 매질로 300 mL의 pH 4.5인 용출액을 이용하고 패들을 150 rpm으로 회전시킨 용출 시험 조건에서, 시험 시작 후 4 시간 째에 리바록사반의 방출 농도가 리바록사반 미세화 입자 대비 2 배 이상으로 개선되며, 용출농도가 유지되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 구체적 일 실시예에서는, 시판제품인 자렐토정(비교예 2)과 비교하여 본 발명에 따라 제조된 리바록사반 고체분산체 정제(실시예 70)의 리바록사반 생체이용률이 큰 폭으로 증가되었음을 확인하였다. (표 20 및 도 5; AUC 0-12h 약 3 내지 5 배, 및 C max 약 3 내지 5 배)
본 발명의 또 다른 양태는 리바록사반 및 약제학적으로 허용가능한 양이온성 고분자를 포함하는 제약 조성물을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 혈전색전성 질환 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 혈전색전성 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 리바록사반 및 약제학적으로 허용가능한 양이온성 고분자를 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 혈전색전성 질환의 예방 또는 치료를 위한 리바록사반 및 약제학적으로 허용가능한 양이온성 고분자를 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 리바록사반의 용해도가 개선되어 우수한 용출률, 생체이용률을 나타내며 충분한 안정성이 확보된, 리바록사반 함유 의약품을 제공할 수 있다.
도 1은 실시예 3, 실시예 14 및 실시예 15에 따른 고체분산체 및 비교예 1 (미분화)의 용출 시험 결과이다.
도 2은 실시예 3 및 실시예 16에 따른 고체분산체의 용출 시험 결과이다.
도 3은 비교예 1의 리바록사반 분말 및 실시예 3에서 제조된 리바록사반 함유 고체분산체의 분말 X선 회절 분석 패턴을 보여주는 도이다. 상기 도 3에서 가로축은 2θ(°)이며, RXB는 리바록사반을 의미한다.
도 4는 실시예 70에서 제조된 리바록사반 함유 고체분산체 포함 정제와 비교예 2 (자렐토 20 mg), 및 비교예 3 (한국등록특허 제10-1535586호의 실시예 1에 따라 제조된 조성물)의 용출 비교 결과이다.
도 5은 실시예 70과 비교예 2의 약물동력학시험 결과이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되는 것은 아니다.
비교예 1: 리바록사반 미세화 입자 원료
본 발명에서 비교예 1로 사용된 리바록사반 미세화 입자(Alembic Pharmaceuticals, Rivaroxaban ®)의 사이즈는 하기 표 1과 같다.
Figure PCTKR2019012300-appb-img-000002
비교예 2: 자렐토 TM 20 mg 정제
비교예 3: 대한민국등록특허 제10-1535586호의 실시예 1 (리바록사반 + 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 (PVPVA64))에 따른 리바록사반 고체분산체
리바록사반과 PVPVA64를 1 : 3의 질량비율로 하여, 200 ℃ 온도에서 용융압출법을 이용해 리바록사반 고체분산체를 제조하였다.
실시예 1 내지 68: 분무건조법을 통해 가용화된 리바록사반 고체분산체
하기 표 2 내지 6의 조성에 따라, 분무건조를 하여 리바록사반을 포함하는 고체분산체를 제조하였다 (실시예 1 내지 68). 상기 리바록사반은 비교예 1의 리바록사반 원료를 사용하였다. 실시예 1 내지 68은 리바록사반 및, 양이온성 고분자를 포함하며, 필요에 따라 산을 더 포함한다. 구체적으로 양이온성 고분자로 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세트산 (AEA), 메타아크릴산디메틸아미노에틸-메타아크릴산메틸공중합체 (Eudragit E), 키토산 (CS), 폴리에틸렌이민 (PEI) 또는 폴리-L-라이신 (PLL), 산으로 염산, 구연산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 말레산, 푸마르산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 또는 톨루엔설폰산이 포함된다. 리바록사반 및 양이온성 고분자 또는 리바록사반, 양이온성 고분자 및 산을 디클로로메탄 (리바록사반 대비 80 중량부) 및 에탄올 (리바록사반 대비 20 중량부)의 혼합 용매에 완전히 용해시킨 뒤, 분무건조기 (Spray Dryer; Buchi 290-B, 스위스; Aspirator 100%, 급기온도 60 ± 10 ℃, spray rate 10 ± 2 mL/min)를 이용하여 리바록사반 고체분산체의 분말을 제조하였다.
Figure PCTKR2019012300-appb-img-000003
Figure PCTKR2019012300-appb-img-000004
Figure PCTKR2019012300-appb-img-000005
Figure PCTKR2019012300-appb-img-000006
Figure PCTKR2019012300-appb-img-000007
실시예 69: 리바록사반 고체분산체 캡슐제 제형
하기 표 7의 조성에 따라, 리바록사반 고체분산체를 사용하여 캡슐제를 제조하였다. 상기 실시예 3과 동일한 조성 및 제조 방법으로 리바록사반 고체분산체 분말을 제조한 뒤, 희석제로서 미결정셀룰로오스와 혼합하여 이 혼합물을 젤라틴 캡슐 (000 호)에 충전하였다.
Figure PCTKR2019012300-appb-img-000008
실시예 70: 리바록사반 고체분산체 정제 제형
하기 표 8의 조성에 따라, 유동층과립법을 이용하여 리바록사반 고체분산체를 함유하는 과립을 제조 후, 이를 타정하여 정제를 제조하였다.
상기 실시예 3의 조성에 따른 리바록사반, 친수성 고분자로서 AEA, 산으로서 구연산을 디클로로메탄 (리바록사반 대비 80 중량부) 및 에탄올 (리바록사반 대비 20 중량부)의 혼합 용매에 완전히 용해시킨 후 유동화제로서 탈크를 현탁시켜 과립화 액을 제조하였다. 따로 유동층과립기 (Fluid Bed; 급기온도 60 ± 10 ℃, spray rate 30 ± 10 mL/min)에 고체상으로서 미결정셀룰로오스와 유당수화물 및 콜로이드성 이산화규소를 넣고 유동시키며 상기 과립화액을 분무하여 과립을 제조하였다. 이후, 제조된 과립에 붕해제로서 크로스카멜로스 소디움과 크로스포비돈, 활택제로서 스테아르산 마그네슘을 혼합하고, 타정 및 코팅하여 정제 제형을 제조하였다.
Figure PCTKR2019012300-appb-img-000009
실시예 71: 리바록사반이 코팅된 구형 과립
하기 표 9의 조성에 따라, 리바록사반이 코팅된 구형과립을 제조하였다. 상기 실시예 3의 조성에 따른 리바록사반, 친수성 고분자로서 AEA, 산으로서 구연산을 디클로로메탄 (리바록사반 대비 80 중량부) 및 에탄올 (리바록사반 대비 20 중량부)의 혼합 용매에 완전히 용해시킨 후 유동화제로서 탈크를현탁시켜 코팅액을 제조하였다. 따로 유동층과립기 (Fluid Bed; 급기온도 60 ± 10 ℃, spray rate 30 ± 10 mL/min)에 고체상으로서 미결정셀룰로오스 구형과립을 넣고 유동시키며 상기 코팅액을 분무하여 리바록사반 고체분산체를 코팅하였다. 이 과정에서 미결정셀룰로오스 구형과립이 코팅액에 의해 응집되지 않도록 적절히 코팅액의 분사속도와 급기온도를 조절하였다.
Figure PCTKR2019012300-appb-img-000010
실시예 72: 리바록사반이 코팅된 필름코팅정
하기 표 10의 조성에 따라, 리바록사반이 코팅된 필름코팅정을 제조하였다. 상기 실시예 3의 조성에 따른 리바록사반, 친수성 고분자로서 AEA, 산으로서 구연산을 디클로로메탄 (리바록사반 대비 80 중량부) 및 에탄올 (리바록사반 대비 20 중량부)의 혼합 용매에 완전히 용해시킨 후 유동화제로서 탈크를 현탁시켜 코팅액을 제조하였다. 따로 하기 표 11의 조성에 따라 분말을 혼합한 후 직경 3 mm의 원형펀치로 질량이 70 mg이 되도록 타정하여 코어 정제를 제조하였다.
유동층을 형성하지 않는 팬 코팅기 (Coater; 급기온도 60 ± 10 ℃, spray rate 30 ± 10 mL/min)에 코어 정제를 넣고 회전시키며 상기 코팅액을 분무하여 리바록사반 고체분산체를 정제 표면에 코팅하였다. 이 과정에서 코어 정제가 코팅액에 의해 응집되어 불량품이 형성되지 않도록 코팅액의 분사속도와 급기온도를 적절히 조절하였다.
Figure PCTKR2019012300-appb-img-000011
Figure PCTKR2019012300-appb-img-000012
실시예 73: 리바록사반이 코팅된 필름코팅정
하기 표 12의 조성에 따라, 리바록사반이 코팅된 필름코팅정을 제조하였다. 상기 실시예 3의 조성에 따른 리바록사반, 친수성 고분자로서 AEA, 산으로서 구연산을 디클로로메탄 (리바록사반 대비 80 중량부) 및 에탄올 (리바록사반 대비 20 중량부)의 혼합 용매에 완전히 용해시킨 후 유동화제로서 탈크를 현탁시켜 코팅액을 제조하였다. 따로 하기 표 13의 조성에 따라 분말을 혼합한 후 직경 3 mm의 원형펀치로 질량이 70 mg이 되도록 타정하여 코어 정제를 제조하였다.
유동층 코팅기 (Fluid bed coater; 급기온도 60 ± 10 ℃, spray rate 30 ± 10 mL/min)에 코어 정제를 넣고 유동시키며 상기 코팅액을 분무하여 리바록사반 고체분산체를 정제 표면에 코팅하였다. 이 과정에서 코어 정제가 코팅액에 의해 응집되어 불량품이 형성되지 않도록 적절히 코팅액의 분사속도와 급기온도를 조절하였다.
Figure PCTKR2019012300-appb-img-000013
Figure PCTKR2019012300-appb-img-000014
실험예 1: 조성 비율에 따른 리바록사반을 포함하는 고체분산체의 용출시험
실시예 1 내지 68 및 비교예 1의 분말을 대상으로, USP 패들법으로 300 mL의 pH 4.5 용출액에서 37.0 ± 0.5 ℃, 150 rpm으로 용출을 진행하여 비교한 용출 프로파일을 표 14 내지 표 18과 도 1 및 도 2에 나타내었다.
Figure PCTKR2019012300-appb-img-000015
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Figure PCTKR2019012300-appb-img-000017
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표 14 내지 표 18과 도 1 및 도 2에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 리바록사반 고체분산체인 실시예 1 내지 68이 비교예 1에 비해 용출농도가 약 2 내지 5 배 높은 것으로 나타났다. 특히, 양이온성 고분자로서 AEA, 산으로서 구연산을 이용한 제조된 고체분산체는 용출농도가 가장 높은 것으로 나타났다. 이 용출농도의 증가는 리바록사반의 용해도가 증가된 것을 의미하므로, 본 발명에 따른 리바록사반 고체분산체가 용해도가 증가하는 것을 명백하게 알 수 있다.
실험예 2: 리바록사반 고체분산체의 결정 변화 평가
본 발명에 따른 리바록사반이 포함된 고체분산체 (실시예 3)에 대하여 분말 X선 회절 패턴(XPRD)을 통해 결정형 분석 (XRD)을 수행하였으며, 리바록사반 결정형에서 무정형으로 변화된 것을 확인하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
상기 도 3에서 확인되는 바와 같이 원료물질로 사용된 리바록사반(비교예 1)의 경우 분말 X선 회절 패턴은 특정 2θ(°)에서 피크를 나타내었으며, 이로부터 결정형임을 알 수 있었다.
그러나, 실시예 3에서 수득된 고체분산체는 분말 X선 회절 패턴(XPRD)은 할로 패턴을 나타내었으며, 이로부터 리바록사반 고체분산체가 무정형임을 알 수 있었다.
실험예 3: 리바록사반 고체분산체 정제 제형의 용출 비교
실시예 70과 비교예 2 및 비교예 3의 각 정제를 대상으로, 실험예 1의 방법으로 pH 1.2 및 pH 4.5 용출액에서 용출을 비교하여 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 고체분산체의 조성으로 제조된 정제 제형 (실시예 70)이 비교예 2 (대조약) 및 비교예 3 (한국등록특허 제10-1535586호의 조성; 고분자로서 PVPVA64를 사용한 고체분산체)에 비해 용출농도가 약 400% 배 및 50% 이상 증가하였다.
실험예 4: 유연물질 생성량 비교를 통한 안정성 평가
실시예 70과 비교예 2 및 비교예 3의 각 정제를 대상으로, 고체분산체 분말, 또는 정제 제형을 제조한 후 리바록사반의 안정성 평가를 진행하여, 액체크로마토그래피법을 통해 유연물질이 생성되는 것을 비교하였다. Relative relation Time (RRT)에 따라 0.18 (IMP B), 0.30 (IMP H), 0.57 (IMP D), 0.85 (IMP G), 및 0.88 (IMP A)로 구분할 수 있다. 그 결과는 하기 표 19에 나타내었다.
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상기 표 19에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 고체분산체의 조성으로 제조된 제형 (실시예 70)의 유연물질은 비교예 2 (대조약)와 동등한 수준이며, 비교예 3 (고분자로서 PVPVA64를 사용한 고체분산체)의 36 % 수준인 것으로 확인되었다. 상기 결과는, 본 발명에 따른 고체분산체가 용융압출법으로 제조된 비교예 3 보다 유연물질의 생성량이 낮아 제약 조성물로서 더욱 유용하게 사용될 수 있음을 시사한다.
실험예 5: 비글견에서 리바록사반 약물동력학적 비교
실시예 70과 비교예 2의 정제에에 대하여 약물동력학적 평가를 하였다. 군당 6 마리의 수컷 비글견에 리바록사반 투여량이 20 mg이 되도록 실시예 70과 비교예 2의 정제를 투여하고 약물을 투약하고 정해진 시간 간격에 따라 혈액을 채혈하였다. 리바록사반의 혈장농도를 분석하여 약물동력학적 프로파일을 확인하였다. 그 결과를 하기 표 20 및 도 5에 나타내었다.
Figure PCTKR2019012300-appb-img-000021
상기 표 20 및 도 5에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 리바록사반 함유 고체분산체를 사용하여 제조된 정제 (실시예 70)가 대조약 (비교예 2)에 비해 AUC와 Cmax가 각각 3.94 및 약 4.3 배 증가한 것으로 확인되었다. 상기 결과에 따라, 본 발명에 따른 리바록사반 함유 조성물은 리바록사반의 용해도 및 용출농도가 개선되어 특정 장기 내의 약물농도를 최대화시켜 생체이용률을 증가시키고, 약물의 효과를 최대화할 수 있다는 것을 알 수 있다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명에 따른 리바록사반 고체분산체는 난용성인 리바록사반의 용해도를 현저히 개선시킬 수 있으며, 상기 리바록사반 고체분산체를 사용하여 제조된 제제는 충분한 안전성을 확보하면서 동시에 현저히 우수한 용출 및 생체이용율을 나타내어 치료 효과를 극대화할 수 있다

Claims (29)

  1. (a) 용매, 리바록사반 및 약제학적으로 허용 가능한 양이온성 고분자를 포함하는 용액을 제조하는 단계; 및
    (b) 상기 용액을 제약 조성물로 전환시키는 단계를 포함하는, 경구용 제약 조성물의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 용액은 산을 더 포함하는 것인 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 용액을 제약 조성물로 전환시키는 단계는 상기 용액을 분무하여 리바록사반의 고체분산체를 제조하는 단계를 포함하는 것인 경구용 제약 조성물의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 고체분산체는 분말 또는 과립인 것인 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 용액의 분무는 분무건조기 또는 유동층 과립기를 사용하여 수행되는 것인 경구용 제약 조성물의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 양이온성 고분자는 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세트산 (AEA), 메타아크릴산디메틸아미노에틸-메타아크릴산메틸공중합체 (Eudragit E), 키토산 (CS), 폴리에틸렌이민 (PEI) 및 폴리-L-라이신 (PLL)으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인, 경구용 제약 조성물의 제조 방법.
  7. 제2항에 있어서, 상기 산은 염산, 구연산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 사과산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인, 경구용 제약 조성물의 제조 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄 및 테트라히드로푸란으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것인, 경구용 제약 조성물의 제조 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 용매는 디클로로메탄 및 에탄올의 혼합 용매인, 경구용 제약 조성물의 제조 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 용매는 디클로로메탄 및 에탄올의 중량부 비율이 9 : 1 내지 1 : 9인, 경구용 제약 조성물의 제조 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 제약 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함하는 것인, 경구용 제약 조성물의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 희석제, 결합제, 부형제, 붕해제, 활택제 또는 이들의 혼합물인 것인, 경구용 제약 조성물의 제조 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 제약 조성물은 고체분산체, 과립, 산제, 캡슐, 정제, 구형과립 또는 필름코팅정인, 경구용 제약 조성물의 제조 방법.
  14. (a) 디클로로메탄 및 에탄올의 중량부 비율이 4 : 1인 혼합용액에 리바록사반, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세트산 (AEA) 및 구연산을 용해시켜 코팅액을 제조하는 단계; 및
    (b) 팬 코팅기에 코어 정제를 넣고 상기 코팅액을 분무하여 필름 코팅정을 제조하는 단계를 포함하는, 경구용 제약 조성물의 제조 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 제조 방법으로 제조된, 경구용 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 조성물은 용출 매질로 300 mL의 pH 4.5인 용출액을 이용하고 패들을 150 rpm으로 회전시킨 용출 시험 조건에서, 시험 시작 후 4 시간째에리바록사반의 방출농도가 리바록사반 미세화 입자 대비 2 배 이상으로 개선되며, 용출농도가 유지되는 것인, 경구용 제약 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 상기 조성물은 무정형의 리바록사반을 포함하는 것인, 경구용 제약 조성물.
  18. 리바록사반 및 약제학적으로 허용 가능한 양이온성 고분자를 포함하는, 경구용 제약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 양이온성 고분자는 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세트산 (AEA), 메타아크릴산디메틸아미노에틸-메타아크릴산메틸공중합체 (Eudragit E), 키토산 (CS), 폴리에틸렌이민 (PEI) 및 폴리-L-라이신 (PLL)으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인, 경구용 제약 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 상기 제약 조성물은 산을 추가로 포함하는 것인, 경구용 제약 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 산은 염산, 구연산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 사과산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인, 경구용 제약 조성물.
  22. 제18항에 있어서, 상기 제약 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함하는 것인, 경구용 제약 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 희석제, 결합제, 부형제, 붕해제, 활택제 또는 이들의 혼합물인 것인, 경구용 제약 조성물.
  24. 제18항에 있어서, 상기 제약 조성물은 고체분산체, 과립, 산제, 캡슐제, 정제, 구형과립 또는 필름코팅정인, 경구용 제약 조성물.
  25. 제18항에 있어서, 상기 조성물은 용출 매질로 300 mL의 pH 4.5인 용출액을 이용하고 패들을 150 rpm으로 회전시킨 용출 시험 조건에서, 시험 시작 후 4 시간째에 리바록사반의 방출농도가 리바록사반 미세화 입자 대비 2 배 이상으로 개선되며, 용출농도가 유지되는 것인, 경구용 제약 조성물.
  26. 제18항에 있어서, 상기 조성물은 무정형인 리바록사반을 포함하는 것인, 경구용 제약 조성물.
  27. 리바록사반 및 약제학적으로 허용가능한 양이온성 고분자를 포함하는 제약 조성물을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 혈전색전성 질환 예방 또는 치료방법.
  28. 혈전색전성 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 리바록사반 및 약제학적으로 허용가능한 양이온성 고분자를 포함하는 제약 조성물의 용도.
  29. 혈전색전성 질환의 예방 또는 치료를 위한 리바록사반 및 약제학적으로 허용가능한 양이온성 고분자를 포함하는 제약 조성물의 용도.
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