KR20090025187A

KR20090025187A - 의약 조성물

Info

Publication number: KR20090025187A
Application number: KR1020087025510A
Authority: KR
Inventors: 케빈 존 비트토프; 제프리 피. 캣스트라; 필립 가스파
Original assignee: 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date: 2006-03-20
Filing date: 2007-03-19
Publication date: 2009-03-10
Also published as: US20090247468A1; ECSP088759A; NO20084334L; EA018811B1; TW201414469A; TWI428125B; WO2007109605A3; KR20140107691A; AR063468A1; BRPI0708957A2; IL194176A0; JP2014037435A; GEP20125378B; MX2008011976A; AU2007226984B2; JP2009530416A; EP2001497A2; RS20090406A; NZ571934A; US8853152B2

Abstract

분무 건조 방법에 대해 설명한다.

의약 조성물

Description

의약 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}

본 발명은 의약 조성물 및 그것의 제조 방법에 관한 것이다.

저용해성 약제는 낮은 생물학적 이용가능성 또는 불규칙적인 흡수를 보이는 경우가 많은 것은 의약 분야에 잘 알려져 있고, 그 불규칙 정도는 복용 레벨, 환자의 영양 상태, 및 약제의 형태와 같은 요소에 의해 영향을 받는다.

매트릭스 중의 약제의 고체분산체는 약제와 매트릭스재의 균질 용액 또는 용융물을 형성한 후 용제를 냉각 또는 제거하여 상기 혼합물을 고형함으로써 제조될 수 있다. 이와 같은 약제의 고체분산체는 비분산 약제를 포함하는 경구 조성물에 비례하여 경구 투여되면 생물학적 이용가능성이 향상되는 경우가 많다.

분무 건조는 입자의 형성 및 건조에 관련된 가장 널리 사용되는 산업적 공정이고, 약제 화합물의 고체분산체를 제조하는데 사용될 수 있다. 용액, 에멀전 및 펌핑가능한 현탁액과 같은 액체 원료로부터 형성된 분말상, 과립상 또는 괴상 중 어느 하나로 건조고체의 연속 생산에 매우 적합하다. 따라서, 분무건조는 최종 생성물이 입자 크기 분포, 잔여 함수량, 벌크 밀도, 및 입자형상에 관한 정밀한 품질 기준을 따르는 이상적인 공정이다.

분무건조는 일반적으로 액체 원료를 분무화하여 액적을 분무하고 상기 액적 을 건조 챔버 중에서 고온의 공기 또는 가스와 접촉시키는 것을 포함한다. 분무는 일반적으로 회전(휠) 또는 노즐 분무기에 의해 제조된다. 액적으로부터의 수분 증발 및 건조 입자의 형성은 제어된 온도 및 기류조건 하에서 진행된다.

본 발명자들은 약제(예컨대, VX-950) 또는 그외 치료제(예컨대, 약제 또는 치료제의 고체분산체)의 분무 건조시 예컨대, 비휘발성 또는 고비점의 용제를 변화시킴으로써 얻어지는 생성물(예컨대, 약제의 비결정질 고체분산체 또는 치료제)의 특성을 개선시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 일부 예에서, 분무 건조 공정에서 용제 혼합물의 성분으로서 비휘발성 또는 고비점의 용제를 포함함으로써 얻어지는 입자를 고화 및/또는 건조시키는데 필요한 시간이 증가될 수 있으므로 개량된 입자,예컨대 동일한 입자가 가지는 것보다 크고 및/또는 더욱 소밀하고 및/또는 더욱 유동적인 입자를 제공하는 일부 예에 있어서는 비휘발성 또는 고비점의 용제가 없는 용제계를 사용하여 얻었다. 일부 예에 있어서, 분무 건조 공정에서 용제 혼합물의 성분으로서 비휘발성 또는 고비점의 용제를 포함함으로써 공급 용액(예컨대, 분무 건조되는 용액 또는 현탁액)중에 존재하는 성분(예컨대, 계면활성제 또는 폴리머)의 가용화를 도울 수 있다. 고체분산체를 생성시키는 분무 건조는, 예컨대 약제와 매트릭스재의 균질 용액, 용융물, 또는 약제의 현탁액에 대해 행해질 수 있고, 이어서 용제의 냉각 또는 건조에 의해 상기 혼합물을 고화시킬 수 있다.

한 실시 형태에 있어서, 본 방법은 약제(예컨대, VX-950) 또는 그외 치료제를 분무 건조하는 방법, 적합한 용제 또는 1개 이상의 용제가 비휘발성 또는 고비점의 용제인 용제의 조합 중에서 혼합 약제를 형성하여 약제와 용제의 혼합물을 형성한 다음, 상기 혼합물을 분무 건조하여 비결정질 약제 생성물을 얻는 공정을 포함하는 방법을 포함한다. 얻어지는 약제 생성물은, 예컨대 약 0.25~약 0.50, 예컨대 약 0.35~약 0.45, 예컨대 약 0.37 또는 약 0.41의 벌크 밀도를 가질 수 있다. 얻어지는 약제 생성물은, 예컨대 약 35~약 55, 예컨대 약 40~약 50, 예컨대 약 43 또는 약 47의 d50을 가질 수 있다. 상기 혼합물은 용액 또는 현탁액일 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 방법은 약제(예컨대, VX-950) 또는 다른 치료제를 분무 건조하는 방법, 적합한 용제 또는 1개 이상의 용제가 비휘발성 또는 고비점의 용제인 용제의 조합 중에서 혼합 약제를 형성하여 약제와 용제의 혼합물을 형성한 다음, 상기 혼합물을 분무 건조하여 비결정질 약제 생성물을 얻는 공정을 포함하는 방법으로서, 단 상기 약제는 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-히드록시페닐]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복사미드 이외의 것인 방법을 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제는 소분자 약제, 예컨대 1000돌턴 미만, 예컨대 약 750돌턴 미만 또는 약 500돌턴 미만의 분자량을 갖는 약제이다.

일부 실시형태에서, 상기 약제는 저용해성 약제이다.

상기 약제는 하기 분류: 진통제, 항염증제, 구충제, 항부정맥제, 향균제, 항바이러스제, 항응고제, 항우울제, 당뇨병 치료제, 항전간제, 항진균제, 항통풍제, 항고혈압제, 항말라리아제, 항편두통제, 항무스카린제, 항종양제, 발기부전 개선제, 면역억제제, 항원충제, 항갑상선제, 항불안제, 진정제, 수면제, 신경이완제, 베타블록커커, 심장수축 촉진제, 코르티코스테로이드, 이뇨제, 항파킨슨제, 위장약, 히스타민 수용체 길항제, 각질용해제, 지질조절제, 항협심증제, Cox-2 억제제, 류코트리엔 억제제, 마크롤라이드, 근육이완제, 영양제, 오피오이드 진통제, 프로테아제 억제제, 성호르몬, 각성제, 근육이완제, 항골다공증제, 항비만제, 인지기능 항진제, 항요실금제, 영양 오일, 항양성전립선 비대증제, 필수 지방산, 또는 비필수 지방산 중 하나에서 선택될 수 있다.

일부 바람직한 실시형태에서, 약제는 항바이러스제 예컨대, HepC 프로테아제 억제제와 같은 C형 간염(HepC) 치료에 사용되는 항바이러스제이다. 일부 가장 바람직한 실시형태에서, 약제는 VX-950이다:

일부 실시형태에서, 용제는 1개 이상의 비휘발성 용제를 포함하는 용제 성분의 조합이다. 예컨대, 용제는 휘발성 용제와 비휘발성 용제를 모두 포함하는 성분의 조합이다.

적합한 휘발성 용제의 예로는 약제를 용해 또는 현탁시키는 용제 단독 또는 다른 공용제의 조합이 열거된다. 일부 바람직한 예에서, 용제 또는 용제 조합은 약제에 완전히 용해한다.

휘발성 용제의 예로는 메틸렌클로라이드, 아세톤, 클로로포름, 및 THF가 열거된다. 비휘발성 용제의 예로는 빙초산, DMSO, DMF와 같은 유기산 및 물이 열거된다.

일부 실시형태에서, 비휘발성 용제는 용제계의 성분이다. 예컨대, 비휘발성 용제는 용제 성분으로서 약 0.1중량%~약 20중량%(예컨대, 약 0.5중량%~약 3중량%, 약 1중량%~약 5중량%, 약 3중량%~약 15중량%, 약 4중량%~약 12중량%, 또는 약 5중량%~약 10중량%) 존재한다.

일부 바람직한 실시형태에서, 용제계는 빙초산과 같은 비휘발성 용제와 휘발성 용제의 조합 또는 메틸렌클로라이드 및 아세톤과 같은 용제의 조합이다. 예컨대, 용제계는 약 40%~약 80%의 메틸렌클로라이드, 약 20%~약 35%의 아세톤, 및 약 0.1%~약 15%의 빙초산(예컨대, 약 50%~약 70%의 메틸렌클로라이드, 약 25%~약 30%의 아세톤, 및 약 3%~약 12%의 빙초산)을 포함한다.

일부 실시형태에서, 용제계는 빙초산을 포함한다.

일부 실시형태에서, 용제계는 빙초산과 아세톤 및/또는 메틸렌클로라이드와 같은 1개 이상의 휘발성 용제의 조합(예컨대, 메틸렌클로라이드와 아세톤의 혼합물)을 포함한다.

일부 실시형태에서, 혼합물은 계면활성제, 예컨대 라우릴황산나트륨(SLS), 또는 비타민 E 또는 그것의 유도체(예컨대, 비타민 E TPGS)를 더 포함한다.

일부 바람직한 실시형태에서, 용제계는 물과 같은 비휘발성 용제와 휘발성 용제의 조합 또는 메틸렌클로라이드 및 아세톤과 같은 용제의 조합이다. 예컨대, 용제계는 약 40%~약 80%의 메틸렌클로라이드, 약 20%~약 35%의 아세톤, 및 약 0.1%~약 15%의 물(예컨대, 약 50%~약 70%의 메틸렌클로라이드, 약 25%~약 30%의 아세톤, 및 약 1%~약 5%의 물)을 포함한다.

일부 실시형태에서, 용제계는 물을 포함한다.

일부 실시형태에서, 용제계는 물과 아세톤 및/또는 메틸렌클로라이드와 같은 1개 이상의 휘발성 용제의 조합(예컨대, 메틸렌클로라이드와 아세톤의 혼합물)을 포함한다.

다른 양태에 있어서는, 분무 건조 방법은 약제(예컨대, VX-950)와 1개 이상의 폴리머의 고체분산체를 형성하는 방법으로서, 적당한 용제 또는 1개 이상의 용제가 비휘발성 또는 고비점의 용제인 용제의 조합 중에서 약제와 폴리머의 혼합물을 형성 또는 제공한 후, 상기 혼합물을 분무 건조하여 고체분산체 약제 생성물을 얻는 공정을 포함한다. 얻어지는 약제 생성물은, 예컨대 약 0.25~약 0.50, 예컨대 약 0.35~약 0.45, 예컨대 약 0.37 또는 약 0.41의 벌크 밀도를 가질 수 있다. 얻어지는 약제 생성물은, 예컨대 약 35~약 55, 예컨대 약 40~약 50, 예컨대 약 43 또는 약 47의 d50을 가질 수 있다. 혼합물은 용액 또는 현탁액일 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 고체 분산체 생성물은 비결정질 고체 분산체이다. 예컨대, 비결정질 고체 분산체는 실질적으로 결정질 약제 생성물을 함유하지 않는다.

고체분산체의 폴리머의 예로는 1개 이상의 수용성 폴리머 또는 부분 수용성 폴리머가 열거된다. 수용성 또는 부분 수용성 폴리머로는 한정하지는 않지만, 셀룰로오스 유도체(예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스라고도 알려짐), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)) 또는 에틸셀룰로오스; 폴리비닐피롤리돈(PVP); 폴리에틸렌글리콜(PEG); 폴리비닐알콜(PVA); 폴리메타크릴레이트(예컨대, Eudragit® E)와 같은 아크릴레이트; 시클로덱스트린(예컨대, β-시클로덱스트린) 및 예컨대 PVP-VA(폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트)를 포함하는 그것의 공중합체 및 그것의 유도체가 열거된다.

일부 바람직한 실시형태에서, 폴리머는 HPMC60SH50, HPMC E50 또는 HPMCE15와 같은 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)이다.

일부 실시형태에서, 폴리머는 pH-의존성 장용 폴리머이다. 이와 같은 pH-의존성 장용 폴리머로는 한정하지 않지만, 셀룰로오스 유도체(예컨대, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP)), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS; 히프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트라고도 알려짐), 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC) 또는 그것의 염(예컨대, (CMC-Na)와 같은 나트륨염); 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(HPCAP), 히드록시프로필메틸-셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(HPMCAP), 및 메틸셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(MCAP), 또는 폴리메타크릴레이트(예컨대, Eudragit® S)가 열거된다.

일부 바람직한 실시형태에서, 폴리머는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 예컨대, HMPC AS-HG이다.

다른 실시형태에서, 폴리머는 불용성 가교결합 폴리머, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(예컨대, 크로스포비돈)이다.

다른 실시형태에서, 폴리머는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다.

일부 실시형태에서, 폴리머는 2개 이상의 폴리머(예컨대, HPMC 및 HPMCAS와 같은 2개의 셀룰로오스계 폴리머의 조합)의 혼합물이다.

일부 실시형태에서, 폴리머는 고체분산체 중에 약 30중량%~약 70중량%의 양으로 존재한다.

일부 실시형태에서, 약제는 소분자 약제, 예컨대 약 1000돌턴 미만, 예컨대 약 750돌턴 미만 또는 약 500돌턴 미만의 분자량을 갖는 약제이다.

일부 실시형태에서, 약제는 저용해성 약제이다.

약제는 하기 분류: 진통제, 항염증제, 구충제, 항부정맥제, 향균제, 항바이러스제, 항응고제, 항우울제, 당뇨병 치료제, 항전간제, 항진균제, 항통풍제, 항고혈압제, 항말라리아제, 항편두통제, 항무스카린제, 항종양제, 발기부전 개선제, 면역억제제, 항원충제, 항갑상선제, 항불안제, 진정제, 수면제, 신경이완제, 베타블록커, 심장수축 촉진제, 코르티코스테로이드, 이뇨제, 항파킨슨제, 위장약, 히스타민 수용체 길항제, 각질 용해제, 지질조절제, 항협심증제, Cox-2 억제제, 류코트리엔 억제제, 마크롤라이드, 근육이완제, 영양제, 오피오이드 진통제, 프로테아제 억제제, 성호르몬, 각성제, 근육이완제, 항골다공증제, 항비만제, 인지기능 항진제, 항요실금제, 영양 오일, 항양성전립선 비대증제, 필수 지방산, 또는 비필수 지방산 중 하나에서 선택될 수 있다.

일부 바람직한 실시형태에서, 약제는 항바이러스제, 예컨대 HepC 프로테아제 억제제와 같은 C형 간염(HepC) 치료에 사용되는 항바이러스제이다. 일부 가장 바람직한 실시형태에서, 약제는 VX-950이다:

일부 실시형태에서, 용제는 1개 이상의 비휘발성 용제를 포함하는 용제성분의 조합이다. 예컨대, 용제는 휘발성 용제와 비휘발성 용제 모두를 포함하는 성분의 조합이다.

적합한 휘발성 용제의 예로는 약제를 용해 또는 현탁시키는 용제 단독 또는 다른 공용제와의 조합이 열거된다. 일부 바람직한 예에서, 용제 또는 용제 조합은 약제를 완전히 용해한다.

휘발성 용제의 예로는 메틸렌클로라이드, 아세톤, 클로로포름, 및 THF가 열거된다. 비휘발성 용제의 예로는 빙초산, DMSO, DMF와 같은 유기산 및 물로 열거된다.

일부 실시형태에서, 비휘발성 용제는 용제계의 성분이다. 예컨대, 비휘발성 용제는 용제 성분으로서 약 0.1중량%~20중량%(예컨대, 약 0.5중량%~3중량%, 약 1중량%~5중량%, 약 3중량%~15중량%, 약 4중량%~12중량%, 또는 5중량%~10중량%) 존재한다.

일부 실시형태에서, 혼합물은 계면활성제, 예컨대 라우릴황산나트륨(SLS) 또는 비타민 E 또는 그것의 유도체(예컨대, 비타민 E TPGS)를 더 포함한다.

또 다른 양태에서, 고체분산체를 형성하는 방법은 a) 난수용성 약제(예컨대, VX-950), 1개 이상의 폴리머, 및 1개 이상의 비휘발성 용제를 포함하는 용제계의 혼합물을 형성 또는 제공하는 공정; 및 b) 상기 혼합물을 분무 건조하여 난수용성 약제를 포함하는 고체분산체를 형성하는 공정을 포함한다.

얻어지는 분산체는, 예컨대 약 0.25~약 0.50, 예컨대 약 0.35~약 0.45, 예컨대 약 0.37 또는 약 0.41의 벌크 밀도를 가질 수 있다. 얻어지는 분산체는, 예컨대 약 35~약 55, 예컨대 약 40~약 50, 예컨대 약 43 또는 약 47의 d50을 가질 수 있다.

일부 실시형태에서, 용제는 1개 이상의 비휘발성 용제를 포함하는 용제의 조합이다. 예컨대, 용제는 휘발성 용제와 비휘발성 용제 모두를 포함하는 성분의 조합이다.

휘발성 용제의 예로는 메틸렌클로라이드, 아세톤, 클로로포름, 및 THF가 열거된다.

비휘발성 용제의 예로는 빙초산, DMSO, DMF와 같은 유기산 및 물이 열거된다.

일부 실시형태에서, 비휘발성 용제는 용제계의 성분이다. 예컨대, 비휘발성 용제는 용제 성분으로서 약 0.1중량%~20중량%(예컨대, 약 0.5중량%~약 3중량%, 약 1중량%~약 5중량%, 약 3중량%~약 15중량%, 약 4중량%~약 12중량%, 또는 약 5중량%~약 10중량%) 존재한다.

일부 바람직한 실시형태에서, 용제계는 빙초산과 같은 비휘발성 용제와 휘발성 용제의 조합 또는 메틸렌클로라이드 및 아세톤과 같은 용제의 조합이다. 예컨대, 용제계는 약 40%~약 80%의 메틸렌클로라이드, 약 20%~약 35%의 아세톤, 및 약 0.1%~약 15%의 빙초산(예컨대, 약 50%~약 70%의 메틸렌클로라이드, 약 25%~약 30%의 아세톤, 약 3%~약 12%의 빙초산)을 포함한다.

일부 바람직한 실시형태에서, 용제 혼합물은 약 40%~약 80%의 메틸렌클로라이드, 약 20%~약 35%의 아세톤, 및 약 0.1%~약 15%의 물(예컨대, 약 50%~약 70%의 메틸렌클로라이드, 약 25%~약 30%의 아세톤, 및 약 1%~약 5%의 물)을 포함한다.

바람직한 실시형태에서, 용제 혼합물은 메틸렌클로라이드와 아세톤과 비휘발성 용제를 약 75:24:1의 중량퍼센트비로 포함한다.

고체분산체의 폴리머의 예로는 1개 이상의 수용성 폴리머 또는 부분 수용성 폴리머가 열거된다. 수용성 또는 부분 수용성 폴리머로는 한정하지 않지만, 셀룰로오스 유도체(예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)) 또는 에틸셀룰로오스; 폴리비닐피롤리돈(PVP); 폴리에틸렌글리콜(PEG); 폴리비닐알콜(PVA); 폴리메타크릴레이트(예컨대, Eudragit® E)와 같은 아크릴레이트; 시클로덱스트린(예컨대, β-시클로덱스트린) 및 예컨대, PVP-VA(폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트)를 포함하는 그것의 공중합체 및 유도체가 열거된다.

일부 실시형태에서, 폴리머는 pH-의존성 장용 폴리머이다. 이와 같은 pH-의존성 장용 폴리머는 한정하지 않지만, 셀룰로오스 유도체(예컨대, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP)), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC) 또는 그것의 염(예컨대, (CMC-Na)와 같은 나트륨염); 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(HPCAP), 히드록시프로필메틸-셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(HPMCAP), 및 메틸셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(MCAP), 또는 폴리메타크릴레이트(예컨대, Eudragit® S)가 열거된다.

다른 실시형태에서, 폴리머는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다.

일부 실시형태에서, 폴리머는 고체분산체 중에 약 30중량%~약 90중량%의 양으로 존재한다.

또 다른 양태에 있어서, 본 출원은 a) VX-950, 셀룰로오스계 폴리머, 및 1개 이상의 비휘발성 용제 성분(예컨대, 빙초산)을 포함하는 용제의 용액을 형성 또는 제공하는 공정; 및 b) 상기 혼합물을 분무 건조하여 VX-950 및 셀룰로오스계 폴리머를 포함하는 비결정질 고체 분산체를 형성하는 공정을 포함하는 VX-950의 고체분산체의 제조방법을 제공한다.

일부 실시형태에서, 폴리머는 HPMC, HPMCAS, 또는 그것의 혼합물이다. 일부 바람직한 실시형태에서, 폴리머는 HPMCAS, 또는 HPMC와 HPMCAS의 혼합물이다.

적합한 휘발성 용제의 예로는 약제를 용해 또는 현탁시키는 용제 단독 또는 다른 공용제의 조합이 열거된다. 일부 바람직한 예에서, 용제 또는 용제 조합은 약제를 완전히 용해한다.

일부 실시형태에서, 비휘발성 용제는 용제계의 성분이다. 예컨대, 비휘발성 용제는 용제 성분으로서 약 0.1중량%~20중량%(예컨대, 약 0.5중량%~3중량%, 약 1중량%~5중량%, 약 3중량%~15중량%, 약 4중량%~12중량%, 또는 5중량%~10중량%)의 존재한다.

일부 바람직한 실시형태에서, 용제계는 빙초산 또는 물과 같은 비휘발성 용제와 휘발성 용제의 조합 또는 메틸렌클로라이드 및 아세톤과 같은 용제의 조합이다. 예컨대, 용제계는 약 40%~약 80%의 메틸렌클로라이드, 약 20%~약 35%의 아세톤, 및 약 0.1%~약 15%의 빙초산(예컨대, 약 50%~약 70%의 메틸렌클로라이드, 약 25%~약 30%의 아세톤, 약 3%~약 12%의 빙초산)을 포함한다. 예컨대, 용제계는 약 40%~약 80%의 메틸렌클로라이드, 약 20%~약 35%의 아세톤, 및 약 0.1%~약 15%의 물(예컨대, 약 50%~약 70%의 메틸렌클로라이드, 약 25%~약 30%의 아세톤, 및 약 1%~약 5%의 물)을 포함한다.

일부 실시형태에서, 용제는 메틸렌클로라이드, 아세톤, 및 빙초산의 혼합물을 포함한다.

일부 실시형태에서, 용제는 메틸렌클로라이드, 아세톤, 및 물의 혼합물을 포함한다.

다른 양태에 있어서, 본 출원은 a) VX-950, 1개 이상의 셀룰로오스계 폴리머, 및 빙초산을 포함하는 용제의 혼합물을 형성 또는 제공하는 공정; 및 b) 상기 혼합물을 분무 건조 하여 VX-950를 포함하는 고체분산체를 형성하는 공정을 포함하는 VX-950의 고체분산체의 제조방법을 제공한다.

다른 양태에 있어서, 본 출원은 a) VX-950, 1개 이상의 셀룰로오스계 폴리머, 및 물을 포함하는 용제의 혼합물을 형성 또는 제공하는 공정; 및 b) 상기 혼합물을 분무 건조하여 VX-950를 포함하는 고체분산체를 형성하는 공정을 포함하는 VX-950의 고체분산체의 제조방법을 제공한다.

일부 실시형태에서, 용제는 휘발성 용제 또는 약제 및 폴리머를 용해 또는 현탁하는 용제의 조합을 더 포함한다. 일부 바람직한 예에서, 용제 또는 용제의 조합은 약제 및 폴리머를 완전히 용해한다.

일부 바람직한 실시형태에서, 용제는 메틸렌클로라이드와 아세톤의 혼합물을 포함한다.

일부 실시형태에서, 빙초산은 용제 성분으로서 약 0.1중량%~약 20중량%(예컨대, 약 3중량%~약 15중량%, 약 4중량%~약 12중량%, 또는 약 5중량%~약 10중량%) 존재한다.

일부 실시형태에서, 용제계는 약 40%~약 80%의 메틸렌클로라이드, 약 20%~약 35%의 아세톤, 및 약 0.1%~약 15%의 빙초산(예컨대, 약 50%~약 70%의 메틸렌클로라이드, 약 25%~약 30%의 아세톤, 약 3%~약 12%의 빙초산)을 포함한다.

일부 바람직한 실시형태에서, 용제는 메틸렌클로라이드와 아세톤의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 물은 용제 성분으로서 약 0.1중량%~약 20중량%(예컨대, 약 3중량%~약 15중량%, 약 4중량%~약 12중량%, 또는 약 1중량%~약 10중량%) 존재한다.

일부 실시형태에서, 용제계는 약 40%~약 80%의 메틸렌클로라이드, 약 20%~약 35%의 아세톤, 및 약 0.1%~약 15%의 물(예컨대, 약 50%~약 70%의 메틸렌클로라이드, 약 25%~약 30%의 아세톤, 및 약 1%~약 5%의 물)을 포함한다.

한 양태에 있어서, 본 출원은 이하에 기재되는 방법에 의해 제조된 제품을 제공한다. 예컨대, 약제(예컨대, VX-950)의 비결정질 고체분산체와 같은 약제(예컨대, VX-950)의 고체분산체. 예컨대 약제(예컨대, VX-950), 1개 이상의 폴리머, 및 필요에 따라 1개 이상의 용해도 향상 계면활성제(예컨대, SLS 또는 비타민 E TPGS)를 포함하는 비결정질 고체분산체는 제공된다. 상기 분산체는 포유류(예컨대, 쥐, 개 또는 인간)에게 상기 고체분산체를 경구 복용시켰을 때 약제(예컨대, VX-950)의 수용해도 및 생물학적 이용가능성을 개선시킬 수 있다. 소정 양태에 있어서, 고체분산체 중의 약제(예컨대, VX-950)의 적어도 일부는 비결정질 상태(예컨대, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 98% 이상, 또는 약 99% 이상) 이다. 바람직한 실시형태에서, 고체분산체는 결정질 약제(예컨대, VX-950)를 필수적으로 또는 실질적으로 함유하지 않는다.

바람직한 실시형태에서, 이하에 기재된 방법으로 제조된 고체분산체는 약 45%~약 80%의 VX-950, 약 5%~약 25%의 HPMC60SH50과 같은 HPMC 폴리머, 약 5%~약 30%의 HPMCAS-HG와 같은 HPMCAS 폴리머, 약 0.1%~약 10%의 SLS, 또는 비타민 E 또는 그것의 유도체(예컨대, 비타민 E TPGS)와 같은 계면활성제를 포함하고, 여기서 HPMC 및 HPMCAS는 존재하는 전체 폴리머의 약 90%, 약 95%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100%를 차지한다.

바람직한 실시형태에서, 이하에 기재된 방법으로 제조된 고체분산체는 소정 수준의 물리적 및/또는 화학적 안정도를 나타낸다. 예컨대, 고체분산체는 수분 밀폐용기, 예컨대 호박색 유리 바이알 또는 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 용기에 25℃에서 보관시 비결정질의 VX-950의 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 98%, 또는 약 99%를 유지한다.

물론, 분무 건조는 불활성 기체의 존재하에 행해져도 좋다. 소정 실시형태에서, 분무 건조를 포함하는 공정은 이산화탄소 또는 이산화탄소의 혼합물을 포함하는 초임계액의 존재하에 행해져도 좋다.

이하에 사용되는 "저용해성 약제"는 본질적으로 완전히 수불용성 또는 수저용해성인 약제를 의미한다. 상기 용어는 100ml를 초과하는 수용해도(mg/gl)에 대한 1회분(mg)의 비율이 유익한 임의의 치료제에 적용되며, 여기서 약제 용해도는 비완충수에서 중성(예컨대, 무염기성 또는 무산성)의 형태의 것이다. 이러한 정의는 한정되지 않지만, 근본적으로 수용해성을 갖지 않는(1.0㎍/mg 미만) 약제를 포함한다.

본 발명의 1개 이상의 실시형태의 세부 사항은 이하에 기재된다. 본 발명의 다른 특징, 목적, 및 이점은 상세한 설명 및 청구항에서 명백해질 것이다.

도 1은 분무 건조 제조공정, 제어공정, 샘플공정, 및 테스트공정의 개략 흐름도이다.

도 2는 분무 건조공정의 개략도이다.

도 3은 물을 포함하는 용제계에서 분무 건조되는 VX-950 고체 분산체의 특성을 제공하는 표이다.

도 4는 제조공정, 제어공정, 샘플공정, 및 테스트공정의 흐름도이다.

분무 건조 방법

분무 건조. 본 발명의 바람직한 실시형태는 시작 재료의 용제 혼합물이 1개 이상의 비휘발성 용제(예컨대, 빙초산 또는 물)를 포함하는 분무 건조에 의해 얻어진 비결정질 고체 분산체에 관한 것이다. 따라서, 다른 실시형태에서 본 발명은 분무 건조에 의해 얻어진 생성물을 건조하여 용제를 제거하는 공정을 제공한다.

의약 조성물은 약제(예컨대, VX-950), 적합한 폴리머, 및 적합한 용제계를 포함하는 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있다. 분무 건조는, 예컨대 고체 및 용제를 포함하는 액체 혼합물 분무화, 및 용제의 제거를 포함하는 방법이다. 분무화는, 예컨대 노즐 또는 회전 디스크를 통해 행해져도 좋다.

분무 건조는 공급된 액체를 건조입자 형태로 변환하는 공정이다. 필요에 따라, 유동 베드 건조 또는 진공 건조와 같은 2 차 건조공정이 의약적으로 수용가능한 수준으로 잔류용제를 제거하는데 사용되어도 좋다. 일반적으로, 분무 건조는 고분산 액체 현탁액 또는 용액과 충분한 부피의 고온의 공기 또는 가스를 접촉시켜 증발을 야기하여 액적을 건조시키는 것을 포함한다. 분무 건조되는 제제는 선택된 분무 건조기를 사용하여 분무화되어도 좋은 임의의 용액, 현탁액, 조제(coarse) 현탁액, 슬러리, 콜로이드 분산액, 또는 페이스트일 수 있다. 기준 순서에서, 제제는 따뜻한 여과된 공기 또는 용제를 증발시키고 그 건조물을 회수장치(예컨대, 사이클론 또는 멤브레인 필터백)로 반송하는 가스의 기류로 분무된다. 그 다음, 사용된 공기는 용제와 함께 배출되거나, 또는 사용된 공기는 콘덴서로 보내져서 포획되고, 용제를 잠재적으로 재생한다. 시판 형태의 장치가 분무 건조를 행하는데 사용되어도 좋다. 예컨대, 시판의 분무 건조기는 Buchi Ltd. 및 Niro(예컨대, Niro 제품인 PSD 라인의 분무 건조기)(US 2004/0105820; US 2003/0144257 참조)의 제품이다. 예컨대, 압력 노즐, 2개의 유체 일렉트로소닉 노즐, 2개의 유체 노즐, 또는 회전 분무기가 사용될 수 있다.

분무 건조는 일반적으로 재료의 고체량이 약 0.5%~약 30%(즉, 약제와 첨가물) 바람직하게는 약 10% 이상 채용한다. 일부 실시형태에서, 약 10% 미만의 하중은 경량 또는 다공질의 분산체 또는 낮은 벌크 밀도 또는 수용불가한 긴 실행 시간을 초래할 수 있다. 일반적으로, 고체량의 상한은 얻어지는 용액의 점도(예컨대, 펌프력) 및 용액에서의 성분의 용해도에 의해 결정된다. 일반적으로, 용액의 점도는 얻어지는 분말 생성물 중의 입자의 크기를 결정할 수 있다.

분무 건조의 기술 및 방법은 Perry's Chemical Engineering Handbook, 6판, R. H. Perry, D. W. Green & J. O. Maloney, eds. 및 McGraw-Hill book co.(1984); 및 Marshall "Atomization and Spray-Drying" 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2(1954)를 참조해도 좋다. 일반적으로, 분무 건조는 입구 온도 약 40℃~약 200℃, 예컨대 약 45℃~약 150℃, 바람직하게는 약 50℃~약 100℃, 예컨대 약 50℃에서 행해진다. 분무 건조는 일반적으로 출구 온도 약 15℃~약 100℃, 예컨대 약 20℃~약 75℃, 예컨대 약 27℃에서 행해진다.

용제의 제거는 트레이 건조, 유동 베드 건조법(예컨대, 실온 부근~약 100℃, 예컨대 약 60℃), 진공 건조, 마이크로파 건조, 회전 드럼 건조 또는 바이코니컬 진공 건조(예컨대, 실온 부근~약 100℃, 예컨대 약 60℃ 이하)와 같은 연속 건조단계를 필요로 하는 경우도 있다.

유체 분무 건조. 본 발명의 다른 바람직한 실시형태는 시작 재료의 용제 혼합물이 1개 이상의 비휘발성 용제(예컨대, 빙초산 또는 물)를 포함하는 유체 분무 건조에 의해 얻어진 비결정질의 고체분산체에 관한 것이다. 따라서 다른 실시형태에서, 본 발명은 유체 분무 건조에 의해 얻은 생성물을 건조하여 용제를 제거하는 공정을 제공한다.

유체 분무 건조의 공정은 분무 건조와 유동 베드 건조 기술을 결합한 것이다. 응집된 분말은 일체화된 유동 베드 또는 유동 벨트, 및 다중 단계 제 1 건조 단계 동안 제조되는 습식 분말이 하기 단계에서 후건조 및 냉각되는 응집체를 형성하는 다중 단계 공정을 기본으로 얻어진다. 간단히, 압력 노즐, 2개의 유체 일렉트로소닉 노즐, 2개의 유체 노즐, 또는 회전 분무기 공급물을 유동 베드를 향하여 분무 건조기 하방으로 분무한다. 응집 결합이 미세할수록 회수 재료가 분무 건조에서 발생하고, 응집된 입자가 유동층으로 떨어진다. 배기 출구는 분무 지역에서 더욱 응집을 야기하는 루프를 통과한다. 끈적한 생성물이 성공적으로 건조될 수 있어, 상기 공정은 감열성 생성물의 건조에 이상적이고, 개선된 향보존이 달성된다. 상기 공정은 응집된 극미세의 유동 분말이 없는 응집체를 산출한다.

예로서, 분무 건조에서 공급은 건조 챔버의 상부에 장착된 분무화 노즐로부터 건조 공기 및 공기 챔버의 하부로 분무된다. 챔버 베이스에 위치한 유동 베드에서 습식 분말의 강한 유체화와, 사이클론 접착에 의한 미세분의 재순환에 의해서 분말을 가진 대기 중에서 분무 건조가 일어난다. 함수량이 높은 입자는 점착의 문제를 극복하는 생성된 분말화 효과에 의해서 건조 챔버에서 취급될 수 있다. 건조 는 낮은 분말 및 배기 온도에서 완성될 수 있고, 따라서 높은 열효율성을 얻으면서 제품의 질이 개선된다. 응집 정도 및 입자 크기 분포는 작동 조건 및 미세분이 건조 챔버로 재도입되는 위치를 변경함으로써 영향 받을 수 있다. 작동 조건을 최적화함으로써, 하류 공정(예컨대, 직접 압축)이 적합한 특성을 갖는 분산체가 얻어질 수 있다.

종래의 분무 건조에서는 비휘발성 용제(예컨대, 빙초산, DMSO, DMF, 또는 물)이 FSD 공정에 사용될 수 있다.

본 발명의 실시형태가 분무 건조되와 함께 비휘발성 용제의 사용이 언급되지만, 유체화 분무 건조 공정도 적용가능하고, 이하에 기재되는 실시형태에서 사용될 수 있다는 것은 이해될 수 있다.

VX-950의 유체화 분무 건조의 상세한 설명은 가출원어 2006년 12월 22일에 출원된, 대리인 정리번호 19079-016P01의 "유체 분무 건조"에 제공된다.

용제

일반적으로, 벌크 밀도/유량 및 잔여 용제 사이에 직접적인 관계가 있고; 높은 벌크 밀도/보다 나은 유량일수록, 잔여 용제도 커진다. 일부 예에서, 입자 크기 및 밀도는 입자를 고체화 및/또는 건조하는데 걸리는 시간을 변화시킴으로써 변화될 수 있다. 따라서, 혼합물에 비휘발성(또는 고비점) 용제의 포함은 개선된 특성을 갖는 입자 생성물을 제공할 수 있다. 예컨대, 휘발성 유기 용제를 포함하는 용제계에 빙초산 또는 물의 첨가는 빙초산 또는 물이 없이 제조된 입자보다 더 크고 및/또는 더 밀도 있는 입자를 제공할 수 있다. 더 크고 및/또는 더 밀도 있는 입자 는 입자의 예컨대 알약 또는 캡슐과 같은 경구 투여 형태로의 하류 제형에, 바람직한 개선된 유체 특성을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 용제계는 약 5초 이상, 약 7초 이상, 약 10초 이상, 약 12초 이상, 약 15초 이상, 약 20초 이상 후에 고체화된 입자를 제공한다.

또한, 분말 유체 및 벌크 밀도의 최적화 및/또는 2차 건조를 이용한 잔여 용제의 제거에 이점이 있다. 본 발명의 실시형태에서, 고체분산체는 유동 베드 건조된다. 약 40℃~약 80℃, 예컨대 약 40℃~약 60℃, 예컨대 약 45℃에서 8시간 동안의 유동 베드 건조는 소정의 VX-950의 고체분산체에 최적화를 제공하는 소정의 실시형태에 효과적인 것을 알 수 있었다. 다른 실시형태에서, 예컨대 고체분산체에서 폴리머로서 HPMCAS를 사용하여 45℃에서 약 4시간 동안의 유동 베드 건조가 최종물 중의 잔여 용제가 수용가능한 수준으로 제공하는데 효과적이다.

바람직한 공정에서, 용제는 휘발성 용제 및 비휘발성 용제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 용제는 휘발성 용제의 혼합물을 포함한다. 바람직한 용제로는 VX-950와 폴리머(존재할 경우) 모두 및/또는 계면활성제(존재할 경우)를 용해할 수 있는 것이 열거된다. 적절한 용제로는 상기 기재된 것들, 예컨대 메틸렌클로라이드, 아세톤 등이 열거된다.

VX-950가 분무 건조되거나 유체 분무 건조되는 실시형태에서, 바람직한 용제는 메틸렌클로라이드, 아세톤, 및 빙초산의 혼합물을 포함한다.

VX-950이 분무 건조되거나 유체 분무 건조되는 다른 실시형태에서, 바람직한 용제는 메틸렌클로라이드, 아세톤 및 물의 혼합물을 포함한다.

일부 경우에, 용제는 분무 건조되는 재료(예컨대, 관심 화합물, 예컨대 약제 또는 치료제)와 반응해도 좋다. 따라서, 일부 실시형태에서, 관심 화합물과 반응하지 않는 용제는 화합물을 함유하는 공급 용액의 제조시에 바람직하다. 예컨대, 알콜은 관심 화합물(예컨대, 약제, 예컨대 저용해성 약제, 예컨대 VX-950)과 반응하여 케탈을 형성해도 좋다. 따라서, 관심 화합물(예컨대, 약제, 예컨대 저용해성 약제, 예컨대 VX-950)(특히 케탈을 형성함)과 반응하지 않는 용제가 그 화합물을 함유하는 공급 용액의 제조시에 바람직하다. 이와 같은 용제는 OH기 또는 유사한 반응부를 포함하지 않아야한다. 소정 화합물(예컨대, VX-950)의 반응성 때문에, 이러한 화합물을 함유하는 공급 용액의 제조에 대한 본 발명과 연관된 용제계에 사용되는 바람직한 용제는 폴리에틸렌글리콜(예컨대, PEG 8000)(즉, 유리 히드록시부를 갖는 폴리머를 제외함)이 제외된다.

또 다른 실시형태에서, 비휘발성 용제는 물이다. 메틸렌클로라이드와 아세톤과 물의 중량비 퍼센트의 예는 75:24:1이다.

일부 예에서, 비휘발성 용제(예컨대, 물)는 분무 건조한 혼합물 중에 존재하는 성분, 예컨대 계면활성제(예컨대, SLS)를 가용화하는데 기여할 수 있다.

또 다른 바람직한 실시형태에서, 비휘발성 용제(예컨대, 물)은 높은 벌크 밀도를 갖는다.

일부 실시형태에서, 비휘발성 용제는 용제 혼합물 중의 성분이다. 예컨대, 비휘발성 용제는 용제 성분으로서 약 1중량%~약 20중량%(예컨대, 약 1중량%~약 5중량%, 약 3중량%~약 15중량%, 약 4중량%~약 12중량%, 약 5중량%~약 10중량%) 존재한 다. 다른 실시형태에서, 비휘발성 용제(예컨대, 물)는 약 0중량%~약 5중량% 사이, 예컨대 1중량%의 양으로 존재한다.

일부 바람직한 실시형태에서, 용제 혼합물은 물 또는 빙초산과 같은 비휘발성 용제와 휘발성 용제의 조합 또는 갖는 메틸렌클로라이드 및 아세톤과 같은 용제의 조합이다. 예컨대, 용제 혼합물은 약 40%~약 80%의 메틸렌클로라이드, 약 20%~약 35%의 아세톤, 및 약 1%~약 15%의 빙초산(예컨대, 약 50%~약 70%의 메틸렌클로라이드, 약 25%~약 30%의 아세톤, 및 약 3%~약 12%의 빙초산)을 포함한다. 다른 예로서, 용제 혼합물은 약 40%~약 80%의 메틸렌클로라이드, 약 20%~약 35%의 아세톤, 및 약 1%~약 15%의 물(예컨대, 약 50%~약 70%의 메틸렌클로라이드, 약 25%~약 30%의 아세톤, 및 약 1%~약 15%의 물)을 포함한다. 메틸렌클로라이드와 아세톤과 비휘발성 용제(예컨대, 물)의 중량비 퍼센트의 예는 75:24:1이다.

VX-950의 반응성 때문에, VX-950을 포함하는 실시형태의 바람직한 폴리머는 폴리에틸렌글리콜(예컨대, PEG 8000)(즉, 유리 히드록시부를 갖는 폴리머를 제외함)이 제외된다.

용제, 입자크기 및 건조 온도 범위는 최적의 고체분산체를 제조하도록 변경될 수 있다. 당업자에 의해 확인된 바와 같이, 입자 크기가 작음으로써 용제의 제거가 빨라진다. 그러나, 출원인은 입자가 작을수록 정제화와 같은 하류 공정을 위한 최적의 고체분산체를 제공하지 못하는 플러피(fluffy) 입자가 될 수 있다는 것을 발견했다. 더욱 고온에서, VX-950의 결정화 또는 화학적 열화가 발생할 수 있다. 저온에서는, 충분한 양의 용제가 충분한 양은 제거될 수 없다.

입자 크기 분포 및 밀도(예컨대, 벌크 밀도 및/또는 탭밀도)는, 예컨대 1개 이상의 하기 파라미터: 출구 온도 및 공급 압력을 변화시킴으로써 최적화될 수 있다. 파라미터 변화의 적합성은 측정될 수 있다. 예컨대, 출구 온도의 적합성을 평가하는 것으로, 모든 다른 공정 파라미터를 변하지 않게 유지하면서 온도는 증가(예컨대, 30℃까지)시킬 수 있다. 이 승온된 온도를 사용한 분무 건조로부터 얻어진 분산체의 특성(예컨대, 밀도)은 본 발명(예컨대, 출구 온도 25℃)에 따라 제조된 분산체의 특성과 비교되고, 이 온도 변화가 이점(예컨대, 이 변화에 의해 소망한 특성(예컨대, 증가된 벌크 밀도)이 증가되면, 그 변화는 이점이 있음)이 있는지의 여부에 대해서 평가가 이루어질 수 있다.

분무 건조 공정에서 변화되고 또한 최적화(예컨대, 아날로그 방식에서)될 수 있는 다른 파라미터: 비휘발성 용제의 선택, 사용된 비휘발성 용제의 퍼센트, 휘발성 용제의 선택, 사용된 휘발성 용제의 퍼센트(예컨대, 1개 이상의 휘발성 용제가 사용되었다면 다른것에 대한 각 휘발성 용제의 총 퍼센트 및/또는 비율), 계면활성제의 선택, 사용된 계면활성제의 퍼센트, 폴리머의 선택, 사용된 폴리머의 퍼센트, 분무기의 선택, 용액 공급 속도, 사이클론 압력차, 고체 첨가 순서, 고체량의 퍼센트, 및/또는 입구 온도가 열거된다. 후-분무 건조가 행해지면, 건조 공정의 선택, 건조 공정의 기간, 건조기 회전 속도, 건조 온도, 건조 압력, 및/또는 건조 시간이 최적화될 수 있다.

용제의 성질은 입자 크기 및 농도가 최적화되도록 변성될 수 있다. 예컨대, 용제 중에 고비점(또는 비휘발성) 용제 성분양의 증가는 얻어지는 결과 분무 건조 된 입자의 고화 및/또는 건조에 걸리는 시간을 증가시킬 수 있다. 따라서, 더 크고 및/또는 더 밀도있는 입자를 갖는 것이 소망되는 경우에는, 고비점(또는 비휘발성) 용제의 양을 증가시키는 것이 바람직하다. 고비점 용제 또는 비휘발성 용제의 성질은 분산된 입자의 소망한 특성 및/또는 약제의 특성에 의존하여 변화될 수 있다. 예컨대, 바람직한 고비점 용제 또는 비휘발성 용제는 용액에서의 약제 또는 다른 성분(예컨대, 계면활성제, 예컨대, SLS; 또는 폴리머)의 용해성을 개선시키고, 또한 약제(또는 존재한다면 계면활성제 또는 폴리머)와 화학적으로 반응하지 않거나 약제의 화학적 열화에 기여하지 않는다. 예컨대, 유기산 용제는 감산성이거나 산 반응성 부위를 가진 약제에 대해서는 적절하지 않다. 여기서 상기 방법은 최적화된 입자 크기 및 최적화된 건조 온도를 제공한다.

휘발성 용제의 예로는 케톤, 알콜, 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드, 아세톤, 클로로포름, 및 THF가 열거된다. 당업자에 의해 확인된 바와 같이, 용제의 선택은 적어도 일부분에 있어서 용제에서의 조성물(예컨대, 약제 또는 다른 치료제)의 용해성 및/또는 특정 용제와의 조성물(예컨대, 관능기)의 반응성에 의존한다.

비휘발성 용제의 예로는 톨루엔, 빙초산, DMSO, DMF과 같은 유기산, 및 물이열거된다. 용제의 선택은 적어도 일부분에 있어서 용제에서의 조성물(예컨대, 약제 또는 치료제)의 용해성 및/또는 특정 용제와의 조성물(예컨대, 관능기)의 반응성에 의존한다. 이하에 사용되는 용어 "비휘발성 용제"는 1기압에서 80℃를 초과하는 비점을 갖는 액체를 말한다.

용제의 적합성을 평가하기 위해서는, 모든 다른 공정 파라미터를 변화시키지 않고 유지하면서 용제의 선택을 변화시킬 수 있다. 이 변화된 용제를 사용한 분무 건조로부터 얻어진 분산체의 특성(예컨대, 밀도)은 여기에 기재된 용제(예컨대, 비휘발성 용제로서 물)를 사용하는 본 발명에 따라 제조된 분산체의 특성과 비교되고, 용제 변화가 이점(예컨대, 이 변화에 의해 소망한 특성(예컨대, 증가된 벌크 밀도)이 증가되면, 그 변화는 이점이 있음)이 있는지의 여부에 대해서 평가가 이루어질 수 있다. 마찬가지의 방법으로, 주어진 용제(예컨대, 비휘발성 용제로서 물)의 사용량은, 예컨대 얻어진 생성물과 여기에 기재된 용제를 여기에 기재된 양, 예컨대 비휘발성 용제로서 1%의 물을 이하에 기재된 용제를 사용하여 제조된 생성물을 비교함으로써 측정될 수 있다.

폴리머

관심 화합물(예컨대, 약제, 예컨대, 저용해성 약제, 예컨대, VX-950)을 함유하는 고체분산체(예컨대, 비결정질 고체분산체)와 같은 분무 건조되거나 유체화 분무 건조되는 생성물(예컨대, 분말 또는 과립과 같은 괴상 생성물)은 폴리머 또는 복수의 폴리머(또는 고체상 캐리어)를 함유해도 좋다.

여기에 기재된 분무 건조 방법 및 비휘발성 용제를 사용하는 FSD는 관심 화합물(예컨대, 약제, 예컨대, 저용해성 약제, 예컨대, VX-950)을 함유하는 고체분산체(예컨대, 비결정질 고체 분산체)를 제조하는데에 사용되어도 좋다. 또한, 용제(예컨대, 휘발성 및 비휘발성 용제) 및 건조될 관심 화합물(예컨대, 약제)을 함유하는 혼합물은 폴리머 또는 복수의 폴리머(또는 고체상 캐리어)를 함유해도 좋다.

폴리머 또는 복수의 폴리머는 관심 화합물과 함께 비결정질 고체 분산체계의 일부로서 사용될 수 있다. 예컨대, 폴리머는 관심 화합물(예컨대, 약제)과 함께 공급 용액(예컨대, FSD에 의해 건조될 수 있는 것)에 존재할 수 있다. 이론에 의해 한정되지 않고, 폴리머가 존재함으로써 폴리머의 부재시 일어나는 결정화의 양 또는 속도와 비교하여 관심 화합물(예컨대, 약제)의 결정화의 양 또는 속도를 억제, 저감 또는 지연을 도울 수 있다. 예컨대, 폴리머가 사용되면 결정화의 양은 폴리머의 부재시 결정화의 양과 비교하여 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 또는 약 99% 이상 감소될 수 있다. 예컨대, 폴리머 또는 복수의 폴리머는 위액 및/또는 장액과 같은 수성 매체에서 약제가 결정화되는 것을 억제할 수 있다. 예컨대, HPMC는 위액과 같이 낮은 pH에서 결정화(예컨대, 관심 화합물(예컨대,약제, 예컨대, 저용해성 약제, 예컨대, VX-950)의 결정화)의 양을 감소시킬 수 있다. HPMC는 위액(예컨대, 공복 또는 영양 위액), 및 인공 위액("SGF")(예컨대, 공복 또는 영양 위액)중에서의 보호를 제공할 수 있다. 다른 예로서, HPMCAS는 장액(예컨대, 공복 또는 식후 장액) 및 인공 장액("SIF")(예컨대, 공복 또는 영양 SIF)중에서의 물리적 안정도를 증가시키고, 결정화(예컨대, 관심 화합물(예컨대, 약제, 예컨대, 저용해성 약제, 예컨대, VX-950))의 양을 감소시킬 수 있다. 따라서, 관심 화합물(예컨대, 약제, 예컨대, 저용해성 약제, 예컨대, VX-950)의 생물학적 이용가능성, 용해성, 및 흡수 중 1개 이상은 개선될 수 있다.

또한, 결정화 속도를 감소시킴으로써, 폴리머는 조성물, 예컨대 분무 건조 또는 FSD에 의해 얻어진 관심 화합물(예컨대, 약제, 예컨대, 저용해성 약제, 예컨 대, VX-950)을 함유하는 분산체 또는 고체형태(예컨대, 직접적으로 압축된 형태, 예컨대 정제)의 보존 안정성을 조성물, 폴리머가 사용되지 않은 경우의 조성물의 안정도와 비교하여, 예컨대 약 10% 이상(예컨대, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상 또는 약 90% 이상) 증가시킬 수 있다. 폴리머는 고체분산체(예컨대, 실온에서 4℃에서 저장될 때)의 안정성은 폴리머의 부재시 동일한 조건하에서 저장된 고체분산체와 비교하여 약 10% 이상(예컨대, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상 또는 약 90% 이상) 증가시킬 수 있다.

또한, 이론에 의해 한정하지 않고, 복수의 폴리머가 존재함으로써 1개의 폴리머의 존재시 발생하는 결정화의 양 또는 속도와 비교하여 관심 화합물(예컨대, 약제, 예컨대, 저용해성 약제, 예컨대, VX-950)의 결정화의 양 또는 속도를 억제, 저감 또는 지연을 도울 수 있다. 예컨대, 복수의 폴리머가 사용되면 결정화의 양이 1개의 폴리머의 존재하에 결정화되는 양과 비교하여 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 또는 약 99% 이상 감소될 수 있다. 예컨대, 복수의 폴리머는 위액 또는 장액과 같은 수성매체 중에서 약제의 결정화를 억제할 수 있다. 예컨대, 폴리머, 예컨대, HPMC 또는 HPMCAS, 또는 복수의 폴리머, 예컨대, HPMC와 HPMCAS를 포함하는 혼합물은 주어진 VX-950의 분산체에 대해 향상된 보호를 제공할 수 있고: 예컨대, HPMCAS가 장액 또는 SIF 중에서 VX-950을 결정화로부터 보호하면서 HPMC는 위액 또는 SGF에서 VX-950을 결정화로부터 보호할 수 있다. 그 결과, 혼합물의 사용은 개선된 생물학적 이용가능성, 용해성, 및/또는 관심 화합물(예컨대, 약제, 예컨대, 저용해성 약제, 예컨대, VX-950)의 흡수를 제공할 수 있다. 또한, 복수의 폴리머는 폴리머가 사용되지 않을 경우의 조성물의 안정도와 비교하여 조성물, 예컨대 관심 화합물(예컨대, 약제, 예컨대, 저용해성 약제, 예컨대, VX-950)을 함유하는 고체 형태(예컨대, 분무 건조된 분산체, 직접 압축된 제형, 예컨대, VX-950)의 보존 안정성을 약 10% 이상(예컨대, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상) 증가시킬 수 있다. 복수의 폴리머는 고체분산체(예컨대, 실온에서 4℃에서 저장될 때)의 안정성을 동일한 조건하에 저장된 폴리머를 함유하지 않은 고체분산체와 비교하여 약 10% 이상(예컨대, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상) 증가시킬 수 있다.

폴리머 또는 복수의 폴리머(예컨대, 1개 이상의 셀룰로오스계 폴리머를 포함함)는 투여시 관심 화합물(예컨대, 약제, 예컨대, 저용해성 약제, 예컨대, VX-950)의 농도 곡선 하면적(AUC)이 공복 및 식후 피검체에서 실질적으로 같아지도록 예컨대 피검체에 있어서의 음식 효과가 감소 또는 실질적으로 제거되도록 관심 화합물(예컨대, 약제, 예컨대, 저용해성 약제, 예컨대 VX-950)의 형태를 제공하는데 사용될 수 있다.

한 실시형태에서, 폴리머 또는 복수의 폴리머, 또는 본 발명의 복수의 폴리머 중에 1개 이상의 폴리머는 수성매체에 용해될 수 있다. 폴리머의 용해성은 pH-비의존적 또는 pH-의존적이어도 좋다. 후자는 1개 이상의 장용 폴리머가 포함된다. 용어 "장용 폴리머"는 더욱 산성 환경의 위와 비교해서 덜 산성환경인 장내에서 바람직하게 용해되는 폴리머, 예컨대 산성 수용 매체에는 불용이지만 pH가 5-6을 상회하는 경우에는 가용인 폴리머를 말한다. 적합한 폴리머는 화학적으로 또한 생물학적으로 비활성이여야 한다. 고체분산체의 물리적 안정성을 향상시키기 위해는, 폴리머 및 폴리머들(예컨대, 복수의 폴리머, 또는 복수의 폴리머 중 1개 이상의 폴리머)의 유리 전이 온도(T_g)는 가능한 한 높아야 한다. 예컨대, 바람직한 폴리머는 관심 화합물(예컨대, 약제, 예컨대, 저용해성 약제, 예컨대, VX-950)의 유리 전이 온도 이상의 유리 전이 온도를 갖는다. 다른 바람직한 폴리머는 관심 화합물(예컨대, 약제, 예컨대, 저용해성 약제, 예컨대, VX-950)의 약 10℃~약 15℃ 이내인 유리 전이 온도를 갖는다. 폴리머의 적합한 유리 전이 온도의 예로는 약 55℃ 이상, 약 60℃ 이상, 약 65℃ 이상, 약 70℃ 이상, 약 75℃ 이상, 약 80℃ 이상, 약 85℃ 이상, 약 90℃ 이상, 약 95℃ 이상, 약 100℃ 이상, 약 105℃ 이상, 약 110℃ 이상, 약 115℃ 이상, 약 120℃ 이상, 약 125℃ 이상, 약 130℃ 이상, 약 135℃ 이상, 약 140℃ 이상, 약 145℃ 이상, 약 150℃ 이상, 약 155℃ 이상, 약 160℃ 이상, 약 165℃ 이상, 약 170℃ 이상 또는 약 175℃ 이상(건조 조건하에 측정됨)이 열거된다. 이론에 한정되는 것은 아니지만, 발현 매카니즘은 일반적으로 높은 T_g를 갖는 폴리머는 실온에서 낮은 분자 운동성을 가져서, 비결정질 고체분산체의 물리적 안정성을 안정화하는 중요한 요소가 될 수 있다는 것을 알 수 있다.

또한, 폴리머(또는 복수의 폴리머, 또는 복수의 폴리머 중 1개 이상의 폴리 머)의 흡습성은 가능한 한 낮아야 한다. 본 발명과 비교하기 위해, 폴리머, 폴리머의 조합, 또는 조성물의 흡습성은 약 60%의 상대습도에서 특징지워진다. 일부 바람직한 실시형태에서, 폴리머는 약 10% 미만의 흡습성, 예컨대 약 9% 미만, 약 8% 미만, 약 7% 미만, 약 6% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만 또는 약 2% 미만의 흡수성을 갖는다. PVP가 일반적으로 약 9%의 흡수성을 갖는 반면에 셀룰로오스계 폴리머는 일반적으로 약 3%의 흡수성을 갖는다. 또한 흡습성은 고체분산체의 물리적 안정성에 영향을 줄 수 있다. 일반적으로, 폴리머에서 흡수된 수분은 폴리머 뿐만 아니라 얻어지는 고체분산체의 T_g를 크게 감소시킬 수 있어, 상술한 고체분산체의 물리적 안정성을 더욱 감소시킬 것이다.

한 실시형태에서, 폴리머 또는 복수의 폴리머, 또는 복수의 폴리머 중 1개 이상의 폴리머는 1개 이상의 수용성 폴리머 또는 부분 수용성 폴리머이다. 수용성 또는 부분 수용성 폴리머는 한정하지 않지만, 셀룰로오스 유도체(예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스라고도 알려짐), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)) 또는 에틸셀룰로오스; 폴리비닐피롤리돈(PVP); 폴리에틸렌글리콜(PEG); 폴리비닐알콜(PVA); 폴리메타크릴레이트(예컨대, EUDRAGIT® E)와 같은 아크릴레이트; 시클로덱스트린(예컨대, β-시클로덱스트린), 및 PVP-VA(폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트)를 포함한 그것의 공중합체 및 유도체가 열거된다. 일부 바람직한 실시형태에서, 폴리머 및 복수의 폴리머 중 하나는 HPMC E50(예컨대, Dow 제품), HPMCE15, 또는 HPMC60SH 50cP(예컨대, Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50)와 같은 히 드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)이다. HPMC는 SM, 60SH, 65SH, 90SH를 포함한 Shin-Etsu 제품의 다양한 형태의 것이 이용가능하다. 이런 형태의 각각은 점도도, 및 메톡시 및 히드록시프로필 함량에 따라 변화한다. 분무 분산체에서 사용되는 가장 바람직한 형태는 HPMC 60SH이다.

일부 실시형태에서, 폴리머 또는 복수의 폴리머, 또는 복수의 폴리머 중 1개 이상의 폴리머는 pH-의존적 장용 폴리머이다. 이와 같은 pH-의존성 장용 폴리머는 한정하지 않지만 셀룰로오스 유도체(예컨대, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 히드록시프로필메틸-셀룰로오스 아세테이트(HPMCA), 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC) 또는 그것의 염(예컨대, (CMC-Na)와 같은 나트륨염); 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(HPCAP), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(HPMCAP), 및 메틸셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(MCAP), 또는 폴리메타크릴레이트(예컨대, EUDRAGIT® E)가 열거된다. 일부 바람직한 실시형태에서, 폴리머 또는 복수의 폴리머 중 하나는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)이다. HPMCAS는 AS-LF, AS-MF, AS-HF, AS-LG, AS-MG, AS-HG를 포함하는 Shin-Etsu 제품의 다양한 등급에서 이용가능하다. 이러한 등급은 아세테이트 및 숙시네이트의 치환율에 의해 변화된다. 분무 분산체에 사용되는 가장 바람직한 등급은 Shin-Etsu 제품의 AS-HG이다.

다양한 등급, 및 히드록시프로폭시, 메톡시, 아세틸 및 숙시노일기의 치환 조합을 갖는 HPMCAS 및 HPMCA의 다른 폴리머는 본 분야게 알려져 있고(예컨대, WO 2005/115330 참조), 또한 여기에 기재된 본 발명과 함께 사용될 수 있다. 예컨대, HPMCAS 상의 숙시노일기의 치환도(DOS_S) 및 아세틸기 치환도(DOS_AC)는 DOS_S≥ 약 0.02, DOS_AC≥ 약 0.65, 및 DOS_AC＋DOS_S≥ 약 0.85인 HPMCAS 폴리머가 사용될 수 있다. 다른 예로서, 폴리머의 아세틸기 치환도(DOS_AC)가 약 0.6 이하이거나, 또는 아세틸기 치환도(DOS_AC)가 약 0.15 이상인 경우의 HPMCAS 폴리머가 사용될 수 있다. 다른 실시형태에서, 용해도 파라미터가 약 24.0(J/cm) 이하인 HPMCAS 폴리머가 사용될 수 있다.

또 다른 실시형태에서, 폴리머 또는 복수의 폴리머 중 1개 이상의 폴리머는 불용성 가교 폴리머, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(예컨대, 크로스포비돈)이다.

일부 경우에, 폴리머는 관심 화합물과 반응해도 좋다. 따라서, 일부 실시형태에서, 관심 화합물을 함유하는 공급 용액을 제조할 때 관심 화합물과 반응하지 않는 폴리머가 바람직하다. 예컨대, 알콜은 관심 화합물(예컨대, 약제, 예컨대 저용해성 약제, 예컨대 VX-950)과 반응하여 케탈을 형성해도 좋다. 따라서, 관심 화합물(예컨대, 약제, 예컨대 저용해성 약제, 예컨대 VX-950)(특히 케탈을 형성함)과 반응하지 않는 폴리머는 그 화합물을 함유하는 공급 용액을 제조할 때 바람직하다. 이러한 폴리머는 OH기 또는 유사한 반응부를 포함하지 않아야 한다. 소정 화합물(예컨대, VX-950)의 반응성 때문에, 복수의 폴리머에 사용되는 바람직한 폴리머 또는 이와 같은 화합물을 함유하는 공급 용액의 제조에 대한 본 발명과 연관된 폴리 머로서 바람직한 폴리머는 폴리에틸렌클리콜(예컨대, PEG8000)(즉, 유리 히드록시 부분을 갖는 폴리머를 제외함)을 제외한다.

관심 화합물(예컨대, 약제, 예컨대 난용성 약제, 예컨대 VX-950)이 폴리머 또는 복수의 폴리머, 예컨대 HPMC 및 HPMCAS 폴리머를 갖는 VX-950를 갖는 고체분산체를 형성하는 실시형태에서, 고체분산체의 총 중량에 대한 폴리머의 총량은 일반적으로 약 5% 이상(예컨대, 약 4% 또는 약 6%), 약 10% 이상(예컨대, 약 9% 또는 약 11%), 약 15% 이상(예컨대, 약 14% 또는 약 16%), 약 20% 이상(예컨대, 약 19% 또는 약 21%)이고, 바람직하게는 약 30% 이상(예컨대, 약 29% 또는 약 31%), 예컨대 약 35% 이상(예컨대, 약 34% 또는 약 36%), 약 40% 이상(예컨대, 약 39% 또는 약 41%), 약 45% 이상(예컨대, 약 44% 또는 약 46%), 또는 약 50% 이상(예컨대, 약 49% 또는 51%)이다. 그 양은 일반적으로 약 99% 이하이고, 바람직하게는 약 80% 이하, 예컨대 약 75% 이하, 약 70% 이하, 약 65% 이하, 약 60% 이하, 또는 약 55% 이하이다. 한 실시형태에서, 폴리머는 분산체의 총중량의 약 30% 이하(보다 구체적으로, 약 28%와 약 32% 사이, 예컨대 약 29%)의 양이다. 한 실시형태에서, 폴리머는 분산체의 총중량의 약 35% 이하(보다 구체적으로, 약 33%와 약 37% 사이, 예컨대 약 34%)의 양이다. 한 실시형태에서, 폴리머는 분산체의 총중량의 약 40%(보다 구체적으로, 약 38%와 약 42% 사이, 예컨대 약 39%)의 양이다. 한 실시형태에서, 폴리머는 분산체의 총중량의 약 45%(보다 구체적으로, 약 43%와 약 47% 사이, 예컨대 약 44%)의 양이다.

관심 화합물(예컨대, 약제, 예컨대 저용해성 약제, 예컨대 VX-950)을 함유하 는 고체분산체(예컨대, 괴상 생성물)는 복수의 폴리머를 포함할 수 있다. 예컨대, 2개의 폴리머는 분산체에 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 복수의 폴리머는 1개 이상의 셀룰로오스계 폴리머를 포함할 수 있다. 예컨대, 분무건조된 분산체는 2개의 셀룰로오스계 폴리머, 예컨대, HPMC 및 HPMCAS를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 고체분산체는 HPMC 및 HPMCAS의 혼합물을 포함한다. 분산체에 사용되는 각각의 폴리머의 양은 변화할 수 있고, 서로에 대한 폴리머의 비율은 변화할 수 있다. 예컨대, 분산체는 제 1 폴리머(예컨대, HPMC) 약 0중량%~약 100중량% 및 제 2 폴리머(예컨대, HPMCAS)의 약 0중량%~약 100중량% 포함한다(여기서 2개 폴리머의 중량 퍼센트는 분산체에 존재하는 전체 폴리머의 100%가 된다.). 예컨대, 폴리머를 함유하는 VX-950의 고체분산체 중 제 1 폴리머는 첨가된 폴리머의 총량의 약 33%의 양으로 존재하고, 제 2 폴리머는 약 67%의 양으로 존재한다. 다른 예에서, 제 1 폴리머는 첨가된 폴리머의 총량의 약 55.5%의 양으로 존재하고, 제 2 폴리머는 약 44.5%의 양으로 존재한다. 또 다른 예에서, 제 1 폴리머는 첨가된 폴리머의 총량의 약 63%의 양으로 존재하고, 제 2 폴리머는 약 37%의 양으로 존재한다. 또 다른 예에서, 제 1 폴리머는 첨가된 폴리머의 총량의 약 50%의 양으로 존재하고, 제 2 폴리머는 약 50%의 양으로 존재한다. 또 다른 예에서, 제 1 폴리머는 첨가된 폴리머의 총량의 약 100%의 양으로 존재하고, 제 2 폴리머는 약 0%의 양으로 존재한다.

본 발명의 더욱 구체적인 실시형태 중 하나에 있어서, 폴리머 중 하나는 폴리비닐피롤리돈(PVP)(예컨대, PVP29/32)이다. PVP는 약 35% 이하, 약 40% 이하, 약 45% 이하, 또는 50% 이하의 양으로 존재할 수 있다. 약 50%(예컨대, 약 49.5%)의 PVP K29/32를 포함하는 분산체는 본 발명에 포함된다.

다른 실시형태에서, 본 발명은 관심 화합물(예컨대, 약제, 예컨대 저용해성 약제, 예컨대 VX-950)과 셀룰로오스계 폴리머, 예컨대 HPMC 또는 HPMCAS 폴리머의 고체분산체(예컨대, 덩어리 제품)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 화합물(즉, VX-950)은 고체분산체의 약 50%, 예컨대 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상 또는 그 이상의 양으로 제공될 수 있다. 일부 바람직한 실시형태에서, 약제는 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%와 같은 약 55%와 약 90% 사이의 양으로 존재한다. 폴리머의 양은 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 예컨대 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 또는 약 45% 이상의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 양은 일반적으로 약 55% 이하이고, 바람직하게는 약 50% 이하이고, 예컨대 약 45% 이하, 약 40% 이하, 약 35% 이하, 약 30% 이하, 약 25% 이하, 약 20% 이하, 약 15% 이하, 또는 약 10% 이하이다.

다른 실시형태에서, 본 발명은 관심 화합물(예컨대, 약제, 예컨대 저용해성 약제, 예컨대 VX-950)과 2개 이상의 셀룰로오스계 폴리머, 예컨대 HPMC 및/또는 HPMCAS 폴리머의 고체분산체(예컨대, 괴상 생성물)가 열거된다. 일부 바람직한 실시형태에서, 화합물(즉, VX-950)은 분산체의 약 50% 이상의 양, 예컨대 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상 또는 그 이상의 양으로 존재한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 약제는 약 55%와 약 70%의 사이의 양, 예컨대 약 55%, 약 60%, 약 65% 또는 약 70% 의 양으로 존재한다. 상기 기재된 바와 같이, 폴리머의 총량은 약 15% 이상, 바람직하게는 약 20% 이상, 예컨대 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 또는 약 45% 이상의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 양은 일반적으로 약 55% 이하이고, 바람직하게는 약 50% 이하이고, 예컨대 약 45% 이하, 약 40% 이하, 약 35% 이하, 약 30% 이하, 약 25% 이하, 약 20% 이하, 약 15% 이하, 또는 약 10% 이하이다.

일부 바람직한 실시형태에서, 분산체는 계면활성제(예컨대, SLS 또는 비타민 E TPGS)와 같은 다른 부성분을 더 포함한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 계면활성제는 분산체의 약 10중량% 미만, 예컨대 약 9중량% 미만, 약 8중량% 미만, 약 7중량% 미만, 약 6중량% 미만, 약 5중량% 미만, 약 4중량% 미만, 약 3중량% 미만, 약 2중량% 미만, 또는 약 1중량% 미만으로 존재한다.

가장 바람직한 실시형태에서, 분산체는 약 49.5% VX-950, 약 49.5% HPMCAS, 및 약 1% SLS를 포함한다.

폴리머 또는 복수의 폴리머는 고체분산체를 안정화하는데 유효한 양으로 존재해야 한다. 안정화는 관심 화합물(예컨대, 약제, 예컨대 저용해성 약제, 예컨대 VX-950)의 결정화를 억제 또는 감소 시키는 것을 포함한다. 이와 같은 안정화는 화합물의 비결정질체로부터 결정체로의 변환을 억제한다. 예컨대, 폴리머는 화합물의 적어도 일부(예컨대, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 또는 그 이상)가 비결정질체로부터 결정체로까지 변하는 것을 억제한다.

예컨대, 낮은 pH(예컨대, 위액(예컨대, 공복시 위액) 또는 SGF(예컨대, 공복시 SGF))에서, 관심 화합물(예컨대, 약제, 예컨대 저용해성 약제, 예컨대 VX-950)은 용해되고, 과포화된 후, 결정화될 수 있다. 폴리머 또는 복수의 폴리머는 이러한 조건 또는 유사조건에서, 또는 화합물을 포함하는 조성물을 저장하는 동안 화합물의 결정화를 막거나 감소시킬 수 있다. 안정화는, 예컨대 고체분산체의 유리 전이 온도를 측정함으로써, 비결정질 재료의 완화율을 측정함으로써, 또는 화합물의 용해성 또는 생물학적 이용가능성을 측정함으로써 측정될 수 있다.

폴리머 또는 복수의 폴리머는 관심 화합물(예컨대, 약제, 예컨대 저용해성 약제, 예컨대 VX-950)과의 제제에 사용될 수 있다. 예컨대 비결정질 고체분산체와 같은 고체분산체(예컨대, 괴상 생성물)을 형성하기 위해 화합물과의 조합에 사용되기에 적합한 1개, 1개 이상, 또는 모든 폴리머는 하기 특성을 하나 이상 갖는다:

1. 조합에서의 폴리머 또는 복수의 폴리머의 유리 전이 온도는 화합물의 유리 전이 온도보다 약 10~15℃ 미만의 낮은 온도를 가져야 한다. 바람직하게는, 조합에서의 폴리머 또는 복수의 폴리머의 유리 전이 온도는 화합물의 유리 전이 온도 보다 크고, 일반적으로 약품의 바람직한 보존 온도보다 50℃ 이상 높다. 예컨대, 약 100℃ 이상, 약 105℃ 이상, 약 110℃ 이상, 약 120℃ 이상, 약 130℃ 이상, 약 140℃ 이상, 약 150℃ 이상, 약 160℃ 이상, 또는 그 이상이다.

2. 조합에서의 폴리머 또는 복수의 폴리머는 비교적 비흡습성이어야 한다. 예컨대, 폴리머는 표준 조건하에 보존시 약 10% 미만, 예컨대 약 9% 미만, 약 8% 미만, 약 7% 미만, 약 6% 미만, 또는 약 5% 미만, 약 4% 미만, 또는 약 3% 미만의 물을 흡수해야 한다. 바람직하게는, 폴리머 또는 복수의 폴리머는 표준 조건하에 보존시 흡수된 물이 실질적으로 없다.

3. 조합에서의 폴리머 또는 복수의 폴리머는 분무 건조 공정에 적합한 용제에서의 용해도가 화합물과 비교하여 같거나 더 우수해야 한다. 바람직한 실시형태에서, 폴리머 또는 복수의 폴리머는 화합물로서 동일한 용제 또는 용제계 중 1개 이상에 용해될 수 있다. 폴리머 또는 복수의 폴리머는 메틸렌클로라이드, 아세톤, 또는 그것의 조합과 같은 용제를 포함하는 1개 이상의 비히드록시에 가용인 것이 바람직하다.

4. 화합물과의 조합시 조합에서, 예컨대 고체분산체에서 폴리머 또는 복수의 폴리머는 폴리머가 없는 화합물의 용해성과 비교하거나 또는 참조 폴리머와 결합했을 때의 화합물의 용해성과 비교하여 수성 및 물리적으로 상대적인 매체에서의 화합물의 용해도를 증가시켜야 한다. 예컨대, 폴리머 또는 복수의 폴리머는 고체 비결정질 분산체로부터 결정질 화합물로 전환되는 비결정질 화합물의 양을 감소시킴으로써 비결정질 화합물의 용해성을 증가시킬 수 있다.

5. 조합물에서의 폴리머 또는 복수의 폴리머는 비결정질 물질의 완화율을 감소시켜야 한다.

6. 조합물에서의 폴리머 또는 복수의 폴리머는 화합물의 물리적 및/또는 화학적 안정성을 증가시켜야 한다.

7. 조합물에서의 폴리머 또는 복수의 폴리머는 화합물의 제조성을 향상시켜야 한다.

8. 조합물에서의 폴리머 또는 복수의 폴리머는 화합물의 취급성, 투여성 또는 보존성 중 하나 이상을 개선시켜야 한다.

9. 조합물에서의 폴리머 또는 복수의 폴리머는 다른 의약 성분, 예컨대 부형제와 바람직하지 않은 상호작용을 하지 않아야 한다.

후보 폴리머(또는 다른 성분)의 적합성은 비결정질 화합물을 함유하는 조성물을 형성하는 여기에 기재된 FSD 방법을 사용하여 테스트될 수 있다. 후보 조성물은 안정성, 내결정 형성성, 또는 그외 특성의 점에서 비교될 수 있고, 참조 제조, 예컨대 관심 화합물(예컨대, 약제, 예컨대 저용해성 약제, 예컨대 VX-950)을 함유하는 여기에 기재된 제조와 비교될 수 있다. 예컨대, 약 83% 비결정질 VX-950, 약 17%의 HPMCAS, 또는 결정질 VX-950의 제조이다. 예를 들면, 후보 조성물은 실험되어 상기 참조 조제 뿐만 아니라 적어도 50%, 75%, 100% 또는 110%로 용매 매개성 결정화의 개시 시간, 또는 제어된 조건 하에서 주어진 시간에서의 전환율을 억제하는지의 여부를 결정할 수 있거나, 또는 후보 조성물을 테스트하여 결정질 VX-950와 비교한 VX-950의 생물학적 이용가능성 또는 용해성이 개선되었는지의 여부를 결정할 수 있다.

계면활성제

관심 화합물(예컨대, 약제, 예컨대 저용해성 약제, 예컨대, VX-950)및 필요에 따라 폴리머 또는 복수의 폴리머(또는 고체상 캐리어)를 포함하는 고체분산체(예컨대, 비결정질 고체분산체)와 같이 분무 건조되거나 유체화 분무 건조 되는 생성물(예컨대, 분말 또는 과립과 같은 괴상 생성물)은 계면활성제를 포함할 수 있 다. 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물은 일반적으로 고체분산체와 수용성 매질 사이에서 계면장력을 감소시킨다. 또한 적합한 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물은 고체분산체로부터의 수용성 및 관심 화합물(예컨대, 약제, 예컨대 저용해성 약제, 예컨대 VX-950)의 생물학적 이용가능성을 향상시킬 수 있다. 본 발명과 연관되어 사용되는 계면활성제는 한정되지 않지만, 소르비탄 지방산 에스테르(예컨대, SPANS®), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예컨대, TWEENS®), 폴리소르베이트, 라우릴황산나트륨(SLS, 또한 SDS 또는 도데실 황산 나트륨이라고도 알려짐), 도데실벤젠 황산나트륨(SDBS) 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트(도쿠세이트), 디옥시콜산 나트륨염(DOSS), 소르비탄 모노스테레이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 헥사데실트리에틸암모늄 브로미드(HTAB), 나트륨 N-라우로닐사코신, 나트륨 올레이트, 나트륨 미리스테이트, 나트륨 스테아레이트, 나트륨 팔미테이트, 겔루시르 44/14, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 비타민 E 또는 토콜 유도체, 예컨대 알파 토코페롤(예컨대, d-알파 토코페롤, d1-알파 토코페롤, 토코페롤 숙시네이트 에스테르), 및 토코페릴 아세테이트 에스테르, 토코페릴 숙시네이트 에스테르, 예컨대 비타민 E d-알파 토코페릴 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트(TPGS; 예컨대, 이스트만 제품의 비타민 E TPGS)와 같은 토코페릴 에스테르, 레시틴, MW 677-692, 글루탄산 모노나트륨 모노히드레이트, 라브라솔, PEG 8 카프릴/카프르 글리세리드, 트랜스쿠톨. 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 솔루톨 HS-15, 폴리에틸렌글리콜/히드록시스테아레이트, 타우로콜산, Pluronic F68, Pluronic F108, 및 Pluronic F127(또는 다른 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체(PLURONICS®) 또는 포 화 폴리글리콜화 글리세리드(GELUCIRS®)가 열거된다. 본 발명에 연관되어 사용될 수 있는 이와 같은 계면활성제의 구체예로는 한정되지 않지만, Span 65, Span 25, Tween 20, Capryol 90, Pluronic F108, 라우릴황산나트륨(SLS), 비타민 E TPGS, Pluronic 및 공중합체, PC(포스파티딜콜린)(예컨대, 달걀 또는 콩 유래), PIs(포스파티딜리노시톨), PAs(포스파티드산), PEs(포스파티딜에탄올아민), PGs(포스파티딜글리세롤)와 같은 인지질이 열거된다. 또한 계면활성제는 디팔미토일포스포콜린(DPPC) 또는 유사 지질(DAPC, DSPC, DPPG, 등)과 같은 지질 또는 지방산일 수 있다. 이와 같은 지질은 합성으로, 예컨대 G효소 또는 Avanti Polar Lipids으로 부터 얻어질 수 있다. SLS(예컨대, Sigma 또는 Fisher 제품) 및 비타민 E TPGS가 바람직하다.

고체분산체의 총중량에 대한 계면활성제(예컨대, SLS 또는 비타민 E TPGS)의 양은 0.1~20%의 사이이어도 좋다. 바람직하게는, 약 1~약 20%, 약 1%~약 15%, 약 1%~약 10%, 더욱 바람직하게는 약 1%~약 5%, 예컨대 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 또는 약 5%이다.

소정의 실시형태에서, 고체분산체의 총중량에 대한 계면활성제의 양은 약 0.1% 이상이고, 바람직하게는 약 0.5% 이상, 더욱 바람직하게는 약 1% 이상(예컨대, 약 1%)이다. 이들 실시형태에서, 계면활성제는 약 20% 이하, 바람직하게는 약 15% 이하, 약 12% 이하, 약 11% 이하, 약 10% 이하, 약 9% 이하, 약 8% 이하, 약 7% 이하, 약 6% 이하, 약 5% 이하, 약 4% 이하, 약 3% 이하, 약 2% 이하 또는 약 1% 이하의 양으로 존재한다.

후보 계면활성제(또는 다른 성분) 및 후보 양은 본 발명에 시험 용제에 대한 기재된 것과 유사한 방법으로 사용 적합성이 평가될 수 있다.

조성/패키징/사용

한 실시형태에서, 고체분산체는 의약 조성물, 예컨대 정제로 제형될 수 있다. 바람직한 실시형태에 따르면, 고체분산체는 환자에 있어서 치료학적 효과를 갖는 효과적인 양으로 존재한다. 또는, 본 발명의 조성물은 여기에 기재된 다른 첨가제(예컨대, 복합치료를 제공)를 포함한다. 각각의 성분은 개별 조성, 조합 조성, 또는 단일 조성으로 존재해도 좋다.

고체분산체를 포함하는 의약 조성물, 예컨대 정제는 의약적으로 수용가능한 캐리어, 결합제/희석제, 계면활성제, 붕괴제, 유체제, 윤활제, 또는 수송체(또는 캐리어)를 함유한다.

예컨대, 여기에 기재된 것과 같이 제조된 고체분산체는 제형으로 직접적으로 압축될 수 있다. 일부 실시형태에서, 분산체는 압축 전에 1개 이상의 부형제와 혼합된다. 일례로서, VX-950의 직접적 압축의 상세한 설명은 2006.12.22에 출원된, 대리인 정리번호 19079-017P01의 "직접적으로 압축된 제형"이 제공된다.

본 발명의 조성물 및 공정은 필요에 따라 1개 이상의 부형제(미국 특허 6,720,003, 미국 출원공개 2004/0030151, 및/또는 국제출원 WO99/02542 참조)를 포함해도 좋다. 부형제는 제형으로 캐리어 또는 수송제로서 사용되는 물질이고, 또는 의약 조성물에 첨가되어, 제형의 취급성, 보존성, 또는 제조성을 증가시킨다. 부형제는 한정되지 않지만 희석제, 붕괴제, 점착제, 습윤제, 윤활제, 유동촉진제, 결정 화 억제제, 표면 개질제, 비호성 맛 또는 냄새의 마스크제 또는 중화제, 향신료, 염료, 방향제, 필러, 바인더, 안정화제, 및 조성물의 외관을 개선해주는 물질이 열거된다.

여기에 사용된 용어 "포함하는"은 제한하지 않는 것을 의도한 것이며, 따라서 특정제 이외에도 다른 제의 잠재적 포함을 가리킨다.

이들 조성물에서 사용되어도 좋은 의약적으로 수용가능한 캐리어는 한정하지 않으며, 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 인간 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 인산염과 같은 완충 물질, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소나트륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌 폴리옥시프로필렌 블럭 폴리머, 폴리에틸렌글리콜 및 라놀린이 열거된다.

의약 조성물, 예컨대 고체분산체, 예컨대 분무 건조 약제는 정제로 제형될 수 있다. 예컨대, 약제의 분무 분산체는 용융 입상체, 1개 이상의 희석액, 및/또는 1개 이상의 붕괴제, 및 1개 이상의 윤활제, 1개 이상의 부형제, 수송체, 캐리어, 및/또는 필러와 결합되어 정제 형태로 압축될 수 있다. 그 다음, 얻어진 정제는 더욱 가공될 수 있고, 예컨대 정제는 필름 또는 셸락과 같은 물질로 피복될 수 있고, 정제의 안정성 또는 완전성을 유지하도록 돕고, 정제의 경구 투여가 가능하게 하고, 정제의 맛을 마스킹하고, 향을 더하고, 정제에 색을 입히고, 한번 소화된 정제 에 함유된 약제의 방출을 조절하고 및/또는 정제화된 제제의 맛을 마스킹 한다. 이러한 목적에 적합한 도포(예컨대, 셸락, 방출을 조절하는 장용성 코팅)는 본 분야에서 알려져 있다. 필요하다면, 소정의 감미제, 향신료, 또는 착색제가 정제 또는 코팅에 첨가되어도 좋다. 정제의 제조 기술 및 조성은, 예컨대 Remington's Pharmaceutical Sciences, Arthur Osol, editor, pp. 1553-1593(1980)에 기재되어 있다.

바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명의 조성은 포유류, 바람직하게는 인간에게 의약 투여를 위해 제형된다. 여기에 제공된 정제의 형태는 바람직하게는 경구 투여를 위해 제형되지만, 다른 제형도 얻어질 수 있다.

또한 본 발명은 비결정질 VX-950의 정제된 제제를 포함하는 의약 팩 및 키트, 또는 여기 실시형태 중 어느 하나에 따른 의약적 조성물이 제공된다.

예컨대 여기에 기재된 고체(예컨대, 분무 건조됨)분산체를 함유하는 의약 조성물은 단일 패키지(예컨대, 블리스터 팩)에 1회 분량 이상, 바람직하게는 치료의 전과정의 분량을 함유하는 "환자 팩"으로 환자에게 처방되어도 좋다. 약사가 벌크 공급물로부터 환자에게 의약으로 공급하는 기존 처방보다 환자가 기존 처방에서 보통 없는 환자팩에 포함된 첨부문서를 항상 접할 수 있다는 점에서 환자팩은 기존 처방보다 이점이 있다. 첨부문서의 내포물은 의사의 지시에 대한 환자의 순응에 개선을 보여준다. 바람직하게 약제는 경구 투여, 예컨대 정제형이다.

환자의 정확한 사용 설명을 지시하는 첨부문서를 포함하는 단일 환자 팩, 또는 각 형태의 환자 팩에 의한 본 발명의 조합의 투여는 본 발명에서의 바람직한 추 가적 특징이라는 것은 이해될 수 있다.

본 발명의 다른 실시형태에서, 의약 팩은 여기에 기재된 1개 이상의 첨가제를 더 포함한다. 첨가제는 동일한 팩 또는 개별 팩에 제공되어도 좋다.

본 발명의 다른 양태에 따라 1개 이상의 고체(예컨대, 분무 건조된) 분산체의 임의의 정제형 또는 본 발명에 따른 임의의 조성, 및 본 발명(또는 본 발명의 조성물 첨가제 또는 이하에 기재된 제의 병용)의 조성의 사용에 대한 지시를 포함하는 첨부문서를 포함하는 팩이다.

따라서, 본 발명은 고체(예컨대, 분무 건조된) 분산체 또는 본 발명에 따른 다른 조성물(및 선택적으로 첨가제) 또는 종래 방법으로 제조된 그것의 유도체의 동시 또는 순차 투여용 키트를 제공한다. 일반적으로, 이와 같은 키트는, 예컨대 의약적으로 수용가능한 캐리어(및 1개 또는 복수의 의약 제제)에 각각의 억제제 및 선택적인 첨가제의 조성물 및 동시 또는 순차 투여를 위한 첨부문서가 포함될 수 있다. 바람직하게 약제는 경구 투여, 예컨대 정제형이다.

다른 실시형태에서, 패키지 키트는 자가 투여를 위한 1개 이상의 제형(바람직하게는 경구제형); 바람직하게는 밀봉된, 저장 및 사용 전 동안 투여량을 수납하기 위한 컨테이너; 및 환자에게 약제를 투여하기 위한 지시사항을 포함하는 것을 제공한다. 지시사항은 일반적으로 첨부문서, 라벨, 및/또는 키트의 다른 성분에 대한 지시사항이 기록되어 있고 및/또는 투여 형태가 여기에 기재되어 있다. 각각의 투여 형태는 개별 셀 또는 버블 중의 그외 것들과 분리된 각각의 투여 형태를 갖는 금속 호일 플라스틱 라미네이트 시트에 개별적으로 수납되어도 좋고, 또는 투여 형 태는 플라스틱 병 또는 바이알과 같이 단일 용기에 수납되어도 좋다. 상기 키트는 개별적인 키트 성분, 예컨대 제형, 컨테이너, 및 첨부문서를 패키징하는 수단을 포함한다. 이와 같은 패키징 수단은 카드보드 또는 종이 박스, 플라스틱 또는 호일 주머니 등과 같은 형태를 가져도 좋다.

본 발명의 실시형태는 첨가제를 포함해도 좋다. 따라서 본 발명의 방법은 이러한 첨가제를 투여하는 단계를 포함해도 좋다.

투여량

고체(예컨대, 분무 건조된) 분산체의 1일당 약 0.01~약 100mg/Kg체중의 복용 레벨, 바람직하게는 1일당 약 10~약 100mg/Kg체중은 대상물이 치료되는 조건의 보호 및 치료에 유용하다. 일부 실시형태에서, 투여량 레벨은 사람당(약 70Kg으로 계산된 사람의 평균 크기를 기준으로) 약 0.4~약 10g/일, 예컨대 약 1~약 4g/일, 바람직하게는 약 2~약 3.5g/일이고, 열거된다. 일반적으로 본 발명에 따르는 의약 조성물은 하루에 약 1~약 5번, 바람직하게는 약 1~약 3번, 또는 계속적 주사로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 고체(예컨대, 분무 건조된)분산체 또는 그것이 포함된 의약 조성물은 제어된 방출제제를 사용하여 투여된다. 일부 실시형태에서, 이것은 고체(예컨대, 분무 건조된)분산체의 혈액 레벨을 비교적 안정하게 제공하도록 도울 수 있다.

일부 실시형태에서, 고체(예컨대, 분무 건조된)분산체의 복용량은 표준 복용량, 예컨대 1일당 약 1g~약 5g, 더욱 바람직하게는 약 2g~약 4g, 더욱 바람직하게는 약 2g~약 3g, 예컨대, 1일당 약 2.25g 또는 약 2.5일 수 있다. 복용량은 예컨 대, 분무 건조 분산체 또는 정제로서 투여될 수 있다.

이와 같은 투여는 만성 또는 급성 치료에 사용될 수 있다. 캐리어 재료와 결합하여 단일 제형을 제조하는 활성 재료의 양은 치료 대상 및 투여의 특정 모드에 따라 변화한다. 일반적인 조합은 약 5%~약 95%의 활성 화합물(w/w)을 포함한다. 바람직하게는, 이와 같은 조합은 약 20%~약 80%, 약 25%~약 70%, 약 30%~약 60%의 활성 화합물을 포함한다.

본 발명의 조성물 또는 방법이 고체(예컨대, 분무 건조됨)분산체 및 1개 이상의 첨가 치료제 또는 예방제의 조합을 포함하면, 고체(예컨대, 분무 건조됨)분산체와 첨가제 둘다는 약 10~약 100% 사이, 더욱 바람직하게는 단제 치료 요법으로 일반적으로 투여되는 투여량의 약 10~약 80% 사이에 존재해야 한다.

환자의 상태가 개선됨에 따라, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합의 유지량을 투여되어도 좋다. 이어서, 증상이 소정 레벨로 완화되고 치료가 끝내야 하는 경우, 상태가 유지되는 레벨로 증상의 기능으로서의 투여의 투여량 또는 빈도, 또는 둘다를, 예컨대 투여의 투여량 및 빈도를 1/2 또는 1/4 또는 이하로 감소시켜도 좋다. 그러나 환자는 병의 증상의 어떤 재발에 근거를 두고 긴 기간의 간헐적인 치료를 요구해도 좋다.

임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 요법은 사용된 특이적 화합물의 활성, 나이, 몸무게, 일반적 건강, 성별, 음식, 투여 시간, 배설률, 약제 조합, 및 치료하는 의사의 판단 및 치료되는 특정 질병의 심각성을 포함하는 다양한 요소에 따라 다르다. 또한 활성 성분의 양은 특정 기재된 화합물 및 조성물 중의 첨가 항바이러스제의 유무 또는 성질에 의존할 것이다.

실시예 1

하기 성분의 혼합물을 분무 건조하여, VX-950의 고체분산체를 제공한다. VX-950/HPMCAS-HG/SLS를 49.5/49.5/1 중량/중량의 비로 배합하고 66.6/28.5/5의 비율의 메틸렌클로라이드/아세톤/빙초산을 포함하는 용제계에 고체동도 10으로 배합하여, 43.03의 d50 및 0.37의 벌크 밀도를 갖는 생성물을 제공하였다.

실시예 2

하기 성분의 혼합물을 분무 건조하여, VX-950의 고체분산체를 제공한다. VX-950/HPMCAS-HG/SLS를 49.5/49.5/1 중량/중량의 비로 배합하고 63/27/10의 비율의 메틸렌클로라이드/아세톤/빙초산을 포함하는 용제계에 고치농도 10으로 배합하여, 47.02의 d50 및 0.41의 벌크 밀도를 갖는 생성물을 제공하였다.

실시예 3

VX-950의 분무 건조된 분산체를 복수의 VX-950, HPMCAS-HG(히프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트, HG 등급, Shin-Etsu Chemical Co.) 폴리머, 및 SLS(라우릴 황산 나트륨, Fisher) 계면활성제를 사용하여 제조하였다. 분무 건조 및 이어서 바이코니컬의 건조기에서 후건조를 행하였다. 낮은 잔여 용제 레벨 및 목표한 분말 성질을 갖는 건조 분산체를 제조하였다. 성공 기준은 수용가능한 공정 수율(>80%)을 갖고, 순도에 대한 타겟 약품 규격을 모두 충족시키고, 물리적 특성(입자 크기 및 벌크 밀도)에 대해 특정한 범위 내에서의 목표한 특성을 맞추는 것이 열거된다.

제제의 조성 및 공정 설계

2개의 활성 분산체 생성물 각각에 대한 전체 제제 조성은 표 1에 기재된다.

제조공정의 흐름도는 도 1에서 제공된다.

공정 흐름의 설명은 이하와 같다:

A) 용액의 제조 및 분무 건조

1) 메틸렌클로라이드는 평형 용제 탱크에서 제조하였다.

2) 처방된 아세톤의 100Kg을 혼합 반응기에 첨가하였다(표 1 참조).

3) 적합한 양의 메틸렌클로라이드(표 1 참조)를 주 용액 반응기에서 제조하였다. 압력차 셀은 대전된 용제의 정확한 양을 확인하였다.

4) VX-950 약제를 주 용액 반응기(표 1 참조)에 투입하였다. 전체 고체량물은 13중량%이었다. 목시 감시에 의해 샘플이 용해되었는지를 검증하기 위해 샘플을 채취하였다.

5) HPMCAS-HG는 주 용액 반응기(표 1 참조)에 투입하였다. 전체 고체량은 13중량%이었다.

6) 나머지 처방된 아세톤을의 혼합 반응기(표 1 참조)에 첨가하였다.

7) 아세톤, SLS, 및 순수를 주 용액 반응기에 투입하였다.

8) 결과물 배치를 일단 용해시켜 외관 및 점도를 목시로 테스트 하였다.

9) 분무 시스템 SK-MFP 압력 노즐을 설치하고, 평형 용제와의 분무화의 정확성을 테스트하였다.(노즐 48/21, 50/21, 또는 52/21도 사용될 수 있다.)

B) 분무 건조의 시작

1) 분무 건조기를 적합한 출구 온도로 가열하였다.

2) 평형 용제를 모든 파라미터가 평형 및 일정해질 때까지 분무하였다.

3) 공급 용액의 분무 건조는 분무 건조가 일단 평형이 되면 행하였다.

4) 건조 입자를 사이클론에 의해 공정 가스로부터 관성적으로 분리하고, 폴리에틸렌백 내에 수집하였다. 그 다음, 공정 가스를 미립자에 대해 여과하고, 응축하여 공정 용제를 제거하였다.

5) 최초 샘플을 채취하여, 입자 크기 분포, 및 벌크 밀도 및 탭밀도에 대해 테스트하였다.

a) 입자 크기 분포 및 밀도가 허용기준 및 목표한 근처(표 6 참조)이면, 공정을 계속하고, 샘플을 샘플링 계획에 따라 채취하였다.

b) 입자 크기 분포 및 밀도가 허용기준 및 목표한 근처(표 6 참조)가 아니면, 공정을 필요에 따라 (예컨대, 노즐, 출구 온도, 공급 압력 중 하나 이상을 변화시킴으로써) 최적화시켰다. 수집백을 바꾸고, 허용기준 밖의 분말을 격리하였다. 샘플이 규격내이면, 현재의 파라미터를 갖는 공정을 시작하였다.

c) 분무 건조의 진행

1) 샘플링 계획에 따른 샘플을 취함

2) 공정 파라미터의 어떤 변화라도 숙지함

3) 어떤 차단 또는 연속공정의 공정 발생을 숙지함

4) 공급 용액의 분무 건조의 완료 후에, 평형 용제를 스위칭한 후, 하기 순서에 따름

D) 후 건조공정

1) 분무 건조 분산체는 제 2차 건조로 투입되고, 모든 잔여 용제(메틸렌클로라이드, 아세톤, 에틸아세테이트, 및 톨루엔)가 설정된 규격 이하가 될 때까지 건조하였다.

장치

기계적 교반기 및 열순환기가 장착된 8000L 산업용 반응기를 사용하여 최초 용액을 혼합하였다. 산업용 분무 건조기(Niro Pharmaceutical Spray Dryer FSD12.5CC)를 보통의 공유동 분무 건조 모드로 사용하였다. 압력 노즐 시스템(Spraying System Maximum Free Passage SK-MFP 시리즈, 오리피스 48-54, 코어 221)을 사용하였다. 용제 상용성/내개스킷성을 갖는 고성능 압력 펌프가 분무 건조 용기로 분무기를 통해 공급 용액을 펌핑하였다. 관성 사이클론이 공정 가스 및 용제 증기로부터 생성물을 분리하였다. 그 다음, 필터백이 사이클론에 의해 분리되지 않은 미립자를 수집하였다. 얻어진 가스를 응축하어 공정 용제를 제거하고, 히터 및 분무 건조기로 재순환 시켰다(밀폐 사이클).

도 2는 분무 건조 공정의 개략도이다.

얻어진 생성물을 잔여 용제를 건조시키기 위한 바이코니컬 진공 건조기로 반송하였다.

주요 공정제어 및 파라미터

주요 공정제어 및 파라미터가 분무 건조 및 바이코니컬 건조 공정 모두에서 필요하였다. 최초의 공정 제 1 제어 파라미터는 사전 연구 배치를 통해 확인되었다.

작동 시간 전체에 걸쳐 모니터링되어 기록되는 분무 건조 공정의 주요 공정제어 및 파라미터는:

· 설치된 분무기/노즐

· 공급 압력

· 입구 온도

· 콘덴서 온도 세트 포인트(약 -10~15℃)이다.

작동 시간 전체에 걸쳐 모니터링되어 기록되는 분무 건조 공정의 주요 공정수적지표는:

· 용액 공급속도

· 출구 온도

· 사이클론 압력차 및 건조 가스 유속이다.

표 2는 분무 건조 공정 파라미터/수적지표, 세팅/범위, 및 목표한 경로를 정의한다.

재료

표 1 및 3에 나타낸 유럽 약전, 일본 약전 또는 USP/NF의 현 모노그래프에 따라 모든 첨가제 및 공정 용제를 사용하였다. 모든 첨가제 및 공급 용제는 승인된 공급자로부터 구입하였다. 제조자의 분석 승인은 허용하여, 입수된 모든 재료는 테스팅된다.

제조에서의 변화

제조 2는 분산에 최적화된 공정을 사용하였다. 필요에 따라 분말 유체성 및 고속 정제 프레스에 대한 직접 압축을 향상시키기 위해서 이 분산체는 제조 1보다 입자 크기 및 벌크 밀도가 현저히 컸다. 분무 건조 파라미터를 변화시켜 이러한 분말을 제조하였다. 또한 변화는 공정을 강화하여, 가능한 변동을 피하였다.

실시예 4

VX-950의 분무 건조 분산체를 이하에 기재된 바와 같이 물을 포함한 용제계를 사용하여 제조하였다. 용제계는 75%의 메틸렌클로라이드; 24%의 아세톤; 및 1%의 물(w/w/w)을 함유한다. 분산체는 49.5%의 VX-950; 49.5%의 HPMCAS-HG; 및 1%의 SLS(w/w/w)을 함유한다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 출구 온도, 공급 용액, 사이클론 압력, 콘덴서 세트 포인트 온도, 노즐 타입, 고체량, 및 용액 공급 속도의 다양한 조합을 분무 건조 공정에서 테스트하였다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 이들 파라미터의 변화는 얻어지는 분산체의 특성(입자 크기(PS)), 수명, 벌크 밀도, 탭밀도, 및 잔여 용제의 레벨을 변화시킨다.

실시예 5

목적 및 성공 기준

낮은 잔여 용제 레벨 및 목표한 분말 성질을 갖는 건조 분산체가 제조된다. 성공 기준은 수용가능한 공정 수율(>80%)을 갖고, 순도에 대한 타겟 약품 규격을 모두 충족시키고, 물리적 특성(입자 크기 및 벌크 밀도)에 대해 특정한 범위 내에서의 목표한 특성을 맞추는 것이 열거된다.

제제의 조성 및 공정 설계

2개의 활성 분산체 생성물 각각에 대한 전체 제제 조성은 표 4에 기재된다.

제조공정의 흐름도는 도 4에서 제공된다.

공정 흐름의 설명은 이하와 같다:

A) 용약의 제조 및 분무 건조

1) 메틸렌클로라이드를 평형 용제 탱크에서 제조한다.

2) 순수를 제 2 혼합 용기에 투입한다(표 4 참조).

3) 적합한 양의 메틸렌클로라이드(표 4 참조)를 주 용액 반응기에서 제조하였다. 압력차 셀은 투입된 용제의 정확한 양을 확인한다.

4) VX-950 약제 물질을 주 용액 반응기(표 7 참조)에 투입하였다. 전체 고체량은 15중량%이다. 목시 감시에 의해 샘플이 용해되었는지를 검증하기 위해 샘플을 채취하였다.

5) HPMCAS-HG를 주 용액 반응기(표 4 참조)에 투입한다. 전체 고체물은 15중량%이다.

6) 아세톤을 혼합 반응기(표 4 참조)에 첨가한다. 샘플을 채취하여 모든 고체가 용해되었는지를 결정한다.

7) 상기 SLS 및 물을 주 용액 반응기에 첨가한다.

8) 분무 시스템 SK-MFP 압력 노즐을 설치하여, 평형 용제와의 분무화의 정확성을 테스트한다.

B) 분무 건조의 시작

1) 분무 건조기를 적절한 출구 온도로 가열된다.

2) 평형 용제를 모든 파라미터가 평형 및 일정해질 때까지 분무한다.

3) 공급 용액의 분무 건조는 분무 건조가 일단 평형이 되면 행한다.

4) 건조 입자를 사이클론에 의해 공정 가스로부터 관성적으로 분리하고, 폴리에틸렌백내 수집한다. 그 다음, 공정 가스를 미립자레 대해 여과하고, 응축하여 공정 용제를 제거한다.

5) 최초 샘플을 채취하여, 입자 크기 분포, 및 벌크 밀도 및 탭밀도에 대해 테스트한다.

a) 입자 크기 분포 및 밀도가 허용기준 및 목표한 근처(표 11 참조)이면, 공정을 계속하고, 샘플을 샘플링 계획에 따라 채취한다.

b) 입자 크기 분포 및 밀도가 허용기준 및 목표한 근처(표 11 참조)가 아니면, 공정을 필요에 따라 (필요에 따라 출구 온도, 공급 압력, 또는 콘덴서 온도 중 하나 이상을 변화시킴으로써) 최적화한다. 수집백을 바꾸고, 허용기준 밖의 분말을 격리하였다. 샘플이 규격내이면, 현재의 파라미터를 갖는 공정을 시작한다.

C) 후 건조공정

1) 분무 건조 분산체를 제 2차 건조기에 투입한다.

2) 이것을 모든 잔여 용제(메틸렌클로라이드, 아세톤, 에틸아세테이트, 및 톨루엔)가 설정된 규격 이하가 될 때까지 계속한다.

D) 테스팅, 운반

1) 분산체의 샘플을 방출 테스팅에 대해 테스팅 한다.

장치

기계적 교반기 및 열순환기가 장착된 8000L 산업용 반응기를 사용하여 최초 용액을 혼합하였다. 반응기(R32)는 SLS 및 물 혼합물로 사용된다. 산업용 분무 건조기(Niro Pharmaceutical Spray Dryer FSD12.5CC)를 보통의 공유동 분무 건조 모드로 사용하였다. 압력 노즐 시스템(Spraying System Maximum Free Passage SK-MFP 시리즈, 오리피스 54, 코어 21)을 사용하였다. 용제 상용성/내개스킷성을 갖는 고성능 압력 펌프가 분무 건조 용기로 분무기를 통해 공급 용액을 펌핑하였다. 관성 사이클론이 공정 가스 및 용제 증기로부터 생성물을 분리하였다. 그 다음, 필터백이 사이클론에 의해 분리되지 않은 미립자를 수집하였다. 얻어진 가스를 응축하어 공정 용제를 제거하고, 히터 및 분무 건조기로 재순환 시켰다(밀폐 사이클).

도 2는 분무 건조 공정의 개략도이다.

얻어진 생성물을 잔여 용제를 건조시키기 위한 바이코니컬 진공 건조기(S901)로 반송한다. 건조물은 질소 소제 글로브박스 및 패키지에 수거된다.

주요 공정제어 및 파라미터

주요 공정제어 및 파라미터는 분무 건조 및 바이코니컬 건조 공정 둘다에서 필요하다. 제 1 공정 제어 파라미터는 사전 연구 배치를 통해 확인되었다.

· 설치된 분무기/노즐

· 공급 압력

· 입구 온도

· 콘덴서 온도 세트 포인트이다.

· 용액 공급속도

· 출구 온도

· 사이클론 압력차 및 건조 가스 유속이다.

표 5는 분무 건조 공정 파라미터/수적지표, 세팅/범위, 및 목표한 경로를 정의한다.

재료

표 4 및 6에 나타낸 유럽 약전, 일본 약전 또는 USP/NF의 현 모노그래프에 따라 모든 첨가제 및 공정 용제를 사용하였다. 모든 첨가제 및 공급 용제는 승인된 공급자로부터 구입하였다. 제조자의 분석 승인은 허용하여, 입수된 모든 재료는 테스팅된다.

제조시 변화

제조는 용액의 10중량% 또는 30중량%를 사용한다. 또한, 용액 제조는 변화될 수 있다. 일부 배치에서, SLS/DI 물 혼합물이 주 용액 반응기에 나중에 첨가된다. 분무 건조기의 입구 온도는 모니터링되지만 일부 제조에서는 범위 또는 목표한은 정의되지 않는다. 공정 샘플의 감소는 지시된다. 폴리머를 투입하기 전에 KF 테스팅이 행해질 수 있다.

다수의 본 발명의 실시형태에 대해서 설명하였다. 그럼에도 불구하고, 다양한 변형이 본 발명의 정신 및 범위에서 벗어나지 않고 행해질 수 있다. 따라서, 다른 실시형태는 하기 청구항의 범위내에 있다.

Claims

용제 또는 1개 이상의 용제가 비휘발성 용제인 성분의 조합을 포함하는 용제계 중에서 혼합 약제를 형성 또는 제공하여 약제와 용제의 혼합물을 형성하는 공정; 및

상기 혼합물을 분무 건조하여 비결정질 약제 생성물을 얻는 공정을 포함하는 약제의 분무 건조 방법으로서:

상기 약제는 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-히드록시페닐]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복사미드] 이외의 것임을 특징으로 하는 약제의 분무 건조 방법.
제 1 항에 있어서,

상기 혼합물은 용액 또는 현탁액을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 분무 건조 방법.
제 1 항에 있어서,

상기 약제는 소분자 약제 예컨대, 약 1000돌턴 미만의 분자량을 갖는 약제인 것을 특징으로 하는 약제의 분무 건조 방법.
제 1 항에 있어서,

상기 약제가 저용해성 약제인 것을 특징으로 하는 약제의 분무 건조 방법.
제 1 항에 있어서,

상기 약제는 하기 분류: 진통제, 항염증제, 구충제, 항부정맥제, 향균제, 항바이러스제, 항응고제, 항우울제, 당뇨병 치료제, 항전간제, 항진균제, 항통풍제, 항고혈압제, 항말라리아제, 항편두통제, 항무스카린제, 항종양제, 발기부전 개선제, 면역억제제, 항원충제, 항갑상선제, 항불안제, 진정제, 수면제, 신경이완제, 베타블록커, 심장수축 촉진제, 코르티코스테로이드, 이뇨제, 항파킨슨제, 위장약, 히스타민 수용체 길항제, 각질 용해제, 지질조절제, 항협심증제, Cox-2 억제제, 류코트리엔 억제제, 마크롤라이드, 근육이완제, 영양제, 오피오이드 진통제, 프로테아제 억제제, 성호르몬, 각성제, 근육이완제, 항골다공증제, 항비만제, 인지기능 항진제, 항요실금제, 영양 오일, 항양성전립선 비대증제, 필수 지방산 또는 비필수 지방산 중 하나에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제의 분무 건조 방법.
제 1 항에 있어서,

상기 약제는 항바이러스제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 분무 건조 방법.
제 6 항에 있어서,

상기 항바이러스제는 C형 간염(HepC) 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 약제의 분무 건조 방법.
제 7 항에 있어서,

상기 항바이러스제는 HepC 프로테아제 억제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 분무 건조 방법.
제 8 항에 있어서,

상기 HepC 프로테아제 억제제는 VX-950을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 분무 건조 방법.
제 1 항에 있어서,

상기 용제계는 하나 이상의 비휘발성 용제를 포함하는 성분의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 분무 건조 방법.
제 10 항에 있어서,

상기 성분의 조합은 휘발성 용제 및 비휘발성 용제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 분무 건조 방법.
제 11 항에 있어서,

상기 휘발성 용제는 메틸렌 클로라이드, 아세톤, 클로로포름, 또는 THF를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 분무 건조 방법.
제 11 항에 있어서,

상기 비휘발성 용제는 빙초산, DMSO, DMF 또는 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 분무 건조 방법.
제 11 항에 있어서,

상기 비휘발성 용제는 약 0.1중량%~약 20중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제의 분무 건조 방법.
제 11 항에 있어서,

상기 용제계는 비휘발성 용제와 휘발성 용제의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 분무 건조 방법.
제 15 항에 있어서,

상기 휘발성 용제는 메틸렌 클로라이드 및 아세톤을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 분무 건조 방법.
제 15 항에 있어서,

상기 비휘발성 용제는 빙초산을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 분무 건조 방법.
제 15 항에 있어서,

상기 용제계는 메틸렌 클로라이드, 아세톤, 및 빙초산을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 분무 건조 방법.
제 18 항에 있어서,

상기 용제계는 약 40~약 80%의 메틸렌 클로라이드, 약 20~약 35%의 아세톤, 및 약 0.1~약 15%의 빙초산을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 분무 건조 방법.
제 15 항에 있어서,

상기 비휘발성 용제는 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 분무 건조 방법.
제 15 항에 있어서,

상기 용제계는 메틸렌 클로라이드, 아세톤, 및 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 분무 건조 방법.
제 21 항에 있어서,

상기 용제계는 약 40~약 80%의 메틸렌 클로라이드, 약 20~약 35%의 아세톤, 및 약 0.1~약 15%의 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 분무 건조 방법.
제 1 항에 있어서,

상기 용제계는 빙초산을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 분무 건조 방법.
제 1 항에 있어서,

상기 용제계는 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 분무 건조 방법.
제 1 항에 있어서,

상기 혼합물은 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 분무 건조 방법.
제 25 항에 있어서,

상기 계면활성제는 라우릴황산나트륨(SLS), 또는 비타민E 또는 그것의 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 분무 건조 방법.
약제와 1개 이상의 폴리머를 포함하는 고체분산체 형성하는 방법으로서:

상기 약제와 1개 이상의 폴리머의 혼합물을 용제 또는 1개 이상의 용제가 비휘발성 용제인 용제의 조합 중에서 형성 또는 제공하여 약제, 1개 이상의 폴리머 및 용제의 혼합물을 형성하는 공정; 및

상기 혼합물을 분무 건조하여 고체분산체를 얻는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 고체분산체의 형성방법.
제 27 항에 있어서,

상기 혼합물이 용액 또는 현탁액인 것을 특징으로 하는 고체분산체의 형성방법.
제 27 항에 있어서,

상기 고체분산체가 비결정질 고체분산체인 것을 특징으로 하는 고체분산체의 형성방법.
제 27 항에 있어서,

상기 혼합물은 1개 이상의 수용성 폴리머 또는 부분 수용성 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는 고체분산체의 형성방법.
제 30 항에 있어서,

상기 수용성 또는 부분 수용성 폴리머가 셀룰로오스 유도체; 에틸셀룰로오스; 폴리비닐피롤리돈(PVP); 폴리에틸렌글리콜(PEG); 폴리비닐 알콜(PVA); 아크릴레이트; 또는 시클로덱스트린이거나 또는 그것의 공중합체 및 유도체인 것을 특징 으로 하는 고체분산체의 형성방법.
제 30 항에 있어서,

상기 수용성 또는 부분 수용성 폴리머가 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)인 것을 특징으로 하는 고체분산체의 형성방법.
제 27 항에 있어서,

상기 혼합물은 pH-의존성 장용 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는 고체분산체의 형성방법.
제 33 항에 있어서,

상기 pH-의존성 장용 폴리머가 셀룰로오스 유도체; 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP); 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS); 카르복시메틸셀룰로오스(CMC) 또는 그것의 염; 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT); 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(HPCAP); 히드록시프로필메틸-셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(HPMCAP); 메틸셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(MCAP); 또는 폴리메타크릴레이트인 것을 특징으로 하는 고체분산체의 형성방법.
제 34 항에 있어서,

상기 폴리머가 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)인 것을 특징으로 하는 고체분산체의 형성방법.
제 27 항에 있어서,

상기 혼합물은 불용성의 가교결합 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는 고체분산체의 형성방법.
제 27 항에 있어서,

상기 혼합물은 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함하는 것을 특징으로 하는 고체분산체의 형성방법.
제 27 항에 있어서,

상기 혼합물은 2개 이상의 폴리머의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 고체분산체의 형성방법.
제 38 항에 있어서,

상기 2개 이상의 폴리머의 혼합물은 2개의 셀룰로오스계 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는 고체분산체의 형성방법.
제 39 항에 있어서,

상기 2개 이상의 폴리머의 혼합물은 HPMC 및 HPMCAS를 포함하는 것을 특징으로 하는 고체분산체의 형성방법.
제 27 항에 있어서,

상기 1개 이상의 폴리머는 고체분산체 중에 약 30중량%~약 70중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 고체분산체의 형성방법.
제 27 항에 있어서,

상기 약제는 소분자 약제, 예컨대 약 1000돌턴 미만의 분자량을 갖는 약제인 것을 특징으로 하는 고체분산체의 형성방법.
제 27 항에 있어서,

상기 약제는 저용해성 약제인 것을 특징으로 하는 고체분산체의 형성방법.
제 27 항에 있어서,

상기 약제는 1개 이상의 하기 분류: 진통제, 항염증제, 구충제, 항부정맥제, 향균제, 항바이러스제, 항응고제, 항우울제, 당뇨병 치료제, 항전간제, 항진균제, 항통풍제, 항고혈압제, 항말라리아제, 항편두통제, 항무스카린제, 항종양제, 발기부전 개선제, 면역억제제, 항원충제, 항갑상선제, 항불안제, 진정제, 수면제, 신경이완제, 베타블록커, 심장수축 촉진제, 코르티코스테로이드, 이뇨제, 항파킨슨제, 위장약, 히스타민 수용체 길항제, 각질 용해제, 지질조절제, 항협심증제, Cox-2 억제제, 류코트리엔 억제제, 마크롤라이드, 근육이완제, 영양제, 오피오이드 진통제, 프로테아제 억제제, 성호르몬, 각성제, 근육이완제, 항골다공증제, 항비만제, 인지기능 항진제, 항요실금제, 영양 오일, 항양성전립선비대증제, 필수 지방산, 또는 비필수 지방산 중 하나에서 선택되는 것을 특징으로 하는 고체분산체의 형성방법.
제 27 항에 있어서,

상기 약제가 항바이러스제를 포함하는 것을 특징으로 하는 고체분산체의 형성방법.
제 45 항에 있어서,

상기 항바이러스제는 C형 간염(HepC) 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 고체분산체의 형성방법.
제 46 항에 있어서,

상기 항바이러스제는 HepC 프로테아제 억제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 고체분산체의 형성방법.
제 47 항에 있어서,

상기 HepC 프로테아제 억제제는 VX-950을 포함하는 것을 특징으로 하는 고체 분산체의 형성방법.
제 27 항에 있어서,

상기 용제 또는 용제의 조합은 1개 이상의 비휘발성 용제를 포함하는 성분의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 고체분산체의 형성방법.
제 49 항에 있어서,

상기 성분의 조합은 휘발성 용제 및 비휘발성 용제를 포함하는 것을 특징으로 하는 고체분산체의 형성방법.
제 50 항에 있어서,

상기 휘발성 용제는 메틸렌 클로라이드, 아세톤, 클로로포름, 또는 THF를 포함하는 것을 특징으로 하는 고체분산체의 형성방법.
제 50 항에 있어서,

상기 비휘발성 용제는 빙초산, DMSO, DMF, 또는 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 고체분산체의 형성방법.
제 50 항에 있어서,

상기 비휘발성 용제는 약 0.1중량%~약 20중량%의 양으로 존재하는 것을 특징 으로 하는 고체분산체의 형성방법.
제 50 항에 있어서,

상기 용제계는 비휘발성 용제와 휘발성 용제의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 고체분산체의 형성방법.
제 54 항에 있어서,

상기 휘발성 용제는 메틸렌 클로라이드 및 아세톤을 포함하는 것을 특징으로 하는 고체분산체의 형성방법.
제 54 항에 있어서,

상기 비휘발성 용제는 빙초산을 포함하는 것을 특징으로 하는 고체분산체의 형성방법.
제 54 항에 있어서,

상기 용제 또는 용제의 조합은 메틸렌 클로라이드, 아세톤, 및 빙초산을 포함하는 것을 특징으로 하는 고체분산체의 형성방법.
제 57 항에 있어서,

상기 용제 또는 용제의 조합은 약 40~약 80%의 메틸렌 클로라이드, 약 20~약 35%의 아세톤, 및 약 0.1~약 15%의 빙초산을 포함하는 것을 특징으로 하는 고체분산체의 형성방법.
제 54 항에 있어서,

상기 비휘발성 용제는 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 고체분산체의 형성방법.
제 54 항에 있어서,

상기 용제 또는 용제의 조합은 메틸렌클로라이드, 아세톤, 및 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 고체분산체의 형성방법.
제 60 항에 있어서,

상기 용제 또는 용제의 조합은 약 40~약 80%의 메틸렌클로라이드, 약 20~약 35%의 아세톤, 및 약 0.1~약 15%의 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 고체분산체의 형성방법.
제 27 항에 있어서,

상기 용제 또는 용제의 조합은 빙초산을 포함하는 것을 특징으로 하는 고체분산체의 형성방법.
제 27 항에 있어서,

상기 용제 또는 용제의 조합은 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 고체분산체의 형성방법.
제 27 항에 있어서,

상기 혼합물은 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 고체분산체의 형성방법.
제 64 항에 있어서,

상기 계면활성제는 라우릴황산나트륨(SLS), 또는 비타민E 또는 그것의 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 고체분산체의 형성방법.
a) 난수용성 약제, 1개 이상의 폴리머, 및 1개 이상의 비휘발성 용제를 포함하는 용제계의 혼합물을 형성 또는 제공하는 공정; 및

b) 상기 혼합물을 분무 건조하여 난수용성 약제를 포함하는 고체분산체를 형성하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 고체분산체를 얻는 방법.
제 66 항에 있어서,

상기 1개 이상의 폴리머는 1개 이상의 수용성 폴리머 또는 부분 수용성 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 고체분산체의 형성방법.
제 67 항에 있어서,

상기 수용성 또는 부분 수용성 폴리머가 셀룰로오스 유도체; 에틸셀룰로오스; 폴리비닐피롤리돈(PVP); 폴리에틸렌글리콜(PEG); 폴리비닐알콜(PVA); 아크릴레이트; 또는 시클로덱스트린 또는 그것의 공중합체 또는 유도체인 것을 특징으로 하는 약제의 고체분산체를 얻는 방법.
제 67 항에 있어서,

상기 수용성 또는 부분 수용성 폴리머가 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)인 것을 특징으로 하는 약제의 고체분산체를 얻는 방법.
제 66 항에 있어서,

상기 1개 이상의 폴리머는 pH-의존성 장용 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 고체분산체를 얻는 방법.
제 70 항에 있어서,

상기 pH-의존성 장용 폴리머가 셀룰로오스 유도체; 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP); 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS); 카르복시메틸셀룰로오스(CMC) 또는 그것의 염; 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT); 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(HPCAP); 히드록시프로필메틸-셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(HPMCAP); 메틸셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(MCAP); 또는 폴리메타크릴레이트인 것을 특징으로 하는 약제의 고체분산체를 얻는 방법.
제 71 항에 있어서,

상기 폴리머가 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)인 것을 특징으로 하는 약제의 고체분산체의 형성방법.
제 66 항에 있어서,

상기 1개 이상의 폴리머는 불용성 가교 결합 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 고체분산체를 얻는 방법.
제 66 항에 있어서,

상기 1개 이상의 폴리머는 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 고체분산체를 얻는 방법.
제 66 항에 있어서,

상기 혼합물은 2개 이상의 폴리머의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 고체분산체를 얻는 방법.
제 75 항에 있어서,

상기 2개 이상의 폴리머의 혼합물은 2개의 셀룰로오스계 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 고체분산체를 얻는 방법.
제 76 항에 있어서,

상기 2개 이상의 폴리머의 혼합물은 HPMC 및 HPMCAS를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 고체분산체를 얻는 방법.
제 66 항에 있어서,

상기 1개 이상의 폴리머는 고체분산체 중에 약 30중량%~약 90중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제의 고체분산체를 얻는 방법.
제 66 항에 있어서,

상기 약제는 소분자 약제, 예컨대 분자량이 1000돌턴 미만인 약제인 것을 특징으로 하는 약제의 고체분산체를 얻는 방법.
제 66 항에 있어서,

상기 약제는 1개 이상의 하기 분류: 진통제, 항염증제, 구충제, 항부정맥제, 향균제, 항바이러스제, 항응고제, 항우울제, 당뇨병 치료제, 항전간제, 항진균제, 항통풍제, 항고혈압제, 항말라리아제, 항편두통제, 항무스카린제, 항종양제, 발기 부전 개선제, 면역억제제, 항원충제, 항갑상선제, 항불안제, 진정제, 수면제, 신경이완제, 베타블록커, 심장수축 촉진제, 코르티코스테로이드, 이뇨제, 항파킨슨제, 위장약, 히스타민 수용체 길항제, 각질 용해제, 지질조절제, 항협심증제, Cox-2 억제제, 류코트리엔 억제제, 마크롤라이드, 근육이완제, 영양제, 오피오이드 진통제, 프로테아제 억제제, 성호르몬, 각성제, 근육이완제, 항골다공증제, 항비만제, 인지기능 항진제, 항요실금제, 영양 오일, 항양성전립선비대증제, 필수 지방산 또는 비필수 지방산 중 하나에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제의 고체분산체를 얻는 방법.
제 66 항에 있어서,

상기 약제는 항바이러스제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 고체분산체를 얻는 방법.
제 81 항에 있어서,

상기 항바이러스제는 C형 간염(HepC) 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 약제의 고체분산체를 얻는 방법.
제 82 항에 있어서,

상기 항바이러스제는 HepC 프로테아제 억제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 고체분산체를 얻는 방법.
제 83 항에 있어서,

상기 HepC 프로테아제 억제제는 VX-950을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 고체분산체를 얻는 방법.
제 66 항에 있어서,

상기 용제계는 1개 이상의 비휘발성 용제를 포함한 성분의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 고체분산체를 얻는 방법.
제 85 항에 있어서,

상기 용제계는 휘발성 용제 및 비휘발성 용제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 고체분산체를 얻는 방법.
제 86 항에 있어서,

상기 휘발성 용제는 메틸렌 클로라이드, 아세톤, 클로로포름, 또는 THF를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 고체분산체를 얻는 방법.
제 86 항에 있어서,

상기 비휘발성 용제는 빙초산, DMSO, DMF, 또는 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 고체분산체를 얻는 방법.
제 86 항에 있어서,

상기 비휘발성 용제는 약 0.1중량%~약 20중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제의 고체분산체를 얻는 방법.
제 86 항에 있어서,

상기 용제계는 비휘발성 용제와 휘발성 용제의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 고체분산체를 얻는 방법.
제 90 항에 있어서,

상기 휘발성 용제는 메틸렌 클로라이드 및 아세톤을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 고체분산체를 얻는 방법.
제 91 항에 있어서,

상기 용제계는 메틸렌 클로라이드와 아세톤과 비휘발성 용제를 약 75:24:1의 중량퍼센트비로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 고체분산체를 얻는 방법.
제 90 항에 있어서,

상기 비휘발성 용제는 빙초산을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 고체분산체를 얻는 방법.
제 90 항에 있어서,

상기 용제계는 메틸렌 클로라이드, 아세톤, 및 빙초산을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 고체분산체를 얻는 방법.
제 94 항에 있어서,

상기 용제계는 약 40~약 80%의 메틸렌 클로라이드, 약 20~약 35%의 아세톤, 및 약 0.1~약 15%의 빙초산을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 고체분산체를 얻는 방법.
제 90 항에 있어서,

상기 비휘발성 용제는 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 고체분산체를 얻는 방법.
제 90 항에 있어서,

상기 용제 또는 용제의 조합은 메틸렌 클로라이드, 아세톤, 및 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 고체분산체를 얻는 방법.
제 97 항에 있어서,

상기 용제 또는 용제의 조합은 약 40~약 80%의 메틸렌 클로라이드, 약 20~약 35%의 아세톤, 및 약 0.1~약 15%의 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 고체분산체를 얻는 방법.
제 66 항에 있어서,

상기 용제 또는 용제의 조합은 빙초산을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 고체분산체를 얻는 방법.
제 66 항에 있어서,

상기 용제 또는 용제의 조합은 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 고체분산체를 얻는 방법.
제 66 항에 있어서,

상기 혼합물은 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 고체분산체를 얻는 방법.
제 101 항에 있어서,

상기 계면활성제는 라우릴황산나트륨(SLS), 또는 비타민E 또는 그것의 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제의 고체분산체를 얻는 방법.
a) VX-950, 셀룰로오스계 폴리머, 및 1개 이상의 비휘발성 용제 성분을 포함 하는 용제의 용액을 형성 또는 제공하는 공정; 및

b) 상기 혼합물을 분무 건조 하여 VX-950 및 셀룰로오스계 폴리머를 포함하는 비결정질 고체분산체를 형성하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 VX-950의 고체분산체의 제조방법.
a) VX-950, 1개 이상의 셀룰로오스계 폴리머, 및 빙초산을 포함하는 용제의 혼합물을 형성 또는 제공하는 공정; 및

b) 상기 혼합물을 분무 건조하여 VX-950를 포함하는 고체분산체를 형성하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 VX-950의 고체분산체의 제조방법.
a) VX-950, 1개 이상의 셀룰로오스계 폴리머, 및 물을 포함하는 용제의 혼합물을 형성 또는 제공하는 공정; 및

b) 상기 혼합물을 분무 건조하여 VX-950를 포함하는 고체분산체를 형성하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 VX-950의 고체분산체의 제조방법.
제 1 항에 기재된 방법에 의해 제조된 것을 특징으로 하는 제품.
제 27 항에 기재된 방법에 의해 제조된 것을 특징으로 하는 제품.
제 66 항에 기재된 방법에 의해 제조된 것을 특징으로 하는 제품.
제 103 항에 기재된 방법에 의해 제조된 것을 특징으로 하는 제품.
제 104 항에 기재된 방법에 의해 제조된 것을 특징으로 하는 제품.
제 105 항에 기재된 방법에 의해 제조된 것을 특징으로 하는 제품.