BR112015015758B1 - Dispersão sólida, formulação sólida de dose unitária, preparação farmacêutica e uso de uma dispersão sólida - Google Patents
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Abstract
dispersão sólida, formulação sólida, método de preparo de uma dispersão sólida, preparação farmacêutica e uso de uma dispersão sólida. a invenção refere-se a dispersões sólidas de compostos pouco solúveis em água, em particular composto a, conforme divulgado no presente pedido, formadas por coprecipitação de solvente ou por secagem por aspersão, resultando em biodisponibilidade, segurança e tolerância aprimoradas dos ditos compostos.
Description
[001] A presente invenção refere-se a uma dispersão amorfa sólida de um Microprecipitado a Granel em Pó (MBP), ou um produto seco por aspersão, que compreende o composto Ácido 4-{[(2R, 3S,4R,5S)-4-(4-Cloro-2- Fluoro-Fenil)-3-(3-Cloro-2-Fluoro-Fenil)-4-Ciano-5-(2,2-Dimetil-Propil)- Pirrolidina-2-Carbonil]-Amino}-3- Metoxibenzoico (Composto A), para aprimorar a biodisponibilidade, segurança e tolerabilidade do composto.
[002] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma dispersão amorfa sólida estabilizada, que tem alta carga de droga, como 50% a 70%, de um composto com solubilidade extremamente baixa (Composto A) que resultou em dissolução e biodisponibilidade significativamente maior em relação à forma cristalina do dito composto. O composto ácido 4-{[(2R, 3S,4R,5S)-4-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}- 3-metoxibenzoico (Composto A), bem como métodos para produzi-lo são divulgados na patente US 8.354.444 e documento WO 2011/098398.
[003] O ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}- 3-metoxibenzoico (C31H29CI2F2N3O4) (Composto A) é um inibidor potente e seletivo da interação p53-MDM2 que ativa a via p53 e induz interrupção do ciclo celular e/ou apoptose em uma variedade de tipos tumorais que expressam p53 tipo selvagem in vitro e in vivo. O composto A pertence a uma nova classe de inibidores de MDM2 que tem uma potente atividade terapêutica anticâncer, em específico em leucemia como AML e tumores sólidos como, por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas, de mama e colorretal.
[004] O pedido de patente internacional identificado acima e a patente US descrevem o Composto A sob a forma cristalina e são integralmente incorporados ao presente pedido como referência. A forma cristalina do composto tem um ponto de fusão inicial de aproximadamente 277 °C. As formas cristalinas têm solubilidade aquosa relativamente baixas (< 0,05 μg/mL em água) em pHs fisiológicos (que variam de pH 1,5 a 8,0) e, consequentemente, menos que ótima biodisponibilidade (alta variabilidade). Dessa forma, é desejável obter uma forma do composto que tenha taxa de solubilidade/dissolução e biodisponibilidade melhoradas.
[005] A presente invenção fornece uma forma amorfa de composto A que é substancialmente livre de composto cristalino. O composto está presente em um complexo composto/polímero em uma quantidade igual ou maior que 30% do complexo, em peso.
[006] Outro aspecto da invenção é uma composição farmacêutica que compreende os complexos da invenção, em que o Composto A está presente em uma quantidade terapeuticamente efetiva.
[007] Outro aspecto da invenção é que o complexo da droga substância da droga amorfa com o polímero é estável em altas cargas de droga.
[008] Outro aspecto da invenção é um processo para produzir os complexos da invenção que contêm compostos farmaceuticamente ativos sob a forma amorfa estável.
[009] As principais características da invenção são: a) Preparação de dispersão amorfa sólida estabilizada do Composto A, b) Carregamento de droga de 10 a 70% no produto final. c) Embora a dispersão sólida amorfa seja estável em altas cargas de droga, como 70%, o carregamento ótimo de droga para atingir a exposição ótima é de 10 a 50%. d) Uso de polímeros como hipromelose acetato succinato, povidona e copovidona no nível de 30% a 99%.
[0010] A Figura 1 ilustra o processo de microprecipitação.
[0011] A Figura 2 ilustra a exposição de composto A em macacos de diferentes estratégias de formulação: suspensão cristalina (as-is), suspensão mícron cristalina, dispersão sólida com Eudragit L100 (poli(ácido metacrílico) co-metil metacrilato) e dispersão sólida com HPMCAS.
[0012] A Figura 3 ilustra as concentrações plasmáticas de composto A versus perfil de tempo dosado como: forma de dosagem de suspensão P1 de dispersão sólida amorfa como MBP a 30% de carga de droga com HPMCAS; forma de dosagem de suspensão P2 de dispersão sólida amorfa como MBP a 50% de carga de droga com HPMCAS; forma de dosagem de suspensão P3 de amorfa preparada por HME com PVPVA64 a 30% de carga de droga; suspensão mícron cristalina P4; forma de dosagem de cápsula P5 preenchida com grânulos de composto A como sal de Meglumina.
[0013] A Figura 4 ilustra a estabilidade da dispersão sólida amorfa em gráfico de difração de raios X de pó (XRPD). A dispersão sólida (carga de droga de 50% com polímero HPMCAS) manteve-se como amorfa após tratamento de a) 4 horas e b) 8 horas a 70°C.
[0014] A Figura 5 ilustra a estabilidade da dispersão sólida amorfa em gráfico de difração de raios X de pó (XRPD). O MBP em carga de droga de 50% com polímero HPMCAS como amorfo: a) inicial, b) 6 meses a 40°C/ RH 75%, c) 6 meses a 25°C/RH 60%.
[0015] As Figuras 6A e B comparam a estabilidade da MBP para a mistura física da API amorfa e polímero na mesma razão com o uso do método de ciclagem térmica de calorimetria diferencial de varredura (DSC). A) A mistura física mostrou fusão. B) MBP mostrou transição vítrea (Tg).
[0016] A Figura 7 ilustra as interações entre a droga e o polímero no MBP com o uso de Espectroscopia FTIR (Fourier Transform Infrared). a) mistura física b) MBP.
[0017] A Figura 8a ilustra o padrão XRPD de um comprimido obtido de acordo com o Exemplo 16 (isto é, que compreende dispersão sólida seca por aspersão de Composto A (50% p/p) como Copovidona (poli(vinilpirrolidona-co-vinil acetato) (6+4)) em comparação ao placebo (comprimido sem dispersão sólida). O padrão XRPD do Comprimido corresponde ao padrão do placebo, indicando que nenhum API cristalino (Composto A) é detectável.
[0018] A Figura 8b ilustra a estabilidade do Comprimido de acordo com o Exemplo 16 ao longo do tempo, com o uso de difração de raios X de pó. Comparação da medição inicial para o Comprimido (curva inferior) com as curvas obtidas após 3 meses de armazenamento, em blisters duplos (médio) e garrafas de HDPE (superior) a 40°C e 75 de umidade relativa do ar (RH) indica que nenhum Composto A cristalino pôde ser detectado após armazenamento.
[0019] A Figura 9 ilustra os dados comparativos de concentração no plasma in vivo para o Composto A liberado a partir de 3 formulações de comprimido diferentes, isto é, comprimidos de acordo com os Exemplos 8, 10 e 16.
[0020] A biodisponibilidade de um composto terapeuticamente ativo geralmente é determinada pela (i) taxa de solubilidade/dissolução do composto, e pelo (ii) coeficiente de partição/permeabilidade do composto através da membrana gastrointestinal do sujeito. A principal causa da baixa biodisponibilidade de um composto terapeuticamente ativo é geralmente a baixa taxa de solubilidade/dissolução do dito composto. A baixa biodisponibilidade também é frequentemente acompanhada por níveis no sangue do paciente altamente variáveis e dose/efeitos terapêuticos imprevisíveis devido à absorção irregular da droga pelo paciente.
[0021] Como usado no presente pedido, o termo “pouco solúvel” quando se referindo a um composto químico em relação à sua solubilidade em água ou óleo, pode ser definido como na U.S. Pharmacopeia e National Formulary (USP-NF). De acordo com essa definição, a solubilidade é estabelecida em termos dos solventes necessários para dissolver uma parte do soluto. Um composto que é moderadamente solúvel em um solvente específico, como a água, necessita de 30 a 100 partes do solvente para dissolver uma parte do composto. Um composto que é pouco solúvel necessita de 100 a 1000 partes do solvente. Um composto que é muito pouco solúvel necessita de 1000 a 10.000 partes do solvente. Um composto que é insolúvel (como Composto A) necessita de mais de 10.000 partes do solvente para dissolver uma parte do soluto.
[0022] A falta de solubilidade dessas drogas, bem como a incapacidade para obter concentrações suficientemente altas de drogas em solução em carreadores farmaceuticamente aceitáveis, é um grave problema para a formulação dessas drogas e limita o benefício terapêutico das mesmas que pode ser alcançado por esses compostos. A falta de solubilidade é adicionalmente uma preocupação na formulação de compostos para vários alvos diferentes que precisam de doses significativamente altas e precisam estabelecer margens de segurança muito altas sobre a dose terapêutica efetiva. Consequentemente, há uma necessidade significativa para um método para aumentar a solubilidade dessas drogas.
[0023] A fim de aprimorar as propriedades desejadas de drogas pouco solúveis, muitas tecnologias foram desenvolvidas, incluindo, mas não se limitando ao seguinte: 1. Formação de Sal: Esta é a abordagem mais amplamente usada para aumentar solubilidade de NCE's levemente ácidos ou básicos. (Wadke, D. A. et al, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, 1989, páginas 1-73). A solubilidade do sal é tipicamente dirigida pelo contra-íon e a seleção de contra-íon é baseado em muitos parâmetros como solubilidade, higroscopicidade e a estabilidade da forma física. Apesar das numerosas vantagens associadas às formas de sais, desenvolver um sal estável nem sempre é viável. Em muitos casos, a taxa de dissolução aumentada é difícil de ser alcançada devido à reconversão de sais em suas respectivas formas de ácido ou base no ambiente fisiológico. 2. Redução do tamanho de partícula: Devido à sua baixa solubilidade, a absorção/biodisponibilidade de alguns compostos apresenta taxa de dissolução limitada. Uma redução no tamanho das partículas aprimora a taxa de dissolução significativamente, o que fornece melhor absorção potencial e potencialmente leva à terapêutica aprimorada. A moagem úmida (patente US 5494683) e nanotecnologia (pedido internacional PCT documento WO 2004022100) são dois exemplos das técnicas que podem ser aplicadas para drogas pouco solúveis em água. Embora esses métodos convencionais sejam comumente usados para aumentar a taxa de dissolução da droga, existem limitações práticas, visto que a melhora da biodisponibilidade pode nem sempre ser obtida simplesmente pela redução do tamanho de partícula. Além disso, a aglomeração devido à energia de superfície aumentada ou pouca umidade pode anular qualquer benefício de tamanho de partícula reduzido. 3. Formulação lipídica: Drogas pouco solúveis podem se dissolver em veículo à base de lipídeo em concentração muito maior que em meios aquosos. Depois de ser dosada, a formulação lipídica é dispersa no fluido gástrico e intestinal, o que fornece uma ampla área de superfície para a droga se difundir de sua solução no lipídeo para o fluido gástrico ou intestinal. A alta solubilidade da droga na formulação lipídica fornece uma forte força impulsora para a difusão. O sistema de distribuição de droga autoemulsionante (SEDDS) é um exemplo. Dependendo da seleção do veículo lipídico, a dispersão aquosa resultante pode produzir emulsões muito finas ou grossas (consulte, por exemplo, patentes US 5969160, 6057289, 6555558 e 6638522). Algumas restrições para essas técnicas de formulação são provenientes da solubilidade insuficiente da droga em veículos lipídicos, estabilidade física (por exemplo, cristalização polimórfica com solubilidade reduzida), etc. 4. Dispersão sólida: Nos últimos anos, as dispersões sólidas têm atraído atenção no campo de preparações orais, especialmente para compostos pouco solúveis. Tecnologias de dispersão sólida envolvem estabilização da droga na sua forma amorfa, em uma matriz carreadora. A forma amorfa permite dissolução mais rápida da droga e é particularmente promissora para drogas administradas por via oral (por causa de escolhas mais amplas de matrizes carreadoras). No entanto, é necessário o uso dessa tecnologia de identificação efetiva de um carreador que seja compatível com a droga. Várias técnicas foram desenvolvidas para preparar dispersões sólidas, incluindo coprecipitação (consulte, por exemplo, patentes US 5985326 e 6350786), fusão/secagem por aspersão (consulte, por exemplo, patente US 7008640), e a extrusão por fusão a quente (consulte, por exemplo, patente US 7081255). Todas essas técnicas fornecem uma molécula de droga altamente dispersa na matriz polimérica, o que melhora a dissolução da droga a partir da dispersão. As dispersões sólidas preparadas a partir de diferentes métodos podem diferir nas propriedades, como porosidade, área superficial, densidade, estabilidade, higroscopicidade, dissolução e, portanto, biodisponibilidade. No entanto, não há evidências na literatura que sugerem a superioridade de um método sobre o outro para atingir o perfil farmacocinético desejado, particularmente melhor proporcionalidade de dose.
[0024] Embora algumas dessas técnicas sejam bem conhecidas, a maioria delas fornece uma série de desafios únicos e não aplicáveis ao pó como compostos, isto é, com ponto de fusão muito alto e praticamente sem solubilidade em qualquer um dos solventes orgânicos.
[0025] Além disso, as dispersões sólidas amorfas são formulações de alta energia que apresentam desafios adicionais visto que são, por natureza, termodinamicamente instáveis. Por conseguinte, o seu desenvolvimento bem sucedido depende em boa medida da compreensão das interações específicas responsáveis por sua estabilização (Serajuddin, A. T. M. J. Pharm. Sci. 1999, 88, 1058-1066; Janssens, S. e Van den Mooter, G. J. Pharm. Phamacol. 2009, 61, 1571-1586.). No entanto, não existe nenhum método universal ou confiável para selecionar uma tecnologia ou um polímero que tenha estabilidade amorfa e biodisponibilidade aprimorada garantidas. Foram relatados parâmetros de solubilidade para auxiliar a seleção dos polímeros. No entanto, conforme mostrado na Tabela 1 abaixo, os parâmetros de solubilidade e a categoria deles entre diferentes polímeros não são consistentes entre diferentes cálculos e, portanto, diferentes polímeros podem ser selecionados com base em diferentes cálculos. Portanto, cálculos não podem prever qualquer benefício de uso de um polímero específico em relação a outro em termos de fornecimento de dispersão amorfa estável. TABELA 1 CÁLCULO DE PARÂMETROS DE SOLUBILIDADE PARA COMPOSTO A COM VÁRIOS POLÍMEROS
[0026] Para formulações de dispersão sólida, se recristalização amorfa, pode-se especular que a biodisponibilidade é afetada devido à perda da vantagem da solubilidade aprimorada da forma amorfa. No entanto, não está claro como o carregamento da droga ou do polímero desempenha um papel na biodisponibilidade quando a estabilidade amorfa é mantida em uma ampla faixa de cargas de droga.
[0027] Composto A, métodos de síntese, bem como formulações farmacêuticas convencionais contendo o composto foram descritas no documento WO 2011/098398. Esse pedido de patente descreve um método para produzir a forma termodinamicamente estável do composto e o mecanismo de ação para a molécula.
[0028] A patente US 6350786 divulga composições farmacêuticas que compreendem dispersão amorfa de vários compostos diferentes isto é, Tolcapone, Accutane, Saquinavir e vários outros, obtidos pelo uso da tecnologia de pó a granel microprecipitado (MBP). Descobriu-se que a tecnologia MBP é amplamente aplicável e descobriu-se que vários polímeros diferentes, isto é, Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, Hidroxipropilmetilcelulose ftalato (HP-50) ou Eudragit® S100 são bem sucedidos na geração de dispersão amorfa para essas drogas.
[0029] O pedido de patente US 2010/0310659 A1 descreve composição farmacêutica de ácido propano-1-sulfônico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-phenil}-amida com HPMC-AS com o uso de tecnologia MBP.
[0030] O pedido de patente US 2009/145999 divulga uma composição amorfa de ácido propano-1-sulfônico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida com polímero copovidona através do processo de extrusão por fusão a quente.
[0031] O pedido de patente US12/902186 especifica uma composição farmacêutica de droga HEP com baixo ponto de com HPMC-AS com o uso de tecnologia MBP e HME, em que a dispersão amorfa através do processo HME mostrou comportamento farmacocinético levemente aprimorado na formulação MBP.
[0032] Na patente US 6350786, são divulgadas dispersões sólidas com o uso de polímeros iônicos insolúveis em água com um peso molecular maior que 80.000 D para fornecer uma formulação amorfa estável.
[0033] A patente US 6548555 descreve o uso de polímeros iônicos, incluindo hipromelose acetato succinato (HPMCAS), para preparar dispersões sólidas para solubilidade aprimorada e melhor biodisponibilidade.
[0034] O documento WO 2007/109605 divulga composições atomizadas que compreendem uma droga e, entre muitos outros polímeros, PVP ou PVP-VA.
[0035] HPMCAS é um polímero que tem sido usado para a fabricação de dispersões sólidas de drogas (por exemplo, H. Konno, L.S. Taylor, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.95, n° 12, 2006, 2692-2705). Outros polímeros, como usado no presente pedido, em particular Povidona (PVP) e Copovidona (PVP VA 64) estão comercialmente disponíveis, por exemplo, junto à BASF SE (67056 Ludwigshafen, Alemanha).
[0036] Kondo et al mostraram absorção oral aprimorada de drogas pouco solúveis em coprecipitados entéricos (por exemplo, J Pharm Sciences, 83(4) 1994). O polímero usado nessa preparação foi hipromelose ftalato e os coprecipitados foram preparados pelo método de evaporação por solvente seguido por secagem a 80°C. Com base nos dados de dissolução, esses sistemas de coprecipitados solubilizados por cosolventes ou abordagens de dispersão sólida, pode reverter à forma cristalina, resultando na perda de biodisponibilidade em dose mais alta.
[0037] Embora a microcoprecipitação tem sido usada para a estabilização de várias substâncias de droga no estado sólido, pode não ser necessário personalizar satisfatoriamente o perfil farmacocinético desses compostos pouco solúveis, particularmente a exposição dependente de dose, o que é muito importante para gerenciar a segurança e a eficácia do composto. Essas formulações supersaturadas pode reverter à forma cristalina mediante armazenamento ou sob condições de estresse, resultando na perda da biodisponibilidade. Descobriu-se que o polímero e o processo de seleção para dispersão amorfa desempenham um papel importante na estabilização dessas dispersões. No entanto, não existe um método absoluto a priori para julgar se um dado polímero ou processo fornecerá uma estabilidade adequada da dispersão amorfa.
[0038] Descobriu-se que a carga de droga na formulação amorfa sólida é importante. Geralmente, quanto menor a carga de droga, melhor será a estabilidade. Acima de certa carga de droga, a dispersão sólida amorfa representa alto risco de recristalização durante a vida útil e, portanto, diminui o benefício da solubilidade aprimorada e biodisponibilidade. Lin e Cham (C.W. Lin, T.M. Cham. Effect of particle size on the available surface area of nifedipine from nifedipine-polyethylene glycol 6000 solid dispersions. Int. J. Pharm., 127 (1996), páginas 261-272) mostraram que dispersões sólidas de naproxeno em PEG 6000 liberou a droga mais rápido quando uma carga de naproxeno de 5 ou 10% foi usada, do que quando uma carga de 20, 30 ou 50% foi usada. Esses resultados podem ser explicados com base nos resultados de difração de raios-X, o que indicou que dispersões com baixos níveis de carga de naproxeno eram amorfas, enquanto aquelas com altas cargas eram parcialmente cristalinas (Dissolution Improvement of High Drug-loaded Solid Dispersion. AAPS PharmSciTech 2006; 7 (2) Artigo 52). Um obstáculo da tecnologia de dispersão sólida no desenvolvimento de produto farmacêutico é que uma grande quantidade de carreador, isto é, mais de 60% a 90% p/p, foi necessária para alcançar a dissolução desejada. Essa alta porcentagem de carreador garante consistência no desempenho de produto no momento da fabricação e durante a vida útil no armazenamento.
[0039] A presente invenção refere-se a dispersões sólidas estabilizadas de Composto A, que são caracterizadas por uma taxa de dissolução aumentada e biodisponibilidade significativamente aprimorada.
[0040] Em uma realização, as presentes dispersões sólidas são preparadas por microprecipitação, levando à dita dispersão sólida como pó a granel microprecipitado (MBP). Em outra realização, as presentes dispersões sólidas são preparadas por processos de secagem por aspersão (DP). Dependendo do processo, polímeros diferentes podem ser usados para imobilizar efetivamente o Composto A na dita dispersão sólida.
[0041] Uma triagem de polímero foi realizada com o uso dos seguintes polímeros: • Hidroxipropil metilcelulose (HPMC 2910, E5) • Hidroxipropil celulose HPC LF • Povidona K30 (PVP K30) • Copovidona (PVP VA 64) • Eudragit IEP (copolímero catiônico à base de metacrilato de dimetilaminoetila, metacrilato de butila e metacrilato de metila) • Soluplus • HPMCAS, LF
[0042] As seguintes razões, em peso, de Composto A: Os polímeros foram testados: 70% A: 30% Polímero; 50% A: 50% Polímero; 30% A: 70% Polímero; e 50% A: 45% Polímero: 5% DOSS (Dioctilsulfosuccinato de sódio ou docusato de sódio).
[0043] Além disso, os seguintes polímeros foram testados em uma razão, em peso, 50% A:50% Polímero; e 30% A:70% Polímero: • Povidona 12 PF (PVP 12 PF) • Povidona 17 PF (PVP 17 PF) • Povidona K25 (PVP K25) • Povidona K30 (PVP K30) • Povidona K90 (PVP K90) • Copovidona (PVP VA 64) • Eudragit IEP (copolímero catiônico à base de metacrilato de dimetilaminoetila, metacrilato de butila e metacrilato de metila) • Soluplus • HPMCAS, LF
[0044] Demonstrou-se que, entre os vários polímeros testados, HPMCAS, Povidona (PVP) e Copovidona (PVP VA 64) mostraram perfis de dissolução aprimorados para Composto A. Perfis de dissolução aprimorados significa uma liberação de Composto A aprimorada a partir da dispersão sólida formada por esse composto e o respectivo polímero. Adicionalmente, o uso de Povidona ou Copovidona pode levar a perfis de dissolução que são independentes do valor de pH no ambiente de dissolução. Portanto, a dissolução e, dessa forma, a liberação de Composto A a partir de uma dispersão sólida formada com Povidona ou Copovidona já pode ocorrer após a administração oral dessa dispersão sólida, por exemplo, no estômago. Essa dissolução inicial/liberação de Composto A pode, portanto, aprimorar significativamente a biodisponibilidade de Composto A. A biodisponibilidade aprimorada pode, por exemplo, ser demonstrada por dados farmacocinéticos como Cmax e AUC.
[0045] Como usado no presente pedido, o termo “dispersão sólida” significa qualquer composição sólida que tem pelo menos dois componentes. Em certas realizações, uma dispersão sólida, conforme divulgado no presente pedido, inclui um ingrediente ativo (por exemplo, composto A); preferencialmente dispersa entre pelo menos outro composto, por exemplo, um polímero. Em certas realizações, uma dispersão sólida, conforme divulgado no presente pedido, é uma composição farmacêutica que inclui pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ou biologicamente ativo (por exemplo, Composto A). Em algumas realizações, uma dispersão sólida inclui Composto A molecularmente disperso com um polímero. Preferencialmente, a dispersão sólida é um sistema de fases. Uma dispersão sólida especialmente preferencial de acordo com a presente invenção é pó a granel microprecipitado (MBP) que compreende composto A. Em outra realização, a dispersão sólida é obtida por secagem por aspersão e compreende o Composto A e, como polímero, Copovidona (PVP VA 64).
[0046] O termo “molecularmente disperso”, como usado no presente pedido, refere-se à distribuição aleatória de um composto (por exemplo, Composto A) com um polímero. Em certas realizações, o composto está presente no polímero em um estado final de subdivisão. Consulte, por exemplo, M.G. Vachon et al., J. Microencapsulation, 14:281-301 (1997) e Vandelli et al., J. Microencapsulation, 10: 55-65 (1993). Em algumas realizações, um composto (por exemplo, Composto A) pode ser disperso em uma matriz formada pelo polímero em seu estado sólido, de modo que o composto seja imobilizado em sua forma amorfa. Um composto molecularmente disperso em um polímero pode ser evidenciado de diversas maneiras, por exemplo, pelo complexo molecular sólido resultante que tem uma única temperatura de transição vítrea, ou pela ausência de sinais que indicam qualquer quantidade cristalina do dito composto (por exemplo, Composto A) em curvas de difração de raios-X.
[0047] O termo “complexo molecular sólido”, como usado no presente pedido, significa uma dispersão sólida que inclui Composto A molecularmente disperso em uma matriz polimérica.
[0048] O termo “imobilizar”, como usado no presente pedido, com referência à imobilização do composto ativo na matriz polimérica, significa que as moléculas do composto interagem com as moléculas do polímero, de modo que as moléculas do composto são mantidas na matriz anteriormente mencionada, impedindo a nucleação cristalina devido à falta de mobilidade. Em algumas realizações, o polímero pode impedir a ligação de hidrogênio intermolecular ou as forças de dispersão fracas entre duas ou mais moléculas de droga do Composto A. Consulte, por exemplo, Matsumoro e Zografi, Pharmaceutical Research, Vo. 16, n° 11, p 1722-1728, 1999.
[0049] As porcentagens (%), como usadas no presente pedido, são expressas em porcentagem em peso (% peso, p/p), a menos que estabelecido de outra forma.
[0050] Consequentemente, em um primeiro aspecto, é fornecida uma dispersão sólida que inclui Composto A e um polímero. Também é fornecido um complexo molecular sólido que inclui Composto A e um polímero. O polímero pode ser um polímero não iônico ou um polímero iônico. Em certas realizações, o polímero é selecionado a partir do grupo que consiste em acetato succinato de hidroxipropilmetil celulose (HPMCAS), hidroxipropilmetil celulose, copolímeros de ácido metacrílico, e similares, bem como misturas de dois ou mais dos mesmos. Em uma realização preferencial, o polímero é selecionado a partir de HPMCAS ou Povidona (PVP, Kollidon®) ou Copovidona (Kollidon® VA 64; PVP VA 64).
[0051] A dispersão sólida estável compreende de cerca de 10% a cerca de 90%, em certas realizações de cerca de 30% a cerca de 70%, ou de cerca de 40% a cerca de 60%, ou de cerca de 20% a cerca de 50 %, ou de cerca de 50% a cerca de 70% (p/p) de Composto A molecularmente disperso em uma matriz formada por um polímero. Em certas realizações, esse polímero é hipromelose acetato succinato (HPMCAS), ou Povidona (PVP), ou Copovidona (PVP VA 64). Com a máxima preferência, a composição de dispersão amorfa estabilizada de Composto A da presente invenção compreende quantidade não significativa de Composto A cristalino, conforme demonstrado por difração de raios X de pó amorfo (XRPD) das ditas composições.
[0052] O ingrediente ativo (isto é, Composto A) tem o nome químico de Ácido 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-Cloro-2-Fluoro-Fenil)-3-(3-Cloro-2- Fluoro-Fenil)-4-Ciano-5-(2,2-Dimetil-Propil)-Pirrolidina-2-Carbonil]-Amino}-3- Metoxibenzoico, (Composto A) e pode ser representado pela seguinte fórmula estrutural:
[0053] A forma cristalina do Composto A (no presente pedido às vezes referido como “droga”, “API”) tem um ponto de fusão de aproximadamente 277°C e possui solubilidade aquosa muito baixa (< 0,05 μg/mL) em pHs fisiológicos (de pH 1,5 a 7,0), consequentemente biodisponibilidade muito baixa. A permeabilidade do composto não é alta, conforme determinada com o valor de ensaio Caco-2 de 0,8 x 10-6 cm/s. A pouca solubilidade e as altas doses direcionadas/frequência de dosagem para esta série de compostos levou à categorização de Composto A como composto IV classe BCS (pouca solubilidade/pouca permeabilidade).
[0054] Composto A, bem como métodos para produzir o mesmo são divulgados, por exemplo, na patente US 8.354.444 e documento WO 2011/098398. Mais especificamente, o Composto A tem o potencial para tratar uma variedade de disfunções proliferativas como, por exemplo, câncer, devido à sua capacidade para inibir a interação MDM2-p53. O termo câncer, como usado no presente pedido, significa tumores sólidos e hematológicos, selecionados a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer de próstata, câncer de colo de útero, câncer de ovário, câncer gástrico, câncer colorretal (isto é, incluindo câncer de cólon e câncer retal), câncer pancreático, câncer de fígado, câncer cerebral, câncer neuroendócrino, câncer de pulmão, câncer renal, malignidades hematológicas (por exemplo leucemia), melanoma e sarcomas. Mais especialmente, preferencialmente o câncer é selecionado a partir de grupo que consiste em malignidades hematológicas, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de colo de útero, câncer de ovário, câncer colorretal, melanoma e câncer de pulmão. Em uma realização especialmente preferencial, o câncer é leucemia mieloide aguda (AML), ou câncer de próstata.
[0055] Em uma realização, a presente invenção fornece uma dispersão sólida fisicamente estável que compreende um composto que tem uma solubilidade aquosa menor que 1 μg/mL e um ponto de fusão > 270°C, juntamente com um polímero estabilizante.
[0056] Em outra realização, a presente invenção fornece a dispersão sólida, conforme divulgado acima, em que o composto que tem uma solubilidade aquosa menor que 1 μg/mL é Ácido 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4- Cloro-2-Fluoro-Fenil)-3-(3-Cloro-2-Fluoro-Fenil)-4-Ciano-5-(2,2-Dimetil-Propil)- Pirrolidina-2-Carbonil]-Amino}-3- Metoxibenzoico (Composto A).
[0057] Em outra realização, a presente invenção fornece a dispersão sólida, conforme divulgado acima, em que o polímero estabilizante é hipromelose acetato succinato (HPMCAS).
[0058] Em outra realização, a presente invenção fornece a dispersão sólida, conforme divulgado acima, em que o polímero estabilizante é EUDRAGITR L-100 ou Eudragit L100-55.
[0059] Em outra realização, a presente invenção fornece a dispersão sólida, conforme divulgado acima, em que o polímero estabilizante é Povidona (PVP) ou Copovidona (PVP VA 64).
[0060] Em outra realização, a presente invenção fornece qualquer uma das dispersões sólidas, conforme divulgado acima, em que a razão da quantidade, em peso, do Composto A na dispersão sólida para a quantidade, em peso, do polímero estabilizante nesta está entre 5:95 a 70:30.
[0061] Em outra realização, a presente invenção fornece qualquer uma das dispersões sólidas, conforme divulgado acima, em que a razão da quantidade, em peso, do Composto A na dispersão sólida para a quantidade, em peso, do polímero estabilizante neste está entre 30:70 a 50:50.
[0062] Em ainda outra realização, a dispersão sólida de acordo com a presente invenção é obtida por secagem por aspersão de uma solução de Copovidona (PVP VA 64) e Composto A. Qualquer solvente em que ambos, Copovidona e Composto A são solúveis, podem ser usados. Preferencialmente, 50% (em peso) de Copovidona e 50% (em peso) de Composto A são dissolvidos em acetona. A quantidade combinada de Copovidona + Composto A representa 3 a 7%, preferencialmente 5% (em peso), da solução de acetona. Essa solução é atomizada por métodos de secagem por aspersão convencionais, seguido por um processo de secagem secundário. Todos os métodos de secagem secundária convencionais podem ser usados, preferencialmente um secador de bandeja, um secador espiral ou um secador de leito fluidizado. O pó atomizado obtido é ainda caracterizado por uma distribuição de tamanho de partícula de cerca de dio = 5 a 10 μm, d50 = 10 a 20 μm e d9o = 30 a 60 μm (medido por difração a laser), e uma densidade de massa de 01,0 a 0,30 g/cm3.
[0063] A dispersão sólida, em particular MBP e/ou produtos atomizados que podem ser obtidos de acordo com os métodos fornecidos, podem ser usados em uma grande variedade de formas para administração de drogas que são pouco solúveis em água, como composto A e, em específico, para formas de dosagem oral. Formas de dosagem exemplares incluem pós ou grânulos que podem ser tomados oralmente, tanto seco como reconstituído por adição de água para formar uma pasta, pasta fluida, suspensão ou solução; comprimidos, cápsulas ou pílulas. Vários aditivos podem ser misturados, triturados ou granulados com a dispersão sólida, conforme descrito no presente pedido, para formar um material adequado para as formas de dosagem acima. Aditivos potencialmente benéficos geralmente podem se enquadrar nas seguintes classes: materiais ou diluentes de outras matrizes, agentes ativos de superfície, agentes complexantes ou solubilizantes de drogas, enchimentos, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes e modificadores de pH (por exemplo, ácidos, bases ou tampões). Outros exemplos de materiais de matriz, enchimentos ou diluentes incluem lactose, manitol, xilitol, celulose microcristalina, difosfato de cálcio e amido. Exemplos de agentes ativos de superfície incluem lauril sulfato de sódio e polissorbato 80. Exemplos de agentes complexantes de droga ou solubilizantes incluem polietileno glicóis, cafeína, xantenos, ácido gentísico e cilodextrinas. Exemplos de desintegrantes incluem amido glicolato de sódio, alginato de sódio, carboximetilcelulose de sódio, metil celulose e croscarmelose de sódio. Exemplos de aglutinantes incluem metilcelulose, celulose microcristalina, amido e gomas, como goma guar e tragacanth. Exemplos de lubrificantes incluem estearato de magnésio e estearato de cálcio. Exemplos de modificadores de pH incluem ácidos como ácido cítrico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido lático, ácido aspártico, ácido succínico, ácido fosfórico e similares, bases como acetato de sódio, acetato de potássio, óxido de cálcio, óxido de magnésio, fosfato trissódico, hidróxido de sódio, hidróxido de cálcio, hidróxido de alumínio e similares, e tampões que geralmente compreendem misturas de ácidos e sais dos ditos ácidos. Pelo menos uma função de inclusão desses modificadores de pH é para controlar a taxa de dissolução da droga, polímero na matriz, ou ambos, controlando assim a concentração de droga local durante a dissolução.
[0064] Os aditivos podem ser incorporados na dispersão amorfa sólida durante ou após sua formação. Além dos aditivos ou excipientes acima, o uso de qualquer material convencional e procedimentos para formulação e preparação de formas de dosagem oral com o uso das composições divulgadas no presente pedido conhecidas pelos técnicos no assunto são potencialmente úteis.
[0065] Portanto, em outra realização, é fornecida uma formulação sólida em dose unitária, preferencialmente um comprimido, que compreende uma dispersão sólida de acordo com a presente invenção juntamente com ingredientes farmacêuticos comumente usados, selecionados a partir do grupo que consiste em desintegrantes, diluentes, lubrificantes, glidantes, juntamente com um revestimento por filme.
[0066] Em outra realização, a presente invenção fornece uma formulação sólida em dose unitária, que compreende aproximadamente 80% de qualquer uma das dispersões sólidas de acordo com a presente invenção, juntamente com cerca de 7% de croscarmelose de sódio, cerca de 6,8% de manitol, cerca de 4% de crospovidona, cerca de 1,5% de dióxido de silício coloidal e cerca de 0,7% de estearato de magnésio, que é então encapsulada ou comprimida e revestida como comprimido.
[0067] Em ainda outra realização, a presente invenção fornece uma formulação sólida em dose unitária, caracterizada pela dispersão sólida obtida por secagem por aspersão do Composto A juntamente com Copovidona (PVP VA 64), que representa cerca de 80% em peso/peso do peso do núcleo, ser ainda misturada com um enchimento (6,8% até 10,8% do peso do núcleo), preferencialmente selecionado a partir de manitol, celulose microcristalina, lactose monoidratada ou dióxido de silício; um ou dois desintegrantes (4% em peso/peso do peso do núcleo), selecionados a partir de croscarmelose de sódio ou crospovidona; um fluidificante (1% em peso/peso do peso do núcleo), preferencialmente dióxido de silício coloidal; e um lubrificante (0,2% em peso/peso do peso do núcleo), estearato de magnésio, com o uso de um misturador de tambor.
[0068] Em ainda outra realização, é fornecida a formulação específica de comprimido, de acordo com o Exemplo 16.
[0069] Em outra realização, a presente invenção fornece um método para a preparação de uma dispersão sólida de um composto que tem uma solubilidade aquosa menor que 1 μg/mL, preferencialmente Composto A, e um polímero iônico que compreende formar uma solução do composto e do polímero em dimetil-acetamida, ou qualquer outro solvente adequado, e coprecipitar a droga com o polímero com o uso de anti-solvente. Preferencialmente, o polímero nessa realização é HPMCAS.
[0070] Em outra realização, a presente invenção fornece um método para preparar uma dispersão sólida de um composto que tem uma solubilidade aquosa menor que 1 μg/mL, preferencialmente Composto A, e um polímero iônico que compreende formar uma solução do composto e do polímero em acetona, ou qualquer outro solvente adequado, e atomizar a droga com o polímero. Preferencialmente, o polímero nessa realização é selecionado a partir de Povidona (PVP) ou Copovidona (PVP VA 64).
[0071] Em outra realização, a presente invenção fornece uma preparação farmacêutica que compreende uma dispersão sólida de acordo com a presente invenção, juntamente com adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.
[0072] Em outra realização, a presente invenção fornece uma dispersão sólida de acordo com a presente invenção para uso como um medicamento para o tratamento de câncer, em específico AML ou câncer de próstata.
[0073] Em outra realização, a presente invenção fornece o uso de uma dispersão sólida de acordo com a presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer, em específico AML ou câncer de próstata.
[0074] Solubilidade e biodisponibilidade extremamente baixas representam desafios para alcançar exposição e margens de segurança desejáveis para Composto A. Uma vez que a baixa biodisponibilidade de drogas hidrofóbicas com solubilidade em água extremamente baixa pode ser um problema sério, diferentes abordagens foram exploradas para obter os altos níveis desejáveis de solubilidade da droga e taxa de dissolução. Essas abordagens serão ainda ilustradas pelos exemplos a seguir que não são destinados a limitar o escopo da invenção.
[0075] Abaixo estão os detalhes (Exemplo 1) de várias abordagens de formulações diferentes sob a forma cristalina ou sob a forma de sal do composto. A Tabela 1 ilustra a relativa biodisponibilidade relativa obtida com essas abordagens de formulações.
[0076] As formulações cristalinas foram produzidas como a seguir:
[0077] A suspensão cristalina foi preparada por dispersão do Composto A cristalino em veículo com base aquosa consistindo em 2% de hidroxipropilcelulose, 0,15% de polissorbato 80, 0,09% de metilparabeno e 0,01% de propilparabeno. A suspensão foi moída para se obter o tamanho médio de partícula <10 μm (do,5). TABELA 2 APRIMORAMENTO DA BIODISPONIBILIDADE EM MACACOS
[0078] A triagem de sal havia identificado vários sais potenciais de Composto A (consulte Tabela 3 abaixo). Entre eles, Meglumina era um sal promissor com a máxima solubilidade aquosa aprimorada e, portanto, foi testada em um estudo de farmacocinética animal sob a forma de dosagem sólida em cápsula contendo sal de meglumina em Composto A como grânulos com poloxamer 188, crospovidona, sílica coloidal e estearato de magnésio. A biodisponibilidade (exposição) não foi aprimorada (Figura 3) TABELA 3 SOLUBILIDADE DE VÁRIOS SAIS DE COMPOSTO A
[0079] Descobriu-se que a dispersão sólida amorfa de Composto A exibiu biodisponibilidade significativamente maior do que a forma cristalina ou de sal do composto.
[0080] Várias tecnologias disponíveis foram avaliadas para gerar a formulação amorfa adequada, isto é, secagem por aspersão, extrusão por fusão a quente e tecnologia de pó a granel microprecipitado, conforme mostrado nos Exemplos 3 a 10.
[0081] Os vários carreadores que foram investigados incluem, hipromelose, hipromelose acetato succinato, Kollidon PVP, Kollidon PVP VA64, Soluplus, copolímeros de ácido acrílico e metacrílico, como Eudragit L100-55, Eudragit L100, Eudragit EPO etc. Os experimentos foram feitos em várias cargas de droga variando de 5% a 70%.
[0082] Composto A, copovidona (ou SoluPlus®, HPMCAS), com ou sem docusato de sódio foram fundidos com o uso de um extrusor por fusão a quente a 120°C até 180°C em carga de droga de 30% a 50%. Os extrudados moídos com copovidona foram testados em animais com a seguinte composição: 30% de Composto A, 68,75% de Copovidona, 1% de docusato de sódio e 0,25% de dióxido de silício coloidal. A concentração de suspensão de dosagem constituída final foi de 1 mg/mL de Composto A.
[0083] A droga e o polímero (HPMCAS ou Eudragit L100) foram dissolvidos em dimetil-acetamida (DMA) por agitação à temperatura ambiente. A solução com ou sem filtração foi então adicionada ao meio aquoso anti- solvente com temperatura controlada fria (HCl diluído, cerca de pH 3,0, temperatura de 1°C a 10°C) que permite rápida coprecipitação da droga e do polímero. O DMA residual foi extraído com lavagens frequentes com água ácida fria e água fria, seguido por separação da lavagem e do precipitado úmido e secagem do precipitado. O pó seco é o chamado MBP submetido ao processamento adicional para dosar suspensão ou comprimidos. Todas as formulações abaixo mostraram padrão XRD amorfo (Figura 1). TABELA 4 APRIMORAMENTO DA BIODISPONIBILIDADE DE FORMULAÇÃO DE DISPERSÃO SÓLIDA AMORFA COM HPMCAS EM RATOS E MACACOS
[0084] Composto A como dispersão sólida amorfa (MBP), pó para constituição contendo 30% de Composto A e 70% de polímero Eudragit L 100. A concentração de dosagem final foi equivalente a 6 mg/mL de Composto A em veículo aquoso contendo 2% p/p de hidroxipropilcelulose, 0,1% de polissorbato 80, 0,09% de metilparabeno e 0,01% de propilparabeno. (Figura 2)
[0085] Composto A como dispersão sólida amorfa por coprecipitação (MBP) a 30% de carga de droga com 70% de polímero HPMC- AS. A concentração de suspensão de dosagem constituída final foi equivalente a 1 mg/mL de Composto A em veículo aquoso contendo 2% p/p de hidroxipropilcelulose, 0,1% de polissorbato 80, 0,09% de metilparabeno e 0,01% de propilparabeno.
[0086] Composto A como dispersão sólida amorfa (MBP) contendo 50% de Composto A e 50% de polímero HPMC-AS. A MBP foi então constituída para uma suspensão de dosagem a uma concentração de 1 mg/mL de Composto A em veículo aquoso contendo 2% em p/p de hidroxipropilcelulose, 0,1% de polissorbato 80, 0,09% de metilparabeno e 0,01% de propilparabeno (Figura 3).
[0087] Composto A como dispersão sólida amorfa (MBP), pó para constituição contendo 70% de Composto A e 30% de polímero HPMC-AS. Concentração de suspensão mediante constituição foi de 4 mg/mL.
[0088] Dispersão sólida MBP amorfa de Composto A contendo 50% de Composto A e 50% de HPMC-AS foi então processada para comprimidos. A composição foi 92,8% de Composto A como uma dispersão sólida amorfa (MBP), com 5% de croscarmelose de sódio, 1,5% de dióxido de silício coloidal e 0,7% de estearato de magnésio. O núcleo do comprimido é então revestido com 2,7% (em relação ao peso do núcleo) de Opadry®II Bege. Qualquer outra mistura convencional de revestimento por filme aquosa também pode ser usada.
[0089] Dispersão sólida amorfa de Composto A contendo 30% de Composto A e 70% de HPMC-AS foi então processada para comprimidos. Os comprimidos consistiam em 94% de Composto A (30% de composto A e 70% de HPMC-AS) como dispersão sólida amorfa (MBP), com 3,7% de croscarmelose de sódio, 1,2% de dióxido de silício coloidal, 0,5% de hidroxipropil celulose e 0,6% de estearato de magnésio. Os núcleos dos comprimidos podem então ser revestidos com uma mistura de revestimento por filme aquosa convencional como, por exemplo, sistemas de revestimento por filme Opadry®II.
[0090] Dispersão sólida amorfa MBP de Composto A contendo 50% de Composto A e 50% de HPMC-AS foi então processada para comprimidos. Os comprimidos consistiam em 80% de MBP (50% de Composto A e 50% de HPMC-AS) como dispersão sólida amorfa, com 7% de croscarmelose de sódio, 6,8% de manitol, 4% de crospovidona, 1,5% de dióxido de silício coloidal e 0,7% de estearato de magnésio. O núcleo do comprimido é então revestido com 3% (em relação ao peso do núcleo) de Opadry®II Marrom. Qualquer outra mistura convencional de revestimento por filme aquosa também pode ser usada.
[0091] Aproximadamente 5 mg de Composto A como MBP foi colocado em 20 mL de fluidos biorrelevantes a 37°C (Fluido Intestinal Simulado Não Alimentado e Fluido Intestinal Simulado Alimentado) e foi filtrado através de um filtro de 0,2 μm ao longo do tempo. O filtrado foi então analisado por HPLC. TABELA 5 APRIMORAMENTO DE SOLUBILIDADE
[0092] (Figura 4)
[0093] Como mostrando na difração de raios X de pó (XRPD) que a MBP permaneceu como amorfa após 6 meses de armazenamento a 25°C/60% RH e 6 meses a 40°C/75% RH. (Figura 5)
[0094] Comparando-se a dispersão sólida amorfa MBP à mistura física dos mesmos componentes com o uso do método de ciclagem por aquecimento, calorimetria diferencial de varredura (DSC) mostrou que o método físico mistura cristalizou, embora MBP permaneceu amorfa (Figura 6).
[0095] A espectroscopia FTIR (Fourier Transform Infrared) ilustrou (Figura 7) que em MBP a droga e o polímero são molecularmente dispersos fornecendo maior estabilidade e sem propensão para cristalização. Por outro lado, API amorfa na mistura física não é molecularmente dispersa e, portanto, propensa à cristalização. Portanto, a dispersão molecular homogênea é o principal fator para uma excelente estabilidade, mesmo em alta carga de droga.
[0096] O comprimido contém 800 mg do pó seco por aspersão (SDP) de Composto A e Copovidona (PVP VA 64), equivalente a 400 mg de Composto A (base livre). TABELA 6 COMPOSIÇÃO DO COMPRIMIDO
1 A acetona é usada no processo de secagem por aspersão; ela é essencialmente removida durante o processamento. 2 Pó Seco por Aspersão (SDP) consistindo em 50% de composto A e 50% de Copovidona. 3 Pode ser usado para compensação da potência SDP 4 Água purificada (USP/Ph. Eur.) é usada no processo de revestimento por filme aquosa; ela é essencialmente removida durante o processo. 5 Uma mistura de revestimento por filme comercialmente disponível, por exemplo, Opadry II marrom 85F26792, pode ser usada. ETAPAS DO MÉTODO 1) Dissolver composto A (50% em p/p do pó seco por aspersão) e Copovidona (50% em p/p do pó seco por aspersão) em Acetona para obter uma concentração sólida de 5% (p/p). 2) A solução obtida em 1) se alimentada através de um filtro de 4 μm para a unidade do secador por aspersão, é atomizada com o uso de um atomizador de roda giratória, ou de dois bicos de fluido ou bico de pressão na câmara de secagem. A névoa fina criada pelo atomizador mistura-se com a corrente de nitrogênio quente (110 a 150°C) e a evaporação dos solventes a partir das gotas se inicia. A taxa de alimentação da solução é ajustada para atingir a temperatura desejada de saída dos gases (60 a 90°C). O gás de secagem transporta o pó fino através da câmara de secagem para o ciclone. O ciclone separa o pó do gás de secagem e o pó é coletado por gravidade para os tambores. O gás substancialmente livre de pó flui para um compartimento de saco de filtro onde partículas muito finas são mantidas em filtros de saco. O gás livre pó é resfriado em um condensador onde a condensação do solvente ocorre e o gás de secagem após o reaquecimento é recirculado para secagem para a câmara de secagem. 3) Realizar secagem secundária do material seco por aspersão obtido em 2) a fim de reduzir a quantidade de acetona presente no produto. Para a secagem secundária foi usado um secador de bandeja. 4) O pó seco por aspersão, conforme obtido em 3) foi ainda misturado com manitol como enchimento; croscarmelose de Sódio e croscarmelose de Sódio como desintegrantes; dióxido de silício coloidal como fluidificante, com o uso de um misturador de tambor. 5) A mistura obtida em 4) foi ainda misturada com estearato de magnésio (0,2% de peso do núcleo) como lubrificante em um misturador de tambor. 6) A mistura obtida em 5) foi granulada seca com o uso de um rolo compactador Gerteis equipado com um granulador de bolsa ou um rotor estrela e uma tela com uma abertura de 0,8 mm.
[0097] De maneira alternativa ao granulador de bolsa, um rotor estrela pode ser usado. A abertura pode ter entre 0,5 mm e 0,8 mm. 7) Os grânulos obtidos em 6) foram misturados com dióxido de silício coloidal como fluidificante e croscarmelose de sódio como desintegrante em um misturador de tambor. 8) A mistura obtida em 7) foi ainda misturada com estearato de magnésio (0,5% de peso do núcleo) como lubrificante em um misturador de tambor a fim de obter a mistura final para compressão do comprimido. 9) A mistura final foi comprimida para comprimidos com o uso de uma máquina de comprimidos rotatória, por exemplo, Korsch XL 100 WipCon. O peso do comprimido foi ajustado para a intensidade de dose final necessária, isto é, 400 mg. Esses núcleos de 400 mg têm um tamanho de 20,1 mm a 9,5 mm. 10) Comprimidos obtidos em 9) são revestidos por película com o uso de um revestidor de tambor perfurado, por exemplo, Glatt Coater, com o uso de um sistema de revestimento contendo PVA. A quantidade de revestimento por filme aplicada é de 3% do peso do núcleo. O revestimento por filme consiste em 1,2% de álcool polivinílico, part. Hidrolisado, 0,6234% de dióxido de titânio, 0,606 % de polietileno glicol, 0,444% de talco, 0,099% de óxido de ferro amarelo, 0,024% de óxido de ferro vermelho e 0,0036% de óxido de ferro preto. A quantidade de revestimento por filme aplicada pode ser até 5% do peso do núcleo. Sistemas de revestimento por filmes alternativos, por exemplo, para proteção contra umidade também podem ser usados.
[0098] Padrões de difração de raios X foram registrados em condições ambientais em geometria de transmissão com um difratômetro STOE STADI P (radiação alfa Cu K, monocromador primário, detector de fita de silício, faixa angular 3° a 42° 2Theta, tempo de medição total de aproximadamente 30 minutos). As amostras foram preparadas e analisadas sem processamento adicional (por exemplo, moagem peneiramento) da substância (Figuras 8-a, b).
[0099] O padrão XRPD da dispersão sólida de acordo com o Exemplo 16, isto é, dispersão sólida seca por aspersão que compreende 50% de Composto A e Copovidona (PVP VA 64), corresponde ao padrão do placebo, demonstrando que inicialmente nenhum API cristalino (Composto A) é detectável (Figura 8a).
[00100] Os padrões XRPD da dita dispersão sólida após 3 meses de armazenamento em blisters duplos e frascos de HDPE (condições de armazenamento: 40°C e 75% de umidade relativa (RH)) correspondem ao padrão da dispersão sólida medida inicialmente, demonstrando que nenhum API cristalino (composto A) é detectável (Figura 8b).
[00101] Para avaliar a biodisponibilidade relativa in vivo (rBA) para Composto A de diferentes preparações farmacêuticas, um estudo clínico (protocolo NP28902 parte 2) foi projetado como um estudo cruzado, randomizado, de 6 sequências, 3 períodos, aberto e multicêntrico em pacientes com tumores sólidos. Três diferentes formulações de comprimidos compreendendo Composto A foram testadas. Estas foram: a) o comprimido revestido por película de acordo com o Exemplo 8; b) o comprimido revestido por película de acordo com o Exemplo 10; e c) o comprimido revestido por película de acordo com o Exemplo 16.
[00102] Aproximadamente 12 pacientes de ambos os sexos, maiores de 18 anos de idade de aproximadamente 4 a 6 locais nos EUA e no Canadá receberam, em condições de jejum, 3 tratamentos de dose única ( na sequência aleatória ou período) de Composto A p.o. 800 mg administrados pelo menos 7 dias separadamente (pela manhã do Dia 1, Dia 8 e Dia 15). As amostras de sangue para medição de concentrações no plasma de Composto A foram coletadas periodicamente até 7 dias (ou 168 horas) pós-dose e elas foram medidas pelo método LC MS/MS. Parâmetros farmacocinéticos (PK) foram derivados das concentrações no plasma através de métodos não comportamentais. Parâmetros PK primários foram Cmax e AUCo-< (AUCiast, se mensurável 7 dias após a dose) de Composto A e parâmetros PK secundários foram AUCiast ou AUCo-i68h, tmax, t%, e de Composto A.
[00103] As médias das concentrações no plasma de Composto A liberadas de formulações testadas são fornecidas na Figura 9.
Claims (10)
1. DISPERSÃO SÓLIDA fisicamente estável, caracterizada por compreender o Composto (A):
e um polímero estabilizante, em que o polímero estabilizante é o poli(ácido metacrílico) co-metil metacrilato ou poli(vinilpirrolidona-co-vinil acetato) (6+4).
2. DISPERSÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo polímero estabilizante ser poli(ácido metacrílico) co-metil metacrilato.
3. DISPERSÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizada pelo polímero estabilizante ser poli(vinilpirrolidona-co-vinil acetato) (6+4).
4. DISPERSÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pela razão da quantidade em peso do Composto A, na dispersão sólida, para a quantidade em peso do polímero estabilizante nesta estar entre 5:95 a 70:30.
5. DISPERSÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pela razão da quantidade em peso do Composto A, na dispersão sólida, para a quantidade em peso do polímero estabilizante nesta estar preferivelmente entre 30:70 a 50:50.
6. DISPERSÃO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por ser obtida por secagem por aspersão de uma solução que compreende Composto A e poli(vinilpirrolidona-co-vinil acetato) (6+4).
7. FORMULAÇÃO SÓLIDA DE DOSE UNITÁRIA, caracterizada por compreender a dispersão sólida, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, juntamente com ingredientes farmacêuticos comumente usados selecionados a partir do grupo que consiste em desintegrantes, diluentes, lubrificantes, glidantes, juntamente com um revestimento por filme.
8. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por compreender 80% da dispersão sólida, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, como uma dispersão sólida amorfa, juntamente com 7% de croscarmelose de sódio, 6,8% de manitol, 4% de crospovidona, 1,5% de dióxido de silício coloidal e 0,7% de estearato de magnésio, a qual é então encapsulada ou comprimida e revestida como comprimido.
9. PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por conter a dispersão sólida, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, juntamente com adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis adicionais.
10. USO DE UMA DISPERSÃO SÓLIDA, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer, em particular AML ou câncer de próstata.
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| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
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| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 20/01/2014, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
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| B16D | Grant of patent or certificate of addition of invention cancelled |
Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 16.1 NA RPI NO 2649 DE 13/10/2021 POR TER SIDO INDEVIDA. |
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| B09X | Republication of the decision to grant [chapter 9.1.3 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 20/01/2014, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |