CN1240437C - 口服的自乳化的吡喃酮蛋白酶抑制剂制剂 - Google Patents

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Abstract

基本上不含醇和丙二醇的吡喃酮蛋白酶抑制剂化合物的微乳剂，包括吡喃酮蛋白酶抑制剂，一种或多种药学上可接受的表面活性剂，平均分子量大于300却小于600的聚乙二醇溶剂，包含中等链长的单和二酸甘油酯的亲油组分，以及任选的碱性胺。

Description

口服的自乳化的吡喃酮蛋白酶抑制剂制剂
本申请是2000年10月31日提交的在先临时申请USSN 244434的部分继续申请。
技术领域
本发明涉及独特的5，6-二氢-4-羟基-2-吡喃酮化合物口服制剂。特别地，本发明涉及5，6-二氢-4-羟基-2-吡喃酮蛋白酶抑制剂的基本上不含醇和丙二醇的微乳化制剂，该制剂在室温下显著地提高生物利用度和稳定性。
背景技术
自从80年代初鉴定出爱滋病(AIDS)以来，AIDS及其破坏性的后果已经成为强烈覆盖新闻报导和科学文献论文的主题。普遍认为，这种综合症起因于通常称为人类免疫缺陷性病毒(HIV)的反向病毒的感染。自其鉴定至今已经二十多年了，AIDS已经从仅感染少量人群的医学新事物发展成感染大比例人群的难题。仅在美国就有数百万人被认为是HIV血清反应阳性的。
在1987年3月20日批准的第一个用于治疗HIV感染者的药物是叠氮胸苷(AZT)。最近，已经批准用叠氮胸苷(或AZT)治疗患有新近发作的卡氏肺囊虫性肺炎的爱滋病患者或者受病毒感染且周围血液中绝对CD4淋巴细胞计数小于200/mm3的患者。据信，AZT是通过抑制病毒逆转录酶(人类免疫缺陷性病毒复制所需的酶)而起作用的。
在很短的一段时间后，批准的抗逆转录病毒的药物数目从一种活性一般的药物增加到十二种具有真正效力的药物。已批准的抗逆转录病毒的药物分为三类：核苷类似物逆转录酶抑制剂；非核苷类似物逆转录酶抑制剂；及蛋白酶抑制剂。高效的抗逆转录病毒疗法(通称为“HAART”)几乎总是包括与一种或多种其它类别的药物结合在一起的蛋白酶抑制剂。已经证实，蛋白酶抑制剂作为一个门类具有有效的抗逆转录病毒活性。
第一个蛋白酶抑制剂是美国食品与药物管理局(U.S.，FDA)在1995年批准的，可以说，这种药物使HIV感染的治疗发生了革命性的变化。蛋白酶抑制剂的特性在于将曾经一律认为的不治之症转变成更好对付的慢性传染病。目前，美国美国食品与药物管理局已经批准了五种蛋白酶抑制剂：amprenavir，indinavir，nelfinavir，ritonavir及saquinavir。
逆转录病毒的蛋白酶是病毒颗粒成熟至其传染阶段不可或缺的酶。蛋白酶的抑制或其缺乏或非功能性导致病毒没有能力有效地复制，从而阻止传染性病毒颗粒的产生。举例来说，逆转录病毒的蛋白酶“gag-蛋白酶”，也是最小的酶之一(只包含99个氨基酸，并证实与天冬氨酰基蛋白酶如胃蛋白酶和血管紧张肽原酶同源)，负责正确的前体蛋白的蛋白酶剪切，所述前体蛋白是由编码“群特异性抗原”(″gag″)的基因组区制备的。据信，该蛋白酶是由病毒基因组的″pol″区编码的，还包括逆转录酶与整合酶的区域。Gag-蛋白酶择优地在脯氨酸残基的N-末端剪切HIV-1和HIV-2的主要核心蛋白p24，例如在二价残基Phe-pro，Leu-pro或Tyr-pro中。在剪切的过程中，释放病毒核心的结构蛋白质。总而言之，gag-蛋白酶是加工HIV-融合多肽前身允许gag和gag/pol融合多肽包括壳体和复制酶(例如逆转录酶、整合酶)成熟所必需的。
许多高效的HIV蛋白酶抑制剂已经描述在文献中。蛋白酶抑制剂是指一组化合物，该化合物抑制病毒起源的天冬氨酸蛋白酶，并且可用于预防或治疗哺乳动物中因逆转录病毒如HIV所引起病毒感染。可以说，蛋白酶抑制剂已经导致治疗HIV感染的革命，因为利用这种化合物与病毒DNA聚合酶逆转录酶的抑制剂的联合治疗导至表观上可以完全抑制病毒的复制。据认为，对蛋白酶抑制剂的抗性是由逆转录病毒的蛋白酶编码域内的突变引起的。令人遗憾地，对于目前美国批准的五种蛋白酶抑制剂，这些突变大多数能够促进交叉-抗性(Swanstrom等，Pharmacol.Ther.，86(2)：145-170(2000))。
HIV蛋白酶抑制剂本质上可能是肽模拟的或非肽模拟的。
减小肽本性或非肽本性的化合物通常较它们的肽相似物具有改进的药物动力学特征。肽的HIV蛋白酶抑制剂因为迅速的胃肠分解而常常具有较低的生物利用度和迅速的排泄作用。一般说来，非肽性的化合物具有更好的生物利用度并且不迅速地排泄。
现有的非肽蛋白酶抑制剂的特征在于其在性质上是疏水的和/或亲油的。由于这种溶解性特征即较差的水溶性，包含这些抑制剂的常规固体和液体药物制剂不能以令人满意的方式被吸收。在那些能够影响经口给药时药物之生物利用度的各种因素(包括水溶性、经由胃肠道的药物吸收、剂量浓度和首过效应)中，水溶性通常被认为是最重要的因素之一。水溶性差的化合物经常具有不稳定或不完全的吸收，因而产生小于合乎需要的反应。
5，6-二氢-4-羟基-2-吡喃酮化合物是众所周知的逆转录病毒蛋白酶的有效抑制剂。因而，它们可用于抑制人类免疫缺陷性病毒(HIV-1或HIV-2菌株和/或人T细胞白血病病毒(HTLV-I或HTLV-II))和预防AIDS。然而，这种蛋白酶抑制剂通常具有极差的水溶性。例如，5，6-二氢-4-羟基-2-吡喃酮磺酰胺化合物tipranavir的游离酸形式具有极低的水溶性，在约6～7的pH下为约10ug/ml。每天两次必须服下每剂量将近15个胶囊的二钠盐(4.5克)，以便达到治疗的药物水平。关于寻求水溶性显著提高的这种化合物的其它固态盐类的尝试尚未成功。这些化合物的盐类制剂一般易于在胃肠道中形成母体的游离酸沉淀。
已经作出很多尝试，以便提高一般的非肽蛋白酶抑制剂，特别是5，6-二氢-4-羟基-2-吡喃酮肽酶抑制剂的生物利用度。存在公认的技术需要，以开发改进的口服形式的HIV蛋白酶抑制剂，其将具有适宜的经口生物利用度、稳定性和副作用。由于很多游离形式和盐形式的非肽蛋白酶抑制剂的溶解度低，所以已经作出很多努力试图以所谓的“乳化”剂型即包含药物、亲水相和亲油相的剂型递送药物。这种策略可能类似并借鉴于环孢子菌素类的环状聚N-甲基化十一氨基酸多肽的增溶中所采取的策略，通过将它们混合在乳液中显著地提高其生物利用度，所述乳液包含中等链长度的脂肪酸甘油三酯亲油相、亲水表面活性剂如Cremophor RH 40(BASF公司)及丙二醇(见欧洲专利EP0539319B1)。所谓的SEDDS(自乳化的药物递送体系)制剂采用高液体和表面活性剂含量，以便在用含水介质混合时充分分散药物。
Abbott实验室的国际申请PCT/US97/20794(WO 98/22106)公开了一种口服液SEDDS药物组合物，据说其提高了HIV蛋白酶抑制剂(包括5，6-二氢-4-羟基-2-吡喃酮的某些蛋白酶抑制剂)的口服生物利用度。这种组合物包括药学上可接受的乳化组合物，包括长链脂肪酸组合物，或药学上可接受的长链脂肪酸与药学上可接受的醇以及任选的表面活性剂(如CremophorEL，BASF公司)的混合物。优选的组合物包含乙醇或丙二醇或两者。据说，优选长链脂肪酸组合物包括溶液总重量的约40～70％长链脂肪酸，溶液总重量的约5～10％的表面活性剂，以及溶液总重量的约1～15％的乙醇或丙二醇。猎兔犬与人研究显示，至少五种HIV蛋白酶抑制剂的平均生物利用度较HIV蛋白酶抑制剂ritonavir的游离碱和二toxylate盐类得到提高。
授予Abbott实验室的美国专利US 5484801涉及一种HIV蛋白酶抑制化合物于药学上可接受的有机溶剂中的药物组合物，该组合物具有：(a)选自丙二醇和聚乙二醇(数量为溶液总重量的约10～50％)的溶剂或(b)选自聚氧乙烯甘油、三蓖麻醇酸酯、聚乙二醇40氢化的蓖麻油、分馏的椰子油、聚氧化乙烯脱水山梨醇monocleate和2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(数量为溶液总重量的约5～35％)的溶剂或(c)它们的混合物，以及乙醇或丙二醇(数量为溶液总重量的约5～45％)。
F.Hoffmann-La Roche AG的国际申请PCT/EP96/02431(WO 96/39142)和美国专利US 6008228描述了一种药物组合物，据说其也可以提高蛋白酶抑制剂的生物利用度。该组合物包括药学上可接受的载体，所述载体包括单中等链长度的脂肪酸甘油酯，优选其包括单C6～C12的饱和脂肪酸甘油酯并且具有小于等于约2.5的酸值。据说，优选单中等链长度的脂肪酸甘油酯与蛋白酶抑制剂的比例至少为约1.5。
UpJohn的国际专利PCT/US95/0529公开了5，6-二氢-4-羟基-2-吡喃酮化合物治疗逆转录病毒感染的用途，但没有认识到这种化合物固有的生物利用度的难题。该专利教导，这种化合物可以二钠盐的形式制成常规的压片(混合该化合物与滑石、硬脂酸镁等常规成分)，或者制成常规的糖浆剂和酏剂。
国际专利申请PCT/US98/14816(WO99/06043)，PCT/US98/14817(WO99/06044)，PCT/US98/14818(WO99/06024)，及授予Pharmacia & UpJohn公司的美国专利US 6121313给出了包含碱性活性化合物的自乳化剂型，据说其可以提高这种化合物的经口生物利用度。该专利所公开的组合物包括甘油二酸酯与甘油单酸酯的混合物或碱性的胺类与一种或多种药学上可接受的表面活性剂和溶剂，据说其可以提高绝对的经口生物利用度。优选的表面活性剂是Cremophor EL或Cremophor RH40，优选的溶剂是丙二醇或丙二醇与95％(v/v)乙醇的混合物。
至于5，6-二氢-4-羟基-2-吡喃酮蛋白酶抑制剂，PCT/US98/14816指出，所使用的溶剂可以包含聚丙二醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、乙醇、甘油三乙酸酯、二甲基异脱二水山梨醇、乙二醇糠醛(glycolfurol)、碳酸异丙烯酯、水、二甲基乙酰胺或其混合物。据说，这种化合物的优选溶剂是丙二醇或丙二醇与95％(v/v)乙醇的混合物。在丙二醇与乙醇的混合物中，据说，丙二醇的量为约50～95％。据披露，可与这种化合物一起使用的表面活性剂是非离子表面活性剂，包括Polyoxyl 40氢化的蓖麻油(例如CremophorRH40)，Polyoxyl 35蓖麻油(例如Cremophor EL或Cremophor EL-P)，聚山梨酸酯，Solutol HS-15，Tagat TO，Peglicol 6-油酸酯，聚氧化乙烯硬脂酸酯，饱和的聚乙二醇化甘油酯或泊洛沙姆(poloxamer)。对于这种乳化组合物，规定优选的表面活性剂是Cremophor RH40或Cremophor EL。据披露，当在组合物中采用胺类时，这种胺类应该包括低级烷基胺如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二甲基氨基乙醇，三(羟甲基)氨基甲烷或乙二胺；季铵如氢氧化胆碱；及碱性氨基酸如精氨酸，赖氨酸或胍。优选的低级烷基胺是二甲氨基乙醇或三(羟甲基)氨基甲烷。当组合物中包括甘油二酸酯与甘油单酸酯的混合物时，这种混合物优选包括重量比为约9∶1至6∶4的甘油二酸酯与甘油单酸酯，其中该甘油二酸酯和甘油单酸酯是甘油的单-或二-不饱和脂肪酸酯，具有16～22个碳原子的链长。据说，此发明的典型吡喃酮组合物包括1～40％重量的药物，5～35％重量的甘油二酸酯与甘油单酸酯混合物，及约10～50％重量的药学上可接受的溶剂。可以任选地加入数量为组合物总重量的约0.1～10％的碱性胺。
在已知的具有蛋白酶抑制活性的5，6-二氢-4-羟基-2-吡喃酮中，特别发现5，6-二氢-4-羟基-2-吡喃酮磺酰胺类具有高的蛋白酶抑制活性(Turner等，JMed.Chem.，41(3)：3467-3476(1998))。特别地，其中的一种具有优异的抗各种HIV类型1实验室菌株和临床分离物的病毒天冬氨酸蛋白酶的效力，包括那些耐逆转录酶抑制剂叠氮胸苷和delavirdine的菌株和临床分离物，所述delavirdine为非肽化合物HIV蛋白酶抑制剂，tipranavir，(6R)-3-[(1R)-1-[3-(｛［5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]磺酰基}氨基)苯基]丙基}-4-羟基-6-(2-苯基乙基)-6-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮(还以U-140690及PUN-140690的命名公开过)：
Figure C0181779200101
                          式IV
已知Tipranavir(式IV)(M.W.＝602.98)具有很高的抗HIV-1变体的活性，所述变体耐受肽模拟(peptidomimetic)蛋白酶抑制剂(Poppe等，Antimicrob.Agents Chemother.，41(5)：1058-1063(1997))。该药物的体外试验说明在抗病毒的细胞培养物中约8pM的Ki值(即较高的酶抑作用)和约100nM的IC90值(Turuer等，J.Med.Chem.，41(18)：3467-3476(1998))。它具有约6.1的LogP，及6.2～8.2的pKas。假设tipranavir在柔软的物质中结合到蛋白酶活性部位上，则使其成为比现有的蛋白酶抑制剂更好的蛋白酶抑制剂(Larder等，IAPAC 3rd International Workshop on HIV Drug Resistance and TreatmentStrategies，June 23-26(1999))。
在134种对现有肽模拟的蛋白酶抑制剂具有各种各样抗性的临床分离物的体外培养研究中，确定105种病毒对三或四种蛋白酶抑制剂具有超过十倍的抗性，及平均为6.1的蛋白酶酶基因突变，90％对tipranavir敏感(Larder等，AIDS，14(13)：1943-1948(2000))。在另一研究中，已经表明tipranavir保持持续的抗病毒活性，以抵抗耐受现有的三种蛋白酶抑制剂indinavir、ritonavir和nelfinavir的分离物(Rusconi等，Antimicrob.Agents Chemother.，44(5)：1328-1332(2000)。也报导过类似的有关saquinavir抗性的持续活性(Larder等，IAPAC 3rd International Workshop on HIV Drug Resistance andTreatment Strategies，June 23-26(1999))。
已经发现，5，6-二氢-4-羟基-2-吡喃酮蛋白酶抑制剂，特别是5，6-二氢-4-羟基-2-吡喃酮磺酰胺抑制剂如tipranavir，特别难于制成口服剂型。已经进行大量的努力，试图将这种药物配制成具有适度生物利用度的口服产品。例如，Tipranavir形成高吸湿的盐，降低了药物的稳定性。在多年努力之后，tipranavir的革新者确定了最佳的经口制剂，目前制备一种乳化制剂，包括药物、包括甘油二酸酯与甘油单酸酯的亲油相、表面活性剂、碱性胺和包括丙二醇与醇的水相，全部包装在软明胶胶囊中。这种制剂在提供良好的药物经口生物利用度的同时，还具有很多缺点，包括：随着时间的过去胶囊软化并彼此粘住的倾向；密封在软明胶胶囊中之后生物利用度显著降低；使用之前制剂一直需要冷藏以防止胶囊中组合物的变化；及要求复杂的制造工艺，由于乙醇的易挥发的本性，必须采用复杂的制造过程，才能生产出一致的胶囊填充物。
因此需要改进一般蛋白酶抑制剂的口服剂型，特别是5，6-二氢-4-羟基-2-吡喃酮蛋白酶抑制剂，尤其是5，6-二氢-4-羟基-2-吡喃酮磺酰胺蛋白酶抑制剂如tipranavir的剂型。
发明概述
本发明公开了改进的吡喃酮蛋白酶抑制剂的口服制剂及制备这种制剂的方法。这种制剂提高了吡喃酮药物的溶解性、稳定性和/或生物利用度，减少装填过程中麻烦的制造工序，并使胶囊可以在室温下贮藏。特别有利的是，本发明提供tipranavir的口服制剂。
″吡喃酮″化合物是指下面式I的化合物：
Figure C0181779200111
式I
其中R1为H-；R2为C3-C5烷基，苯基-((CH2)2-，het-SO2NH-((CH2)2-，环丙基((CH2)2-，F-苯基-((CH2)2-，het-SO2NH-苯基-，或F3C-((CH2)2-；或者R1和R2结合成为双键；R3为R4-(CH2)n-CH(R5)-，H3C-[O((CH2)2]2-CH2-，C3-C5烷基，苯基-((CH2)2-，het-SO2NH-((CH2)2-，(HOCH2)3C-NH-C(O)-NH-(CH2)3-，(HO2C)(H2N)CH-((CH2)2-C(O)-NH-(CH2)3-，哌嗪-1-基-C(O)-NH-(CH2)3，HO3S((CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-(CH2)3-，环丙基-((CH2)2-，F-苯基-((CH2)2-，het-SO2NH-苯基，或F3C-((CH2)2-；n为0，1或2；R4为苯基，het，环丙基，H3C-[O((CH2)2]2-，het-SO2NH-，Br-，N3-，或HO3S((CH2)2-N(CH3)-C(O)(CH2)6-C(O)-NH-；R5为-CH2-CH3，或-CH2-环丙基；R6为环丙基，CH3-CH2-，或叔丁基；R7为-NR8SO2-het，-NR8SO2-苯基，任选被R9所取代，-CH2-SO2-苯基，任选被R9所取代，或-CH2-SO2-het；R8为-H，或-CH3；R9为-CN，-F，-OH，或-NO2；其中het为5-，6-或7-员饱和或不饱和的环，包含1～3个选自氮、氧和硫的杂原子；并且包括任意上述杂环稠合到苯环上或其它杂环的二环基团，任选被-CH3，-CN，-OH，-C(O)OC2H5，-CF3，-NH2，或-C(O)-NH2所取代；或其药学上可接受的盐；以及下面式II和式III的化合物：
Figure C0181779200122
式II                      式III
其中R10为H-，CH3O-，或CH3O-[((CH2)2O]3-；R11为环丙基，或-CH2-CH(CH3)2；R12为-NR14SO2-苯基，任选被R15所取代，-NR14SO2-het，-CH2-SO2-苯基，任选被R15所取代，或-CH2-SO2-het；R13为-H，-((CH2)2-CH3，-CH2环丙基，或-CH2-苯基；R14为-H，或-CH3；R15为-CN，-F，-CH3，-COOH，或-OH；其中het为5-，6-或7-员饱和或不饱和的环，包含1～3个选自氮、氧和硫的杂原子；并且包括任意上述杂环稠合到苯环上或其它杂环的二环基团；任选被一个或两个-CH3，-CN，C(O)OC2H5，或-OH所取代；或者其药学上可接受的盐。
已经发现，对于目前的吡喃酮蛋白酶抑制剂口服制剂很难于该制剂中使用乙醇和丙二醇。正如以上有关先有技术的讨论，尽管已经提出将其它溶剂用于形成吡喃酮蛋白酶抑制剂化合物的微乳剂，但是一直认为在这种微乳剂制剂中混入乙醇和丙二醇是优选的，并且产生最佳的制剂。已经发现，虽然这些溶剂能够很好地形成吡喃酮蛋白酶抑制剂乳剂，但是其可以迁移至环绕这种微乳剂制剂的凝胶壳中，从而导致该制剂的相组成、药物的溶解性方面的改变，并对胶囊的结构完整性造成不利的影响。结果，胶囊在室温下变粘，因此需要冷藏条件。
已经发现新的自乳化制剂，其在制剂中不需要包含乙醇或丙二醇。因为这些制剂在室温下特别稳定，所以可以大大地改进吡喃酮蛋白酶抑制剂的口服药物制剂。这种制剂使患者能够获取吡喃酮蛋白酶抑制剂并通过力所能及的提供足够冷藏的设施释放其活性。而且，这种制剂与目前使用大量乙醇或丙二醇于制剂中的制剂相比较，具有更一致的生物利用度。
本发明涉及基本上不含大量乙醇和丙二醇(优选小于约0.5％，更优选小于约0.1％的乙醇或丙二醇或二者)的制剂，其提供更稳定的吡喃酮蛋白酶抑制剂、特别是磺酰胺吡喃酮蛋白酶抑制剂如tipranavir的制剂。这种制剂包括按组合物总重量计为约1～40％的吡喃酮蛋白酶抑制剂，按组合物总重量计为约1～35％的亲油相，优选甘油二酸酯和甘油单酸酯的混合物，按组合物总重量计约20-60％的表面活性剂，按组合物总重量计为约10～40％的聚乙二醇，该聚乙二醇的平均分子量大于约300却小于600，以及按组合物总重量计为约0.1～10％的一种或多种碱性胺。
意想不到的是，本发明人已经确定，在自乳化微乳剂制剂中可以使用平均分子量大于约300却小于600(优选约400)的聚乙二醇，以使吡喃酮蛋白酶抑制剂、特别是磺酰胺吡喃酮蛋白酶抑制剂增溶，不需要醇或丙二醇，而且这种聚合物不迁移到明胶胶囊中或对明胶胶囊产生不利的影响。
对于配制无醇或丙二醇的吡喃酮蛋白酶抑制剂，存在很多可供选择的可能性，许多微乳液相研究采用各种材料的不同组合，以便确定临床上具有有效生物利用度的可施行的制剂。人们在许多尝试失败之后，发现某些具有适当分子量的聚乙二醇可以有效地替换常规吡喃酮蛋白酶抑制剂制剂中所使用的丙二醇和/或乙醇。这种替换是比较便宜和有效的，并且意外地发现显著提高生物利用度和稳定性。
在一个优选的实施方案中，公开了基本上不含醇和丙二醇的药物组合物，包括作为活性剂的式I，II或III的吡喃酮化合物，一种或多种可药用的表面活性剂，和平均分子量大于300却小于600的聚乙二醇。该药物优选包括式I，II或III的化合物，其数量按组合物的总重量计为约1～40％，并进一步包括其数量按组合物的总重量计为约0.1～10％的碱性胺。该碱性胺优选为低级烷基胺，碱性氨基酸或氢氧化胆碱，优选所述低级烷基胺选自乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，乙二胺，二甲氨基乙醇或三(羟甲基)氨基甲烷。该药物组合物可以进一步包括其数量按组合物的总重量计为约5～35％的甘油单酸酯与甘油二酸酯的混合物，优选包含Capmul MCM。该组合物用tipranavir(式IV的该化合物)特别有效。还优选聚乙二醇的量按组合物的总重量计为约10～40％。更优选聚乙二醇的平均分子量约400。优选药学上可接受的表面活性剂的量为组合物总重量的约20～60％，而且该表面活性剂选自Polyoxyl 40氢化的蓖麻油，Polyoxyl 35蓖麻油，Solutol HS-15，Tagat TO，Peglicol 6-油酸酯，聚氧化乙烯硬脂酸酯，泊洛沙姆，聚山梨酸酯，或饱和的聚乙二醇化甘油酯。优选Polyoxyl 35蓖麻油是Cremophor EL或CremophorEL-P。
在本发明的另一实施方案中，公开了基本上不含醇和丙二醇的药物组合物，包括数量为组合物总重量的约1～40％的tipranavir(式IV)；数量为组合物总重量的约5～35％的亲油相；数量为组合物总重量的约10～40％且平均分子量大于约300却小于约600的聚乙二醇；数量为组合物总重量的约20～60％的药学上可接受的表面活性剂，优选其选自聚烃氧基酯(polyoxyl)蓖麻油，聚氧化乙烯甘油三蓖麻醇酸酯，及饱和的聚乙二醇化辛酸-癸酸甘油酯；以及数量为组合物总重量的约0.1～10％的碱性胺，优选该碱性胺选自低级烷基胺，碱性氨基酸或氢氧化胆碱。优选亲油相包括中等链长度的甘油单酸酯与甘油二酸酯的混合物如Capmul MCM。
在本发明的又一实施方案中，公开了一种基本上不含醇和丙二醇的药物组合物，包括：数量为组合物总重量的约1～40％的tipranavir(式IV)；数量为组合物总重量的约5～35％的亲油相，优选该亲油相选自Capmul MCM，Labrafil M-1944CS，Miglyol-812及其组合；数量为组合物总重量的约10～40％的聚乙二醇，其平均分子量大于约300却小于约600；以及数量为组合物总重量的约20～60％的药学上可接受的表面活性剂，优选该表面活性剂选自聚烃氧基酯蓖麻油，聚氧化乙烯甘油三蓖麻醇酸酯及饱和的聚乙二醇化辛酸-癸酸甘油酯。优选这种组合物中进一步包括选自低级烷基胺、碱性氨基酸或氢氧化胆碱的碱性胺，其数量为组合物总重量的约0.1～10％。
附图说明
参照下列详细说明并结合附图，将会更加彻底地理解本发明的上述描述以及进一步的目的、特征和优点，在附图中：
图1是微乳剂的相图，所述微乳剂包括浓度比彼此不同的表面活性剂Cremophor EL，亲水相丙二醇，及亲油相Capmul MCM。
图2是微乳剂的相图，所述微乳剂包括浓度比彼此不同的表面活性剂Cremophor EL，亲水相PEG 400，及亲油相Capmul MCM。
图3是微乳剂的相图，所述微乳剂包括浓度比彼此不同的表面活性剂Cremophor EL，亲水相PEG 400，及亲油相Labrafil M-1944CS。
图4是微乳剂的相图，所述微乳剂包括浓度比彼此不同的表面活性剂Labrasol，亲水相PEG 400，及亲油相Capmul MCM。
图5是tipranavir在表1和表2所述的两种微乳剂制剂中的体外溶解的曲线图。
图6是封装在亲水的软明胶套中如表2中所述的自乳化制剂中的tipranavir贮存3个月后在不同温度和/或相对湿度下的体外溶解曲线图。
图7是封装在亲油的软明胶套中如表2中所述的自乳化制剂中的tipranavir贮存3个月后在不同温度和/或相对湿度下的体外溶解曲线图。
发明的详细说明
本发明克服与吡喃酮蛋白酶抑制剂需要的稳定性小和制剂特征有关的许多难题。本发明提供吡喃酮蛋白酶抑制剂的新的制剂，其显著地提高这种蛋白酶抑制剂的口服形式的溶解性和生物利用度。
在任何口服制剂中，溶解性能是重要的因素。然而，制剂也必须考虑到经济适用的方法，以便产生各式各样物理化学性质稳定的有效的口服制剂。此外，任何制剂中的组分必须具有令人满意地加工性能。本发明提供经济地制备和处理生物利用度得以提高且物理化学性质稳定的吡喃酮蛋白酶抑制剂口服剂型的方法。
本申请的式I，II，III和IV的化合物公开并在国际专利申请PCT/US95/05219中要求保护，并且可以根据国际专利申请WO 95/30670中所述的方法制备，其公开内容全文引入本文作为参考。“吡喃酮蛋白酶抑制剂”是指由式I，II，III及IV定义的抑制逆转录酶病毒蛋白酶的任何化合物。
本发明的自乳化制剂是指一种组合物，该组合物包括吡喃酮蛋白酶抑制剂，亲油相，亲水相，优选具有聚乙二醇的亲水相，一种或多种药学上可接受的表面活性剂以及其数量为组合物总重量0.1～10％的碱性胺。“自乳化制剂”是指一种与足够的含水介质混合时能生成乳剂或微乳剂的凝缩组合物。通过本发明生成的乳剂或微乳剂是包含亲水相和亲油相的溶液。微乳剂还具有热力学稳定和平均液滴尺寸小(一般小于约0.15微米)的特征。
“碱性胺”是指低级烷基胺如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二甲氨基乙醇，三(羟甲基)氨基甲烷或乙二胺；季铵如氢氧化胆碱；碱性氨基酸如精氨酸，赖氨酸或胍。优选的低级烷基胺是二甲氨基乙醇或三(羟甲基)氨基甲烷。
术语“药学上可接受的表面活性剂”是指非离子型表面活性剂，包括Polyoxyl 40氢化的蓖麻油，尤其是以商品名Cremophor RH40出售的；Polyoxyl 35蓖麻油，尤其是以商品名Cremophor EL或Cremophor EL-P(BASF公司.)出售的；聚山梨酸酯；Solutol HS-15；Tagat TO；Peglicol 6-油酸酯；聚氧化乙烯硬脂酸酯；饱和的聚乙二醇化辛酸-癸酸甘油酯，以商品名Labrasol(Gattefosse，Westwood NJ)出售的；饱和的聚乙二醇化甘油酯；或者泊洛沙姆，在所有通过商购可得到的表面活性剂中，优选Cremophor EL。
“亲油的组分”或者“亲油相”是指包括许多具有类似于脂质性质并在类脂化合物中具有高溶解度的组分，包括辛酸/癸酸的甘油三酯，尤其是以商品名Captex 300(Abitec，Columbus OH)出售的，橄榄油和PEG的反式酯化产物(或者通过包含甘油酯和PEG酯的橄榄油的部分醇解而得到的不饱和的聚乙二醇化的甘油酯)，尤其是商品名为Labrafil M 1944CS(Gattefosse，Westwood，NJ)的商品；在甘油中的辛酸和癸酸的单-和二-甘油酯，尤其是商品名为Capmul MCM(Abitec，Columbus OH)的商品；以及包含辛酸-癸酸甘油三酯的分馏油(如椰子油)，尤其是商品名为Miglyol 812的商品。
术语“甘油单酸酯”是指甘油的一种脂肪酸酯，其具有结构式HOCH2-CH(OH)-CH2(O2CR)或HOCH2-CH(O2CR)-CH2OH，式中R是具有8～10个碳原子的单-饱和或二-饱和的烷基。术语“甘油二酸酯”是指甘油的一种脂肪酸酯，其具有结构式HOCH2-CH(O2CR)-CH2(O2CR)-或(RCO2)CH2-CH(OH)-CH2(O2CR)，式中R是具有8～10个碳原子的单-饱和或二-饱和的烷基。通过以适当的相对比例混合单独的甘油二酸酯和甘油单酸酯和/或通过部分水解甘油三酸酯，或者通过甘油三酸酯、甘油二酸酯与甘油的酯交换反应，可以制备甘油二酸酯和甘油单酸酯的混合物。
聚乙二醇或PEG是指具有通式HOCH2(CH2)CH2)mCH2OH的聚合物，式中m代表氧乙烯基的平均数。PEG之后的数字指出该聚合物的平均分子量。商业上，PEG可以自Union Carbide公司以及其它渠道得到。
就式IV(tipranavir)的组合物而言，特别优选本发明的组合物中提供PEG-基的自乳化媒介物，包含约10～40％的PEG 400(更优选约15～30％的PEG400)，约20～60％的Cremophor EL(更优选约35～50％的Cremophor EL)，约5～35％的Capmul MCM(更优选约7～15％的Capmul MCM)，及约0.1～10％的碱性胺。
已经注意到，在软明胶胶囊中贮藏一段时间的包括丙二醇和/或醇的常规吡喃酮蛋白酶抑制剂的自乳化制剂，在含水介质中具有缓慢和较不完全的分散性，与新制备的制剂相比，其溶解性降低大约40％。还注意到，这些药物在人体中的生物利用度较刚好在给药前才填入明胶囊的类似制剂的本体溶液低。假设该影响可以归因于制剂中的溶剂迁移到胶囊中。
进行初步研究，以改变胶囊的明胶制剂，进而防止溶剂自乳化制剂迁移到胶囊中。这种尝试不是成功的。然后进行研究，以确定常规制剂中所使用的丙二醇和醇溶剂是否可以被另一种溶剂完全代替或者部分代替。
对于包含各种亲油相、亲水相和表面活性剂的体系，构建微乳剂相图。在大量的研究之后确定，许多吡喃酮蛋白酶制剂，包括tipranavir，可溶于规定平均分子量范围内的聚乙二醇，并且可用于替换该药物的常规微乳剂制剂中的丙二醇和乙醇。
图1是包含浓度比彼此不同的Cremophor EL表面活性剂，Capmul MCM亲油相(如常规的吡喃酮蛋白酶抑制剂制剂中的一样)和丙二醇亲水相的微乳剂的相图。可以看出，这种组合物在较宽的各组分浓度范围内提供稳定的微乳剂。然而，由于丙二醇可溶于制剂周围的胶囊，在相图中限定该制剂的点可以随时间的过去更多的丙二醇自乳液中除去而显著地改变。因此，药物在制剂中的溶解性会随着时间的过去而显著地改变。
图2是包括浓度比彼此之间相对不同的Cremophor EL表面活性剂，Capmul MCM亲油相，PEG-400亲水相的微乳剂的相图。采用PEG-400(而不是如图1中的丙二醇)的相图的特征在于其与从图1中可以看出的特征相类似。
通过研究确定亲油相对图2之微乳剂的相稳定性的影响，该研究表明，优选亲油相包括中等链长度的单-和二-酸甘油酯的混合物，如在CapmulMCM中发现的那些。图3是微乳剂的相图，所述微乳剂包括浓度比彼此不同的表面活性剂Cremophor EL，亲水相PEG 400，及亲油相Labrafil M-1944CS。Labrafil-M-1944是橄榄油和PEG的反式酯化产物，即通过杏仁油的部分水解而得到的不饱和的聚乙二醇化甘油酯，包含甘油酯和PEG酯。发现该微乳剂在很宽的组分浓度范围内的稳定性比图2的采用Capmul MCM亲油相的微乳液体系更有限。Capmul MCM是甘油中辛酸-癸酸的单-和二-甘油酯混合物。
发现通过采用Labrasol而非Cremophor EL作为表面活性剂，图2的微乳剂稳定性得到轻微的改善。图4是一种微乳剂的相图，该微乳剂包括浓度比彼此之间相对不同的Labrasol表面活性剂，PEG 400亲水相，以及Capmul MCM亲油相。虽然Labrasol提供改进的稳定性，但是Labrasol的缺点在于人长期的经口使用安全性尚未得到证实。
图5是来自表1和表2所列举的两种自乳化制剂的tipranavir的体外溶解曲线图。表2中的制剂与表1中的制剂的区别在于用PEG 400代替了乙醇和丙二醇。
表1
  组分   量   ％w/w
  Tipranavir   250   25
  乙醇   100   10
  丙二醇   73   7.3
  Cremophor EL   455   45.5
  Capmul MCM   75   7.5
  氨基丁三醇USP   15   1.5
  纯水USP   30   3.0
  没食子酸丙酯   2   0.2
  软明胶胶囊   -   -
  总计   1000   100
表2
  组分   量   重量百分比
  Tipranavir   250   25
  PEG 400   173   17.3
  Cremophor EL   455   45.5
  Capmul MCM   75   7.5
  氨基丁三醇USP   15   1.5
  纯水USP   30   3.0
  没食子酸丙酯   2   0.2
  软明胶胶囊   -   -
  总计   1000   100
发现表2制剂(利用PEG 400代替表1制剂使用的乙醇和丙二醇亲水溶剂)的体外溶解在其新填充软明胶胶囊时几乎等同于表1的制剂。另一方面，发现表2制剂的体外溶解在溶解时间上远远超过表1的制剂在4℃的软明胶胶囊中冷冻14个月时的溶解时间。
发现表2的自乳化制剂在室温以及冷藏下提供极其良好的稳定性，无论是贮藏在亲水的还是亲油的软凝胶胶囊中，所述软凝胶胶囊保持在感应密封的HDPE瓶子中。
图6是表2制剂中的tipranavir在不同温度和/或相对湿度下储藏不同时间之后的体外溶解曲线图，该制剂封装在亲水的软凝胶胶囊中并贮藏在感应密封的HDPE瓶子中。全部三种所述的制剂，在相对湿度60％下在5℃保存3个月，在室温(25℃)保存3个月，及在30℃和70％相对湿度下保存3个月，均给出几乎相同的溶解特征。
图7是来自表2制剂中的tipranavir在不同温度和/或相对湿度下贮藏不同时间之后的体外溶解曲线图。可以看到几乎与包封在亲水软凝胶胶囊中相同的图样。经证实，包封在亲油的软凝胶胶囊中的表2制剂在5℃或30℃和70％的相对湿度下于感应密封的HDPE瓶子中贮藏3个月时，其溶解特征具有显著的稳定性。
实施例1-PEG-基Tipranavir SEDDS制剂的制备
将455mg的Cremophor EL，75mg的Capmul MCM，及173mg的PEG400添加到混合容器中并混合(700rpm)，同时加入2mg的没食子酸丙酯作为抗氧剂。持续混合，直到溶液变清为止，然后加入15mg的三羟甲基氨基甲烷(Tris)(以1∶2的比例预溶解在水中)。高速(1600rpm)下持续混合，同时将tipranavir(250mg)加到溶液中。当tipranavir完全溶解时，停止混合并使溶液静置脱气。
实施例2-PEG-基的Tipranavir自乳化制剂的生物利用度
利用雄性小猎犬进行体内经口生物利用度研究。在小猎犬中，将表2中所示的PEG-基tipranavir制剂与表1中所示的密封在软胶胶囊中的丙二醇/乙醇制剂比较。发现两种制剂的生物利用度在统计上是相同的。
此外，在标准软明胶胶囊中对表2中所示的制剂进行稳定性研究。这种研究表明，本发明的制剂提供较少的杂质，所以比表1中所示的于标准软明胶胶囊中的制剂更稳定。另外，具有根据本发明的自乳化制剂的软明胶胶囊，于30℃和70％相对湿度下贮藏6个月也不发粘。
虽然已就优选实施方案对本发明进行了说明，但是本领域的技术人员容易理解，在不脱离所附权利要求书所规定的本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明作出各种变更和/或修改。本文所引用的全部文件均全文并入本文作为参考。

Claims (18)

1.一种乙醇和丙二醇含量小于0.5％的药物组合物，包括：(a)式IV的吡喃酮化合物，
Figure C018177920002C1
                              式IV或其药学上可接受的盐；
(b)一种或多种药学上可接受的表面活性剂；及
(c)平均分子量大于300却小于600的聚乙二醇溶剂。
2.权利要求1的药物组合物，其中式IV化合物的量按组合物的总重量计为1～40％。
3.权利要求1的药物组合物，进一步包括按组合物的总重量计为0.1～10％的碱性胺。
4.权利要求3的药物组合物，其中该碱性胺为低级烷基胺、碱性氨基酸或者氢氧化胆碱，其中该低级烷基胺选自乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、二甲氨基乙醇或三(羟甲基)氨基甲烷。
5.权利要求1的药物组合物，进一步包括数量按组合物的总重量计为5～35％的甘油二酸酯与甘油单酸酯的混合物。
6.权利要求5的药物组合物，其中该甘油二酸酯与甘油单酸酯的混合物为Capmul MCM。
7.权利要求5的药物组合物，其中该甘油二酸酯与甘油单酸酯是链长度为8～10个碳的甘油单或二饱和脂肪酸酯。
8.权利要求1的药物组合物，其中该聚乙二醇的量按组合物的总重量计为10～40％。
9.权利要求8的药物组合物，其中该聚乙二醇具有400的平均分子量。
10.权利要求1的药物组合物，其中该表面活性剂的量按组合物的总重重计为20～60％。
11.权利要求10的药物组合物，其中该表面活性剂为Polyoxyl 40氢化的蓖麻油、Polyoxyl 35蓖麻油、Solutol HS-15、Tagat TO、Peglicol 6-油酸酯、聚氧化乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚山梨酸酯或饱和的聚乙二醇化甘油酯。
12.权利要求11的药物组合物，其中该Polyoxyl 35蓖麻油为CremophorEL或Cremophor EL-P。
13.一种乙醇和丙二醇含量小于0.5％的药物组合物，包括：
(a)式IV的吡喃酮化合物
                              式IV其数量为组合物总重量的1～40％；
(b)数量为组合物总重量的5～35％的亲油相；
(c)平均分子量大于300却小于600的聚乙二醇，其数量为组合物总重量的10～40％；
(d)选自聚烃氧基酯蓖麻油、聚氧化乙烯甘油三蓖麻醇酸酯和饱和的聚乙二醇化辛酸癸酸甘油酯的表面活性剂，其数量为组合物总重量的20～60％；及
(e)选自低级烷基胺、碱性氨基酸或氢氧化胆碱的碱性胺，其中该低级烷基胺选自乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、二甲氨基乙醇或三(羟甲基)氨基甲烷，其数量为组合物总重量的0.1～10％。
14.权利要求13的药物组合物，其中该亲油相包括甘油二酸酯与甘油单酸酯的混合物。
15.一种乙醇和丙二醇含量小于0.5％的药物组合物，包括：
(a)式IV的吡喃酮化合物
Figure C018177920004C1
                               式IV其数量为组合物总重量的1～40％；
(b)选自Capmul MCM、Labrafil M-1944 CS和Myglol-812及其组合的亲油相，其数量为组合物总重量的5～35％；
(c)平均分子量大于300却小于600的聚乙二醇，其数量为组合物总重量的10～40％；
(d)选自聚烃氧基酯蓖麻油、聚氧化乙烯甘油三蓖麻醇酸酯和饱和的聚乙二醇化辛酸癸酸甘油酯的表面活性剂，其数量为组合物总重量的20～60％。
16.权利要求15的组合物，进一步包括选自低级烷基胺、碱性氨基酸或氢氧化胆碱的碱性胺，其中该低级烷基胺选自乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、二甲氨基乙醇或三(羟甲基)氨基甲烷，其数量为组合物总重量的0.1～10％。
17.权利要求15的组合物，其为可包封在软弹性胶囊中的液体形式。
18.权利要求15的组合物，其为可包封在硬明胶或非明胶胶囊中的液体形式。
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