CZ20031407A3 - Farmaceutický prostředek s obsahem pyranonové sloučeniny - Google Patents
Farmaceutický prostředek s obsahem pyranonové sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031407A3 CZ20031407A3 CZ20031407A CZ20031407A CZ20031407A3 CZ 20031407 A3 CZ20031407 A3 CZ 20031407A3 CZ 20031407 A CZ20031407 A CZ 20031407A CZ 20031407 A CZ20031407 A CZ 20031407A CZ 20031407 A3 CZ20031407 A3 CZ 20031407A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- weight
- composition
- amount
- total composition
- Prior art date
Links
- VOLMSPGWNYJHQQ-UHFFFAOYSA-N Pyranone Natural products CC1=C(O)C(=O)C(O)CO1 VOLMSPGWNYJHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- -1 pyranone compound Chemical class 0.000 title claims description 38
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 117
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 36
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 158
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 47
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 claims description 26
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 claims description 26
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 25
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 20
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 16
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 12
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 10
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 claims description 9
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 9
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 9
- 229940075419 choline hydroxide Drugs 0.000 claims description 9
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCCO JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001304 Solutol HS 15 Polymers 0.000 claims description 5
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 5
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 claims description 5
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 5
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 5
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 abstract description 54
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 26
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 abstract description 25
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 16
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 38
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 37
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 32
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 30
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 15
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 14
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 12
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 12
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 10
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 8
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 6
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 6
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 6
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 5
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 3
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 3
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 3
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 3
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 3
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 108091005502 Aspartic proteases Proteins 0.000 description 2
- 102000035101 Aspartic proteases Human genes 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 2
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 2
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000001944 prunus armeniaca kernel oil Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 2
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 2
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 2
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- IJVRPNIWWODHHA-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)C#N IJVRPNIWWODHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical class CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 206010020460 Human T-cell lymphotropic virus type I infection Diseases 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000714259 Human T-lymphotropic virus 2 Species 0.000 description 1
- VTJUNIYRYIAIHF-IUCAKERBSA-N Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O VTJUNIYRYIAIHF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N Phe-Pro Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 102000014961 Protein Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010078762 Protein Precursors Proteins 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- 208000005074 Retroviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N Tyr-Pro Chemical group C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013588 oral product Substances 0.000 description 1
- 229940023486 oral product Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
- A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Hematology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Předkládaný vynález se týká prostředku s obsahem
5,6-dihydro-4-hydroxy-2-pyronových sloučenin, přičemž tyto prostředky se podávají v jediné orální dávce. Konkrétněji se předkládaný vynález týká mikroemulzního prostředku 5,6-dihydro-4-hydroxy-2-pyronových proteázových inhibitorů, v podstatě neobsahujících alkohol a propylenglykol. Tento prostředek vykazuje značné zlepšení biologické dostupnosti a stálosti při teplotě místnosti.
Dosavadní stav techniky
Od doby popsání syndromu získané imunodeficience (AIDS) počátkem 80. let se tato choroba a její ničivé následky staly subjektem intenzivního zájmu tisku a studií ve vědecké literatuře. Je široce známo, že tento syndrom je vyvoláván infekcí retrovirem, obecně označovaným jako virus lidské imunodeficience (HIV). Od svého rozpoznání před téměř 20 lety se AIDS vyvinul z lékařské kuriozity, napadající pouze malý podíl populace, v problém velikých rozměrů. Miliony lidí v samotných Spojených státech amerických jsou seropozitivní vzhledem k HIV.
Prvním léčivem, schváleným pro léčbu jedinců infikovaných HIV, byl 20. března 1987 zidovudin (AZT, azidothimidin). Zidovudin neboli AZT byl schválen pro léčbu pacientů s AIDS, vykazujících nedávné počáteční epizody pneumocystis carinii pneumonia, carinii pneumonia, nebo pro léčbu pacientů infikovaných tímto virem a majících celkový počet lymfocytů CD4 v periferní krvi menší než 200/mm3. Předpokládá se, že AZT působí prostřednictvím inhibice virové reverzní transkriptázy, enzymu, nezbytného pro replikaci viru lidské imunodeficience.
• · • · · ·
Ve velmi krátkém časovém období se počet schválených anti-retrovirových léčiv zvýšil z jednoho léčiva o mírné aktivitě na 12 účinnějších léčiv. Schválená antiretrovirová léčiva představují tři třídy látek: nukleosidové analogy inhibitorů reverzní transkriptázy; jiné než nukleosidové analogy inhibitorů reverzní transkriptázy; a inhibitory proteázy. Vysoce aktivní antiretrovirová léčba (známá jako HAART) téměř neměnné zahrnuje proteázový inhibitor v kombinaci s jedním nebo více léčivy z jiných tříd. Proteázové inhibitory jako třída vykazují silnou antiretrovirovou aktivitu.
První proteázový inhibitor byl schválen americkým úřadem pro potraviny a léčiva (US FDA, US Food and Drug Administration) v roce 1995 a je možné říci, že tato třída léčiv přinesla revoluci do léčby infekce HIV. Proteázové inhibitory mohou být charakterizovány jako látky, které přeměnily to, co bylo považováno za jednotně fatální chorobu na léčitelnější, chronické infekční onemocnění. V současné době je US FDA schváleno pět proteázových inhibitorů: amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir a saquinavir.
Retrovirové proteázy jsou enzymy, které jsou nezbytné pro zrání virových částic do jejich infekčního stádia. Inhibice proteáz, nebo jejich nepřítomnost či nefunkčnost, má za následek to, že nedochází k účinné replikaci viru, což zabraňuje tvorbě infekčních virových částic. Například retrovirová proteáza gag-proteáza, jeden z nejmenších dosud charakterizovaných enzymů (sestávající pouze z 99 aminokyselin a vykazující homologii s aspartylovými proteázami, jako je pepsin a renin) odpovídá za správné proteolytické štěpení bílkovinných prekurzorů, které jsou vytvářeny z genomových oblastí kódujících skupinu specifických antigenů (gag). Předpokládá se, že proteáza je kódována oblastí pol virového genomu, která rovněž obsahuje oblasti reverzní transkriptázy a integrázy. Gag-proteáza štěpí hlavní bílkovinu jádra p24 viru HIV-1 a HIV-2 přednostně N-koncově na prolinové zbytky; například • · · · · 4 • · ► t ttt
- 3 na bivalentní zbytky Phe-Pro, Leu-Pro nebo Tyr-Pro. Během štěpení se uvolní strukturní bílkoviny virového jádra. Celkově je gag-proteáza potřebná pro zpracování polypeptidových prekurzorů HlV-fúze, umožňujících zrání gag a gag/pol fúzních polypeptidů, včetně kapsidu a replikativních enzymů (například reverzní transkriptázy, integrázy).
V literatuře byl popsán značný počet vysoce účinných inhibitorů HIV proteázy. Proteázovými inhibitory se míní skupina sloučenin, které inhibují aspartátové proteázy virového původu a jsou vhodné k profylaxi nebo léčbě virových infekcí vyvolaných retroviry, jako je HIV u savců. Je možné říci, že proteázové inhibitory přinesly revoluci v léčbě infekce HIV v tom, že kombinační léčba za použití takových sloučenin s inhibitory reverzní transkriptázy virové DNA polymerázy může poskytnout zjevně úplnou supresi virové replikace. Předpokládá se, že odolnost vůči proteázovým inhibitorům je výsledkem mutací domény, kódující retrovirovou proteázu. Na neštěstí, pokud se týká pěti proteázových inhibitorů nyní schválených ve Spojených státech, je většina takových mutací schopna přispívat ke zkřížené rezistenci, odolnosti (Swanstrom se spoluautory, Pharmacol. Ther. 86(2). 145-170, 2000).
Inhibitory HIV proteázy mohou mít peptidomimetickou nebo nikoliv peptidomimetickou povahu.
Sloučeniny s omezenou peptidovou povahou, nebo nepeptidovou povahou obecně vykazují zlepšené farmakokinetické profily ve srovnání s jejich peptídovými protějšky. Peptidové inhibitory HIV proteázy často vykazují nízkou biologickou dostupnost a jsou rychle vylučovány vzhledem ke svému rychlému gastrointestinálnímu rozpadu. Nepeptidové sloučeniny mají obecně lepší biologickou dostupnost a nejsou tak rychle vylučovány.
• ·
- 4 Nyní dostupné nepeptidové proteázové inhibitory mohou být charakterizovány jako sloučeniny hydrofobní a/nebo lipofilní povahy. Vzhledem k takové charakteristice rozpustnosti, tj. k špatné rozpustnosti ve vodě, nemohou být běžné pevné i kapalné farmaceutické prostředky s obsahem těchto inhibitorů absorbovány uspokojivým způsobem. Z různých faktorů, které mohou ovlivňovat biologickou dostupnost léčiva při orálním podávání (a které zahrnují rozpustnost ve vodě, absorpci léčiva v gastrointestinálním traktu, dávkovači sílu a účinek v prvním kroku), se rozpustnost ve vodě často nachází mezi nejdůležitějšími faktory. Špatně vodou rozpustné sloučeniny často vykazují buď nepravidelnou nebo neúplnou absorpci, čímž poskytují menší než požadovanou odpověď.
5,6-dihydro-4-hydroxy-2-pyronové sloučeniny jsou známé jako silné inhibitory retrovirových proteáz. Jsou proto vhodné k inhibování replikace viru lidské imunodeficience (kmenu HIV-1 či HIV-2 a/nebo virů lidské T-buněčné leukemie, HTLV-I nebo HTLV-il) a k prevenci AIDS. Takové proteázové inhibitory ovšem obecně vykazují extrémně špatnou rozpustnost ve vodě. Například 5,6-dihydro-4-hydro-2-pyronová sulfonamidová sloučenina ve formě volné kyseliny, tipranavir, má extrémně nízkou rozpustnost ve vodě v hodnotě přibližně 10 pg/ml při pH přibližně mezi 6 a 7. K dosažení léčebné hladiny léčiva je nutné podávat téměř 15 tobolek dvojsodné sole (4,5 g) na dávku, a to dvakrát denně. Pokusy objevit jiné sole těchto sloučenin v pevné formě, které by podstatně zlepšily rozpustnost ve vodě, nebyly úspěšné. Obecně jsou prostředky solí těchto sloučenin náchylné k vysrážení mateřské volné kyseliny v gastrointestinálním traktu.
Ke zlepšení biologické dostupnosti nepeptidových proteázových inhibitorů obecně a zejména pak 5,6-dihydro-4-hydroxy-2-pyronových peptidázových inhibitorů bylo provedeno mnoho pokusů. V tomto oboru ·· ♦·· · existuje potřeba vývoje zlepšených orálních dávkovačích forem inhibitorů HIV proteázy, které by měly vhodnou orální biologickou dostupnost, stálost a vhodný profil vedlejších účinků. Vzhledem k nízké rozpustnosti mnoha nepeptidových proteázových inhibitorů ve formě volné kyseliny a sole bylo vynaloženo značné úsilí k podávání léčiva v tak zvaných emulzních prostředcích, to znamená v prostředcích, obsahujících léčivo, hydrofilní fázi a lipofilní fázi. Taková strategie může být nápodobou podobné strategie, používané k rozpuštění cyklických poly-N-methylovaných undekapeptidů třídy cyklosporinu, jejichž biologická dostupnost byla významně zlepšena po jejich přimíšení do emulze, obsahující lipofilní fázi triglyceridů mastných kyselin o střední délce řetězce, hydrofilní povrchově aktivní látky jako je Cremophor RH 40 (BASF Corp.) a propylenglykol (víz patent EP 0 539 319 B1). Prostředky nazývané SEDDS (self-emulsifying drug delivery systém, samoemulgující systém k dodání léčiva) používají vysoký obsah lipidu a povrchově aktivní látky k odpovídajícímu rozptýlení léčiva během jeho míchání s vodným prostředím.
Mezinárodní patentová přihláška PCT/US 97/20 794 (WO 98/22 106) firmy Abbott Laboratories předkládá orální tekutý farmaceutický prostředek typu SEDDS, který by měl zlepšovat orální biologickou dostupnost inhibitorů HIV proteázy, včetně určitých proteázových inhibitorů třídy 5,6-dihydro-4-hydroxy-2-pyronových sloučenin. Takový prostředek obsahuje farmaceuticky přijatelnou emulgovanou směs, zahrnující směs mastných kyselin s dlouhým řetězcem, nebo směs farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem a farmaceuticky přijatelného alkoholu a volitelně povrchově aktivní látku, jako Cremophor EL, od firmy BASF Corp. Upřednostňované prostředky zahrnují ethanol či propylenglykol, či obě tyto látky. Je stanoveno, že se přednost dává tomu, aby směs mastných kyselin s dlouhým řetězcem představovala přibližně od 40 do 70 % hmotnostních vzhledem k celkovému roztoku, povrchově aktivní látka přibližně od 5 do 10 % ·· • · · · • · ·
- 6 ···· · · hmotnostních celkového roztoku a ethanol či propylenglykol přibližně od 1 % hmotnostního do 15 % hmotnostních celkového roztoku. Studie, prováděné na laboratorních psech (beagle) a na lidech ukázaly, že alespoň 5 inhibitorů HIV proteázy prokázalo zlepšenou střední biologickou dostupnost vzhledem k volné bázi a bis-toxylátové soli inhibitoru HIV proteázy, ritonaviru.
Patent US 5 484 801 (Abbott Laboratories) předkládá farmaceutický prostředek se sloučeninou inhibující HIV proteázu v farmaceuticky přijatelném organickém rozpouštědle, přičemž tento prostředek obsahuje: (a) rozpouštědlo zvolené z propylenglykolu a polyethylenglykolu (v množství přibližně od 10 % do 50 % hmotnosti celkového roztoku) nebo (b) rozpouštědlo zvolené z polyoxyethylenglycerolu, triricinoleátu, polyethylenglykol 40 hydrogenovaného ricinového oleje (polyoxyethylenglyceroloxystearátu), frakcionovaného kokosového oleje, monooleátu polyoxyethylensorbitanu a 2-(2-ethoxyethoxy)ethanolu (v množství přibližně od 5 do 35 % hmotnosti celkového roztoku nebo (c) směs takových látek a ethanol nebo propylenglykol (v množství přibližně od 5 do 45 % hmotnosti celkového roztoku).
Mezinárodní patentová přihláška PCT/EP 96/02 431 (WO
96/39142) a patent US č. 6 008 228 (F.Hoffmann - La Roche AG) předkládá farmaceutický prostředek, který má rovněž zlepšovat biologickou dostupnost proteázových inhibitorů. Tento prostředek zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič, zahrnující monoglyceridy mastných kyselin o střední délce řetězce, které s výhodou zahrnují monoglyceridy nasycených C6-C12 mastných kyselin a mají číslo kyselosti menší nebo rovnající se 2,5. Podle výše uvedené práce se upřednostňuje, aby poměr monoglyceridů mastných kyselin o střední délce řetězce a proteázového inhibitoru byl přibližně alespoň 1,5.
• 4 44 ► 4 4 « • 4 f »« 4 4 4 4 • 4 • 4 · 4
Patent PCT/US 95/0529 (Upjohn), předkládající využitelnost
5,6-dihydro-4-hydroxy-2-pyronových sloučenin k léčbě retrovirových infekcí, se nazabývá problémy týkající se biologické dostupnosti, které jsou takovým sloučeninám vlastní. Tento patent uvádí, že zmíněné sloučeniny mohou být vyráběny jako běžné lisované tablety (smísením takových sloučenin s běžnými přísadami jako jsou talek, stearát hořečnatý a podobně) ve formě dvojsodných solí, nebo jako běžné sirupy a léčebné nápoje.
Mezinárodní patentové přihlášky PCT/US 98/14 816 (WO 99/06 043), PCT/US 98/14 817 (WO 99/06 044), PCT/US 98/14 818 (WO/99/06 024) a patent US č. 6 121 313 (Pharmacia & Upjohn Company) předkládají samoemulgující prostředky, které obsahují alkalické aktivní sloučeniny, které by měly zajišťovat zlepšenou orální biologickou dostupnost takových sloučenin. Tyto patenty předkládají prostředky obsahující směs diglyceridů a monogiyceridů nebo zásaditých aminů spolu s jednou či více z farmaceuticky přijatelných povrchově aktivních látek a rozpouštědel, které by měly zajišťovat zvýšené celkové orální biologické dostupnosti. Upřednostňovanou povrchově aktivní látkou je Cremophor EL nebo Cremophor RH40 a upřednostňovaným rozpouštědlem je propylenglykol nebo směs obsahující propylenglykol a 95% (objem/objem) ethanol.
Pokud se týká 5,6-dihydro-4-hydroxy-2-pyronových proteázových inhibitorů, PCT/US 98/14 816 uvádí, že použité rozpouštědlo může obsahovat polypropylenglykol, propylenglykol, polyethylenglykol, glycerol, ethanol, tríacetin, dimethylisosorbid, glykolfurol, propylenkarbonát, vodu, dimethylacetamid a směs takových sloučenin. Uvádí se, že upřednostňované rozpouštědlo pro výše uvedené sloučeniny je propylenglykol nebo směs, zahrnující propylenglykol a 95% (objem/objem) ethanol. Ve směsi propylenglykolu a ethanolu by měl propylenglykol představovat přibližně 50 až 95 %. Povrchově aktivními • · • · · · ····
látkami, které jsou vhodné pro uvedené sloučeniny, jsou neiontové povrchově aktivní látky, zahrnující polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej (polyoxyethylenglycerol oxystearátu, např. Cremophor RH40), polyoxyl 35 ricinový olej (polyoxyethylenglycerol triricinoleátu, například Cremophor EL nebo Cremophor EL-P), polysorbáty, Solutol HS-15, Tagat TO, 6-oleát Peglicolu, stearáty polyoxyethylenu, nasycené polyglykolyzované glyceridy nebo poloxamery. Upřednostňovanými povrchově aktivními látkami pro takto emulgované prostředky jsou Cremophor RH40 nebo Cremophor EL. Pokud jsou v prostředku použity aminy, udává se, že by měly zahrnovat nižší alkylaminy jako ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, dimethylaminoethanol, tris(hydroxymethyl)aminomethan nebo ethylendiamin; kvarterní amoniové látky jako hydroxid cholinu; a bazické aminokyseliny jako arginin, lysin nebo guanidin. Upřednostňovaným nižším alkylaminem je dimethylaminoethanol nebo tri(hydroxymethyl)aminomethan. Pokud je v prostředku začleněna směs diglyceridu a monoglyceridu, taková směs s výhodou zahrnuje hmotnostní poměr diglyceridu a monoglyceridu od přibližně 9:1 do přibližně 6:4, přičemž diglycerid a monoglycerid jsou mono- nebo di nenasycené estery mastné kyseliny, odvozené od glycerolu a mající délku řetězce 16 až 22 uhlíkových atomů. Typický pyranonový prostředek podle tohoto vynálezu by tedy měl obsahovat 1 až 40 % hmotn. léčiva, přibližně 5 až 35 % hmotn. směsi diglyceridu a monoglyceridu a přibližně od 10 do 50 % hmotnostních farmaceuticky přijatelného rozpouštědla. Zásaditý amin může být volitelně přidán v množství přibližně od 0,1 do 10 % hmotnosti celkového prostředku.
Z 5,6-díhydro-4-hydroxy-2-pyronů, o nichž je známo, že mají aktivitu inhibující proteázu, byla zejména u třídy
5,6-dihydro-4-hydroxy-2-pyronových sulfonamidů prokázána vysoká proteázu inhibující aktivita (Turner se spoluautory, J. Med. Chem. 41 (3), 3467-3476, 1998). Zejména jedna z těchto látek prokázala vynikající účinnost vůči virovým aspartátovým proteázám různých laboratorních • · · · • · · · kmenů a klinických isolátů HIV typu 1, včetně těch, které jsou odolné vůči inhibitorům reverzní transkriptázy zidovudinu a delavirdinu - a to nepeptidová sloučenina inhibitoru HIV proteázy, tipranavir, (6R)-3-[{(1 R)-1 -[3-({[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl)]sulfonyl}amino)fenyl] propyl} - 4 -hydroxy-6-(2-fenylethyl)-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, označovaný v publikacích také jako U-140690 a PNU-140690:
Tipranavir (vzorec IV) o molekulové hmotnosti 602,98 je známý jako vysoce aktivní vůči variantám HIV-1, které jsou rezistentní vůči peptidomimetickým inhibitorům proteáz (Poppe se spoluautory, Antimicrob. Agents Chemother. 41.(5), 1058-1063, 1997). Studie prováděné in vitro prokázaly u tohoto léčiva hodnotu Ki přibližně 8 pmol.l'1 (vysokou enzymovou inhibici) a hodnotu IC90 přibližně 100 nmol.'1 v antivirové buněčné kultuře (Turner se spoluautory, J. Med. Chem. 41(18), 3467-3476, 1998). Dále vykazuje log P přibližně 6,1 a hodnoty pKa 6,2 a 8,2. Předpokládá se, že tipranavir se pružně váže na aktivní místo proteázy, což z něho činí lepší inhibitor proteázy než jsou ostatní nyní dostupné inhibitory proteázy (Larder se spoluautory, IAPAC 3rd International Workshop on HIV Drug Resistance and Treatment Strategies, 23. - 26. 6. 1999).
Ve studii, prováděné na kultuře in vitro za použití 134 klinických izolátů s širokým rozmezím rezistence, odolnosti vůči běžně dostupným »Φ ·Φ « Φ
Φ Φ • » Φ Φ
- 10 peptidomimetickým inhibitorům proteáz, bylo stanoveno, že z 105 virů s více než desetinásobnou odolností vůči třem či čtyřem inhibitorům proteáz a s průměrně 6,1 mutacemi genu proteázového enzymu bylo 90 % citlivých vůči tipranaviru (Larder se spoluautory, AIDS 14(13), 1943-1948, 2000). V jiné studii bylo prokázáno, že tipranavir si udržuje trvalou antivirovou aktivitu vůči izolátům rezistentním vůči indinaviru, ritonaviru a nelfinaviru, třem nyní dostupným inhibitorům proteázy (Rusconi se spoluautory, Antimicrob. Agents Chemother. 44(5). 1328-1332, 2000). Podobná trvalá aktivita byla také popsána v případě rezistence vůči saquinaviru (Larder se spoluautory, IAPAC 3rd International Workshop on HIV Drug Resistance and Treatment Strategies, 23. - 26. 6. 1999).
Bylo zjištěno, že 5,6-dihydro-4-hydroxy-2-pyronové inhibitory proteázy a zejména 5,6-dihydro-4-hydroxy-2-pyronové sulfonamidové inhibitory jako tipranavir jsou zvlášť obtížně upravitelné do orálních dávkovačích forem. K úpravě těchto léčiv na přiměřeně biologicky dostupný orální výrobek bylo učiněno mnoho pokusů. Tipranavir například vytváří vysoce hydroskopícké sole, snižující stálost léčiva. Zlepšovatel tipranaviru, po mnoha letech pokusů jak definovat optimální orální prostředek, nyní vyrábí emulgovaný prostředek obsahující léčivo, lipofilní fázi zahrnující směs diglyceridů a monoglyceridů, povrchově aktivní látku, zásaditý amin a vodnou fázi zahrnující propylenglykol a alkohol, přičemž veškeré tyto látky jsou vloženy do měkké želatinové tobolky. I když takový prostředek poskytuje dobrou orální biologickou dostupnost účinné látky, přesto trpí mnoha nevýhodami, které zahrnují sklon tobolek k měknutí a vzájemnému slepování v průběhu času; značné snížení biologické dostupnosti po zapouzdření do měkké želatinové tobolky a požadavek složitého výrobního postupu, kterého je nutné použít k výrobě spojité náplně tobolek, zvláště vzhledem k vysoké těkavosti ethanolu.
• 4 44 • 4 4 4 « • 44 * • 4 4 4 4
4444 44 • ••4 ·· 4
4 4 4 4 • 4 4 4 • 4 4 • 4 4
Proto existuje potřeba zlepšených orálních prostředků obsahujících obecně inhibitory proteáz, konkrétněji 5,6-dihydro-4 -4-hydroxy-2-pyronové inhibitory proteáz a ještě konkrétněji
5,6-dihydro-4-hydroxy-2-pyronové suifonamidové inhibitory proteáz, jako tipranavir.
Podstata vynálezu
Tento vynález předkládá zlepšené orální prostředky s obsahem pyranonových inhibitorů proteáz a způsoby výroby takových prostředků. Zmíněné prostředky umožňují zlepšené rozpouštění, lepší stálost a/nebo biologickou dostupnost pyranonových léčiv a umožňují také použití méně složitého výrobního postupu k plnění tobolek, stejně jako skladování tobolek při teplotě místnosti. Poskytnuty jsou zejména výhodné orální dávkovači prostředky s obsahem tipranavíru.
Pyranonovými sloučeninami jsou míněny sloučeniny o vzorci I:
kde R1 je H-; R2 je C3.5alkyl, fenyl-(CH2)2-, het-SO2NH-(CH2)2-, cykiopropyl-(CH2)2-, F-fenyl-(CH2)2-, het-SO2NH-fenyl-, neboF3C-(CH2)2-; nebo jsou R1 a R2 dohromady dvojná vazba; R3 je R4-(CH2)n-CH(R5)-, H3C-[O(CH2)2]2-CH2-, C3.5alkyl, fenyl-(CH2)2-, het-SO2NH-(CH2)2-, (HOCH2)3C-NH-C(O)-NH-(CH2)3-, (HO2C)(H2N)CH-, (CH2)2-C(O)-NH-(CH2)3-, piperazin-1 -yl-C(O)-NH-(GH2)3,
HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-(CH2)3-, cyklopropyl-(CH2)2-,
- 12 44 44 • · 4 • · 4 • · 9 9
9 9
444 44
9999
9 9
9 9 99
4 4
9 9
999
9999 •9 9
9 9
9 9 9
9 9 9
F-fenyi-(CH2)2-, het-SO2NH-fenyl, nebo F3C-(CH2)2-; n je O, 1 nebo 2; R4 je fenyl, het, cyklopropyl, H3C-[O(CH2)2]2-, het-SO2NH-, Br-, N3-, nebo HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-; R5 je CH2-CH3 nebo -CH2-cyklopropyl; R6 je cyklopropyl, CH3-CH2-, nebo t-butyl; R7 je -NR8SO2-het, -NR8SO2-fenyl, volitelně substituovaný prostřednictvím R9, -CH2-SO2-fenyl, volitelně substituovaný prostřednictvím R9 nebo -CH2-SO2-het; Rsje -H nebo -CH3; R9 je -CN, -F, -OH nebo -NO2; přičemž het je 5-, 6- nebo 7-členný nasycený nebo nenasycený kruh, obsahující 1 až 3 heteroatomy, zvolené ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry a zahrnující jakoukoliv bicyklickou skupinu, v níž kterýkoliv z výše uvedených heterocyklických kruhů je připojen na benzenový kruh nebo jiný heterocykl, volitelně substituovaný prostřednictvím -CH3, -CN, -OH, -C(O)OC2H5, -CF3i -NH2 nebo -C(O)-NH2;
nebo farmaceuticky přijatelná sůl takové sloučeniny; a stejně tak sloučeniny o vzorci II a vzorci lil
kde R10 je H-, CH3O-, nebo CH3O-[(CH2)2O]3-; R„ je cyklopropyl nebo -CH2-CH(CH3)2; R12 je -NR14SO2-fenyl, volitelně substituovaný prostřednictvím R1S, -NR14SO2-het, -CH2-SO2-fenyl, volitelně substituovaný prostřednictvím R1S, nebo -CH2-SO2-het; R13 je -H, -(CH2)2-CH3, -CH2-cyklopropyl nebo -CH2-fenyl; R14 je -H nebo -CK3; R15 je -CN, -F, -CH3, -COOH nebo -OH; het je 5-, 6- nebo 7-členný nasycený • 9 999 9 • 9
999
9««9
9 · 9 9 9 9··· _ -| β „ 9999 «9 99 999 «« «« nebo nenasycený kruh, obsahující 1 až 3 heteroatomy, zvolené ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry a zahrnující jakoukoliv bicyklickou skupinu v níž kterýkoliv z výše uvedených heterocyklických kruhů je připojen na benzenový kruh nebo jiný heterocykl, volitelně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z -CH3, -CN, -C(O)OC2H5 nebo -OH;
nebo farmaceuticky přijatelné sole takových látek.
Bylo zjištěno, že mnoho z obtíží, spojených se současnými orálními prostředky které obsahují pyranonový proteázový inhibitor, vyplývá z použití ethanolu a propylenglykolu v takovém prostředku. Jak bylo diskutováno výše s ohledem na poznatky dosavadního stavu techniky, ačkoliv byla pro použití při formování mikroemulze sloučenin pyranonových proteázových inhibitorů navržena další rozpouštědla, dlouho se předpokládalo, že začlenění ethanolu a propylenglykolu do takových mikroemulzních prostředků je výhodné a vede k optimálním prostředkům. Bylo zjištěno, že i když jsou tato rozpouštědla velmi dobrá pro vytváření emulzí pyranonových proteázových inhibitorů, přesto pronikají do žeíatinových obalů obklopujících takové mikroemulzní prostředky, což vyvolává změnu fázového složení prostředku, rozpustnosti léčiva a záporně to ovlivňuje strukturní integritu tobolky. V důsledku toho se tobolky stávají při teplotě místnosti lepivé a vyžadují tedy skladování za podmínek chlazení.
Nyní byly objeveny nové samoemulgující prostředky, které nevyžadují začlenění ethanolu nebo propylenglykolu do prostředku. Vzhledem k tomu, že takové prostředky jsou zvláště stálé při teplotě místnosti, je předložen značně zlepšený farmaceutický přípravek pro orální podávání pyranonových proteázových inhibitorů. Takový prostředek poskytuje pacientům, užívajícím pyranonové proteázové inhibitory, možnost provádět jejich aktivity i na jiných místech než na «· 9999
9 9 9
449 9 9
9 9 9 9 • 9 9 9 ·· ·99 99 • 9 ·
- 14 ·· ·· 4 · 9 • · • ·
4 •9 ·*«·
4··· 99 místech v dosahu zařízení nabízejících příslušné chlazení. Nadto takový prostředek vykazuje významně spojitější profil biologické dostupnosti než současné prostředky, používající významná množství ethanolu nebo propylenglykolu.
Předkládaný vynález se týká prostředku, který v podstatě neobsahuje významná množství ethanolu a propylenglykolu (s výhodou méně než přibližně 0,5 %, výhodněji méně než přibližně 0,1 %, ať jednotlivě nebo souhrnně) což poskytuje významně stálejší prostředek s obsahem pyranonových proteázových inhibitorů a zejména sulfonamidových pyranonových proteázových inhibitorů, jako tipranavir. Takové prostředky obsahují přibližně od 1 % hmotnostního do 40 % hmotnostních celkového prostředku pyranonového proteázového inhibitoru, přibližně od 5 do 35 % hmotnostních celkového prostředku lipofilní fáze, s výhodou směsi diglyceridů a monoglyceridů, přibližně od 20 do 60 % hmotnosti celkového prostředku povrchově aktivní látky a přibližně od 10 do 40 % hmotnosti celkového prostředku polyethylenglykolu, majícího střední molekulovou hmotnost vyšší než přibližně 300 ale nižší než 600 a přibližně od 0,1 do 10 % hmotnosti celkového prostředku jednoho nebo více ze zásaditých aminů.
Předkladatelem tohoto vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že polyethylenglykoly, mající průměrnou molekulovou hmotnost vyšší než přibližně 300 ale nižší než 600 (s výhodou kolem 400), mohou být použity v samoemulgujících mikroemulzních prostředcích k solubilizaci pyranonových proteázových inhibitorů a zejména sulfonamidových pyranonových proteázových inhibitorů, bez potřeby alkoholu nebo propylenglykolu a že takové polymery nepřecházejí do želatinových tobolek, ani je záporně neovlivňují.
Předkládány s mnoha alternativními možnostmi k formování pyranonových proteázových inhibitorů bez přítomnosti alkoholu nebo • · 400 ·
• · ·· 0 0 0 0 • · 0 · 0 0 0 • · · 0 0 000 • 0 0 0 0 0 «
0· 0 0 0 0 _ ί5 _ ···· ·· .....
propyIenglykolu, byly provedeny mnohé studie mikroemulzní fáze za použití různých kombinací materiálů pro určení fungujících prostředků, majících klinicky významné biologické dostupnosti. Po mnoha chybných pokusech bylo zjištěno, že určité polyethylenglykoly o vhodné molekulové hmotnosti mohou účinně nahradit propylenglykol a/nebo ethanol, používané v běžných prostředcích pyranonových proteázových inhibitorů. Taková změna je poměrně levná a účinná a překvapivě bylo zjištěno, že významně zlepšuje biologickou dostupnost a stálost.
V jednom ztělesnění tohoto vynálezu je předložen farmaceutický prostředek v podstatě neobsahující alkohol a propylenglykol, který zahrnuje pyranonovou sloučeninu o vzorci I, II nebo III jako farmaceuticky aktivní činidlo, jednu nebo více z farmaceuticky přijatelných povrchově aktivních látek a polyethylenglykol, mající průměrnou molekulovou hmotnost vyšší než 300, ale nižší než 600. Farmaceutický prostředek s výhodou zahrnuje sloučeninu o vzorci I, II nebo III v množství přibližně od 1 % do 40 % hmotnosti celkového prostředku a dále zahrnuje zásaditý amin v množství přibližně od 0,1 do 10 % hmotnosti celkového prostředku. Zásaditým aminem je s výhodou nižší alkylamin, zásaditá aminokyselina nebo hydroxid cholinu, přičemž nižší alkylamin je s výhodou zvolen ze skupiny sestávající z: ethanolaminu, diethanolaminu, triethanolaminu, ethylendiaminu, dimethylaminoethanolu nebo tris(hydroxymethyl)aminomethanu. Takový farmaceutický prostředek může dále obsahovat směs monoglyceridů a diglyceridů v množství přibližně od 5 % do 35 % hmotnosti celkového prostředku, která s výhodou zahrnuje Capmul MCM. Takový prostředek funguje zvláště dobře s tipranavirem, sloučeninou o vzorci IV. Dále se upřednostňuje, aby polyethylenglykol byl v množství přibližně od 10 do 40 % hmotnosti celkového prostředku. Výhodně se dává přednost polyethylenglykolu o průměrné molekulové hmotnosti přibližně 400. Také se upřednostňuje, aby farmaceuticky přijatelná povrchově aktivní látka představovala přibližně 20 až 60 % hmotnosti celkového ·* ···· • · «« • · · · • · · • 9 ·
9 9
- 16 - ......
prostředku a byla zvolena ze skupiny, sestávající z: polyoxyl 40 hydrogenovaného ricinového oleje, polyoxyl 35 ricinového oleje, Solutolu HS-15, Tagatu TO, Peglikol-6-oleátu, polyoxyethylenových stearátů, poloxamerů, polysorbátů nebo nasycených polyglykolyzovaných glyceridů. Přednost se dává Cremophoru EL, nebo Cremophoru EL-P jako polyoxyl 35 hydrogenovanému ricinovému oleji.
V jiném ztělesnění předkládaného vynálezu je předložen farmaceutický prostředek v podstatě bez obsahu alkoholu a propylenglykolu, obsahující tipranavir (vzorec IV) v množství přibližně od 1 do 40 % hmotnosti celkového prostředku; lipofilní fázi představující přibližně 5 až 35 % hmotnosti celkového prostředku; polyethylenglykol o průměrné molekulové hmotnosti vyšší než přibližně 300, ale nižší než 600 v množství přibližně od 10 do 40 % hmotnosti celkového prostředku; farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku s výhodou zvolenou ze skupiny, zahrnující: polyoxyl ricinového oleje, polyoxyethylenglycerol triricinoleátu a nasycený polyglykolyzovaný kaprylovo-kaprinový giycerid, v množství přibližně od 20 do 60 % hmotností celkového prostředku; a zásaditý amin, s výhodou zvolený ze skupiny, sestávající z nižšího alkylaminu, zásadité aminokyseliny nebo hydroxidu cholinu, přičemž zmíněný zásaditý amin představuje přibližně 0,1 až 10 % hmotnosti celkového prostředku. Upřednostňovaná lipofilní fáze zahrnuje směs monoglyceridů a diglyceridů o střední délce řetězce, jako Capmul MCM.
V ještě dalším ztělesnění předkládaného vynálezu je předložen farmaceutický prostředek v podstatě bez obsahu alkoholu a propylenglykolu, obsahující: tipranavir (vzorec IV) v množství přibližně od 1 do 40 % hmotnosti celkového prostředku; lipofilní fázi, s výhodou zvolenou ze skupiny sestávající z Capmulu MCM, Labrafilu M-1944 CS, Miglyolu-812 a kombinací takových látek, přičemž lipofilní fáze představuje přibližně od 5 do 35 % hmotnosti celkového prostředku;
- 17 ** Φ· ··«· * · · 0 * » «000 »000 0 0 0 0 * ·* «0 000
0 ·»·♦ polyethylenglykol ο průměrné molekulové hmotnosti vyšší než 300, ale nižší než přibližně 600 v množství přibližně od 10 do 40 % hmotnosti celkového prostředku; a farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku, s výhodou zvolenou ze skupiny sestávající z polyoxylu ricinového oleje, triricinoleátu polyoxyethylenglycerolu a nasyceného polyglykolyzovaného kaprylovo-kaprinového glyceridu, v množství přibližně od 20 do 60 % hmotnosti celkového prostředku. Přednost se dává tomu, aby takový prostředek dále obsahoval zásaditý amin, s výhodou zvolený ze skupiny zahrnující nižší alkylamin, zásaditou aminokyselinu nebo hydroxid cholinu, přičemž uvedený zásaditý amin s výhodou představuje přibližně 0,1 až 10 % hmotnosti celkového prostředku.
Přehled obrázků na výkresech
Výše uvedený popis, stejně jako další předměty, rysy a výhody předkládaného vynálezu budou pochopitelnější ve vztahu k následujícímu podrobnému popisu při posuzování společně s doprovodnými obrázky, kde:
Obr.1 je fázový diagram mikroemulze, obsahující Cremophor EL jako povrchově aktivní látku, propylenglykol jako hydrofilní fází a Capmul MCM jako lipofilní fázi, při různých koncentračních poměrech uvedených složek.
Obr. 2 je fázový diagram mikroemulze, obsahující Cremophor EL jako povrchově aktivní íátku, polyethylenglykol 400 jako hydrofilní fázi a Capmul MCM jako lipofilní fázi, při různých koncentračních poměrech uvedených složek.
Obr. 3 je fázový diagram mikroemulze, obsahující Cremophor EL jako povrchově aktivní látku, polyethylenglykol 400 jako hydrofilní fázi a «« φφφ« • · * « · « »4 * * Φ • # Φ »♦ ΦΦΦ
- 18 * * » -»· * • Φ • 9
Φ Φ « Φ
Φ
Φ
Φ
Φ
Φ Φ
Labrafil Μ-1944 CS jako lipofilní fázi, při různých koncentračních poměrech uvedených složek.
Obr. 4 je fázový diagram mikroemulze, obsahující Labrasol jako povrchově aktivní látku, polyethylenglykol 400 jako hydrofilní fázi a Capmul MCM jako lipofilní fázi, při různých koncentračních poměrech uvedených složek.
Obr. 5 je graf rozpustnosti in vitro tipranaviru ze dvou mikroemulzních prostředků, uvedených v Tabulce 1 a Tabulce 2.
Obr. 6 je graf rozpustnosti in vitro tipranaviru z samoemulgujícího prostředku, jak je uveden v Tabulce 2, zapouzdřeného v obalu hydrofilního měkkého gelu, po tříměsíčním skladování v různých teplotách a/nebo při různé relativní vlhkosti.
Obr. 7 je graf rozpustnosti in vitro tipranaviru ze samoemulgujícího prostředku, jak je uveden v Tabulce 2, zapouzdřeného v obalu lipofilního měkkého gelu, po tříměsíčním skladování v různých teplotách a/nebo při různé relativní vlhkosti.
Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález překonává mnoho z problémů, spojených s menší než požadovanou stálostí a horšími než požadovanými charakteristikami prostředku s obsahem pyranonových proteázových inhibitorů. Předkládaný vynález poskytuje nové prostředky s obsahem pyranonových proteázových inhibitorů, které významně zlepšují rozpustnost a biologickou dostupnost takových proteázových inhibitorů v orálních formách dávkování.
·* «Φ·· φ φ φ · * · • ·
- 19 ·· • φ φ « · φ φ φ φ
Μ#» φφφ • ·φ • Φ · φ* · » φ φ φ « · * φ « · φ ♦ ♦ φ ·· ··
Účinnost rozpouštění je důležitým znakem kteréhokoliv orálního prostředku. U prostředků je ovšem potřebné mít na zřeteli potřebu ekonomicky proveditelných způsobů jak vyrábět širokou škálu orálních přípravků, které jsou fyzikálně-chemicky stálé. Dále musí složky kteréhokoliv prostředku vykazovat uspokojivé vlastnosti při zpracování. Předkládaný vynález poskytuje ekonomickou výrobu a zpracování fyzikálně-chemicky stálých orálních forem dávkování pyranonových proteázových inhibitorů, majících zlepšenou biologickou dostupnost.
Sloučeniny o vzorcích I, II, lil a IV podle této přihlášky vynálezu jsou uvedeny a nárokovány v mezinárodní patentové přihlášce č. PCT/US 95/0 5219 a mohou být vyrobeny postupy, popsanými v mezinárodní patentové přihlášce č. WO 95/306 70, jejichž obsahy jsou zde začleněny ve své úplnosti jako odkaz. Jako pyranonový proteázový inhibitor je míněna jakákoliv sloučenina, definovaná vzorci I, II, III a IV, která inhibuje retrovirovou proteázu.
Samoemulgující prostředek podle předkládaného vynálezu se týká prostředku obsahujícího pyranonový proteázový inhibitor, lipofilní fázi, hydrofilní fázi s výhodou s polyethylenglykolem, jednu nebo více z farmaceuticky přijatelných povrchově aktivních látek a zásaditý amin v množství od 0,1 % do přibližně 10 % hmotnosti celkového prostředku.
Výrazem samoemulgující prostředek je míněn zahuštěný prostředek schopný vytvářet emulze nebo mikroemulze během smíchání s dostatkem vodného prostředí. Emulze nebo mikroemulze vytvořené z předkládaného vynálezu jsou roztoky, obsahujícími hydrofilní fázi a lipofilní fázi. Mikroemulze jsou rovněž charakterizovány svou termodynamickou stálostí a malou průměrnou velikostí kapénky, obecně menší než přibližně 0,15 pm.
- 20 ·· • 9 · • · • · • · »··· ·· ·· ·· ···· • 9 · • · ··· • · · · • · · ·· ··· ·· ···· • · * · · • · • · · ·· f»»
Výrazem zásaditý amin jsou míněny nižší alkylaminy, jako například ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, dimethylaminoethanol, tris(hydroxymethyl)aminomethan nebo ethylendiamin; kvarterní amonné sloučeniny jako například hydroxid cholinu; bazické aminokyseliny jako například arginin, lysin nebo guanidin. Upřednostňovaným nižším alkylaminem je dimethylaminoethanol nebo tris(hydroxymethyl)aminomethan.
Výrazem farmaceuticky přijatelná povrchově aktivní látka jsou míněny neiontové povrchově aktivní látky, zahrnující polyoxyl 40 hydrogelovaného ricinového oleje, prodávaný pod výrobním názvem například Cremophor RH 40; polyoxyl 35 ricinového oleje, prodávaný pod výrobním názvem například Cremophor EL nebo Cremophor EL-P (Basf Corp.); polysorbáty; Solutol HS-15; Tagat TO; Peglicol-6-oleát; stearáty polyoxyethanolu, nasycené polyglykolyzované kaprylovo-kaprinové glyceridy, prodávané pod výrobními názvy například Labrasol (Gattefosse, Westwood, NJ); nasycené polyglykolyzované glyceridy; nebo poloxamery; přičemž všechny tyto látky jsou komerčně dostupné. Upřednostňovanou povrchově aktivní látkou je Cremophor EL.
Výraz lipofilní složka nebo lipofilní fáze začleňuje jakýkoliv počet složek, vykazujících vlastnosti lipidu a vysokou rozpustnost v tucích a zahrnuje trigiyceridy kaprylové/kaprinové kyseliny, prodávané pod výrobním názvem například Captex 300 (Abitec, Columbus OH), produkty trans-esterifikace jádrového oleje a polyethylenglykolu (PEG) (neboli nenasycené polyglykolyzované glyceridy, získané částečnou alkoholýzou oleje z meruňkových jader, sestávající z glyceridů a PEG-esterů ), známé pod výrobním názvem například Labrafíl M 1944 CS (Gattefosse, Westwood, NJ); mono- a diglyceridy kyprylové a kaprinové kyseliny v glycerolu, známé pod výrobním názvem například Capmul MCM (Abitec, Columbus, OH); a frakcionovaný olej (jako • ·· ·
- 21 kokosový olej), obsahující triglyceridy kaprylové/kaprinové kyseliny, známý pod výrobním názvem například Miglyol 812.
Výraz monoglycerid označuje ester mastné kyseliny a glycerolu, mající strukturní vzorec HOCH2-CH(OH)-CH2(O2CR) nebo HOCH2-CH(O2CR)-CH2OH, kde R je mono-nasycená nebo di-nasycená alkylová skupina, mající 8 až 10 uhlíkových atomů. Výraz diglycerid označuje ester mastné kyseliny a glycerolu, mající strukturní vzorec HOCH2-CH(O2CR)-CH2(O2CR) nebo (RCO2)CH2-CH(OH)-CH2(O2CR), kde R je mono-nasycená nebo di-nasycená alkylová skupina, mající 8 až 10 uhlíkových atomů. Směs monoglyceridů a diglyceridu je možné připravit smísením jednotlivého monoglyceridů a diglyceridu v příslušném relativním poměru a/nebo částečnou hydrolýzou triglyceridů či tranesterifikační reakcí triglyceridů a diglyceridů s glycerolem.
Jako polyethylenglykol nebo PEG se označuje polymer, mající obecný vzorec HOCH2(CH2)CH2)mCH2OH, kde m představuje průměrný počet oxyethylenových skupin. Číslo, následující za PEG, označuje průměrnou molekulovou hmotnost polymeru. Obchodně lze PEG získat, kromě jiných zdrojů, i od firmy Union Carbide Corp.
Ve zvláště výhodném prostředku podle tohoto vynálezu, pokud se týká prostředku o vzorci IV (tipranavir), je poskytnuto samoemulgující nosné prostředí, vehikulum na bázi PEG, obsahující přibližně od 10 % do 40 % PEG 400 (a lépe přibližně od 15 % do 30 % PEG 400), přibližně od 20 % do 60 % Cremophoru EL (a lépe přibližně od 35 % do 50 % Cremophoru EL), přibližně od 5 % do 35 % Capmulu MCM (a lépe přibližně od 7 % do 15 % Capmulu MCM) a přibližně od 0,1 % do 10 % zásaditého aminu.
Bylo již uvedeno, že běžné samoemulgující prostředky pyranonových proteázových inhibitorů, obsahující propylenglykol a/nebo • · ·
- 22 • · · · ···· · · ···· • · · · · • · · · · · · • · · · · · alkohol a skladované po určité časové úseky v želatinových tobolkách, vykazují pomalejší a méně úplný rozptyl, dispergování, ve vodném médiu a přibližně 40% snížení rozpouštění oproti srovnatelným, čerstvě vyrobeným prostředkům. Také bylo uvedeno, že biologická dostupnost takových léčiv u lidí je menší než biologická dostupnost celkového roztoku podobného prostředku, který je plněn do želatinových tobolek bezprostředně před podáváním. Předpokládá se proto, že takové účinky mohou být přičteny rozpouštědlu v prostředku, které se přesunuje (migruje) do tobolky.
K zabránění migrace rozpouštědel z emulgujícího prostředku do tobolky již byly provedeny první studie pozměnění želatinového preparátu, tvořícího tobolku. Ovšem tyto pokusy nebyly příliš úspěšné. Poté byly prováděny studie možné nahraditelnosti propylenglykolu a alkoholových rozpouštědel, používaných v běžných prostředcích, ať už zcela nebo částečně jiným rozpouštědlem.
Pro systémy, obsahující různé lipofilní fáze, hydrofilní fáze a povrchově aktivní látky byly vytvořeny mikroemulzní fázové diagramy. Po provedení mnoha studií bylo zjištěno, že mnoho pyranonových proteázových inhibitorů, včetně tipranaviru, bylo rozpustných v polyethylenglykolech, patřících do určeného rozmezí průměrné molekulové hmotnosti a použitelných k nahražení propylenglykolu a ethanolu, které se nalézají v běžných mikroemulzních prostředcích s obsahem takových léčiv.
Obr. 1 je fázovým diagramem mikroemulze, obsahující jako povrchově aktivní látku Cremophor EL, jako lipofilní fázi Capmul MCM a stejně jako v běžných prostředcích pyranonových proteázových inhibitorů, jako hydrofilní fázi propylenglykol v různých vzájemných poměrech koncentrace. Jak je zřejmé, takový prostředek poskytuje stálou mikroemulzi v širokém rozmezí koncentrací každé ze složek.
• ·· ·
- 23 »4 · 4 4 · ’
4 ·
4 4 4 4 • 4 4 4 »4 4 4 1
Vzhledem k tomu, že propylenglykol je rozpustný v tobolce, obklopující prostředek, se ovšem bod, definující prostředek ve fázovém diagramu, může v čase významně měnit s větším množstvím propylenglykolu, odstraněného z emulze. V důsledku toho se v průběhu času může významně měnit rozpustnost léčiva v prostředku.
Obr. 2 je fázový diagram mikroemulze, obsahující jako povrchově aktivní látku Cremophor EL, jako lipofilní fázi Capmul MCM a jako hydrofilní fázi PEG-400, opět v různých vzájemných poměrech koncentrace. Fázový diagram využívající PEG 400 (místo propylenglykolu z Obr. 1) je možné charakterizovat podobně jako fázový diagram, znázorněný na Obr. 1.
Studie, prováděl* k určení účinku lipofilní fáze na fázovou stálost mikroemulze z Obr. 2 ukazují, že se upřednostňuje, aby lipofilní fáze zahrnovala směs monogiyceridů a diglyceridů o střední délce řetězců, jaké se nacházejí v látce Capmul MCM.
Obr. 3 je fázovým diagramem miroemulze, obsahující jako povrchově aktivní látku Cremophor EL, jako hydrofilní fázi PEG-400 a jako lipofilní fázi Labrafil-M-1944 CS, opět v různých vzájemných poměrech koncentrace. Labrafil-M-1944 je produkt transesterifikace jádrového oleje a PEG, jde tedy o nenasycené polyglykolyzované glyceridy, získané částečnou hydrolýzou oleje z meruňkových jader, sestávající z glyceridů a esterů PEG.
Bylo zjištěno, že stálost mikroemulze v širokém rozmezí koncentrací složek je omezenější než u mikroemulzního systému podle Obr. 2, používajícího jako lipofilní fázi Capmul MCM. Capmul MCM je směs monogiyceridů a diglyceridů kaprylové/kaprínové kyseliny v glycerolu.
• · · ·
- 24 • · ·· ·· ··· · • 9 9 · · · · · • · · · ···· · · · »·«··· · · · · · «·· ·· · · · · · ···· ·· ·· ·*· ·· ··
Při použití Labrasolu jako povrchově aktivní látky místo Cremophoru EL bylo nalezeno slabé zlepšení stálosti mikroemulze podle Obr. 2.
Obr. 4 je fázovým diagramem mikroemulze, obsahující jako povrchově aktivní látku Labrasol, jako hydrofilní fázi PEG-400 a jako lipofilní fázi Capmul MCM, opět v různých vzájemných poměrech koncentrace. I když Labrasol vykazoval zlepšenou stálost, tato látka také trpí nevýhodou, že dosud nebyla prokázána dlouhodobá bezpečnost jejího orálního podávání u lidí.
Obr. 5 je grafem rozpouštění tipranaviru in vitro ze dvou samoemulgujících prostředků, uvedených v Tabulce 1 a v Tabulce 2. Prostředek uvedený v Tabulce 2 se liší od prostředku, uvedeného v Tabulce 1, náhradou alkoholu a propylenglykolu prostřednictvím PEG 400.
Tabulka 1
| složka | množství | % hmotn./hmotn. |
| tipranavir | 250 | 25 |
| alkohol | 100 | 10 |
| propylenglykol | 73 | 7,3 |
| Cremophor EL | 455 | 45,5 |
| Capmul MCM | 75 | 7,5 |
| tromethamin* | 15 | 1,5 |
| přečištěná voda* | 30 | 3,0 |
| propylgallát | 2 | 0,2 |
| měkká žel. tobolka | - | - |
| celkem | 1000 | 100 |
- 25 ·· ·· φ · φ · ·· φφφφ φφφ φ φφ φ φ φφφφ φ φφ φφφ φ φφφ φφφφ * podle US lékopisu
Tabulka 2
| složka | množství | % hmotn./hmotn. |
| tipranavir | 250 | 25 |
| PEG 400 | 173 | 17,3 |
| Cremophor EL | 455 | 45,5 |
| Capmul MCM | 75 | 7,5 |
| tromethamin* | 15 | 1,5 |
| přečištěná voda* | 30 | 3,0 |
| propylgallát | 2 | 0,2 |
| měkká žel. tobolka | - | - |
| celkem | 1000 | 100 |
* podle US lékopisu
Bylo zjištěno, že rozpouštění in vitro prostředku podle Tabulky 2 (za použití PEG 400 místo alkoholu a propylenglykolu jako hydrofilního rozpouštědla, použitého v Tabulce 1) bylo téměř stejné jako u prostředku podle Tabulky 1, pokud byly takové prostředky do měkkých želatinových tobolek naplněny čerstvě. Na druhé straně bylo však zjištěno, že rozpouštění in vitro prostředku podle Tabulky 2 bylo podstatně lepší než doba rozpouštění prostředku podle Tabulky 1, pokud byl prostředek podle Tabulky 1 skladován v měkké želatinové tobolce po dobu 14 měsíců v chladničce při teplotě 4°C.
Bylo také zjištěno, že samoemulgující prostředek podle Tabulky 2 nabízí mimořádně dobrou stálost při teplotě místnosti, stejně jako v podmínkách chlazení, pokud je skladován v hydrofilních nebo lipofilních
- 26 • · ·» ·· ···· • · · · · · · • · · · · · · · · ·· · · · · ··· měkkých gelových tobolkách, uchovávaných v indukčně uzavřených HDPE-lahvích.
Obr. 6 je grafem rozpouštění tipranaviru in vitro z prostředku podle Tabulky 2, zapouzdřeného do hydrofilní měkké gelové tobolky a uchovávaného v indukčně uzavřených HDPE-lahvích, po skladování při různých teplotách a/nebo při různé relativní vlhkosti po různá časová období. Všechny tři uvedené prostředky, tedy prostředek skladovaný 3 měsíce při 5 °C, prostředek skladovaný 3 měsíce při 25 °C (teplotě místnosti) při 60% relativní vlhkosti a prostředek skladovaný 3 měsíce při 30 °C a 70% relativní vlhkosti, poskytly téměř totožné profily rozpouštění.
Obr. 7 je graf rozpouštění tipranaviru in vitro z prostředku, uvedeného v Tabulce 2, zapouzdřeného do lipofilní měkké gelové tobolky (kapsle) po skladování při různých teplotách a/nebo při různé relativní vlhkosti po různá časová období. Rozlišeny byly téměř shodné profily, jaké byly získány u prostředku zapouzdřeného do hydrofilní měkké gelové tobolky. Prostředek podle Tabulky 2 vykazoval při skladování v lipofilních měkkých gelových tobolkách významnou stálost profilu rozpouštění při skladování v indukčně uzavřených HDPE lahvích po dobu 3 měsíců pří 5 °C nebo 30 °C při 70% relativní vlhkosti.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Příprava prostředku typu SEDDS na bázi PEG s obsahem tipranaviru
455 mg Cremophoru EL, 75 mg Capmulu MCM a 173 mg PEG 400 bylo přidáno do mísící nádoby a smícháno (700 otáček za minutu) dohromady za přidání 2 mg propylgallátu jako antioxidační látky. Míchání pokračovalo, dokud roztok nebyl čirý a poté bylo přidáno 15 mg « 9
- 27 9 9 9«·· 99 • 99 · · • 999» 9 9 • 99 99
Tris (předem rozpuštěného ve vodě v poměru 1:2). Míchání pokračovalo vysokou rychlostí (1 600 otáček za minutu), při níž byl do roztoku přidán tipranavir (250 mg). Po úplném rozpuštění tipranaviru bylo míchání následně zastaveno a roztok byl ponechán ustát k odplynění.
Příklad 2: Biologická dostupnost samoemulgujícího prostředku na bázi PEG s obsahem tipranaviru
Pro studii orální biologické dostupnosti in vivo byli použiti psi (samci) druhu beagle. Prostředek na bázi PEG s obsahem tipranaviru, jak byl uveden v Tabulce 2, byl u psů srovnán s prostředkem obsahujícím propylenglykol/ethanol podle Tabulky 1 po zapouzdření do měkkých žeíatinových tobolek. Biologická dostupnost obou prostředků byla statisticky shodná.
Další studie stálosti byly prováděny s prostředkem popsaným v Tabulce 2, který byl ve standardních měkkých žeíatinových tobolkách. Tyto studie ukázaly, že prostředek podle předkládaného vynálezu vykazuje méně nečistot a proto se zdá být stálejší než prostředek podle Tabulky 1 ve standardních měkkých žeíatinových tobolkách. Kromě toho nebyly měkké želatinové tobolky, obsahující samoemulgující prostředek podle předkládaného vynálezu, během šesti měsíců při 30 °C a 70 % relativní vlhkosti lepivé.
Ačkoliv byl vynález popsán s ohledem na upřednostňovaná ztělesnění, odborníkům v oboru bude zřejmé, že lze učinit různé změny a/nebo obměny tohoto vynálezu, aniž by byl překročen jeho smysl či rozsah, který je definován v připojených patentových nárocích. Veškeré dokumenty, které jsou zde citovány, jsou zde také ve své úplnosti začleněny.
Claims (37)
1. Farmaceutický prostředek v podstatě neobsahující alkohol a propylenglykol, vyznačující se tím, že zahrnuje:
a) jako farmaceuticky aktivní činidlo pyranonovou sloučeninu o vzorci (I) (0 kde R1 je H-; R2 je C3.5alkyl, fenyl-(CH2)2-, het-SO2NH-(CH2)2-, cyklopropyl-(CH2)2-, F-fenyl-(CH2)2-, het-SO2NH-fenyl-, neboF3C-(CH2)2-; nebo jsou R1 a R2 dohromady dvojná vazba; R3 je R4-(CH2)n-CH(R5)-, H3C-[O(CH2)2]2-CH2-, C3.5alkyl, fenyl-(C H2)2-, het-SO2NH-(CH2)2-, (HOCH2)3C-NH-C(O)-NH-(CH2)3-, (HO2C)(H2N)CH-, (CH2)2-C(O)-NH-(CH2)3-, piperazin-1 -yl-C(O)-NH-(CH2)3,
HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-(CH2)3-, cyklopropyl-(CH2)2-, F-fenyl-(CH2)2-, het-SO2NH-fenyl, nebo F3C-(CH2)2-; n je 0, 1 nebo 2; R4 je fenyl, het, cyklopropyl, H3C-[O(CH2)2]2-, het-SO2NH-, Br-, N3-, nebo HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-; Rs je CH2-CH3 nebo -CH2-cyklopropyl; R6 je cyklopropyl, CH3-CH2-, nebo t-butyl; R7 je -NR8SO2-het, -NR8SO2-fenyl, volitelně substituovaný prostřednictvím R9, -CH2-SO2-fenyl, volitelně substituovaný prostřednictvím R9 nebo -CH2-SO2-het; R8 je -H nebo -CH3; R9je -CN, -F, -OH nebo -NO2; přičemž het je 5-, 6- nebo 7-členný nasycený nebo nenasycený kruh, obsahující 1 až 3 heteroatomy, zvolené ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry; a zahrnující jakoukoliv bicyklickou skupinu, v níž kterýkoliv z výše uvedených heterocyklických kruhů je připojen na benzenový kruh nebo • 4 · 4
- 29 4 4 444«
4 ♦ • 444 • 4 4 ·· ·
14 4 4 · 4 jiný heterocykl, volitelně substituovaný prostřednictvím -CH3, -CN, -OH,
-C(O)OC2H5, -CF3, -NH2 nebo -C(O)-NH2;
nebo farmaceuticky přijatelnou sůl takových sloučenin;
(b) jednu nebo více z farmaceuticky přijatelných povrchově aktivních látek; a (c) polyethylenglykolové rozpouštědlo, mající střední molekulovou hmotnost vyšší než 300, ale nižší než 600.
2. Farmaceutický prostředek v podstatě neobsahující alkohol a propylenglykol, vyznačující se tím, že zahrnuje:
a) jako farmaceuticky aktivní činidlo pyranonovou sloučeninu o vzorci (II) nebo (III) (Hl) kde R10 je H-, CH3O-, nebo CH3O-[(CH2)2O]3-; R^ je cyklopropyl nebo -CH2-CH(CH3)2; R12 je -NR14SO2-fenyl, volitelně substituovaný prostřednictvím R15, -NR14SO2-het, -CH2-SO2-fenyl, volitelně substituovaný prostřednictvím R1S, nebo -CH2-SO2-het; R13 je -H, -(CH2)2-CH3, -CH2-cyklopropyl nebo -CH2-fenyl; R14 je -H nebo -CH3; R1S je -CN, -F, -CH3, -COOH nebo -OH; het je 5-, 6- nebo 7-členný nasycený nebo nenasycený kruh, obsahující 1 až 3 heteroatomy, zvolené ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry; a zahrnující jakoukoliv
- 30 ·· ··« · • · · • · · · · ·· 9·· · «· · ·· ·· bicyklickou skupinu v níž kterýkoliv z výše uvedených heterocyklických kruhů je připojen na benzenový kruh nebo jiný heterocykl, volitelně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z -CH3, -CN, -C(O)OC2H5 nebo -OH;
nebo farmaceuticky přijatelnou sůl takových sloučenin;
(b) jednu nebo více z farmaceuticky přijatelných povrchově aktivních látek; a (c) polyethylengiykolové rozpouštědlo, mající střední molekulovou hmotnost vyšší než 300, ale nižší než 600.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že sloučenina o vzorci (I) je přítomna v množství přibližně od 1 % do 40 % hmotnosti celkového prostředku.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se t í m, že sloučenina o vzorci (II) je přítomna v množství přibližně od 1 % do 40 % hmotnosti celkového prostředku.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že sloučenina o vzorci (lil) je přítomna v množství přibližně od 1 % do 40 % hmotnosti celkového prostředku.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že dále obsahuje zásaditý amin v množství přibližně od 0,1 % do 10 % hmotnosti celkového prostředku.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se t í m, že dále obsahuje zásaditý amin v množství přibližně od 0,1 % do 10 % hmotnosti celkového prostředku.
- 31 ·« ···φ • φ «« «φφφ
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se t i m, že zásaditým aminem je nižší alkylamin, zásaditá aminokyselina nebo hydroxid cholinu.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se t í m, že zásaditým aminem je nižší alkylamin, zásaditá aminokyselina nebo hydroxid cholinu.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se t í m, že zásaditý amin je zvolen ze skupiny, zahrnující ethanoíamin, diethanolamin, triethanolamin, ethylendiamin, dimethylaminoethanol nebo tris(hydroxymethyl)aminomethan.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se t í m, že zásaditý amin je zvolen ze skupiny, zahrnující ethanoíamin, diethanolamin, triethanolamin, ethylendiamin, dimethylaminoethanol nebo tris(hydroxymethyl)aminomethan.
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že dále obsahuje směs diglyceridů a monoglyceridů v množství přibližně od 5 % do 35 % hmotnosti celkového prostředku.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se t í m, že dále obsahuje směs diglyceridů a monoglyceridů v množství přibližně od 5 % do 35 % hmotnosti celkového prostředku.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se t í m, že diglyceridy a monoglyceridy mají střední délku řetězce.
15. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se t i m, že diglyceridy a monoglyceridy mají střední délku řetězce.
00 0000 • 0 * · * «
0 0 4 0 · · • * ♦ JI • 4 f · ♦ *
0 · I ·0 _ 32 - ···· ·· ·*
16. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se t i m, že směsí diglyceridů a monoglyceridů je Capmul MCM.
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se t í m, že směsí diglyceridů a monoglyceridů je Capmul MCM.
18. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se t í m, že diglyceridy a monoglyceridy jsou estery mononasycené nebo dinasycené mastné kyseliny a glycerolu, mající řetězec osmi až deseti uhlíkových atomů.
19. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se t í m, že diglyceridy a monoglyceridy jsou estery mononasycené nebo dinasycené mastné kyseliny a glycerolu, mající řetězec osmi až deseti uhlíkových atomů.
20. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že pyranonovou sloučeninou o vzorci (I) je sloučenina o vzorci (IV):
21. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že polyethylenglykol představuje množství přibližně od 10 % do 40 % hmotnosti celkového prostředku.
* · ♦» « 0 · ···· ♦ » «« ···· ♦ · *
0 · · · ♦ • · ♦ • · · ·· »·· vw i · · · · » f ·
I ’ ·
9 4 4
22. Farmaceutický prostředek podle nároku 21, vyznačující se t í m, že polyethylenglykol má průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 400.
23. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se t í m, že polyethylenglykol představuje množství přibližně od 10 % do 40 % hmotnosti celkového prostředku.
24. Farmaceutický prostředek podle nároku 23, vyznačující se t í m, že polyethylenglykol má průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 400.
25. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že povrchově aktivní látka představuje přibližně od 20 % do 60 % hmotnosti celkového prostředku.
26. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se t í m, že povrchově aktivní látka představuje přibližně od 20 % do 60 % hmotnosti celkového prostředku.
27. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačující se t í m, že povrchově aktivní látkou jsou polyoxyl 40 hydrogenovaného ricinového oleje, polyoxyl 35 ricinového oleje, Solutol HS-15, Tagat TO,
6-oleát Peglicolu, stearáty polyoxyethylenu, poloxamery, polysorbáty nebo nasycené polyglykoiyzované glyceridy.
28. Farmaceutický prostředek podle nároku 26, vyznačující se t í m, že povrchově aktivní látkou jsou polyoxyl 40 hydrogenovaného ricinového oleje, polyoxyl 35 ricinového oleje, Solutol HS-15, Tagat TO,
6-oleát Peglicolu, stearáty polyoxyethylenu, poloxamery, polysorbáty nebo nasycené polyglykoiyzované glyceridy.
♦ · ··· · ·· · · «· · · ♦» «··· · · 4 · · * • 4 · 4 4 444 · · 4
9··«·· ♦ · · · · • 4« 4 · · 4 4 · 4 _ 34 - ...... “ *’
29. Farmaceutický prostředek podle nároku 27, vyznačující se t í m, že polyoxylem 35 hydrogenovaného ricinového oleje je Cremophor EL, nebo Cremophor EL-P.
30. Farmaceutický prostředek podle nároku 28, vyznačující se t í m, že polyoxylem 35 hydrogenovaného ricinového oleje je Cremophor EL, nebo Cremophor EL-P.
31. Farmaceutický prostředek v podstatě neobsahující alkohol a propylenglykol, vyznačující se tím, že zahrnuje:
(a) pyranonovou sloučeninu o vzorci (IV) v množství přibližně od 1 % do 40 % hmotnosti celkového prostředku;
(b) lipofilní fázi, obsahující přibližně od 5 % do 35 % hmotnosti celkového prostředku;
(c) polyethylenglykol, mající střední molekulovou hmotnost vyšší než přibližně 300 ale nižší než přibližně 600, v množství přibližně od 10 % do 40 % hmotnosti celkového prostředku;
(d) povrchově aktivní látku, zvolenou ze skupiny, zahrnující polyoxyl ricinového oleje, triricinoleát poiyoxyethylenglycerolu a
AA A···
A · A
- 35 • · • · AA •« AAA nasycený polyglykolyzovaný kaprylovo-kaprinový glycerid, v množství přibližně od 20 % do 60 % hmotnosti celkového prostředku; a (e) zásaditý amin, zvolený ze skupiny, zahrnující nižší alkylamin, zásaditou aminokyselinu nebo hydroxid cholinu, přičemž uvedený zásaditý amin je v množství přibližně od 0,1 % do 10 % hmotnosti celého prostředku.
32. Farmaceutický prostředek podle nároku 31, vyznačující se t í m, že lipofilní fáze obsahuje směs diglyceridů a monoglyceridů.
33. Farmaceutický prostředek podle nároku 31, vyznačující se t í m, že lipofilní fáze obsahuje směs diglyceridů a monoglyceridů o střední délce řetězců.
34. Farmaceutický prostředek v podstatě neobsahující alkohol a propylenglykol, vyznačující se tím, že zahrnuje:
(a) pyranonovou sloučeninu o vzorci (IV) v množství přibližně od 1 % do 40 % hmotnosti celkového prostředku;
(b) lipofilní fázi, zvolenou ze skupiny, sestávající z látek Capmul MCM, Labrafil M-1944 CS a Miglyolu 812 a z kombinací těchto
- 36 ·· ·« φ · · ·
4 9 ·
4 4 4 9
4 4 4
444 4 4 4
44 44 49
4 4 4
4 4 444
4 4 4
4 4 4
44 444 ·· ··· ·
4 9 4 4
44 94 látek; přičemž tato lipofilní fáze je v množství přibližně od 5 % do 35 % hmotnosti celkového prostředku;
(c) polyethylenglykol, mající střední molekulovou hmotnost vyšší než přibližně 300 ale nižší než přibližně 600, v množství přibližně od 10 % do 40 % hmotnosti celkového prostředku;
(d) povrchově aktivní látku, zvolenou ze skupiny, zahrnující polyoxyl ricinového oleje, triricinoleát polyoxyethylenglycerolu a nasycený polyglykolyzovaný kaprylovo-kaprinový glycerid, v množství přibližně od 20 % do 60 % hmotnosti celkového prostředku.
35. Farmaceutický prostředek podle nároku 34, vyznačující se t í m, že dále zahrnuje zásaditý amin, zvolený ze skupiny, zahrnující nižší alkylamin, zásaditou aminokyselinu nebo hydroxid cholinu, přičemž uvedený zásaditý amin je v množství přibližně od 0,1 % do 10 % hmotnosti celého prostředku.
36. Farmaceutický prostředek podle nároku 34, vyznačující se t i m, že je ve formě kapaliny, která může být zapouzdřena v měkkých pružných tobolkách.
37. Farmaceutický prostředek podle nároku 34, vyznačující se t í m, že je ve formě kapaliny, která může být zapouzdřena v tvrdých želatinových nebo neželatinových tobolkách.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24443400P | 2000-10-31 | 2000-10-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031407A3 true CZ20031407A3 (cs) | 2003-09-17 |
Family
ID=22922748
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031407A CZ20031407A3 (cs) | 2000-10-31 | 2001-10-30 | Farmaceutický prostředek s obsahem pyranonové sloučeniny |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6555558B2 (cs) |
| EP (1) | EP1333810B1 (cs) |
| JP (1) | JP4298998B2 (cs) |
| KR (1) | KR100847679B1 (cs) |
| CN (1) | CN1240437C (cs) |
| AT (1) | ATE381922T1 (cs) |
| AU (2) | AU3091802A (cs) |
| BG (1) | BG107728A (cs) |
| BR (1) | BR0114969A (cs) |
| CA (1) | CA2424596C (cs) |
| CZ (1) | CZ20031407A3 (cs) |
| DE (1) | DE60132103T2 (cs) |
| DK (1) | DK1333810T3 (cs) |
| EA (1) | EA006759B1 (cs) |
| EC (1) | ECSP034572A (cs) |
| EE (1) | EE200300201A (cs) |
| ES (1) | ES2298286T3 (cs) |
| HK (1) | HK1060523A1 (cs) |
| HR (1) | HRP20030339A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0301487A2 (cs) |
| IL (2) | IL154983A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03003795A (cs) |
| NO (1) | NO20031909L (cs) |
| NZ (1) | NZ526169A (cs) |
| PL (1) | PL365627A1 (cs) |
| SK (1) | SK6572003A3 (cs) |
| UA (1) | UA78689C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002036110A2 (cs) |
| YU (1) | YU32103A (cs) |
| ZA (1) | ZA200302389B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1708680A2 (en) * | 2004-01-21 | 2006-10-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Mitratapide oral solution |
| US20050256097A1 (en) * | 2004-05-11 | 2005-11-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Pharmaceutical solution formulations containing 17-AAG |
| JP4373427B2 (ja) * | 2005-11-15 | 2009-11-25 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 電気的滴下監視 |
| EP1957053A4 (en) * | 2005-11-17 | 2012-03-28 | Bioavailability Inc | BIOKOMPATIBLE LATENT EMULSIFICATORS |
| EP2037897B1 (en) * | 2006-07-06 | 2011-03-30 | Ares Trading S.A. | An oral pharmaceutical composition of an anilinopyrimidine, its preparation and use thereof |
| JP2010526848A (ja) * | 2007-05-11 | 2010-08-05 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 難溶性薬物用の医薬組成物 |
| CA2687630A1 (en) * | 2007-05-23 | 2008-11-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Self-emulsifying formulation of tipranavir for oral administration |
| WO2009084036A2 (en) * | 2007-12-20 | 2009-07-09 | Matrix Laboratories Limited | Composition for treatment of viral infections |
| WO2012010942A2 (en) * | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Lupin Limited | Novel pharmaceutical composition(s) of hiv protease inhibitor(s) |
| MY158809A (en) * | 2010-09-22 | 2016-11-15 | Craun Res Sdn Bhd | Pharmaceutical compositions for calanolides, their derivatives and analogues, and process for producing the same |
| US20140128431A1 (en) | 2012-04-03 | 2014-05-08 | Hoffmann-Laroche Inc. | Pharmaceutical composition with improved bioavailability, safety and tolerability |
| US20130302414A1 (en) * | 2012-05-07 | 2013-11-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Solubilized capsule formulation of 1,1-dimethylethyl [(1s)-1-carbamoyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2,2-dimethylpropyl]carbamate |
| UA116004C2 (uk) | 2013-01-22 | 2018-01-25 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Фармацевтична композиція з покращеною біодоступністю |
| US20160000799A1 (en) | 2013-02-21 | 2016-01-07 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical compositions of cetp inhibitors |
| CA2987272C (en) | 2015-05-28 | 2019-08-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Oral composition of celecoxib for treatment of pain |
| SI3432916T1 (sl) | 2016-09-13 | 2020-01-31 | Allergan, Inc. | Stabilizirani ne-protein klostridijski toksin sestavki |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE398448T1 (de) * | 1993-09-28 | 2008-07-15 | Scherer Gmbh R P | Herstellung von weichgelatinekapseln |
| IL111991A (en) * | 1994-01-28 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent |
| KR0167613B1 (ko) * | 1994-12-28 | 1999-01-15 | 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물 |
| US6008228A (en) * | 1995-06-06 | 1999-12-28 | Hoffman-La Roche Inc. | Pharmaceutical compositions containing proteinase inhibitors |
| SK284616B6 (sk) * | 1997-07-29 | 2005-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Farmaceutická kompozícia pre kyslé lipofilné zlúčeniny vo forme samoemulgujúcej formulácie |
| SI0999838T1 (en) * | 1997-07-29 | 2002-08-31 | Pharmacia & Upjohn Company | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds |
| CN1154491C (zh) * | 1998-11-04 | 2004-06-23 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 用于改善替普拉那维的药物动力学的方法 |
-
2001
- 2001-10-30 SK SK657-2003A patent/SK6572003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-10-30 DK DK01991175T patent/DK1333810T3/da active
- 2001-10-30 AT AT01991175T patent/ATE381922T1/de active
- 2001-10-30 DE DE60132103T patent/DE60132103T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-30 NZ NZ526169A patent/NZ526169A/en unknown
- 2001-10-30 CA CA2424596A patent/CA2424596C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-30 EP EP01991175A patent/EP1333810B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-30 JP JP2002538922A patent/JP4298998B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-30 EE EEP200300201A patent/EE200300201A/xx unknown
- 2001-10-30 MX MXPA03003795A patent/MXPA03003795A/es active IP Right Grant
- 2001-10-30 IL IL15498301A patent/IL154983A0/xx active IP Right Grant
- 2001-10-30 HU HU0301487A patent/HUP0301487A2/hu unknown
- 2001-10-30 UA UA2003054958A patent/UA78689C2/uk unknown
- 2001-10-30 ES ES01991175T patent/ES2298286T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-30 CZ CZ20031407A patent/CZ20031407A3/cs unknown
- 2001-10-30 BR BR0114969-5A patent/BR0114969A/pt not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-30 EA EA200300481A patent/EA006759B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-30 KR KR1020037005973A patent/KR100847679B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-10-30 YU YU32103A patent/YU32103A/sh unknown
- 2001-10-30 AU AU3091802A patent/AU3091802A/xx active Pending
- 2001-10-30 PL PL01365627A patent/PL365627A1/xx unknown
- 2001-10-30 CN CNB018177921A patent/CN1240437C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-30 US US10/020,492 patent/US6555558B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-30 AU AU2002230918A patent/AU2002230918B2/en not_active Ceased
- 2001-10-30 WO PCT/US2001/048683 patent/WO2002036110A2/en active IP Right Grant
-
2003
- 2003-03-19 IL IL154983A patent/IL154983A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-27 ZA ZA200302389A patent/ZA200302389B/xx unknown
- 2003-04-16 BG BG107728A patent/BG107728A/bg active Pending
- 2003-04-28 EC EC2003004572A patent/ECSP034572A/es unknown
- 2003-04-28 HR HR20030339A patent/HRP20030339A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-04-29 NO NO20031909A patent/NO20031909L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-05-20 HK HK04103585A patent/HK1060523A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0999838B1 (en) | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds | |
| EP0989851B1 (en) | Self-emulsifying formulation for acidic lipophilic compounds | |
| EP0999826B1 (en) | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds | |
| EP1333810B1 (en) | Oral dosage self-emulsifying formulations of pyranone protease inhibitors | |
| AU2002230918A1 (en) | Oral self-emulsifying formulations of pyranone protease inhibitors | |
| CZ2000158A3 (cs) | Farmaceutické kompozice ve formě samoemulgující formulace pro lipofilní sloučeniny |