HRP20030339A2 - Oral dosage self-emulsifying formulations of pyranone protease inhibitors - Google Patents
Oral dosage self-emulsifying formulations of pyranone protease inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20030339A2 HRP20030339A2 HR20030339A HRP20030339A HRP20030339A2 HR P20030339 A2 HRP20030339 A2 HR P20030339A2 HR 20030339 A HR20030339 A HR 20030339A HR P20030339 A HRP20030339 A HR P20030339A HR P20030339 A2 HRP20030339 A2 HR P20030339A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- approx
- pharmaceutical formulation
- formulation according
- amount
- het
- Prior art date
Links
- VOLMSPGWNYJHQQ-UHFFFAOYSA-N Pyranone Natural products CC1=C(O)C(=O)C(O)CO1 VOLMSPGWNYJHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 170
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 144
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 54
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 title description 25
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 123
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 42
- -1 pyranone compound Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 27
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 claims description 21
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 21
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 claims description 21
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 15
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 12
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 claims description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 10
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940075419 choline hydroxide Drugs 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 8
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 8
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 claims description 7
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 claims description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCCO JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001304 Solutol HS 15 Polymers 0.000 claims description 5
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 5
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 claims description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 5
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 5
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 26
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 abstract description 26
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 38
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 30
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 26
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 14
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 13
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 12
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 12
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- NJGFHHXZSDLYQJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,3-dihydropyran-6-one Chemical compound OC1=CC(=O)OCC1 NJGFHHXZSDLYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 8
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 7
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 6
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 4
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 3
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 3
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 3
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000898643 Candida albicans Vacuolar aspartic protease Proteins 0.000 description 2
- 101000898783 Candida tropicalis Candidapepsin Proteins 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 101000898784 Cryphonectria parasitica Endothiapepsin Proteins 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 2
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 2
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 2
- 101000933133 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000910082 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000910079 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-3 Proteins 0.000 description 2
- 101000910086 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-4 Proteins 0.000 description 2
- 101000910088 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-5 Proteins 0.000 description 2
- 101000898773 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Saccharopepsin Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940019748 antifibrinolytic proteinase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 2
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 2
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical class CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 206010020460 Human T-cell lymphotropic virus type I infection Diseases 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000714259 Human T-lymphotropic virus 2 Species 0.000 description 1
- VTJUNIYRYIAIHF-IUCAKERBSA-N Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O VTJUNIYRYIAIHF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000282341 Mustela putorius furo Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N Phe-Pro Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N Tyr-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- 108010015780 Viral Core Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical class CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000013588 oral product Substances 0.000 description 1
- 229940023486 oral product Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
- A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Ova patentna prijava je djelomično nastavak ranije privremene patentne prijave U.S.S.N. 60/244,434 koja je podnesena 31. listopada 2000. godine.
Pozadina izuma
Područje izuma
Predloženi izum odnosi se na jedinstvene formulacije za orano doziranje spoja 5,6-dihidro-4-hidroksi-2-pirona. Posebno, predloženi izum odnosi se na mikroemulzijsku formulaciju inhibitora proteaze 5,6-dihidro-4-hidroksi-2-pirona, koja je uglavnom bez alkohola i propilen glikola, a koja formulacija uglavnom ima poboljšanu biološku raspoloživost i postojanost pri sobnoj temperaturi.
Stanje dotične struke
Od identifikacije sindroma stečene imunodeficijencije (e. acquired immunodeficiency syndrome, (AIDS) ) ranih osamdesetih, AIDS i njegove strašne posljedice postale su predmetom intenzivnih napisa u tisku i studija u znanstvenoj literaturi. Uvelike se smatra da je taj sindrom posljedica infekcije s retrovirusom koji se općenito naziva virus humane imunodeficijencije (e. human immunodeficiency virus, (HIV)). Od njegove identifikacije pred gotovo dvadeset godina pa sve do danas, AIDS je uznapredovao od medicinski rijetke bolesti, koja je pogađala samo mali dio populacije, do problema velikih razmjera. Vjeruje se da su milijuni ljudi samo u Sjedinjenim državama seropozitivni na HIV.
Prvi lijek koji je 20. ožujka 1987. g. bio odobren za liječenje pojedinaca inficiranih s HIV-om je zidovudin (AZT). Zidovudin ili AZT je bio odobren za liječenje pacijenata s AIDS-om koji su imali svježe, početne epizode pneumocistisa carinii pneumonia, carinii pneumonia ili pacijenata inficiranih s virusom i koji su u perifernoj krvi imali apsolutan broj CD4 limfočita manji od 200/mm3. Vjeruje se da AZT djeluje inhibicijom virusne reverzne transkriptaze, enzima koji je potreban za repliciranje virusa humane imunodeficijencije.
U vrlo kratkom vremenskom periodu, brojni odobreni anti-retrovirusni lijekovi su narasli od jednog lijeka skromnog djelovanja do dvanaest lijekova bitne jačine. Odobreni anti-retrovirusni lijekovi predstavljaju tri razreda: nukleozidu analogni inhibitiri reverzne transkriptaze; ne-nukleozidu analogni inhibitiri reverzne transkriptaze; i inhibitiri proteaze. Visoko učinkovita anti-retrovirusna terapija (poznata kao "HAART") gotovo bez iznimke uključuje inhibitor proteaze u kombinaciji s jednim ili više lijekova iz drugih razreda. Inhibitori proteaze, kao razred, pokazuju jako anti-retrovirusno djelovanje.
Prvi inhibitor proteaze odobrila je U.S. Food and Drug Administration ("U.S. FDA") 1995.g., i za taj razred lijekova se može reći da je iz temelja promijenio liječenje HIV infekcije. Inhibitori proteaze se mogu karakterizati time što oni bolest, koju se je smatralo bez iznimke pogubnom, mogu promijeniti u kroničnu infekcijsku bolest koju se može bolje liječiti. Sada je U.S. FDA odobrila pet inhibitora proteaze: amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir i sakvinavir.
Retrovirusne proteaze su enzimi bitni za sazrijevanje virusnih čestica u njihovo infektivne stanje. Inhibicija proteaza ili njihova odsutnost ili ne-funkcionalnost, ima za posljedicu da se virus više nije sposoban učinkovito replicirati, čime je spriječena proizvodnja infektivnih virusnih čestica. Na primjer, retrovirusna proteaza "gag-proteaza", jedan od najmanjih enzima koji je do sada karakterizira (a kojeg čini samo 99 amino kiselina i koji pokazuje homologiju s aspartil proteazama, kao što su pepsin i renin) je odgovoran za pravilno proteolitičko cijepanje predkurzorskih proteina koji se proizvode iz genomnih područja koja kodiraju za "skupinu specifičnih antigena" ("gag"). Vjeruje se da proteazu kodira "pol" područje virusnog genoma, koje također sadrži područja za reverznu transkriptazu i integrazu. Gag-proteaza cijepa glavni protein jezgre p24 iz HIV-1 i HIV-2, ponajprije N-terminalno od prolinskih ostataka; na primjer, u dvovalentnim ostacima Phe-Pro, Leu-Pro ili Tyr-Pro. Tijekom cijapanja, strukturni proteini jezgre virusa se oslobađaju. Sve u svemu, gag-proteaza je potrebna za preradu HIV-fuzijskog polipeptidnog predkurzora koji omogućuje sazrijevanje gag i gag/pol fuzijskog polipeptida, koji uključuje kapsid i replikativne enzime (npr. reverzna transkriptaza, integraza).
U literaturi su opisani brojni jaki inhibitori HIV proteaze. Pod inhibitorima proteaze misli se na skupinu spojeva koji inhibiraju aspartat proteazu virusnog porijekla, a koji se mogu upotrijebiti za profilaksu ili za liječenje virusnih infekcija uzrokovanih s retrovirusima kao što je HIV u sisavcima. Za inhibitor proteaze se može reći da je iz temelja promijenio liječenje HIV infekcije time da kombinirana terapija koja koristi takove spojeve s inhibitorima virusne DNA polimeraze reverzne transkriptaze može imati za posljedicu jasno i potpuno potiskivanje virusne replikacije. Vjeruje se da je otpornost prema inhibitoru proteaze posljedica mutacija unutar domene koja kodira retrovirusnu proteazu. Nažalost, što se tiče pet inhibitora proteaze, koji su sada odobreni u Sjedinjenim državama, većina tih mutacija može doprinijeti unakrsnoj otpornosti (Swanstrom et al., Pharmacol. Ther., 86 (2): 145-170 (2000)).
Inhibitor proteaze HlV-a može biti peptidno mimetske ili ne-peptidno mimetske naravi.
Spojevi reducirane peptidne naravi, ili ne-peptidne naravi općenito pokazuju poboljšane farmakokinetičke profile u usporedni s njihovim suprotnim peptidnim dijelovima. Peptidni inhibitori HIV proteaze često pokazuju nisku biološku raspoloživost i brzo izlučivanje zbog brze gastrointestinalne razgradnje. Općenito, ne-peptidni spojevi imaju bolju biološku raspoloživost i oni se ne izlučuju tako brzo.
Sada dostupni ne-peptidni inhibitori proteinaze mogu se karakterizirati hidrofobnim i/ili lipofilnim karakterom. Zbog takovih karakteristika topivosti, tj. slabe topivosti u vodi, uobičajeni kruti i tekući farmaceutski pripravci koji sadrži te inhibitore ne mogu se apsorbirati na zadovoljavajući način. Od raznih faktora koji mogu loše utjecati na biološku raspoloživost lijeka kad se on dade oralno (što uključuje topivost u vodi, apsorpciju lijeka kroz gastrointestinalni trakt, jačinu doziranja i učinak prvog prolaska), često je pronađeno da je topivost u vodi među najvažnijim faktorima. Spojevi koji su slabo topivi u vodi često pokazuju nepravilnu ili nepotpunu apsorpciju, i stoga dakle uzrokuju slabiju reakciju od željene.
Poznato je da su spojevi 5,6-dihidro-4-hidroksi-2-pironi jaki inhibitori retrovirusne proteaze. Oni se zbog toga mogu upotrijebiti za inhibiciju replikacije virusa humane imunodeficijencije (vrste HIV-1 ili HIV-2 i/ili virusa leukemije humanih T stanica (HTLV-I ili HTLV-II) i za prevenciju AIDS-a. Međutim, takovi inhibitori proteaze pokazuju općenito krajnje slabu topivost u vodi. Na primjer, spoj 5,6-dihidro-4-hidroksi-2-piron sulfonamid, tipranavir, u obliku slobodne kiseline ima ekstremno nisku topivost u vodi od pribl. 10, μg/ml pri pH vrijednosti od pribl. 6 do pribl. 7. Da bi se doseglo terapeutsku količinu lijeka treba uzeti blizu 15 kapsula dinatrijeve soli (4,5 grama) po dozi, dva puta dnevno. Napori da se pronađu druge soli takovih spojeva u krutim oblicima, koji bi imali uglavnom bolju topivost u vodi, nisu bili uspješni. Formulacije soli tih spojeva općenito su sklone taloženju izvorne slobodne kiseline u gastrointestinalnom traktu.
Uloženo je mnogo napora da se općenito poboljša biološku raspoloživost nepeptidnih inhibitora proteaze, a posebno 5,6-dihidro-4-hidroksi-2-pironskih inhibitora peptidaze. U struci je prepoznata potreba za razvojem poboljšanih oblika za oralno doziranje inhibitora HIV proteaze, koji bi imali odgovarajuću oralnu biološku raspoloživost, postojanost i profile sporednih efekata. Zbog postojeće niske topivosti mnogih ne-peptidnih inhibitora proteaze u slobodnom obliku i u obliku soli, brojni napori su poduzeti da se lijek isporuči u takozvanim "emulgiranim" formulacijama, to jest u formulacijama koje sadrže lijek, hidrofilnu fazu i lipofilnu fazu. Takova strategija može se preuzeti iz sličnih strateških poduhvata koji se odnose na solubilizaciju cikličkih poli-N-metiliranih undekapeptida iz razreda ciklosporina, čija se je biološka raspoloživost značajno, poboljšala miješanjem u emulziju koja sadrži lipofilnu fazu triglicerida masnih kiselina srednje duljine lanca, hidrofilni surfaktant kao što je Cremophor RH 40 (BASF Corp.) i propilen glikol (vidi EP patent br. O 539 319 BI). U takozvanim SEDDS (e. self emulsifying drug delivery system, sistem isporuke samo-emulgirajućeg lijeka) formulacijama upotrebljava se visok sadržaj lipida i surfaktanta da bi se lijek odgovarajuće dispergirao miješanjem s vodenim sredstvom.
Abbott Laboratories u međunarodnoj patentnoj prijavi br. PCT/US 97/20794 (WO 98/22106) opisuje oralnu tekuću SEDDS farmaceutsku formulaciju za koju se kaže da ima poboljšanu oralnu biološku raspoloživost inhibitora HIV proteaze, a koja uljučuje određene inhibitore proteaze iz razreda 5,6-dihidro-4-hidroksi-2-pirona. Ta formulacija sadrži farmaceutski prihvatljivu emulgiranu mješavinu masne kiseline dugačkog lanca ili mješavinu farmaceutski prihvatljive masne kiseline dugačkog lanca i farmaceutski prihvatljivog alkohola, i prema potrebi surfaktant (kao što je Cremophor EL, BASF Corp.). Prednosne formulacije sadrže etanol ili propilen glikol ili oboje. Navedeno je da se prednost daje formulaciji koja sadrži masne kiseline dugačkog lanca količinom od pribl. 40 do pribl. 70 mas. % od ukupne otopine, surfaktant količinom od pribl. 5 do pribl. 10 mas. % od ukupne otopine, i etanol ili propilen glikol količinom od pribl. l do pribl. 15 mas. % od ukupne otopine. Proučavanja na psima vižlama i ljudima su pokazala da je u usporedbi sa slobodnom bazom i bis-toksilatnom soli inhibitora HIV proteaze ritonavirusa prosječna biološka raspoloživost poboljšana za najmanje pet inhibitora HIV proteaza.
Abbott Laboratories u U.S. patentu br. 5,484,801 opisuje farmaceutsku formulaciju sa spojem koji inhibira HIV proteazu u farmaceutski prihvatljivom organskom otapalu koja formulacija sadrži: (a) otapalo odabrano između propilen glikola i polietilen glikola (količinom od pribl. 10% do pribl. 50 mas. % od ukupne otopine) ili (b) otapalo odabrano između polioksietilenglicerola, triricinoleata, polietilen glikol 40 hidrogeniranog ricinusovog ulja, frakcionirano ulje kokosovog oraha, polioksietilen sorbitan monooleat i 2-(2-etoksietlioksi)etanol (količinom od pribl. 5% do pribl. 35 mas. % od ukupne otopine) ili (c) njihovu mješavinu, i etanol ili propilen glikol (količinom od pribl. 5% do pribl. 45 mas. % od ukupne otopine).
U međunarodnoj patentnoj prijavi br. PCT/EP 96/02431 (WO 96/39142) i U.S. patentu br. 6,008,228 tvrtke F. Hoffmann-La Roche AG opisana je farmaceutska formulacija za koju se također kaže da ima poboljšanu biološku raspoloživost inhibitora proteaze. Formulacija sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač koji uključuje monogliceride masnih kiselina srednjeg lanca, koji ponajprije uključuju monogliceride zasićenih C6 do C12 masnih kiselina i imaju kiselinski broj manji ili jednak pribl. 2,5. Rečeno je da se prednost daje omjeru monoglicerida masnih kiselina srednje duljine lanca prema inhibitoru proteaze od pribl. najmanje 1,5.
UpJohn u međunarodnom patentu br. PCT/US95/0529 opisuje korisne 5,6-dihidro-4-hidroksi-2-pironske spojeve za liječenje retrovirusnih infekcija, ali ne spominje svojstvene probleme biološke raspoloživosti takovih spoja. Patent opisuje da se takovi spojevi mogu preraditi u uobičajene prešane tablete (miješanjem spojeva s uobičajenim sastojcima kao što je talk, magnezijev stearat, itd.), kao dinatrijeve soli, ili se prerade u uobičajene sirupe i napitke.
Pharmacia & UpJohn Company u međunarodnim patentnim prijavama PCT/US98/14816 (WO 99/06043), PCT/US98/14817 (WO 99/06044), PCT/US98/14818 (WO 99/06024) i U.S. patentu br. 6,121,313 opisuju samo-emulgirajuće formulacije koje sadrže lužnate aktivne spojeve za koje se kaže da osiguravaju bolju oralnu biološku raspoloživost takovih spojeva. Patenti opisuju formulacije koje sadrže mješavinu diglicerida i monoglicerida ili bazične amine samo s jednim ili s više farmaceutski prihvatljivih surfaktanata i otapala za koja se kaže da osiguravaju povećanu apsolutnu oralnu biološku raspoloživost. Prednosni surfaktant je Cremophor EL ili Cremophor RH40, a prednosno otapalo je propilen glikol ili mješavina koja sadrži propilen glikol i 95% (v/v) etanola.
Što se tiče 5,6-dihidro-4-hidroksi-2-pironskog inhibitora proteaze, PCT/US 98/14816 opisuje da se kao otapalo može upotrijebiti polipropilen glikol, propilen glikol, polietilen glikol, glicerol, etanol, triacetin, dimetil izosorbid, glikolfurol, propilen karbonat, voda, dimetil acetamid ili njihova mješavina. Kaže se da je prednosno otapalo za te spojeve propilen glikol ili mješavina koja sadrži propilen glikol i 95% (v/v) etanola. Također se kaže da u mješavini propilen glikola i etanola sadržaj propilen glikol je od pribl. 50% do pribl. 95%. Opisano je da surfaktanti, za koje je pronađeno da se mogu upotrijebiti s takovim spojevima, jesu ne-ionski surfaktanti koji uključuju polioksil 40 hidrogenirano ricinusovo ulje (npr. Cremophor RH40), polioksil 35 ricinusovo ulje (npr. Cremophor EL ili Cremophor EL-P), polisorbate, Solutol HS-15, Tagat TO, peglikol 6-oleat, polioksietilen stearate, zasićene poliglikolizirane gliceride, ili poloksamere. Navedeno je da su prednosni surfaktanti za takove emulgirane formulacije Cremophor RH40 ili Cremophor EL. Pri upotrebi amina u formulaciji, objavljeno je da to trebaju biti niži alkilamini kao etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, dimetilamino-etanol, tris(hidroksimetil)-aminometan ili etilendiamin; kvaterni amonijevi spojevi kao holin hidroksid; i bazične amino kiseline kao arginin, lizin ili gvanidin. Prednosni niži alkilamin je dimetil-aminoetanol ili tris(hidroksi-metil)aminometan. Pri upotrebi mješavine diglicerida i monoglicerida uključenih u formulaciju, takova mješavinu ima ponajprije maseni omjer od pribl. 9:1 do pribl. 6:4 (diglicerid:monoglicerid) pri čemu diglicerid i mono-glicerid su mono- ili di-nezasićeni esteri masne kiseline i glicerola koji imaju duljinu lanca od šesnaest do dvadesetdva ugljikova atoma. Kaže se da tipična piranonska formulacija prema izumu sadrži od l do 40% lijeka, od pribl. 5 do 35% mješavine diglicerida i monoglicerida, i od pribl. 10 do pribl. 50 mas. % farmaceutski prihvatljivog otapala. Bazičan amin se prema potrebi može dodati količinom od pribl. 0.1 do pribl. 10 mas. % od ukupne formulacija.
Među 5,6-dihidro-4-hidroksi-2-pironima za koje se zna da imaju djelovanje inhibitora proteaze, za razred 5,6-dihidro-4-hidroksi-2-piron sulfonamida je posebno pronađeno da pokazuje visoko djelovanje u smislu inhibitora proteaze (Turner et al., J. Med. Chem., 41 (3):3467-3476 (1998)).
Posebno je pokazana odlična sposobnost protiv virusne aspartat proteaze raznih laboratorijskih vrsta HIV tipova l i kliničkih izolata, uključiv onih koji su rezistentni prema inhibitorima transkriptaze zidovudinu i delavirdinu -i za ne-peptidni spoj koji je inhibitor HIV proteaze, tipranavir, (6R)-3[(1R)-1-[3-({[5-(trifluor-metil)-(2-piridil)]sulfonil}-amino)-fenil]propil}-4-hidroksi-6-(2-feniletil)-6-propil-5,6-dihidro-2H-piran-2-on (koji je također objavljen pod oznakama U-140690 i PNU-140690):
[image]
Zna se da je tipranavir (formula IV) (mol. masa = 602,98) visoko učinkovit protiv HIV-1 varijanti koje su rezistentne prema peptidomimetskim inhibitorima proteaze (Poppe et al., Antimicrob. Agents Chemother., 41 (5):1058-1063 (1997) ). In vitro studije s ovim lijekom su pokazale Ki vrijednost od pribl. 8 pM (tj. visoku inhibiciju enzima) i vrijednost IC90 od pribl. 100 nM u antivirusnoj kulturi stanica (Turner et al., J. Med. Chem., 41(18): 3467 -3476 (1998)). On ima log P od pribl. 6,1, i pKas pri 6,2 i 8,2. Pretpostavlja se, da se tipranavir veže fleksibilno na aktivno mjesto proteaze, što ga čini boljim inhibitorom proteaze od ostalih inhibitora proteaze koji su sada na raspolaganju (Larder et al., IAPAC 3rd International Workshop on HIV Drug Resistance and Treatment Strategies, 23.-26. lipnja (1999)).
Proučavanjem in vitro kulture iz 134 klinička izolata sa širokim rasponom rezistencije prema sada raspoloživim peptidomimetskim inhibitorima proteaze, utvrđeno je da od 105 virusa, s više od desetostruke rezistencije prema tri ili četiri inhibitora proteinaze, i prosječno 6,1 mutacija u genu emzima proteaze, devetnaest posto je bilo osjetljivo prema tipranaviru (Larder et al., AIDS, 14(13): 1943-1948 (2000)). U drugoj studiji se je pokazalo da tipranavir ostaje trajno antivirusno učinkovit protiv izolata rezistentnih prema indinaviru, ritonaviru i nelfinaviru, a to su tri sada raspoloživa inhibitora proteaze (Rusconi et al., Antimicrob. Agents Chemother., 44 (5): 1328-1332 (2000). Slično trajno djelovanje je također objavljeno u pogledu otpornosti prema sakvinaviru (Larder et al., IAPAC 3rd International Workshop on HIV Drug Resistance and Treatment Strategies, 23.-26. lipnja (1999)).
Pronađeno je da se inhibitori proteaze 5,6-dihidro-4-hidroksi-2-piron i posebno 5,6-dihidro-4-hidroksi-2-piron sulfonamid, kao tipranavir, posebno teško formuliraju u oralne oblike doziranja. Uloženo je mnogo napora za formuliranje tih lijekova u prikladan biološki raspoloživ oralan proizvod. Tipranavir, na primjer, tvori jako higroskopne soli, čime se smanjuje postojanost lijeka. Izumitelj tipranavira je nakon dugogodišnjih pokušaja da definira optimalnu oralnu formulaciju, sada proizveo emulgiranu formulaciju koja sadrži lijek, lipofilnu fazu koja sadrži mješavinu diglicerida i monoglicerida, surfaktant, bazičan amin i vodenu fazu koja sadrži propilen glikol i alkohol, i sve to upakirano u meke želatinske kapsule. Međutim, takova formulacija, koja osigurava dobru oralnu biološku raspoloživot lijeka, ima brojne nedostatke koji uključuju sklonost kapsula da omekšaju i da se tijekom vremena sljepe; zamjetno opadanje biološke raspoloživosti nakon kapsuliranja u meke želatinske kapsule; potreba za držanjem formulacije na hladnom do upotrebe da se spriječi promjenu sastava u kapsuli; za dosljedno punjenje kapsula tijekom proizvodnje, posebno zbog visoke hlapijivosti etanola mora se primijeniti složen proces proizvodnje.
Zbog toga općenito postoji potreba za poboljšanim oralnim formulacijama inhibitora proteaze, i posebno 5,6-dihidro-4-hidroksi-2-pironskih inhibitora proteaze, i pobliže 5,6-dihidro-4-hidroksi-2-piron sulfonamidnog inhibitora proteaze kao što je tipranavir.
Kratko opis izuma
Predloženi izum opisuje poboljšane oralne formulacije piranonskih inhibitora proteaze i postupke za proizvodnju takovih formulacija. Takove formulacije osiguravaju bolju topivost, postojanost i/ili biološku raspoloživost piranonskog lijeka, omogućuju lakši proizvodni proces za punjenje kapsula i omogućuje pohranjivanje kapsula pri sobnoj temperaturi. Posebno, osigurane su povoljnije formulacije za oralno doziranje tipranavira.
Kao "piranonski" spojevi podrazumijevaju se spojevi formule I:
[image]
u kojoj
ri je H-;
R2 je C3-C5-alkil, fenil- (CH2)2-, het-SO2NH- (CH2)2-, ciklopropil-(CH2)2-, F-fenil-(CH2)2-, het-SO2NH-fenil- ili
F3C-(CH2)2-; ili
R1 i R2 uzeti zajedno tvore dvostruku vezu;
R3 je R4-(CH2)n-CH(R5)-, H3C-[O (CH2) 2] 2-CH2-, C3-C5-alkil, fenil-(CH2) 2-, het-SO2NH-(CH2)2-, (HOCH2)3C-NH-C(O)-NH-(CH2)3-, (HO2C) (H2N)CH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)3-, piperazin-1-il-C(O)-NH-(CH2)3, HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2) 6-C(O)-NH-(CH2) 3-, ciklopropil-(CH2)2-, F-fenil-(CH2)2-, het-SO2NH-fenil ili F3C-(CH2)2-;
n je 0, 1 ili 2;
R4 je fenil, het, ciklopropil, H3C-[O(CH2)2]2-, het-SO2NH-, Br-, N3- ili HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)(CH2)6-C(O)-NH-;
R5 je -CH2-CH3 ili -CH2-ciklopropil;
R6 je ciklopropil, CH3-CH2- ili t-butil;
R7 je -NReSO2-het, -NR8SO2-fenil, prema potrebi supstituiran s R9, -CH2-SO2-fenil, prema potrebi supstituiran s R9, ili -CH2-SO2-het;
R8 je -H ili -CH3;
R9 je -CN, -F, -OH ili -NO2; gdje
het je 5-, 6- ili 7-člani zasićen ili nezasićen prsten koji sadrži od jednog do tri heteroatoma odabrana iz skupine koju čine dušik, kisik i sumpor; i uključiv bilo koju bicikličku skupinu u kojoj je bilo koji od gornjih heterocikličkih prsteova kondenziran na benzenski prsten ili na drugi heterocikl, prema potrebi supstituiran sa -CH3, -CN, -OH, -C(O)OC2H5, -CF3, -NH2 ili -C(O)-NH2; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; i
također spojevi formule II i formule III:
[image]
u kojima
R10 predstavlja H-, CH3O-, ili CH3O-[(CH2)2O]3-;
R11 je ciklopropil ili -CH2-CH(CH3)2;
R12 je -NR14SO2-fenil, prema potrebi supstituiran s R15, -NR14SO2-het, -CH2-SO2-fenil, prema potrebi supstituiran s R15 ili -CH2-SO2-het;
R13 je -H, -(CH2)2-CH3, -CH2-ciklopropil ili -CH2-fenil;
R14 je -H ili -CH3;
R15 je -CN, -F, -CH3, -COOH ili -OH;
het je 5-, 6- ili 7-člani zasićen ili nezasićen prsten koji sadrži od jednog do tri heteroatoma odabrana iz skupine koju čine dušik, kisik i sumpor; i uključive bilo koju bicikličku skupinu u kojoj je bilo koji od gornjih heterocikličkih prstenova kondenziran na benzenski prsten ili na drugi heterocikl; prema potrebi supstituiran s jednim ili dva -CH3, -CN, -C(O)OC2H5 ili -OH;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Otkriveno je da su mnoge teškoće, koje su sada prisutne u oralnim formulacijama piranonskog inhibitora proteaze, povezane s upotrebom etanola i propilen glikola u formulaciji. Kao što je već gore spomenuto u svezi stanja tehnike, preporučena je upotreba drugih otapala za pripravu mikroemulzije inhibitora proteaze koji sadrže piranonske spojeve, i dugo se je mislilo da je upotreba etanola i propilen glikola u takovim formulacijama mikroemulzija prednosna i da dovodi do optimalne formulacije. Međutim, otkriveno je da ta otapala, koja su inače vrlo dobra za pripravu emulzija piranonskog inhibitora proteaze, migriraju u želatinsku košuljicu koja okružuje takove mikroemulzijske formulacije, čime uzrokuju promjenu sastava faze formulacije, topivosti lijeka i štetne posljedice na strukturnu cjelovitost kapsule. Zbog toga kapsule postaju ljepljive pri sobnoj temperaturi i treba ih pohranjivati pod hladnim uvjetima.
Otkrivene su nove samo-emulgirajuće formulacije koje ne zahtjevaju upotrebu etanola ili propilen glikol u formulaciji. Kako su te formulacije posebno postojane pri sobnoj temperaturi, otkriven je uvelike poboljšan farmaceutski pripravak za oralno davanje piranonskog inhibitora proteaze. Takova formulacija nudi pacijentu mogućnost uzimanja piranonskog inhibitora proteaze pri čemu on više ne mora brinuti o odgovarajućem hlađenju. Osim toga, takova formulacija pokazuje značajno dosljedniji profil biološke raspoloživosti od sadašnjih formulacija u kojima se upotrebljavaju značajno veće količine etanola ili propilen glikola.
Predloženi izum odnosi se na formulaciju koja je uglavnom bez značajnijih količina etanola i propilen glikola (ponajprije manje od pribl. 0,5%, još povoljnije manje od pribl. 0,1%, samog ili u kombinaciji) koja osigurava značajno postojaniju formulaciju piranonskog inhibitora proteaze i posebno sulfonamidnog piranonskog inhibitora proteaze, kao što je tipranavir. Takove formulacije sadrže od pribl. l do pribl. 40 mas. % od ukupne formulacije piranonskog inhibitora proteaze, od pribl. 5 do pribl. 35 mas. % od ukupne formulacije lipofilne faze, ponajprije mješavinu diglicerida i monoglicerida, od pribl. 20 do pribl. 60 mas. % od ukupne formulacije surfaktanta, i pribl. 10 do pribl. 40 mas. % od ukupne formulacija polietilen glikola koji ima prosječnu molekulsku masu veću od pribl. 300 ali manju od 600, i od pribl. 0,1 do pribl. 10 mas. % od ukupne formulacija jednog ili više bazičnih amina.
Sadašnji izumitelj je iznenađujuće utvrdio da se polietilen glikoli koji imaju prosječnu molekulsku masu veću od pribl. 300, ali manju od 600 (ponajprije pribl. 400) mogu upotrijebiti u samo-emulgirajućim mikro-emulzijskim formulacijama za otapanje piranonskog inhibitora proteaze, posebno sulfonamidnog piranonskog inhibitora proteaze, bez potrebe za alkoholom ili propilen glikolom, i da takovi polimeri ne migriraju u želatinske kapsule niti imaju štetan utjecaj na želatinske kapsule.
Da se utvrde izvedive formulacije koje imaju klinički značajnu biološku raspoloživost, provedene su brojne studije faze mikroemulzije upotrebom raznih kombinacija materijala i prikazane su s brojnim alternativnim mogućnostima za formuliranje piranonskog inhibitora proteaze bez alkohola ili propilen glikola. Nakon brojnih neuspješnih nastojanja, otkriveno je da određeni polietilen glikoli, odgovarajuće molekulske mase, mogu učinkovito zamijeniti propilen glikol i/ili etanol koji se upotrebljavaju u konvencionalnim formulacijama piranonskih inhibitora proteaze. Takova promjena je relativno jeftina i učinkovita, i iznebađujuće je pronađeno da ona značajno poboljšava biološku raspoloživost i postojanost.
U jednoj izvedbi, opisana je farmaceutska formulacija koja je uglavnom bez alkohola i propilen glikol, i koja sadrži piranonski spoj formule I, II ili III kao farmaceutski aktivno sredstvo, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih surfaktanata; i polietilen glikol koji ima prosječnu molekulsku masu veću od 300 ali manju od 600. Lijek sadrži ponajprije spoj formule I, II ili III količinom od pribl. 1% do pribl. 40 mas. % od ukupne formulacije, i nadalje sadrži bazičan amin količinom od pribl. 0.1% do pribl. 10 mas. % od ukupne formulacije. Bazičan amin je ponajprije niži alkilamin, bazična amino kiselina ili holin hidroksid, pri čemu je niži alkilamin odabran ponajprije iz skupine koju čine etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, etilendiamin, dimetilamino-etanol ili tris(hidroksimetil)aminometan. Farmaceutska formulacija može nadalje sadržavati mješavinu monoglicerida i diglicerida količinom od pribl. 5% do pribl. 35 mas. % od ukupne formulacija, koja ponajprije sadrži Capmul MCM.
Formulacija djeluje posebno dobro s tipranavirom, spojem formule IV. Povoljno je, nadalje, da polietilen glikol bude prisutan količinom od pribl. 10% do pribl. 40 mas. % od ukupne formulacije. Povoljno je da polietilen glikol ima prosječnu molekulsku masu od pribl. 400. Povoljno je da je farmaceutski prihvatljiv surfaktant prisutan količinom od pribl. 20% do pribl. 60 mas. % od ukupne formulacija, i da surfaktant bude odabran iz skupina koju čine polioksil 40 hidrogenirano ricinusovo ulje, polioksil 35 ricinusovo ulje, Solutol HS-15, Tagat TO, peglikol 6-oleat, polioksietilen stearati, poloksameri, polisorbati ili zasićeni poliglikolizirani gliceridi. Prednost se daje polioksil 35 hidrogeniranom ricinusovom ulju, Cremophoru EL, ili Cremophoru EL-P.
U drugoj izvedbi predloženog izum, opisana je farmaceutska formulacija koje je uglavnom bez alkohola i propilen glikola i koja sadrži tipranavir (formula IV) količinom od pribl. 1% do pribl. 40 mas. % od ukupne formulacije; lipofilnu fazu sadrži količinom od pribl. 5% do pribl. 35 mas. % od ukupne formulacije; polietilen glikol koji ima prosječnu molekulsku masu veću od pribl. 300 ali manju od pribl. 600 sadrži količinom od pribl. 10% do pribl. 40 mas. % od ukupne formulacije; farmaceutski prihvatljiv surfaktant, odabran ponajprije iz skupine koju čine polioksil ricinusovo ulje, polioksietilen glicerol triricinoleat i zasićeni poliglikolizirani kapril-kaprin glicerid, količinom od pribl. 20 do pribl. 60 mas. % od ukupne formulacije; i bazičan amin, odabran ponajprije iz skupine koju čine niži alkilamin, bazična amino kiselina ili holin hidroksid, pri čemu je bazičan amin prisutan količinom od pribl. 0.1% do pribl. 10 mas. % od ukupne formulacije. Prednosna lipofilna faza sadrži mješavinu monoglicerida i diglicerida srednje duljine lanca, kao što je Capmul MCM.
Također, u drugoj izvedbi predloženog izuma opisana koje farmaceutska formulacija koja je uglavnom bez alkohola i propilen glikola i koja sadrži tipranavir (formula IV) količinom od pribl. 1% do pribl. 40 mas. % od ukupne formulacije; lipofilnu fazu odabran ponajprije iz skupine koju čine Capmul MCM, Labrafil M-1944 CS, Miglyol-812 i njihova kombinacija, pri čemu je spomenuta lipofilna faza prisutna količinom od pribl. 5% do pribl. 35 mas. % od ukupne formulacije; polietilen glikol koji ima prosječnu molekulsku masu veću od pribl. 300 ali manju od pribl. 600 količinom od pribl. 10% do pribl. 40 mas. % od ukupne formulacije; i farmaceutski prihvatljiv surfaktant, odabran ponajprije iz skupine koju čine polioksil ricinusovo ulje, polioksietilen glicerol triricinoleat i zasićen poliglikolized kapril-kaprin glicerid količinom od pribl. 20 do pribl. 60 mas. % od ukupne formulacija. Povoljno je da takova formulacija nadalje sadrži bazičan amin, odabran ponajprije iz skupine koju čine niži alkil-amin, bazična amino kiselina ili holin hidroksid, pri čemu je spomenuti bazičan amin prisutan količinom od ponajprije pribl. 0,1% do pribl. 10 mas. % od ukupne formulacije.
Kratki opis slika
Gornji opis, kao također i daljnji ciljevi, značajke i prednosti predloženog izuma bit će jasnije objašnjeni pomoću slijedećeg opisa u pojedinostima, koji treba uzeti zajedno s priloženim slikama, od kojih
slika 1 prikazuje fazni dijagram mikroemulzije koja sadrži Cremophor EL kao surfaktant, propilen glikol kao hidrofilnu fazu i Capmul MCM kao lipofilnu fazu, pri različitim međusobnim omjerima koncentracija;
slika 2 prikazuje fazni dijagram mikroemulzije koja sadrži Cremophor EL kao surfaktant, PEG 400 kao hidrofilnu fazu i Capmul MCM kao lipofilnu fazu pri različitim međusobnim omjerima koncentracija;
slika 3 prikazuje fazni dijagram mikroemulzije koja sadrži Cremophor EL kao surfaktant, PEG 400 kao hidrofilnu fazu, i Labrafil M-1944 CS kao lipofilnu fazu pri različitim međusobnim omjerima koncentracija;
slika 4 prikazuje fazni dijagram mikroemulzije koja sadrži Labrasol kao surfaktant, PEG 400 kao hidrofilnu fazu, i Capmul MCM kao lipofilnu fazu pri različitim međusobnim omjerima koncentracija;
slika 5 prikazuje dijagram in vitro otapanja tipranavira iz dviju formulacija mikroemulzija prikazanih u tablici 1 i tablici 2;
slika 6 prikazuje dijagram in vitro otapanja tipranavira iz samo-emulgirajuće formulacije, prikazane u tablici 2, ukapsuliranog u hidrofilnu meku želatinsku kapsulu nakon skladištenja od 3 mjeseca pri različitim temperaturama i/ili relativnim vlagama; i
slika 7 prikazuje dijagram in vitro otapanja tipranavira iz samo-emulgirajuće formulacije, prikazane u tablici 2, ukapsuliranog u hidrofilnu meku želatinsku kapsulu nakon skladištenja od 3 mjeseca pri različitim temperaturama i/ili relativnim vlagama.
Opis izuma u pojedinostima
Predloženi izum je prevladao mnoge od tih problema koji su povezani s manjom od željene postojanosti i karakteristikama formulacije piranonskog inhibitora proteaze. Predloženi izum osigurava nove formulacije piranonskog inhibitora proteaze koje značajno poboljšavaju topivost i biološku raspoloživost takovih inhibitora proteaze u obliku oralnog doziranja.
Svojstvo otapanja je važno u razmatranju svake oralne formulacije. Međutim, za formulaciju se također mora uzeti u obzir i potrebu za gospodarski praktičnim postupcima za proizvodnju širokog spektra oralnih pripravaka koji su fizičko-kemijski postojani. -Nadalje, sve komponente bilo koje formulacije moraju imati zadovoljavajuća preradbena svojstva. Predloženi izum osigurava ekonomičnu proizvodnju i preradu fizičko-kemijski postojanih oblika za oralno doziranje piranonskog inhibitora proteaze koji ima poboljšanu biološku raspoloživost.
Spojevi formula I, II, III, i IV iz ove patentne prijave su opisani i predmet su patentnih zahtjeva u međunarodnoj patentnoj prijavi br. PCT/US 95/05219 i mogu se proizvesti u skladu s postupcima koji su opisani u međunarodnoj patentnoj prijavi br. WO 95/30670, čiji sadržaji su ovdje u cjelosti uvršteni kao literatura.
S "piranonskim inhibitorom proteaze" misli se na svaki spoj definiran s formulama I, II, III i IV koji inhibira retrovirusnu proteazu.
Samo-emulgirajuća formulacija predloženog izuma odnosi se na formulaciju koja sadrži piranonski inhibitor proteaze, lipofilnu fazu, hidrofilnu fazu ponajprije s polietilen glikolom, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih surfaktanata i bazičan amin količinom od 0,1% do pribl. 10 mas. % od ukupne formulacije. S pojmom "samo-emulgirajuća formulacija" misli se na koncentriranu formulaciju iz koje se nakon miješanja s dovoljnom količinom vodenog sredstva može dobiti emulziju ili mikroemulziju. Emulzije ili mikroemulzije dobivene prema predloženom izumu su otopine koje sadrže hidrofilnu fazu i lipofilnu fazu. Mikroemulzije također karakterizira njihova termodinamička postojanost i mala prosječna veličina kapljica, koja je općenito manja od pribl. 0,15 mikrona.
S "bazičnim aminom" misli se na niže alkilamine kao što su, na primjer, etanolamin, dietanolamin, trietanol-amin, dimetilaminoetanol, tris(hidroksimetil)aminometan ili etilendiamin; kvaterni amonij kao, na primjer, holin hidroksid; bazične amino kiseline kao, na primjer, arginin, lizin ili gvanidin. Povoljan niži alkilamin je dimetilaminoetanol ili tris(hidroksimetil)aminometan.
Smatra se da pojam "farmaceutski prihvatljiv surfaktant" obuhvaća neionske surfaktante, uključiv polioksil 40 hidrogenirano ricinusovo ulje koje se prodaje pod trgovačkim nazivom, između ostalih, Cremophor RH40; polioksil 35 ricinusovo ulje koje se prodaje pod trgovačkim nazivom, između ostalih, Cremophor EL ili Cremophor EL-P (BASF Corp.); polisorbate; Solutol HS-15; Tagat TO; peglikol 6-oleat; polioksietilen stearate; zasićene poliglikolizirane kapril-kaprin gliceride koji se prodaju pod trgovačkim nazivom, između ostalih, Labrasol (Gattefosse, Westwood NJ) ; zasićene poli-glikolizirane gliceride; ili poliksamere, od kojih su svi komercijalno dostupni. Prednostan surfaktant je Cremophor EL.
Smatra se da pojam "lipofilna komponenta" ili "lipofilna faza" uključuje bilo koji broj komponenata koje pokazuju svojstva slična lipidu i imaju visoku topivost u lipidima, i obuhvaća trigliceride kapril/kaprinske kiseline koji se prodaju pod trgovačkim nazivom, između ostalih, Captex 300 (Abitec, Columbus OH), proizvodi trans-esterifikacije ulje iz sjemenaka i PEG-a (ili nezasićeni poliglikolizirani gliceridi dobiveni djelomičnom alkoholizom ulja iz sjemenki marelice koje se sastoji iz glicerida i PEG estera), a poznato je pod trgovačkim nazivom, između ostalih, Labrafil M 1944 CS (Gattefosse, Westwood, NJ) ; mono- i digliceridi kaprilne i kaprinske kiseline u glicerolu, koji su poznati pod trgovačkim nazivom, između ostalih, kao Capmul MCM (Abitec, Columbus OH); i frakcionirano ulje (kao što je ulje kokosovog oraha) koje sadrži trigliceride kapril-kaprinske kiseline, poznato pod trgovačkim nazivom, između ostalih, kao Miglyol 812.
S pojmom "monoglicerida" misli se na ester masne kiseline i glicerola koji ima strukturnu formulu HOCH2-CH(OH)-CH2(O2CR) ili HOCH2-CH(O2CR) -CH2OH, u kojoj R predstavlja mono-zasićenu ili di-zasićenu alkilnu skupinu koja ima osam do deset ugljikovih atoma. S pojmom "diglicerida" misli se na ester masne kiseline i glicerola koji ima strukturnu formulu HOCH2-CH(O2CR)-CH2(O2CR) - ili (RCO2)CH2-CH(OH)-CH2(O2CR), u kojoj R predstavlja mono-zasićenu ili di-zasićenu alkilnu skupinu koja ima osam do deset ugljikovih atoma. Mješavina diglicerida i monoglicerida može se proizvesti miješanjem pojedinačnih diglicerida i monoglicerida u odgovarajućim međusobnim omjerima i/ili djelomičnom hidrolizom triglicerida, ili reakcijom transesterifikacije triglicerida, diglicerida s glicerolom.
S pojmom polietilen glikol ili PEG misli se na polimer koji ima opću formulu HOCH2(CH2)CH2)mCH2OH, u kojoj m predstavlja prosječan broj oksietilenskih skupina. Broj koji slijedi iza PEG označava prosječnu molekulsku masu polimera. Komercijalno, PEG se može dobiti od tvrtke Union Carbide Corp., između ostalih izvora.
U posebno prednosnoj formulaciji predloženog izuma, koja sadrži spoj formule IV (tipranavir), predviđen je samo-emulgirajući nosač na osnovi PEG-a koji sadrži između pribl. 10% do pribl. 40% PEG-a 400 (još povoljnije pribl. 15% do pribl. 30% PEG-a 400), između pribl. 20% do pribl. 60% Cremophora EL (još povoljnije pribl. 35% do pribl. 50% Cremophora EL), između pribl. 5% do pribl. 35% Capmula MCM (još povoljnije između pribl. 7% do pribl. 15% Capmula MCM), i između pribl. 0,1% do pribl. 10% bazičnog amina.
Treba napomenuti da konvencionalne samo-emulgirajuće formulacije piranonskog inhibitora proteaze koje sadrže propilen glikol i/ili alkohol pohranjene na vremenski period u mekim želatinskim kapsulama pokazuju nižu i manje cjelovitu disperziju u vodenoj sredini, i približno 40% niže otapanje u usporedbi sa sličnim, svježe pripravljenim formulacijama. Također treba napomenuti da je biološka raspoloživost tih lijekova u ljudima niža od sličnih formulacijama koje se iz većeg volumena otopine pune u želatinske kapsule neposredno prije aplikacije. Pretpostavlja se da bi takovi efekti mogli biti oni koji doprinose da otapalo iz formulacije migrira u kapsulu.
Prve studije su poduzete zbog promjene želatinske formulacije za kapsule da se spriječi migraciju otapala iz emulgirajuće formulacije u kapsulu. Ti napori su bili neuspješni. Zatim su provedena proučavanja s kojima se je željelo utvrditi da li se propilen glikolna i alkoholna otapala, upotrijebljena u konvencionalnim formulacijama, mogu zamijeniti u cijelosti ili djelomično s nekim drugim otapalom.
Dijagrami faza mikroemulzije su izrađeni za sisteme koji sadrže razne lipofilne faze, hidrofilne faze i surfaktante. Nakon brojnih studija utvrđeno je da su brojni piranonski inhibitori proteaze, uključiv tipranavir, topivi u polietilen glikolu definiranog raspona prosječne molekulske mase i oni se mogu upotrijebiti za zamjenu propilen glikola i etanola koji se nalaze u formulacijama konvencionalnih mikroemulzija takovih lijekova.
Slika 1 prikazuje dijagram faza mikroemulzije koja sadrži Cremophor EL kao surfaktant, Capmul MCM kao lipofilnu fazu, i piranonski inhibitor proteaze kao u konvencionalnim formulacijama, propilen glikol kao hidrofilnu fazu s različitim međusobnim omjerima koncentracije. Kako se može vidjeti, takova formulacija daje postojanu mikroemulziju* u širokom nizu koncentracija svake komponente. Budući da je propilen glikol topiv u kapsuli koja okružuje formulaciju, međutim, točka koja definira formulaciju u dijagramu faza može se značajno mijenjati u opsegu vremena kako se sve više propilen glikola odstranjuje iz emulzije. Zbog toga se topivost lijeka u formulaciji može značajno mijenjati tijekom vremena.
Slika 2 prikazuje dijagram faza mikroemulzije koja sadrži Cremophor EL kao surfaktant, Capmul MCM kao lipofilnu fazu, i PEG-400 kao hidrofilnu fazu, ponovno pri različitim međusobnim omjerima koncentracije. Fazni dijagram formulacije u kojoj je upotrijebljen PEG-400 (a ne propilen glikol kao na slici 1) može se karakterizirati slično kao onaj koji je prikazan na slici 1.
Studije koje su poduzete da se utvrdi učinak lipofilne faze na postojanost faza mikroemulzije sa slike 2, navode na zaključak da je povoljno da lipofilna faza sadrži mješavinu mono- i diglicerida srednje duljine laća, kako je pronađeno u Capmulu MCM.
Slika 3 prikazuje fazni diagram mikroemulzije koja sadrži Cremophor EL kao surfaktant, PEG 400 kao hidrofilnu fazu, i Labrafil-M-1944 CS kao lipofilnu fazu pri različitim međusobnim omjerima koncentracija. Labrafil-M-1944 je proizvod trans-esterifikacije ulja iz sjemenki i PEG-a, koji je nezasićen poliglikolizirani glicerid dobiven djelomičnom hidrolizom ulja iz sjemenki marelica, koje se sastoji iz glicerida i PEG estera. Nađeno je, da je postojanost mikro-emulzije u širokom rasponu koncentracija komponenata više ograničena nego u slučaju sistema mikroemulzije sa slike 2 u kojoj je upotrijebljen Capmul MCM kao lipofilna faza. Capmul MCM je mješavina mono- i diglicerida kapril/kaprinske kiseline u glicerolu.
Malo poboljšanje postojanosti mikroemulzije sa slike 2 nađeno je pri upotrebi Labrasola kao surfaktanta umjesto Cremophora EL.
Slika 4 prikazuje fazni dijagram mikroemulzije koja sadrži Labrasol kao surfaktant, PEG 400 kao hidrofilnu fazu, i Capmul MCM kao lipofilnu fazu, pri različitim međusobnim omjerima koncentracija. Iako Labrasol osigurava poboljšanu postojanost, njegov nedostatak je da do sada za ljude nije pokazana dugotrajna pouzdanost pri oralnoj upotrebi.
Slika 5 prikazuje dijagram in vitro otapanja tipranavira iz dviju samo-emulgirajućih formulaacija prikazanih u tablici 1 i tablici 2. Formulacija iz tablice 2 razlikuje se od one iz tablice l zamjenom alkohola i propilen glikola s PEG 400.
Tablica 1
[image]
Tablica 2
[image]
Nađeno je, da je in vitro otapanje formulacije iz tablice 2 (upotrebom PEG-a 400 umjesto alkohola i propilen glikola kao hidrofilnog otapala koje je upotrijebljeno u formulaciji iz tablice 1) gotovo identično formulaciji iz tablice 1 kad se takovu formulaciju stavlja svježu u meke želatinske kapsule. S druge strane, kad se formulaciju iz tablice 1 drži na hladnom u mekim želatinskim kapsulama 14 mjeseci pri 4°C, nađeno je da je tijekom vremena in vitro otapanje formulacije iz tablice 2 uglavnom bolje od otapanja formulacije iz tablice 1.
Nađeno je da samo-emulgirajuća formulacija iz tablice 2 nudi izvanredno dobru postojanost pri sobnoj temperaturi kao također i u hladnim uvjetima, bez obzira je li pohranjena u hidrofilnim ili lipofilnim mekim želatinskim kapsulama koje se drže u indukcijski začepijenim HDPE bočicama.
Slika 6 prikazuje dijagram in vitro otapanja tipranavira iz formulacije prikazane u tablici 2 koja je kapsulirana u hidrofilne meke želatinske kapsule i pohranjena u indukcijski začepijene HDPE bočice, nakon skladištenja tijekom različitih vremenskih perioda pri različitim temperaturama i/ili relativnim vlagama. Sva tri označena pripravka, onaj koji je držan 3 mjeseca pri 5°C, onaj koji je držan pri sobnoj temperaturi (25°C) tijekom 3 mjeseca pri 60%-tnoj relativnoj vlazi, i onaj koji je držan pri 30°C tijekom 3 mjeseca pri 70%-tnoj relativnoj vlazi imali su gotovo identične profile otapanja.
Slika 7 prikazuje dijagram in vitro otapanja tipranavira iz formulacije koja je prikazana u tablici 2 i koja je kapsulirana u lipofilne meke želatinske kapsule, nakon pohranjivanja tijekom različitih vremenskih perioda pri različitim temperaturama i/ili relativnim vlagama. Vide se gotovo identični dijagrami kao s formulacijama koje su bile kapsulirane u hidrofilne meke želatinske kapsule. Formulacija iz tablice 2 pohranjena u lipofilne meke želatinske kapsule pokazala je zamjetnu postojanost profila otapanja kad je bila pohranjena u indukcijski začepijene HDPE bočice tijekom 3 mjeseca pri 5°C ili pri 30°C uz relativnu vlagu od 70%.
Primjer 1
Priprava SEDDS formulacije tipranavira na osnovi PEG-a
455 mg Cremophor EL, 75 mg Capmula MCM i 173 mg PEG-a 400 stavi se u posudu za miješanje i miješa se (700 okr/min) zajedno s dodatkom 2 mg propil galata kao antioksidanta. Miješanje se nastavi dok otopina postane bistra, zatim se doda 15 mg Tris-a (prethodno otopljen u vodi s omjerom 1:2). Zatim se u otopinu doda tipranavir (250 mg) i miješanje se nastavi pri većoj brzini (1600 okr/min). Kad se tipranavir potpuno otopi, miješanje se zaustavi i otopinu se pusti stajati zbog otplinjavanja.
Primjer 2
Biološka raspoloživost samo-emulgirajuće formulacije tipranavira na osnovi PEG-a
Za in vivo proučavanje oralne biološke raspoloživosti upotrijebljeni su mužjaci pasa vižli. Formulacija tipranavira na osnovi PEG-a opisana u tablici 2 uspoređena je u psima prema formulaciji s propilen glikol/etanolom, koja je opisana u tablici 1, nakon kapsuliranja u meke želatinske kapsule. Nađeno je, da je biološka raspoloživost dviju formulacija statistički- jednaka.
Daljnja proučavanja postojanosti provedena su s formulacijom opisanom u tablici 2 u standardnim mekim želatinskim kapsulama. Te studije su pokazale da formulacija predloženog izuma pokazuje manje nečistoća i stoga se čini mnogo postojanijom od formulacije opisane u tablici 1 u standardnim mekim želatinskim kapsulama. K tome, meke želatinske kapsule koje sadrže samo-emulgirajuću formulaciju prema predloženom izumu nisu bile ljepljive nakon šest mjeseci pri 30°C i 70%-tne relativne vlage.
Kako je izum bio opisan pomoću prednosnih izvedbi, stručnjak će lako procijeniti da se mogu učiniti razne promjene i/ili modifikacije izuma bez udaljavanja od duha ili smisla izuma kako je definiran u priloženim patentnim zahtjevima. Svi ovdje citirani dokumenti su uvršteni u cijelosti kao literatura.
Claims (37)
1. Farmaceutska formulacija, uglavnom bez alkohola i propilen glikola, naznačena time, da sadrži:
(a) piranonski spoj formule I, kao farmaceutski aktivno sredstvo,
[image]
u kojoj
R1 je H-;
R2 je C3-C5-alkil, fenil-(CH2)2-, het-SO2NH-(CH2)2-, ciklopropil- (CH2)2-, F-fenil-(CH2)2-, het-SO2NH-fenil- ili F3C-(CH2)2-; ili
R1 i R2 uzeti zajedno tvore dvostruku vezu;
R3 je R4-(CH2)n-CH(R5)-, H3C-[O(CH2)2]2-CH2-, C3-C5-alkil, fenil-(CH2)2-, het-SO2NH-(CH2)2-, (HOCH2)3C-NH-C(O)-NH-(CH2)3-, (HO2C)(H2N)CH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)3-, piperazin-1-il-C(O)-NH-(CH2)3, HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-(CH2)3-, ciklopropil-(CH2)2-, F-fenil-(CH2)2-, het-SO2NH-fenil ili F3C-(CH2)2-;
n je 0, 1 ili 2;
R4 je fenil, het, ciklopropil, H3C-[O(CH2)2]2-, het-SO2NH-, Br-, N3- ili HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)(CH2)6-C(O)-NH-;
R5 je -CH2-CH3 ili -CH2-ciklopropil;
R6 je ciklopropil, CH3-CH2- ili t-butil;
R7 je -NR8SO2-het, -NR8SO2-fenil, prema potrebi supstituiran s R9, -CH2-SO2-fenil, prema potrebi supstituiran s R9, ili -CH2-SO2-het;
R8 je -H ili -CH3;
R9 je -CN, -F, -OH ili -NO2; gdje
het je 5-, 6- ili 7-člani zasićen ili nezasićen prsten koji sadrži od jednog do tri heteroatoma odabrana iz skupine koju čine dušik, kisik i sumpor; i uključiv bilo koju bicikličku skupinu u kojoj je bilo koji od gornjih heterocikličkih prsteova kondenziran na benzenski prsten ili na drugi heterocikl, prema potrebi supstituiran sa -CH3, -CN, -OH, -C(O)OC2H5, -CF3, -NH2 ili -C(O)-NH2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol;
(b) jedan ili više farmaceutski prihvatljivih surfaktanata; i
(c) polietilen glikolno otapalo koje ima prosječnu molekulsku masu veću od 300 ali manju od 600.
2. Farmaceutska formulacija uglavnom bez alkohola i propilen glikola, naznačena time, da sadrži:
(a) piranonski spoj formule II ili III kao farmaceutski aktivno sredstvo,
[image]
u kojoj
R10 predstavlja H-, CH3O-, ili CH3O-[(CH2)2O]3-;
Rn je ciklopropil ili -CH2-CH(CH3)2;
R12 je -NR14SO2-fenil, prema potrebi supstituiran s R15, -NR14SO2-het, -CH2-SO2-fenil, prema potrebi supstituiran s R15, ili -CH2-SO2-het;
R13 je -H, -(CH2)2-CH3, -CH2-ciklopropil ili -CH2-fenil;
R14 je -H ili -CH3;
R15 je -CN, -F, -CH3, -COOH ili -OH;
het je 5-, 6- ili 7-člani zasićen ili nezasićen prsten koji sadrži od jednog do tri heteroatoma odabrana iz skupine koju čine dušik, kisik i sumpor; i uključiv bilo koju bicikličku skupinu u kojoj je bilo koji od gornjih heterocikličkih prstenova kondenziran na benzenski - prsten ili na drugi heterocikl; prema potrebi supstituiran s jednim ili dva -CH3, -CN, -C(O)C2H5 ili -OH;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol;
(b) jedan ili više farmaceutski prihvatljivih surfaktanata; i
(c) polietilen glikolno otapalo koje ima prosječnu molekulsku masu veću od 300 ali manju od 600.
3. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 1, naznačena time, da je u njoj spoj formule I prisutan količinom od pribl. 1% do pribl. 40 mas. % od ukupne formulacije.
4. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 2, naznačena time, da je u njoj spoj formule II je prisutan količinom od pribl. 1% do pribl. 40 mas. % od ukupne formulacije.
5. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 2, naznačena time, da je u njoj spoj formule III je prisutan količinom od pribl. 1% do pribl. 40 mas. % od ukupne formulacije.
6. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 1, naznačena time, da nadalje sadrži bazičan amin količinom od pribl. 0,1% do pribl. 10 mas. % od ukupne formulacije.
7. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 2, naznačena time, da nadalje sadrži bazičan amin količinom od pribl. 0,1% do pribl. 10 mas. % od ukupne formulacije.
8. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 6, naznačena time, da je bazičan amin niži alkilamin, bazična amino kiselina ili holin hidroksid.
9. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 7, naznačena time, da je bazičan amin niži alkilamin, bazična amino kiselina ili holin hidroksid.
10. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 8, naznačena time, da je niži alkilamin odabran iz skupine koju čine etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, etilen-diamin, dimetilaminoetanol ili tris(hidroksimetil)amino-metan.
11. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 9, naznačena time, da je niži alkilamin odabran iz skupine koju čine etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, etilen-diamin, dimetilaminoetanol ili tris(hidroksimetil)amino-metan.
12. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 1, naznačena time, da nadalje sadrži mješavinu diglicerida i monoglicerida količinom od pribl. 5% do pribl. 35 mas. % od ukupne formulacije.
13. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 2, naznačena time, da nadalje sadrži mješavinu diglicerida i monoglicerida količinom od pribl. 5% do pribl. 35 mas. % od ukupne formulacije.
14. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 12, naznačena time, da digliceridi i monogliceridi imaju lanac srednje duljine.
15. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 13, naznačena time, da digliceridi i monogliceridi imaju lanac srednje duljine.
16. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 12, naznačena time, da mješavina diglicerida i monoglicerida je Capmul MCM.
17. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 13, naznačena time, da mješavina diglicerida i monoglicerida je Capmul MCM.
18. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 12, naznačena time, da su digliceridi i monogliceridi esteri mono- ili dizasićene masne kiseline i glicerola koji imaju lanac duljine od osam do deset ugljikovih atoma.
19. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 13, naznačena time, da su digliceridi i monogliceridi esteri mono- ili dizasićene masne kiseline i glicerola koji imaju lanac duljine od osam do deset ugljikovih atoma.
20. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 1, naznačena time, da piranonski spoj formule I je spoj formule IV:
[image]
21. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 1, naznačena time, da je polietilen glikol prisutan količinom od pribl.10% do pribl. 40 mas. % od ukupne formulacije.
22. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 21, naznačena time, da polietilen glikol ima prosječnu molekulsku masu od pribl. 400.
23. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 2, naznačena time, da je polietilen glikol prisutan količinom od pribl. 10% do pribl. 40 mas. % od ukupne formulacije.
24. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 23, naznačena time, da polietilen glikol ima prosječnu molekulsku masu od pribl. 400.
25. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 1, naznačena time, da surfaktant predstavlja od pribl. 20% do pribl. 60 mas. % od ukupne formulacije.
26. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 2, naznačena time, da surfaktant predstavlja od pribl. 20% do pribl. 60 mas. % od ukupne formulacije.
27. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 25, naznačena time, da je surfaktant polioksil 40 hidrogenirano ricinusovo ulje, polioksil 35 ricinusovo ulje, Solutol HS-15, Tagat TO, Peglicol 6-oleat, polioksietilen stearati, poloksameri, polisorbati ili zasićeni poliglikolizilirani gliceridi.
28. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 26, naznačena time, da je surfaktant polioksil 40 hidrogenirano ricinusovo ulje, polioksil 35 ricinusovo ulje, Solutol HS-15, Tagat TO, Peglicol 6-oleat, polioksietilen stearati, poloksameri, polisorbati ili zasićeni poliglikolizilirani gliceridi.
29. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 27, naznačena time, da polioksil 35 hidrogenirano ricinusovo ulje je Cremophor EL ili Cremophor EL-P.
30. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 28, naznačena time, da polioksil 35 hidrogenirano ricinusovo ulje je Cremophor EL ili Cremophor EL-P.
31. Farmaceutska formulacija koja je uglavnom bez alkohola i propilen glikola, naznačena time, da sadrži:
(a) piranonski spoj formule IV
[image]
količinom od pribl. 1% do pribl. 40 mas. % od ukupne formulacije;
(b) lipofilnu fazu količinom od pribl. 5% do pribl. 35 mas. % od ukupne formulacije;
(c) polietilen glikol koji ima prosječnu molekulsku masu veću od pribl. 300 ali manju od pribl. 600 količinom od pribl. 10% do pribl. 40 mas. % od ukupne formulacije;
(d) surfaktant odabran iz skupine koju čine polioksil ricinusovo ulje, polioksietilen glicerol triricinoleat i zasićen poliglikolized kapril-kaprin glicerid količinom od pribl. 20 do pribl. 60 mas. % od ukupne formulacije; i
(e) bazičan amin odabran iz skupine koju čine niži alkilamin, bazična amino kiselina ili holin hidroksid, pri čemu je bazičan amin prisutan količinom od pribl. 0,1 % do pribl. 10 mas. % od ukupne formulacije.
32. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 31, naznačena time, da lipofilna faza sadrži mješavinu diglicerida i monoglicerida.
33. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 31, naznačena time, da lipofilna faza sadrži mješavinu diglicerida i monoglicerida srednje duljine lanca.
34. Farmaceutska formulacija koja je uglavnom bez alkohola i propilen glikola, naznačena time, da sadrži:
(a) piranonski spoj formule IV
[image]
količinom od pribl. 1% do pribl. 40 mas. % od ukupne formulacije;
(b) lipofilnu fazu odabranu iz skupine koju čine Capmul MCM, Labrafil M-1944 CS i Myglol-812 i njihova kombinacija, pri čemu je spomenuta lipofilna faza prisutna količinom od pribl. 5% do pribl. 35 mas. % od ukupne formulacije;
(c) polietilen glikol koji ima prosječnu molekulsku masu veću od pribl. 300 ali manju od pribl. 600 količinom od pribl. 10% do pribl. 40 mas. % od ukupne formulacije;
(d) surfaktant odabran iz skupine koju čine polioksil ricinusovo ulje, polioksietilen glicerol triricinoleat i zasićen poliglikolizirani kapril-kaprin glicerid količinom od pribl. 20% do pribl. 60 mas. % od ukupne formulacije.
35. Formulacija prema zahtjevu 34, naznačena time, da nadalje sadrži bazičan amin odabran iz skupine koju čine niži alkilamin, bazična amino kiselina ili holin hidroksid, pri čemu je spomenuti bazičan amin prisutan količinom od pribl. 0,1% do pribl. 10 mas. % od ukupne formulacije.
36. Formulacija prema zahtjevu 34, naznačena time, da je ona u obliku tekućine koju se može kapsulirati u meke elastične kapsule.
37. Formulacija prema zahtjevu 34, naznačena time, da je ona u obliku tekućine koju se može kapsulirati u tvrde želatinske ili ne-želatinske kapsule.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24443400P | 2000-10-31 | 2000-10-31 | |
| PCT/US2001/048683 WO2002036110A2 (en) | 2000-10-31 | 2001-10-30 | Oral self-emulsifying formulations of pyranone protease inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20030339A2 true HRP20030339A2 (en) | 2005-04-30 |
Family
ID=22922748
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20030339A HRP20030339A2 (en) | 2000-10-31 | 2003-04-28 | Oral dosage self-emulsifying formulations of pyranone protease inhibitors |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6555558B2 (hr) |
| EP (1) | EP1333810B1 (hr) |
| JP (1) | JP4298998B2 (hr) |
| KR (1) | KR100847679B1 (hr) |
| CN (1) | CN1240437C (hr) |
| AT (1) | ATE381922T1 (hr) |
| AU (2) | AU2002230918B2 (hr) |
| BG (1) | BG107728A (hr) |
| BR (1) | BR0114969A (hr) |
| CA (1) | CA2424596C (hr) |
| CZ (1) | CZ20031407A3 (hr) |
| DE (1) | DE60132103T2 (hr) |
| DK (1) | DK1333810T3 (hr) |
| EA (1) | EA006759B1 (hr) |
| EC (1) | ECSP034572A (hr) |
| EE (1) | EE200300201A (hr) |
| ES (1) | ES2298286T3 (hr) |
| HK (1) | HK1060523A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20030339A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0301487A2 (hr) |
| IL (2) | IL154983A0 (hr) |
| MX (1) | MXPA03003795A (hr) |
| NO (1) | NO20031909L (hr) |
| NZ (1) | NZ526169A (hr) |
| PL (1) | PL365627A1 (hr) |
| SK (1) | SK6572003A3 (hr) |
| UA (1) | UA78689C2 (hr) |
| WO (1) | WO2002036110A2 (hr) |
| YU (1) | YU32103A (hr) |
| ZA (1) | ZA200302389B (hr) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1708680A2 (en) * | 2004-01-21 | 2006-10-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Mitratapide oral solution |
| US20050256097A1 (en) * | 2004-05-11 | 2005-11-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Pharmaceutical solution formulations containing 17-AAG |
| JP4373427B2 (ja) * | 2005-11-15 | 2009-11-25 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 電気的滴下監視 |
| EP1957053A4 (en) * | 2005-11-17 | 2012-03-28 | Bioavailability Inc | BIOKOMPATIBLE LATENT EMULSIFICATORS |
| ES2363452T3 (es) * | 2006-07-06 | 2011-08-04 | Ares Trading S.A. | Una composición farmacéutica oral de una anilinopirimidina, su preparación y uso de la misma. |
| CN101702878B (zh) * | 2007-05-11 | 2012-11-28 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 可溶性差的药物的药物组合物 |
| US20100152244A1 (en) * | 2007-05-23 | 2010-06-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Self-emulsifying formulation of tipranavir for oral administration |
| WO2009084036A2 (en) * | 2007-12-20 | 2009-07-09 | Matrix Laboratories Limited | Composition for treatment of viral infections |
| WO2012010942A2 (en) * | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Lupin Limited | Novel pharmaceutical composition(s) of hiv protease inhibitor(s) |
| MY158809A (en) * | 2010-09-22 | 2016-11-15 | Craun Res Sdn Bhd | Pharmaceutical compositions for calanolides, their derivatives and analogues, and process for producing the same |
| US20140128431A1 (en) | 2012-04-03 | 2014-05-08 | Hoffmann-Laroche Inc. | Pharmaceutical composition with improved bioavailability, safety and tolerability |
| US20130302414A1 (en) * | 2012-05-07 | 2013-11-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Solubilized capsule formulation of 1,1-dimethylethyl [(1s)-1-carbamoyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2,2-dimethylpropyl]carbamate |
| AU2014210103B2 (en) | 2013-01-22 | 2018-09-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical composition with improved bioavailability |
| US20160000799A1 (en) | 2013-02-21 | 2016-01-07 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical compositions of cetp inhibitors |
| CA2987272C (en) | 2015-05-28 | 2019-08-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Oral composition of celecoxib for treatment of pain |
| RU2019110875A (ru) | 2016-09-13 | 2020-10-15 | Аллерган, Инк. | Небелковые композиции клостридиального токсина |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2308955T5 (es) * | 1993-09-28 | 2012-04-03 | R.P. Scherer Gmbh | Fabricación de cápsulas de gelatina blanda |
| IL111991A (en) * | 1994-01-28 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent |
| KR0167613B1 (ko) * | 1994-12-28 | 1999-01-15 | 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물 |
| US6008228A (en) * | 1995-06-06 | 1999-12-28 | Hoffman-La Roche Inc. | Pharmaceutical compositions containing proteinase inhibitors |
| DK0989851T3 (da) * | 1997-07-29 | 2003-01-27 | Upjohn Co | Selvemulgerende formulering indeholdende sure lipofile forbindelser |
| EP0999838B1 (en) * | 1997-07-29 | 2002-04-03 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds |
| US6147095A (en) * | 1998-11-04 | 2000-11-14 | Pharmacia & Upjohn Company | Method for improving the pharmacokinetics of tipranavir |
-
2001
- 2001-10-30 AU AU2002230918A patent/AU2002230918B2/en not_active Ceased
- 2001-10-30 EE EEP200300201A patent/EE200300201A/xx unknown
- 2001-10-30 JP JP2002538922A patent/JP4298998B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-30 CZ CZ20031407A patent/CZ20031407A3/cs unknown
- 2001-10-30 AT AT01991175T patent/ATE381922T1/de active
- 2001-10-30 CN CNB018177921A patent/CN1240437C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-30 US US10/020,492 patent/US6555558B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-30 YU YU32103A patent/YU32103A/sh unknown
- 2001-10-30 ES ES01991175T patent/ES2298286T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-30 EA EA200300481A patent/EA006759B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-30 NZ NZ526169A patent/NZ526169A/en unknown
- 2001-10-30 SK SK657-2003A patent/SK6572003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-10-30 PL PL01365627A patent/PL365627A1/xx unknown
- 2001-10-30 IL IL15498301A patent/IL154983A0/xx active IP Right Grant
- 2001-10-30 AU AU3091802A patent/AU3091802A/xx active Pending
- 2001-10-30 EP EP01991175A patent/EP1333810B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-30 MX MXPA03003795A patent/MXPA03003795A/es active IP Right Grant
- 2001-10-30 WO PCT/US2001/048683 patent/WO2002036110A2/en active IP Right Grant
- 2001-10-30 DK DK01991175T patent/DK1333810T3/da active
- 2001-10-30 DE DE60132103T patent/DE60132103T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-30 CA CA2424596A patent/CA2424596C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-30 HU HU0301487A patent/HUP0301487A2/hu unknown
- 2001-10-30 BR BR0114969-5A patent/BR0114969A/pt not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-30 UA UA2003054958A patent/UA78689C2/uk unknown
- 2001-10-30 KR KR1020037005973A patent/KR100847679B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-19 IL IL154983A patent/IL154983A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-27 ZA ZA200302389A patent/ZA200302389B/xx unknown
- 2003-04-16 BG BG107728A patent/BG107728A/bg active Pending
- 2003-04-28 EC EC2003004572A patent/ECSP034572A/es unknown
- 2003-04-28 HR HR20030339A patent/HRP20030339A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-04-29 NO NO20031909A patent/NO20031909L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-05-20 HK HK04103585A patent/HK1060523A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0999826B1 (en) | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds | |
| HRP20030339A2 (en) | Oral dosage self-emulsifying formulations of pyranone protease inhibitors | |
| CA2294033C (en) | Pharmaceutical composition for acidic lipophilic compounds in a form of a self-emulsifying formulation | |
| SK284579B6 (sk) | Farmaceutická kompozícia pre lipofilné zlúčeniny | |
| AU2002230918A1 (en) | Oral self-emulsifying formulations of pyranone protease inhibitors | |
| CZ2000158A3 (cs) | Farmaceutické kompozice ve formě samoemulgující formulace pro lipofilní sloučeniny | |
| MXPA00000995A (en) | Pharmaceutical composition for acidic lipophilic compounds in a form of a self-emulsifying formulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |