CZ2000158A3 - Farmaceutické kompozice ve formě samoemulgující formulace pro lipofilní sloučeniny - Google Patents

Farmaceutické kompozice ve formě samoemulgující formulace pro lipofilní sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ2000158A3
CZ2000158A3 CZ2000158A CZ2000158A CZ2000158A3 CZ 2000158 A3 CZ2000158 A3 CZ 2000158A3 CZ 2000158 A CZ2000158 A CZ 2000158A CZ 2000158 A CZ2000158 A CZ 2000158A CZ 2000158 A3 CZ2000158 A3 CZ 2000158A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition
diglyceride
amount
monoglyceride
Prior art date
Application number
CZ2000158A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Morozowich
Ping Gao
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Company filed Critical Pharmacia & Upjohn Company
Priority to CZ2000158A priority Critical patent/CZ2000158A3/cs
Publication of CZ2000158A3 publication Critical patent/CZ2000158A3/cs

Links

Landscapes

  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Farmaceutickákompozice založenána využití určité olejové fáze, která obsahuje pyranonovou sloučeninujako farmaceuticky aktivní látku, směs diglyceridu a monoglyceridu v poměru od přibližně 9:1 do přibližně 6:4 (diglycerid: monoglycerid), kdy diglycerid amonoglycerid jsou mono- nebo di- esteiy nenasycené mastné kyseliny a glycerolu o šestnácti až dvaceti dvou uhlíkových atomech v řetězci,jedno nebo více farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo ajednu nebo více farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku. Kompoziceje ve formě samoemulgující formulace, která zajišťuje vysokou koncentraci avysokou orální biologickou dostupnost pro lipofilní pyranové sloučeniny, které mají inhibiční účinek na retrovirové proteázy ajsou využitelné při léčbě AIDS.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových farmaceutických kompozicí ve formě samoemulgující formulace, která zajišťuje vysokou koncentraci a vysokou orální biologickou dostupnost pro pyranonové sloučeniny, které jsou inhibitory retrovirové proteázy.
Dosavadní stav techniky ř
Nedávno bylo objeveno, že určité pyranonové sloučeniny inhibují retrovirové prJeázy, a proto jsou využitelné při léčbě pacientů infikovaných virem lidské imunodefícience (HIV), který způsobuje syndrom získané imunodeficience (AIDS). Přesněji, u pyranonové sloučeniny vzorce I byl zjištěn zvláštní inhibiční účinek pro retrovirové proteázy.
(I)
Avšak pro tyto sloučeniny, jako mnohé jiné proteázové inhibitory HIV, je charakteristická lipofilita, a proto špatná rozpustnost ve vodě. Například sloučenina vzorce I má rozpustnost ve vodě přibližně 1 pg/ml v pufru o pH 6,5 (pH blízké pH střeva), která je považována za extrémně nízko rozpustnou ve vodě a předpokládala by se u ní velmi nízká biologická dostupnost ve formě volné kyseliny. Je známo, že aktivní léková substance, nebo terapeutická skupina aplikovaná jakoukoli cestou, musí splňovat určitou rozpustnost ve vodě pro celkovou absorpci a terapeutický účinek. Sloučeniny špatně rozpustné ve vodě často vykazují neúplnou nebo proměnlivou absorpci a jejich účinek je při požadované dávce minimální.
Úsilí bylo zaměřeno na identifikaci solí pyranonových sloučenin v pevných formách, které mohou zvýšit rozpustnost ve vodě. Trvajícím nežádoucím účinkem však zůstalo to, že formulace ve formě sob precipitují s původními volnými kyselinami v zažívacím traktu, nejsou tak schopné zajistit dávku v požadované vysoké koncentraci pro účinné použití a splnit tak požadovaná kritéria pro biologickou dostupnost.
Pro vyřešení tohoto problému je vynález zaměřen na farmaceutické kompozice ve formě samoemulgujících formulací, které zajišťují vysokou koncentraci a vysokou biologickou dostupnost pro pyranonové sloučeniny. Přesněji, bylo zjištěno, že kompozice podle vynálezu « · · · · jsou ve formě samoemulgujících formulací obsahujících pyranonový inhibitor retrovirové proteázy v mimořádně vysoké koncentraci, více než 400 mg/g, pro vhodnou orální aplikaci při současném dosažení vyšší biologické dostupnosti, která je nejméně dvakrát vyšší než vodná suspenze volné kyseliny.
Mezinárodní publikace číslo WO 95/30670 uvádí pyranonové sloučeniny využitelné při léčbě retrovirových infekcí.
Mezinárodní publikace číslo WO 96/39142 uvádí sloučeniny, které zvyšují biologickou dostupnost proteázových inhibitorů.
UK patentová přihláška GB 2,222,770A uvádí farmaceutické kompozice obsahující cyklosporin v mikroemulzní pre-koncentrované a mikroemulzní formě.
UK patentová přihláška GB 2,228,198A uvádí farmaceutické kompozice obsahující cyklosporin jako aktivní složku, triglycerid mastné kyseliny, částečný ester mastné kyseliny a glycerolu nebo propylenglykolu nebo úplný nebo částečný ester sorbitolu nebo tenzid o HLB nejméně 10.
UK patent GB 2,257,359B uvádí farmaceutické kompozice vhodné pro orální aplikaci obsahující cyklosporin, 1,2-propylenglykol, smíšený mono-, di- a tri-glycerid a hydrofilní povrchově aktivní látku.
U.S. Patent číslo 4,230,702 uvádí vnitřně snadno absorbovatelnou farmaceutickou kompozici farmaceuticky aktivních složek, které jsou samy o sobě špatně vnitřně absorbovatelné.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující pyranonovou sloučeninu vzorce I, II, III nebo IV s vysokou biologickou dostupností.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující vysoké množství léčiva pyranonové sloučeniny vzorce I, II, ΙΠ nebo IV pro běžnou aplikaci.
Jiným předmětem vynálezu jsou farmaceutické kompozice, které vykazují odpovídající fyzikální a chemickou stabilitu v samoemulgujících formulacích.
Dalším předmětem vynálezu je kapalná kompozice pro měkké elastické kapsle.
Předměty podle vynálezu byly provedeny tím způsobem, že vynález poskytuje farmaceutické kompozice ve formě samoemulgující formulace s vysokým obsahem
• · · · » • · · • · • • • · • • • · • » 9 • • ♦ • · • · Ϊ
9,
• é • * • • • •
• » · · • s • · · • V ··
pyranonových sloučenin (více než 400 mg/g), kdy je současně dosaženo dobré orální biologické dostupnosti.
Vynález přesněji poskytuje farmaceutickou kompozici na základě použití určité olejové fáze, která obsahuje:
(a) pyranonovou sloučeninu vzorce I, II, ΠΙ nebo IV, (b) směs diglyceridu a monoglyceridu v hmotnostním poměru od přibližně 9:1 do přibližně 6:4 (diglycerid : monoglycerid), kde diglycerid a monoglycerid jsou mono- nebo di- estery nenasycené mastné kyseliny a glycerolu obsahující šestnáct až dvacet dva atomů uhlíkového řetězce, (c) jedno nebo více farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo a (d) jednu nebo více farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku.
Vynález zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující pyranonovou sloučeninu jako farmaceuticky aktivní látku v podobě samoemulgující přísady.
Pro použití podle vynálezu pojem „pyranonové sloučeniny“ představuje sloučeniny obecného vzorce II
kde Ri je H-; R2 je alkyl C3-C5, fenyl-(CH2)2-, bet-SO2NH-(CH2)2-, cyklopropyl-(CH2)2-, Ffenyl-(CH2)2-, het-SO2NH-fenyl- nebo F3C-(CH2)2-; nebo Ri a R2 tvoří vzájemně dvojnou vazbu; R3 je R4(CH2)„-CH(R5)-, H3C-[O(CH2)2]2-CH2-, alkyl C3-C5, fenyl-(CH2)2-, het-SO2NH-(CH2)2-, (HOCH2)3C-NH-C(O)-NH-(CH2)3-, (HO2C)(H2N)CH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)3-, piperazin-1 -ylC(O)-NH-(CH2)3-, HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-(CH2)3-, cyklopropyl-(CH2)2-, F-fenyl-(CH2)2-, het-SO2NH-fenyl- nebo F3C-(CH2)2-; n je 0,1 nebo 2; R» je fenyl, het, cyklopropyl, H3C-[O(CH2)2]2-, het-SO2NH-, Br-, N3-, nebo HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6C(O)-NH-; R5 je -CH2-CH3, nebo -CH2-cyklopropyl; Rs je cyklopropyl, CH3-CH2-, nebo t-butyl; R7 je -NR8SO2-het, -NR8SO2-fenyl, volitelně substituován R9, -CH2-SO2-fenyl, volitelně substituován R9, nebo -CH2-SO2-het; R« je -H nebo -CH3; R9 je -CN, -F, -OH nebo -NO2; kde het je 5-, 6- nebo 7-členný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující jeden až tři heteroatomy vybrány ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru; a zahrnující některou bicyklickou skupinu, kde je některý z výše uvedených heterocyklických kruhů spojen s benzenovým jádrem nebo φ φ t · φ φ * φ φ « (V « jiným heterocyklem; volitelně substituovaným -CH3, -CN, -OH, -0(0)002¾. CF3, -NH2 nebo C(0)-NH2; nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl. Výhodnou sloučeninou vzorce II je sloučenina vzorce I.
Pojem „pyranonové sloučeniny“ se vztahuje také na sloučeniny obecného vzorce ΙΠ a obecného vzorce IV.
kde R10 je H-, CH3O-, nebo ΟΗ30-[(ΟΗ2)2θ]3-; Rn je cyklopropyl nebo -ΟΗ2-ΟΗ(ΟΗ3)2; R12 je -NRi4SO2-fenyl, volitelně substituován Rts, -NRi4SO2-het, -CH2-SO2-fenyl, volitelně substituován R15, -CH2SO2-het; R13 je -H, -(CH2)2-CH3, -CH2-cyklopropyl nebo -CH2-fenyl; Rw je -H nebo CH3; R15 je -CN, -F, -CH3, -C00H nebo -OH; het je 5-, 6- nebo 7-členný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující jeden až tři heteroatomy vybrány ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru; a zahrnující některou bicyklickou skupinu, kde je některý zvýše uvedených heterocyklických kruhů spojen s benzenovým jádrem nebo jiným heterocyklem; volitelně substituovaným jedním nebo dvěma -CH3, -CN, -C(O)OC2H5 nebo -OH; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Tyto sloučeniny inhibují retrovirové proteázy, a proto inhibují replikaci viru. Jsou využitelné pro léčbu pacientů infikovaných lidským retrovirem, jako například virem lidské imunodefícience (druh HIV-1 nebo HIV-2) nebo lidských T-buněčných virů leukémie (HTLV-I nebo HTLV-II), které způsobují syndrom získané imunodefícience (AIDS) a/nebo podobná onemocnění. Sloučeniny vzorce I, Π, ΙΠ a IV jsou uvedeny a popsány v Mezinárodní přihlášce číslo PCT/US95/05219, uvedené v odkazu, a mohou být připraveny podle postupů popsaných ·« ·· • · · · · · « ♦ · · · 4 • · 4 4
4 4 · • 4 4 ·
v Mezinárodní publikaci číslo WO 95/30670. Přesněji, pyranonová sloučenina vzorce I je účinná zejména jako inhibitor retrovirové proteázy.
Pojem „samoemulgující formulace“, jak se zde užívá, odpovídá koncentrované kompozici, schopné tvorby emulzí nebo mikroemulzí po smíchání s odpovídajícím vodným médiem.
Emulze nebo mikroemulze, vytvořené podle vynálezu, jsou běžné roztoky obsahující hydrofílní fázi a lipofilní fázi. Mikroemulze též charakterizuje termodynamická stabilita, optická průhlednost a malá průměrná velikost kapének, obecně menší než přibližně 0,15 mikronů.
Pojem „přísada samoemulgující formulace“ představuje kompozici obsahující směs diglyceridu a monoglyceridu v poměru od přibližně 9:1 do přibližně 6:4 hmotnostního poměru (diglycerid : monoglycerid), kde diglycerid a monoglycerid jsou -mono nebo di- estery nenasycené mastné kyseliny a glycerolu o šestnácti až dvaceti dvou členném uhlíkovém řetězci, jednom nebo více farmaceuticky přijatelném rozpouštědle a jedním nebo dvěma farmaceuticky přijatelnými povrchově aktivními látkami. Volitelně, přísada samoemulgující formulace může dále obsahovat bazický amin.
Diglycerid podle vynálezu představuje ester mastné kyseliny a glycerolu o strukturním vzorci HOCH2 -CH(O2CR)-CH2(O2CR) nebo (RCO2)CH2-CH(OH)-CH2(O2CR), kde R je mononenasycená nebo di-nenasycená alkylová skupina o 15 až dvaceti jednomu uhlíkovém atomu. Výhodným diglyceridem je diolein (R je mono-nenasycená alkylová skupina obsahující sedmnáct uhlíkových atomů), dilinoleát (R je di-nenasycená alkylová skupina obsahující sedmnáct uhlíkových atomů), nebo směs dioleinu a dilinoleátu. Nejvýhodnějším diglyceridem je diolein.
Monoglycerid podle vynálezu představuje ester mastné kyseliny a glycerolu o strukturním vzorci HOCH2-CH(OH)-CH2(O2CR) nebo HOCH2-CH(O2CH)-CH2OR, kde R je mono-nenasycená nebo di-nenasycená alkylová skupina o patnácti až dvaceti jednom uhlíkovém atomu. Výhodným monoglyceridem je monoolein (R je mono-nenasycená alkylová skupina o sedmnácti uhlíkových atomech), monolinoleát (R je di-nenasycená alkylová skupina o sedmnácti uhlíkových atomech) nebo směs monooleinu a monolinoleátu. Nejvýhodnějším monoglyceridem je monoolein.
Směs diglyceridu a monoglyceridu se může připravit smícháním samotného diglyceridu a monoglyceridu v odpovídající relativním poměru nebo částečnou hydrolýzou triglyceridu nebo transesterifíkační reakcí triglyceridů a diglyceridů s glycerolem.
Všechny glyceridy podle vynálezu jsou známy a mohou se připravit běžnými metodami.
φφφφ » φ · φ φ φ · • φ φ φ φ φ · φφφφ
A t · · · * · 4 Φ * υ 4 · « · t · Φ φ Φ φ φ • · ΦΦΦ φφφφ •·· · Φ Φ ΦΦΦ φφ φφ
Množství aktivní složky v kompozici se může lišit a nebo se může jakkoli upravit v závislosti na způsobu aplikace, síle použité aktivní složky, míře retro virové infekce a požadované koncentraci. Pyranonová sloučenina jako inhibitor retrovirové proteázy však může být přítomna v přísadě samoemulgující formulace podle vynálezu v množství až přibližně 400 mg/g s vynikající rozpustností a vysokou orální biologickou dostupností in vivo běžně dosahující 70-80% u krys.
Kompozice podle vynálezu s vysokou orální biologickou dostupností (84% u krys) tvoří po rozpuštění ve vodě téměř průhledné nebo průsvitné roztoky, čímž dokazují tvorbu mikroemulze.
Kompozice podle vynálezu s mírně vyšší biologickou dostupností (60-70% u krys) jsou většinou ve formě výrazně bílé emulze, kdy léčivo neprecipituje po zředění vodou, což indikuje tvorbu emulze.
Vynález uvádí farmaceutickou kompozici založenou na použití určité olejové fáze, která obsahuje:
(a) pyranonovou sloučeninu vzorce I, II, ΠΙ nebo IV jako farmaceuticky aktivní látku, (b) směs diglyceridu a monoglyceridu v hmotnostním poměru od přibližně 9:1 do přibližně 6:4 (diglycerid : monoglycerid), kde diglycerid a monoglycerid jsou mono- nebo di- estery nenasycené mastné kyseliny a glycerolu obsahující šestnáct až dvacet dva atomů uhlíkového řetězce, (c) jedno nebo více farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo a (d) jednu nebo více farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku.
Kompozice může dále obsahovat farmaceuticky přijatelný bazický amin.
Pojem „farmaceuticky přijatelný“, který se zde užívá, se vztahuje k vlastnostem, které jsou biologicky odpovídající léčeným subjektům z farmakologického a toxikologického hlediska.
Rozpouštědlem podle vynálezu může být propylenglykol, polypropylenglykol, polyethylenglykol (jako například PEG300, 400, 600 atd.), glycerol, ethanol, triacetin, dimethylizosorbid, glykofurol, propylenkarbonát, voda, dimethylacetamid nebo jejich směs.
Výhodným rozpouštědlem je propylenglykol nebo směs obsahující propylenglykol a 95% (objemová procenta) ethanolu (ethanol dále uváděný). Ve směsi propylenglykolu a ethanolu je propylenglykol zastoupen v množství od přibližně 50% do přibližně 95%.
Povrchově aktivní látky podle vynálezu se vztahují na neiontové povrchově aktivní látky, zahrnující hydrogenovaný ricinový olej Polyoxyl 40, na trhu pod obchodním názvem například Cremophor RH40; ricinový olej Polyoxyl 35 na trhu pod obchodním názvem například • · · a
β ·♦ ·· a« » · · a • a · a * • · a a · a • a a a a a a a a · a ·
Cremophor EL nebo Cremophor EL-P; polysorbáty; Solutol HS-15; Tagat TO; Peglicol 6-oleát; polyoxyethylen stearáty; nasycené polyglykolyzované glyceridy; nebo poloxamery; z nichž všechny jsou komerčně dostupné. Výhodnou povrchově aktivní látkou je Cremophor RH40 nebo Cremophor EL.
Nasycené polyglykolyzované glyceridy, které se zde užívají, zahrnují Gelucire 44/14 nebo Gelucire 50/13.
Polyglykolyzované stearáty, které se zde užívají, zahrnují Polyoxyl 6 stearát, Polyoxyl 8 stearát, Polyoxyl 12 stearát a Polyoxyl 20 stearát.
Poloxamery, které se zde užívají, zahrnují Poloxamer 124 a Poloxamer 188.
Polysorbáty, které se zde užívají, zahrnují Polysorbát 20, Polysorbát 40, Polysorbát 60 a Polysorbát 80.
Pojem „bazický amin“, který se zde užívá, se vztahuje na nižší alkylaminy, jako například ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, dimethylaminoethanol, tris(hydroxymethyl)aminomethan nebo ethylendiamin; kvarterní aminy, jako například cholinhydroxid; bazické aminokyseliny, jako například arginin, lysin nebo guanidin. Výhodným nižším alkylem je dimethylaminoethanol nebo tris(hydroxy-methyl)aminomethan.
Typická kompozice podle vynálezu obsahuje:
(a) pyranonovou sloučeninu vzorce I, II, H nebo IV v množství od přibližně 1% do přibližně 40% celkové hmotnosti kompozice, (b) směs diglyceridu a monoglyceridu v hmotnostním poměru od přibližně 9:1 do přibližně 6:4 (diglycerid : monoglycerid), kde diglycerid a monoglycerid jsou mono- nebo di- estery nenasycené mastné kyseliny a glycerolu o šestnácti až dvaceti dvou uhlíkových atomech v řetězci v množství od přibližně 5% do přibližně 35% celkové hmotnosti kompozice, (c) jedno nebo dvě farmaceuticky přijatelná rozpouštědla v množství od přibližně 10% do přibližně 30% celkové hmotnosti kompozice a (d) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku v množství od přibližně 10% do přibližně 50% celkové hmotnosti kompozice.
Výše uvedená kompozice dále volitelně obsahuje bazický amin v množství od přibližně 0,1% do 10% celkové hmotnosti kompozice.
Výhodná kompozice podle vynálezu obsahuje:
(a) pyranonovou sloučeninu vzorce I, II, Π nebo IV v množství od přibližně 20% do přibližně 30% celkové hmotnosti kompozice, • ·
(b) směs dioleinu a monooleinu v hmotnostním poměru přibližně 9:1 (dioleimmonoolein) v množství od přibližně 5% do přibližně 20% hmotnosti celkové kompozice, (c) a rozpouštědlo obsahující propylenglykol nebo směs propylenglykolu a ethanolu v množství od přibližně 15% do přibližně 25% celkové hmotnosti kompozice a (d) povrchově aktivní látku, obsahující Cremophor RH40 nebo Cremophor EL v množství od přibližně 30% do přibližně 45% celkové hmotnosti kompozice.
Jiná výhodná kompozice podle vynálezu obsahuje:
(a) pyranonovou sloučeninu vzorce I, II, Π nebo IV v množství od přibližně 20% do přibližně
30% hmotnosti celkové kompozice, (b) směs dioleinu a monooleinu v hmotnostním poměru přibližně 8:2 (diolein : monoolein) v množství od přibližně 5% do přibližně 20% hmotnosti celkové kompozice, (c) rozpouštědlo obsahující propylenglykol nebo směs propylenglykolu a ethanolu v množství od přibližně 15% do přibližně 25% celkové hmotnosti kompozice a (d) povrchově aktivní látku, obsahující Cremophor RH40 nebo Cremophor EL v množství od přibližně 30% do přibližně 45% celkové hmotnosti kompozice.
Výhodné kompozice mohou dále volitelně obsahovat bazický amin v množství od přibližně 0,1% do 7% celkové hmotnosti kompozice.
Výhodná kompozice podle vynálezu a ještě výhodnější kompozice obsahuje pyranonovou sloučeninu vzorce I v množství od přibližně 20% do přibližně 30% celkové hmotnosti kompozice.
Ve výhodných kompozicích podle vynálezu je poměr ve směsi propylenglykol a ethanol přibližně 1:1.
Výhodná kompozice podle vynálezu a ještě výhodnější kompozice obsahuje tris(hydroxymethyl)aminomethan nebo dimethylaminoethanol v množství od přibližně 0,1% do přibližně 7% celkové hmotnosti kompozice.
Výhodná kompozice podle vynálezu a ještě výhodnější kompozice obsahuje směs dioleinu a monooleinu v hmotnostním poměru přibližně 8:2.
Přesněji, nejvýhodnější kompozice podle vynálezu obsahuje pyranonovou sloučeninu vzorce
I.
Kompozice podle vynálezu může existovat v podobě kapaliny pro měkké elastické kapsle nebo tvrdé želatinové kapsle pro orální aplikaci. Kompozice může být také ve formě kapalného roztoku pro orální, parenterální, rektální nebo lokální aplikaci. Výhodná dávková forma je ve formě kapaliny pro měkké elastické kapsle.
•· I • « · • · · *
9!
•«
9 · 9 · · ·
999 ·· ··
Kompozice podle vynálezu může dále obsahovat běžná farmaceutická aditiva, jako například spolupůsobící povrchově aktivní látky (například laurylsulfát sodný), barviva, ochucovadla, aromatické látky, konzervační látky, stabilizátory, antioxidanty a/nebo zahušťovadla.
Kompozice podle vynálezu se mohou připravit běžným způsobem, například rozpuštěním aktivní látky v rozpouštědle, pak přídavkem olejové fáze, povrchově aktivní látky a volitelně bazického aminu. Výsledný roztok se pak upraví do požadované podoby, jako například měkkých elastických kapslí nebo tvrdých želatinových kapslí známým výrobním postupem.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu je možné lépe pochopit v souvislosti s následujícími příklady, které jsou míněny jako ilustrativní a ne omezující v rozsahu vynálezu. Předpokládá se, že odborníci v tomto oboru mohou bez dalšího vysvětlení použít popisu a informací v příkladech níže uvedených pro plné uplatnění vynálezu v praxi.
Příklady provedení vynálezu
A. Základní postup pro přípravu kompozicí podle vynálezu.
Léčivo se umístí do nádoby. Přidá se rozpouštědlo obsahující propylenglykol nebo směs rozpouštědel vybraných z ethanolu (95%) a propylenglykolu (hmotnostní poměr 1:1) a nádoba se pevně uzavře víkem. Nádoba se ponoří do vodní lázně o teplotě přibližně 60 °C za mírného míchání až do úplného rozpuštění léčivé látky. Po zchlazení nádoby na laboratorní teplotu se do nádoby přidá odpovídající množství směsi diglyceridu (například dioleinu) a monoglyceridu (například monooleinu), povrchově aktivní látky (například Cremophoru RH40 nebo Cremophoru EL) a volitelně bazický amin (například ethanolamin nebo diethanolamin). Nádoba se uzavře a umístí do vodní lázně o teplotě přibližně 60 °C za mírného míchám, až se vytvoří čirý roztok. Nádoba se většinou nechá za okolních podmínek pro další použití.
Příklad 1
Složka Hmotnost (mg) Hmotnostní %
Sloučenina vzorce I 302 26,4
EtOH/propylenglykol (1:1) 197 17,3
Diolein/monoolein (8:2) 259 22,7
Cremophor RH40 307 26,9
Ethanolamin 61 5,3
Laurylsulfát sodný 16 1,4
• ·
Příklad 2
1(ί
Složka Hmotnost (mg) Hmotnostm %
Sloučenina vzorce I 302 27,9
EtOH/propylenglykol (1:1) 280 19,2
Diolein/monoolein (8:2) 250 23,1
Cremophor RH40 304 28,0
Laurylsulfát sodný 18 1,6
Příklad 3
Složka Hmotnost (mg) Hmotnostní %
Sloučenina vzorce I 202 20,4
EtOH/propylenglykol (1:1) 198 20,0
Diolein/monoolein (9:1) 90 9,0
Cremophor EL 502 50,6
Příklad 4
Složka Hmotnost (mg) Hmotnostm %
Sloučenina vzorce I 302 29,0
EtOH/propylenglykol (1:1) 210 20,2
Diolein/monoolein (9:1) 60 5,8
Cremophor RH40 450 43,4
Diethanolamin 16 1,5
» * I
I · « I * * · iř
Příklad 5
Složka Hmotnost (mg) Hmotnostní %
Sloučenina vzorce I 200 16,6
EtOH/propylenglykol (1:1) 212 17,6
Diolein/monoolein (8:2) 380 31,5
Cremophor RH40 365 30,2
a-tokoferol 48 4,0
Příklad 6
Složka Hmotnost (mg) Hmotnostm %
Sloučenina vzorce I 298 25,8
EtOH/propylenglykol (1:1) 198 17,2
Diolein/monoolein (8:2) 287 24,8
Cremophor RH40 325 28,2
Dimethylaminoethanol 45 3,9
Příklad 7
Složka Hmotnost (mg) Hmotnostm %
Sloučenina vzorce I 299 27,9
EtOH/propylenglykol (1:1) 152 14,2
Diolein/monoolein (8:2) 249 23,2
Cremophor RH40 304 28,4
Cholinhydroxid 66 6,2
Příklad 8
Složka Hmotnost (mg) Hmotnostní %
Sloučenina vzorce I 298 27,6
EtOH/propylenglykol (1:1) 150 13,9
Diolein/monoolein (8:2) 257 23,8
Cremophor EL 309 28,7
Ethanolamin 62 5,8
Příklad 9
Složka Hmotnost (mg) Hmotnostní %
Sloučenina vzorce I 197 19,7
EtOH/propylenglykol (1:1) 208 20,8
Diolein/monoolein (8:2) 271 27,1
Cremophor EL 329 32,9
Příklad 10
Složka Hmotnost (mg) Hmotnostní %
Sloučenina vzorce I 202 20,0
EtOH/propylenglykol (1:1) 208 20,6
Diolein/monoolein (9:1) 279 27,6
Cremophor EL 321 31,8
♦ · *· ♦ ♦ · « 0 0 0 * » 0 » *
*
Příklad 11
Složka Hmotnost (mg) Hmotnostní %
Sloučenina vzorce I 202 19,8
EtOH/propylenglykol (1:1) 201 19,7
Diolein/monoolein (9:1) 96 9,4
Polysorbát 80 522 51,1
Příklad 12
Složka Hmotnost (mg) Hmotnostní %
Sloučenina vzorce I 213 21,0
EtOH/propylenglykol (1:1) 200 19,8
Diolein/monoolein (9:1) 86 8,5
Cremophor EL 514 50,7
Příklad 13
Složka Hmotnost (mg) Hmotnostní %
Sloučenina vzorce I 301 29,3
EtOH/propylenglykol (1:1) 200 19,5
Diolein/monoolein (8:2) 204 19,9
Cremophor EL 261 25,4
Diethano lamin 61 5,9
Příklad 14 ♦ 4 49 4 • 9 « ♦ 9 η: : *»* »
·» »4 « · · · » · ♦ • 9 9 · • 4 9 · « <4
Složka Hmotnost (mg) Hmotnostní %
Sloučenina vzorce I 400 40
EtOH 100 10
Diolein/monoolein (8:2) 70 7
Cremophor EL 330 33
Diethanolamin 80 8
H2O 20 2
Příklad 15
Složka Hmotnost (mg) Hmotnostní %
Sloučenina vzorce I 200 20
EtOH/propylenglykol (1:1) 200 20
Diolein/monoolein (8:2) 120 12
Gelucire 44/14 480 48
Příklad 16
Složka Hmotnost (mg) Hmotnostní %
Sloučenina vzorce I 300 30
EtOH/propylenglykol (1:1) 190 19
Diolein/monoolein (8:2) 180 18
Cremophor EL 250 25
Voda 28 2,8
Propylgalát 2 0,2
Diethanolamin 50 5
Φ · V · Φ Φ · φ · · 9 · ·· 4 Φ · ·· Φ Φ · Φ • Φ Φ Φ Φ φ Φ φ ·
Φ Φ * Φ Φ Φ ΦΦ ΦΦ · ΦΦ φφφ φφφφ
ΦΦφ φ ΦΦ ΦΦΦ Φ · φΦ
Příklad 17
Složka Hmotnost (mg) Hmotnostní %
Sloučenina vzorce I 200 20
EtOH/propylenglykol (1:1) 200 20
Diolein/monoolein (8:2) 120 12 *
Polysorbát 80 480 48
Přiklad 18
Složka Hmotnost (mg) Hmotnostní %
Sloučenina vzorce I 200 20
EtOH/propylenglykol (1:1) 200 20
Diolein/monoolein (7:3) 120 12
Cremophor EL 480 48
Příklad 19
Složka Hmotnost (mg) Hmotnostní %
Sloučenina vzorce I 200 20
EtOH/propylenglykol (1:1) 200 20
Diolein/monoolein (6:4) 120 12
Cremophor EL 480 48
« φ ♦ · • * » φ φ » φ φ ·
Příklad 20 • · φφ φ
J&
Složka Hmotnost (mg) Hmotnostní %
Sloučenina vzorce I 300 30
95% EtOH 95 9,5
Propylenglykol 80 8
Diolein/monoolein (8:2) 70 7
Cremophor EL 455 45,5
Β. Orální test na biologickou dostupnost.
(i) Pro studii orální biologické dostupnosti in vivo byli vybráni samci Spraque-Dawley krys. Každá krysa se připravila chirurgickou implantací vnitrní kanyly do superior véna cava. Každá krysa hmotnosti 300 - 400g byla před dávkou přes noc znehybněna. Každá formulace byla orálně aplikována skupině krys (n=3) v dávce 20 mg/kg. Formulace s vysokou koncentrací sloučeniny vzorce I (běžně 200-300 mg/g) se zředila 100 krát vodou a aplikovala injekčně přímo do žaludku krysy za použití orální sondy. Vzorky krve o objemu 0,25 ml se odebraly pomocí vnitřní kanyly v časových intervalech 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 a 24 hodin po aplikaci. Tyto vzorky krve se analyzovaly pomocí měření HPLC specificky na sloučeninu vzorce I. Koncentrace léčiva v krvi testovaných krys se vynesla oproti času po intravenózní (i.v.) nebo orální aplikaci léčiva a AUCs (the Area Under the Plasma Concentration - Time Curve) se zintegrovaly za použití lichoběžníkového pravidla pro výpočet absolutní biologické dostupnosti, jak je uvedeno v tabulce I.
Absolutní biologická dostupnost (F) = (AUC) oral /Davka oral (AUC) η / Dávka iv φ φφφφ
·· • Φ · ··
φ ♦ φ Φ φ Φ • φ Φ • ♦ ♦ · • ·
Φ w Φ φ ·· Φ ·
φ Φ • φ Φ Φ · ♦ ·
(ii) Pro studii orální dostupnosti in vivo byli vybráni také samci psů Beagle. Každý pes o hmotnosti 13,5 - 17,5 kg byl před dávkou přes noc znehybněn. Každá formulace byla orálně aplikována skupině psů (n = 4) v dávce 20 mg/kg. Formulace s vysokou koncentrací sloučeniny vzorce I (300 mg/g) byla vpravena do želatinových kapslí a aplikována. Vzorky krve o objemu 2 ml se odebraly z krční žíly v časových intervalech 20, 40 minut a 1, 2, 4, 6, 8, 12 a 24 hodin po aplikaci. Tyto vzorky krve se analyzovaly pomocí měření HPLC specificky na sloučeninu vzorce I. Koncentrace léčiva v krvi testovaných krys se vynesla oproti času a získaly se AUCs pro výpočet absolutní biologické dostupnosti. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
(iii) Zdravým dobrovolníkům se orálně aplikovalo osmkrát 150 mg (1200 mg jedna dávka) disodné soli sloučeniny vzorce I vpravené do tvrdých želatinových kapslí jako kontrola. Za několik týdnů se stejné skupině orálně aplikovalo čtyřikrát 300 mg (1200 mg jedna dávka) sloučeniny vzorce I ve formulaci uvedené v příkladu 15. Vzorky krve dobrovolníků se odebraly časových intervalech 30 minut a 1, 2, 4, 6, 8, 12 a 24 hodin po aplikaci. Vzorky krve se analyzovaly pomocí měření HPLC specificky na sloučeninu vzorce I. Koncentrace léčiva vzorce I v krvi se vynesla oproti času a získala se AUCs pro výpočet relativní biologické dostupnosti. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.
Relativní biologická dostupnost = AUCtest/ AUCref x 100%
Vynález dosahuje požadovaných výsledků, což dokazují zvýšené absolutní nebo relativní biologické dostupnosti v tabulce 1,2 a 3.
TABULKA 1
Absolutní průměrné hodnoty orální biologické dostupnosti u krys
Příklad číslo Absolutní průměrné hodnoty orální biologické dostupnosti (%)
1 84
aaaa aa aa a · a a a a · · a a » · · a a a a a · · ♦
2 37
3 71
4 71
Vodná suspenze volné kyseliny sloučeniny vzorce I <20
TABULKA 2
Absolutní průměrné hodnoty orální biologické dostupnosti u psů
Příklad číslo Absolutní průměrné hodnoty orální biologické dostupnosti (%)
12 42,7
13 38,6
Volná kyselina sloučeniny vzorce I v tvrdých želatinových kapslích 1,5
TABULKA3
Relativní biologická dostupnost u člověka (1200 mg jedna dávka)
Formulace Relativní biologická dostupnost (%)
Příklad 15 230
Disodná sůl sloučeniny vzorce I v tvrdých želatinových kapslích 100
♦ · ♦ ·

Claims (35)

  1. NÁROKY
    PATENTOVÉ
    1. Farmaceutická kompozice obsahující:
    (a) pyranonovou sloučeninu obecného vzorce II jako farmaceuticky aktivní látku, (b) směs diglyceridu a monoglyceridu v hmotnostním poměru od přibližně 9:1 do přibližně 6:4 (diglycerid:monoglycerid), kde diglycerid a monoglycerid jsou mono- nebo di- estery nenasycené mastné kyseliny a glycerolu o šestnácti až dvaceti dvou uhlíkových atomech, (c) jedno nebo více farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo, (d) jednu nebo více farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku;
    kde Ri je H-;
    R2 je alkyl C3-C5, fenyl-(CH2)2-, het-SO2NH-(CH2)2-, cyklopropyl-(CH2)2-, F-fenyl-(CH2)2-, het-SO2NH-fenyl- nebo F3C-(CH2)2-; nebo Ri a R2 tvoří vzájemně dvojnou vazbu;
    R3 je R4-(CH2)„-CH(R5)-, H3C-[O(CH2)2]2-CH2-, alkyl C3-C5, fenyl-(CH2)2-, het-SO2NH-(CH2)2, (HOCH2)3C-NH-C(O)-NH-(CH2)3-, (HO2C)(H2N)CH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)3-, piperazin-1yl-C(O)-NH-(CH2)3-, HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-(CH2)3-, cyklopropyl(CH2)2-,F-fenyl-(CH2)2-, het-SO2NH-fenyl- nebo F3C-(CH2)2-;
    n je 0,1 nebo 2;
    Rt je fenyl, het, cyklopropyl, H3C-[O(CH2)2]2-, het-SO2NH-, Br-, N3-, nebo HO3S(CH2)2N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-;
    Rs je -CH2-CH3, nebo -CH2-cyklopropyl;
    R<5 je cyklopropyl, CH3-CH2-, nebo t-butyl;
    R7 je -NRgSO2-het, -NRgSO2-fenyl, volitelně substituován R9, -CH2-SO2-fenyl, volitelně substituován R9 nebo -CH2-SO2-het;
    Rg je -H nebo -CH3;
    R9 je -CN, -F, -OH nebo -NO2; kde het je 5-, 6- nebo 7-členný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující jeden až tři heteroatomy vybrány ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru; a zahrnující některou bicyklickou skupinu, kde je některý zvýše uvedených heterocyklických kruhů spojen • · · · s benzenovým jádrem nebo jiným heterocyklem, volitelně substituovaným -CH3, -CN, -OH, C(O)OC2Hs, -CF3, -NH2 nebo -C(O)-NH2; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, kde pyranonovou sloučeninou obecného vzorce II je sloučenina vzorce I.
    .L
    9 9 9 · • · · · «« ·· (I)
  3. 3. Farmaceutická kompozice obsahující:
    (a) pyranonovou sloučeninu obecného vzorce HI nebo obecného vzorce IV jako farmaceuticky aktivní látku, (b) směs diglyceridu a monoglyceridu v hmotnostním poměru od přibližně 9:1 do přibližně 6:4 (diglycerid : monoglycerid), kde diglycerid a monoglycerid jsou mono- nebo di- estery nenasycené mastné kyseliny a glycerolu o šestnácti až dvaceti dvou uhlíkových atomech, (c) jedno nebo více farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo a (d) jednu nebo více farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku;
    kde R10 je H-, CH3O-, nebo CH3O-[(CH2)2O]3-;
    Ri i je cyklopropyl nebo -CH2-CH(CH3)2; • fe • · fefe • fefe · • · · « • · · · • fefe * fefe ··
    R12 je -NRi4SO2-fenyl, volitelně substituován R15, -NRuSCb-het, -CH2-SO2-fenyl, vobtelně substituován R15 nebo -CH2SO2-het;
    R13 je -H, -(CH2)2-CH3, -CH2-cyklopropyl nebo -CH2-fenyl;
    Ru je -H nebo CH3; R)5 je -CN, -F, -CH3, -COOH nebo -OH;
    het je 5-, 6- nebo 7-členný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující jeden až tři heteroatomy vybrány ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru; a zahrnující některou bicyklickou skupinu, kde je některý z výše uvedených heterocyklických kruhů spojen s benzenovým jádrem nebo jiným heterocyklickým kruhem; volitelně substituovaným jedním nebo dvěma -CH3, -CN, C(O)OC2H5 nebo -OH; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  4. 4. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 nebo 3, kde sloučenina obecného vzorce II, ΠΙ nebo IV je zastoupena v množství od přibližně 1% do přibližně 40% celkové hmotnosti kompozice.
  5. 5. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, kde sloučenina vzorce I je zastoupena v množství od přibližně 20% do přibližně 30% celkové hmotnosti kompozice.
  6. 6. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 nebo 3, kde diglyceridem je diolein, dilinoleát nebo jejich směs.
  7. 7. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 nebo 3, kde diglyceridem je diolein.
  8. 8. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 nebo 3, kde uvedeným monoglyceridem je monoolein, monolinoleát nebo jejich směs.
  9. 9. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 nebo 3, kde monoglyceridem je monoolein.
  10. 10. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 nebo 3, kde směs diglyceridu a monoglyceridu je zastoupena v množství přibližně od 5% do 35% celkové hmotnosti kompozice.
  11. 11. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 nebo 3, kde směs diglyceridu a monoglyceridu je zastoupena v množství přibližně od 5% do 20% celkové hmotnosti kompozice.
    • ·
  12. 12. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 nebo 3, kde směs diglyceridu a monoglyceridu je v hmotnostním poměru přibližně 8:2 (diglycerid : monoglycerid) a v množství přibližně od 5% do 35% celkové hmotnosti kompozice.
  13. 13. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 nebo 3, kde směs diglyceridu a monoglyceridu je v hmotnostním poměru přibližně 8:2 (diglycerid : monoglycerid) a v množství přibližně od 5% do 20% celkové hmotnosti kompozice.
  14. 14. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 nebo 3, kde směs diglyceridu a monoglyceridu je v hmotnostním poměru přibližně 9:1 (diglycerid : monoglycerid) a v množství přibližně od 5% do 20% celkové hmotnosti kompozice.
  15. 15. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 nebo 3, kde farmaceuticky přijatelným rozpouštědlem je propylenglykol, polypropylenglykol, polyethylenglykol, glycerol, ethanol, triacetin, dimethylizosorbid, glykofurol, propylenkarbonát, voda, dimethylacetamid nebo jejich směs.
  16. 16. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 nebo 3, kde farmaceuticky přijatelným rozpouštědlem je propylenglykol.
  17. 17. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 nebo 3, kde farmaceuticky přijatelným rozpouštědlem je směs obsahující propylenglykol a 95 objemových procent ethanolu v poměru přibližně 1:1.
  18. 18. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 nebo 3, kde farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo je zastoupeno v množství přibližně od 10% do 30% celkové hmotnosti sloučeniny.
  19. 19. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 nebo 3, kde farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo je zastoupeno v množství přibližně od 15% do 25% celkové hmotnosti sloučeniny.
  20. 20. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 nebo 3, kde farmaceuticky přijatelnou povrchovou látkou je hydrogenovaný ricinový olej Polyoxyl 40, ricinový olej Polyoxyl 35, Solutol HS-15, Tagat TO, peglicol 6-oleát, polyoxylethylenstearáty, poloxamery, polysorbáty nebo nasycené polyglykolyzované glyceridy.
    ···»
    23 **
  21. 21. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 nebo 3, kde farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látkou je hydrogenovaný ricinový olej Polyoxyl 40 nebo ricinový olej Polyoxyl 35.
  22. 22. Hydrogenovaný ricinový olej Polyoxyl 40 podle nároku 21, kterým je Cremophor RH40.
  23. 23. Hydrogenovaný ricinový olej Polyoxyl 35 podle nároku 21, kterým je Cremophor EL nebo Cremophor EL-P.
  24. 24. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 nebo 3, kde povrchově aktivní látka je zastoupena v množství od přibližně 10% do přibližně 50% celkové hmotnosti kompozice.
  25. 25. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 nebo 3, kdy povrchově aktivní látka je zastoupena v množství přibližně od 30% do 45% celkové hmotnosti kompozice.
  26. 26. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 nebo 3, kde kompozice dále obsahuje bazický amin.
  27. 27. Farmaceutická kompozice podle nároku 26, kde bazickým aminem je nižší alkylamin, bazická aminokyselina nebo cholinhydroxid.
  28. 28. Farmaceutická kompozice podle nároku 27, kde nižším alkylaminem je ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, ethylendiamin, dimethylaminoethanol nebo tris(hydroxymethyl)aminomethan.
  29. 29. Farmaceutická kompozice podle nároku 27, kde bazickou aminokyselinou je arginin, lysin nebo guanidin.
  30. 30. Farmaceutická kompozice podle nároku 26, kdy je bazický amin zastoupen v množství přibližně od 0,1 % do 10% celkové hmotnosti kompozice.
  31. 31. Farmaceutická kompozice obsahující:
    (a) pyranonovou sloučeninu vzorce I v množství přibližně od 20% do 30% celkové hmotnosti kompozice, ···· (b) směs dioleinu a monooleinu v hmotnostním poměru přibližně 9:1 (diolein : monoolein) a v množství, přibližně od 5% do 20% celkové hmotnosti kompozice, (c) rozpouštědlo obsahující propylenglykol nebo směs propylenglykolu a 95 objemových procent ethanolu v poměru 1:1 a v množství přibližně od 15% do 25% celkové hmotnosti kompozice a (d) povrchově aktivní látku zahrnující Cremophor RH40 nebo Cremophor EL v množství přibližně od 30% do 45% celkové hmotnosti kompozice.
  32. 32. Farmaceutická kompozice obsahující:
    (a) pyranonovou sloučeninu vzorce I v množství přibližně od 20% do 30% celkové hmotnosti kompozice, (b) směs dioleinu a monooleinu v hmotnostním poměru přibližně 8:2 (diolein : monoolein) a v množství přibližně od 5% do 20% celkové hmotnosti kompozice, (c) rozpouštědlo obsahující propylenglykol nebo směs propylenglykolu a 95 objemových procent ethanolu v poměru přibližně 1:1 a v množství přibližně od 15% do 25% celkové hmotnosti kompozice a (d) povrchově aktivní látku zahrnující Cremophor RH40 nebo Cremophor EL v množství přibližně od
    30% do 45% celkové hmotnosti kompozice.
  33. 33. Farmaceutická kompozice podle nároků 31 nebo 32, která dále obsahuje dimethylaminoethanol nebo tris(hydroxymethyl)aminomethan v množství přibližně od 0,1% do 7% celkové hmotnosti kompozice.
  34. 34. Farmaceutická kompozice podle nároků 1, 3, 31 nebo 32, která je samoemulgující formulací schopnou tvorby emulzí nebo mikroemulzí po promíchání s vhodným vodným médiem.
  35. 35. Farmaceutická kompozice podle nároků 1, 3, 32 nebo 33, která je ve formě kapaliny pro měkké elastické kapsle.
CZ2000158A 1998-07-27 1998-07-27 Farmaceutické kompozice ve formě samoemulgující formulace pro lipofilní sloučeniny CZ2000158A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2000158A CZ2000158A3 (cs) 1998-07-27 1998-07-27 Farmaceutické kompozice ve formě samoemulgující formulace pro lipofilní sloučeniny

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2000158A CZ2000158A3 (cs) 1998-07-27 1998-07-27 Farmaceutické kompozice ve formě samoemulgující formulace pro lipofilní sloučeniny

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2000158A3 true CZ2000158A3 (cs) 2000-05-17

Family

ID=5469279

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2000158A CZ2000158A3 (cs) 1998-07-27 1998-07-27 Farmaceutické kompozice ve formě samoemulgující formulace pro lipofilní sloučeniny

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ2000158A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0999838B1 (en) Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
EP0989851B1 (en) Self-emulsifying formulation for acidic lipophilic compounds
EP0999826B1 (en) Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
CZ20031407A3 (cs) Farmaceutický prostředek s obsahem pyranonové sloučeniny
US20030044434A1 (en) Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
CZ2000158A3 (cs) Farmaceutické kompozice ve formě samoemulgující formulace pro lipofilní sloučeniny
MXPA00000996A (en) Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
MXPA00000995A (en) Pharmaceutical composition for acidic lipophilic compounds in a form of a self-emulsifying formulation

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic