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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf einzigartige orale Dosierungsformulierungen
von 5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-pyronverbindungen. Insbesondere bezieht
sich die vorliegende Erfindung auf eine im Wesentlichen alkoholfreie
und propylenglykolfreie Mikroemulsionsformulierung von 5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-pyron-Proteaseinhibitoren,
wobei die Formulierung im Wesentlichen die Bioverfügbarkeit
und Stabilität
bei Raumtemperatur verbessert.
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Hintergrund des diesbezüglichen
Standes der Technik
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Seit
der Identifizierung des "acquired
immunodeficiency syndrome" (erworbenes
Immunschwächesyndrom,
AIDS) in den frühen
1980-igern waren AIDS und seine verheerenden Folgen Gegenstand intensiver
Berichterstattung in der Presse und Studien der wissenschaftlichen
Literatur. Es wird weitgehend angenommen, dass dieses Syndrom durch
die Infektion mit einem Retrovirus, herkömmlicherweise bezeichnet als
Human-Immundifizienz-Virus (HIV), verursacht wird. Von dieser Identifizierung
vor nahezu 20 Jahren bis heute hat sich AIDS von einer medizinischen
Kuriosität,
die nur eine geringe Population beeinflusst, zu einem Problem großen Ausmaßes entwickelt.
Es wird angenommen, dass allein in den Vereinigten Staaten Millionen
von Menschen HIV-seropositiv sind.
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Der
erste zugelassene Arzneistoff für
die Behandlung von HIV-infizierten Individuen war Zidovudin (AZT),
am 20. März
1987. Zidovudin oder AZT wurde zur Behandlung von AIDS-Patienten
mit kürzlichen
Anfangsepisoden von Pneumocystis carinii-Pneumonie, Pneumonia carinii,
oder Patienten, infiziert mit dem Virus und mit einer absoluten
CD4-Lymphozytzählung von
weniger als 200/mm3 im peripheren Blut,
zugelassen. Von AZT wird angenommen, dass es durch Inhibierung der
viralen Umkehrtranskriptase, einem Enzym, das für die Human-Immundifizienz-Virus-Replikation
notwendig ist, arbeitet.
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In
einer sehr kurzen Zeitspanne hat die Zahl der zugelassenen antiretroviralen
Arzneistoffe von einem Arzneimittel mit moderater Aktivität auf zwölf mit wesentlicher
Potenz zugenommen. Die zugelassenen antiretroviralen Arzneimittel
stellen drei Klassen dar: Die Nucleosid-analogen Umkehrtranskriptase-Inhibitoren;
die Nicht-Nucleosid-analogen Umkehrtranskriptase-Inhibitoren; und
die Proteaseinhibitoren. Hochgradig antiretrovirale Therapie (bekannt
als "HAART") umfasst fast ausnahmslos
einen Proteaseinhibitor in Kombination mit einem oder mehreren Arzneistoffen
aus den anderen Klassen. Proteaseinhibitoren als eine Klasse zeigen
potente antiretrovirale Aktivität.
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Der
erste Proteaseinhibitor wurde für
die U.S. Food and Drug Administration ("U.S. FDA") 1995 zugelassen, und von dieser Klasse
von Arzneistoffen kann gesagt werden, dass sie die Behandlung der
HIV-Infektion revolutioniert hat. Die Proteaseinhibitoren können charakterisiert
werden, dass sie, was einmal einheitlich als tödliche Erkrankung angesehen
wurde, zu einer eher behandelbaren chronischen Infektionserkrankung
gewandelt haben. Gegenwärtig
gibt es fünf
Proteaseinhibitoren, die von der U.S. FDA zugelassen sind: Amprenavir,
Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir.
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Retrovirale
Proteasen sind Enzyme, die für
die Reifung von viralen Partikeln in ihren infektiösen Stadien
wesentlich sind. Die Inhibierung der Proteasen oder ihr Fehlen oder
ihre Nichtfunktionalität
resultiert darin, dass das Virus unfähig ist, sich effizient zu
replizieren, wodurch die Produktion von infektiösen viralen Partikeln verhindert
wird. Beispielsweise ist die retrovirale Protease "Gag-Protease" eines der kleinsten
bereits charakterisierten Enzyme (bestehend aus nur 99 Aminosäuren und
Homologie für
Aspartylproteasen, wie Pepsin und Renin, anzeigend) für die korrekte
proteolytische Spaltung der Vorläuferproteine,
die aus den Genomregionen, die die "gruppenspezifischen Antigene" ("Gag") (group specific
antigens) kodieren, erzeugt werden, verantwortlich. Von der Protease
wird angenommen, dass sie von der "pol"-Region
des viralen Genoms kodiert wird, das ebenfalls Regionen für Umkehrtranskriptase
und Integrase enthält.
Die Gag-Protease spaltet das Hauptkernprotein p24 von HIV-1 und HIV-2 bevorzugt
N-terminal von den Prolinresten; beispielsweise in den zweiwertigen
Resten Phe-Pro, Leu-Pro oder Tyr-Pro. Während der Spaltung werden die
strukturellen Proteine des Viruskerns freigesetzt. In Summa wird
Gag-Protease zur Verarbeitung der HIV-Fusionspolypeptid-Vorläufer benötigt, die
eine Reifung der Gag- und Gag/Pol-Fusionspolypeptide, einschließlich Capsid
und replikativer Enzyme (z.B. Umkehrtranskriptase, Integrase), ermöglichen.
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Eine
Anzahl hochpotenter HIV-Proteaseinhibitoren wurde in der Literatur
beschrieben. Unter Proteaseinhibitoren ist eine Gruppe von Verbindungen
gemeint, die Aspartatproteasen von viralem Ursprung inhibieren,
und die in der Prophylaxe oder Behandlung von viralen Infektionen,
verursacht durch Retroviren, wie HIV, in Säugern verwendbar sind. Von
Proteaseinhibitoren kann gesagt werden, dass sie die Behandlung
der HIV-Infektion revolutioniert haben, dahingehend, dass die Kombinationstherapie
unter Verwendung derartiger Verbindungen mit Inhibitoren von viraler
DNA-Polymerase-Umkehrtranskriptase in der offensichtlich vollständigen Unterdrückung der
Virusreplikation resultieren kann. Von der Resistenz gegenüber Proteaseinhibitoren wird
angenommen, dass sie aus Mutationen innerhalb der retrovirale Protease
kodierenden Domäne
herrührt. Im
Hinblick auf die fünf
gängigen
zugelassenen Proteaseinhibitoren in den Vereinigten Staaten, sind
die meisten dieser Mutationen unglücklicherweise dazu in der Lage,
zur Kreuzresistenz beizutragen (Swanstrom et al., Pharmacol. Ther.,
86(2): 145-170 (2000)).
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Die
HIV-Proteaseinhibitoren können
in ihrer Art peptidmimetisch oder nicht-peptidmimetisch sein.
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Verbindungen
einer reduzierten peptidischen Art oder nicht-peptidischen Art zeigen
im Allgemeinen verbesserte pharmakokinetische Profile gegenüber ihren
peptidischen Gegenstücken.
Peptidische HIV-Proteaseinhibitoren zeigen häufig geringe Bioverfügbarkeit
und schnelle Exkretion aufgrund des schnellen gastrointestinalen
Aufbruchs. Im Allgemeinen haben nicht-peptidische Verbindungen bessere
Bioverfügbarkeit
und werden nicht so schnell ausgeschieden.
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Gegenwärtig erhältliche
nicht-peptidische Proteaseinhibitoren können als im Charakter hydrophob und/oder
hypophil charakterisiert werden. Aufgrund derartiger Löslichkeits-Charakteristik, d.h.
geringer Löslichkeit
in Wasser, können
herkömmliche
feste oder flüssige
pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend diese Inhibitoren, nicht
in befriedigender Art und Weise absorbiert werden. Unter den verschiedenen
Faktoren, die die Bioverfügbarkeit
eines Arzneistoffs beeinflussen können, wenn oral verabreicht
(was die Löslichkeit
in Wasser, Arzneistoffabsorption durch den Gastrointestinaltrakt,
Dosierungsstärke
und den First-Pass-Effekt einschließt), wird
von der Löslichkeit
in Wasser häufig
gefunden, dass sie einer der wichtigsten Faktoren ist. Schlecht
wasserlösliche
Verbindungen zeigen häufig
entweder ungleichmäßige oder
unvollständige
Absorption und somit eine schlechtere Reaktion als erwünscht.
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Von
5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-pyronverbindungen ist bekannt, dass sie
potente Inhibitoren von retroviralen Proteasen sind. Sie sind somit
bei der Inhibierung der Replikation des Human-Immundefizienz-Virus (Stamm
von HIV-1 oder HIV-2 und/oder Human-T-Zellenleukämie-Viren (HTLV-I oder HTLV-II))
und bei der Vorbeugung von AIDS verwendbar. Derartige Proteaseinhibitoren
zeigen jedoch im Allgemeinen extrem geringe Löslichkeit in Wasser. Beispielsweise
weist die freie Säureform
der 5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-pyronsulfonamidverbindung,
Tipranavir, eine außerordentlich
geringe Löslichkeit
in Wasser von etwa 10 μg/ml
bei einem pH-Wert von etwa 6 bis etwa 7 auf. Nahezu 15 Kapseln pro
Dosis, zweimal am Tag, des Dinatriumsalzes (4,5 g) müssen genommen
werden, um einen therapeutischen Arzneistoffspiegel zu erreichen.
Versuche, andere Salze derartiger Verbindungen in festen Formen
zu identifizieren, die wesentlich verbesserte Löslichkeit in Wasser aufweisen
würden,
waren nicht erfolgreich. Formulierungen von Salzen dieser Verbindungen
neigen im Allgemeinen dazu, als freie Säure des Ausgangsmaterials im
Gastrointestinaltrakt auszufallen.
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Viele
Versuche wurden unternommen, die Bioverfügbarkeit von nicht-peptidischen
Proteaseinhibitoren im Allgemeinen und 5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-pyron-Peptidaseinhibitoren
im Speziellen zu verbessern. Es gibt beim Stand der Technik ein
anerkanntes Bedürfnis
zur Entwicklung verbesserter oraler Dosierungsformen von HIV-Proteaseinhibitoren,
die geeignete orale Bioverfügbarkeit,
Stabilität
und Nebenwirkungsprofile aufweisen. Mit der gegebenen geringen Löslichkeit
vieler nicht-peptidischer Proteaseinhibitoren in freier Form und
in Salzform wurde eine Anzahl von Versuchen unternommen, den Arzneistoff
in sogenannten "emulgierten" Formulierungen freizusetzen,
d.h. Formulierungen, enthaltend den Arzneistoff, eine hydrophile
Phase und eine lipophile Phase. Eine derartige Strategie kann von
einer ähnlichen
Strategie übernommen
werden, die im Hinblick auf die Solubilisierung von cyclischen Poly-N-methylierten
Undecapeptiden der Cyclosporin-Klasse eingesetzt wurde, wobei die
Bioverfügbarkeit
durch Mischen dieser in einer Emulsion, umfassend eine lipophile
Phase von mittelkettigen Fettsäuretriglyceriden,
ein hydrophiles oberflächenaktives
Mittel, wie Cremophor RH 40 (BASF Corp.) und Propylenglykol (siehe
EP-Patent Nr. 0 539 319
B1 ), signifikant verbessert wurde. Sogenannte SEDDS-Formulierungen
(selbstemulgierendes Arzneistoff-Freisetzungssystem, self-emulsifying
drug delivery system) verwenden hohe Gehalte an Lipid- und oberflächenaktivem
Mittel, um den Arzneistoff beim Mischen mit einem wässerigen
Medium geeignet zu dispergieren.
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Die
internationale Anmeldung Nr.
PCT/US97/20794 (
WO 98/22106 ) von Abbott
Laboratories offenbart eine orale flüssige pharmazeutische SEDDS-Zusammensetzung,
von der angenommen wird, dass sie die orale Bioverfügbarkeit
von HIV-Proteaseinhibitoren, enthaltend bestimmte Proteaseinhibitoren
der 5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-pyron-Klasse, verbessern. Eine derartige
Zusammensetzung umfasst eine pharmazeutisch akzeptable emulgierbare
Zusammensetzung, umfassend eine langkettige Fettsäurezusammensetzung
oder eine Mischung einer pharmazeutisch akzeptablen langkettigen
Fettsäure
und eines pharmazeutisch akzeptablen Alkohols und gegebenenfalls
eines oberflächenaktiven
Mittels (wie Cremophor EL, BASF Corp.). Bevorzugte Zusammensetzungen
umfassen Ethanol oder Propylenglykol oder beides. Es wird festgestellt,
dass es bevorzugt ist, dass die langkettige Fettsäurezusammensetzung
etwa 40 bis etwa 70 Gew.-% der gesamten Lösung, das oberflächenaktive
Mittel von etwa 5 bis etwa 10 Gew.-% der gesamten Lösung und
Ethanol oder Propylenglykol etwa 1 bis etwa 15 Gew.-% der gesamten
Lösung
ausmachen. Eine Studie an Hunden und Menschen zeigt, dass für mindestens
fünf HIV-Proteaseinhibitoren
verbesserte durchschnittliche Bioverfügbarkeit gegenüber der
freien Base und dem Bis-Toxylatsalz des HIV-Proteaseinhibitors Ritonavir zu sehen
ist.
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Das
US-Patent Nr. 5 484 801 von
Abbott Laborstories umfasst eine pharmazeutische Zusammensetzung
mit einer HIV-Protease-inhibierenden Verbindung in einem pharmazeutisch
akzeptablen organischen Lösungsmittel,
wobei die Zusammensetzung aufweist: (a) ein Lösungsmittel, ausgewählt aus
Propylenglykol und Polyethylenglykol (in einer Menge von etwa 10
bis etwa 50 Gew.-% der Gesamtlösung)
oder (b) ein Lösungsmittel,
ausgewählt
aus Polyoxyethylenglycerin, Triricinoleat, Polyethylenglykol 40-hydriertes
Castoröl,
fraktioniertes Kokosnussöl,
Polyoxyethylensorbitanmonooleat und 2-(2-Ethoxyethoxy)ethanol (in
einer Menge von etwa 5 bis etwa 35 Gew.-% der Gesamtlösung) oder
(c) eine Mischung hiervon, und Ethanol oder Propylenglykol (in einer
Menge von etwa 5 bis etwa 45 Gew.-% der Gesamtlösung).
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Die
internationale Anmeldung Nr.
PCT/EP96/02431 (
WO 96/39142 ) und das
US-Patent Nr. 6 008 228 von
F. Hoffmann-La Roche AG lehren eine pharmazeutische Zusammensetzung,
von der ebenfalls ausgesagt wird, dass sie die Bioverfügbarkeit
von Proteaseinhibitoren verbessert. Die Zusammensetzung umfasst
einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, umfassend Monoglyceride
von mittelkettigen Fettsäuren,
die bevorzugt Monoglyceride von gesättigten C
6-C
12-Fettsäuren
enthalten, und einen Säurewert
von gleich oder weniger als etwa 2,5 aufweisen. Es wird ausgesagt,
dass es bevorzugt ist, dass das Verhältnis von Monoglyceriden der mittelkettigen
Fettsäure
zum Proteaseinhibitor mindestens etwa 1,5 beträgt.
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Das
internationale Patent Nr.
PCT/US95/05219 (
WO 95/30670 ) für UpJohn,
das die Nützlichkeit
von 5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-pyronverbindungen offenbart, um retrovirale
Infektionen zu behandeln, erkennt nicht die inhärenten Verfügbarkeitsprobleme derartiger
Verbindungen. Das Patent lehrt, dass derartige Verbindungen in herkömmlichen
komprimierten Tabletten hergestellt werden können (Mischen der Verbindungen
mit herkömmlichen
Bestandteilen, wie Talk, Magnesiumstearat etc.) als Dinatriumsalze
oder zubereitet in herkömmlichen
Sirupen und Elixieren.
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Die
internationalen Patentanmeldungen
PCT/US98/14816 (
WO 99/06043 ),
PCT/US98/14817 (
WO 99/06044 ),
PCT/US98/14818 (
WO 99/06024 ) und das
US-Patent Nr. 6 121 313 von Pharmacia & UpJohn Company
lehren selbstemulgierende Formulierungen, enthaltend alkalische
aktive Verbindungen, von denen angenommen wird, dass sie verbesserte
orale Verfügbarkeit
von derartigen Verbindungen bereitstellen. Die Patente offenbaren
Zusammensetzungen, enthaltend eine Mischung von Diglycerid und Monoglyceriden
oder basischen Aminen, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch
akzeptablen oberflächenaktiven
Mitteln und Lösungsmitteln,
von denen angenommen wird, dass sie erhöhte absolute orale Bioverfügbarkeiten
bereitstellen. Ein bevorzugtes oberflächenaktives Mittel ist Cremophor
EL oder Cremophor RH40, und ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Propylenglykol
oder eine Mischung, umfassend Propylenglykol und 95% (Vol./Vol.) Ethanol.
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Im
Hinblick auf 5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-pyron-Proteaseinhibitoren lehrt
die
PCT/US-98/14816 , dass das verwendete
Lösungsmittel
Polypropylenglykol, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Glycerin,
Ethanol, Triacetin, Dimethylisosorbid, Glykolfurol, Propylencarbonat,
Wasser, Dimethylacetamid oder eine Mischung hiervon aufweisen kann.
Das bevorzugte Lösungsmittel
für derartige
Verbindungen soll Propylenglykol oder eine Mischung, umfassend Propylenglykol
und 95% (Vol./Vol.) Ethanol, sein. In einer Mischung von Propylenglykol und
Ethanol soll Propylenglykol in einer Menge von etwa 50 bis etwa
95% vorliegen. Die mit derartigen Verbindungen verwendbar gefundenen
oberflächenaktiven
Mittel werden als nichtionische oberflächenaktive Mittel offenbart,
enthaltend Polyoxyl 40-hydriertes Castoröl (z.B. Cremophor RH40), Polyoxyl
35-Castoröl
(z.B. Cremophor EL oder Cremophor EL-P), Polysorbate, Solutol HS-15,
Tagat TO, Peglicol 6-Oleat, Polyoxyethylenstearate, gesättigte polyglykolysierte
Glyceride oder Poloxamere. Die bevorzugten oberflächenaktiven
Mittel für derartige
emulgierte Zusammensetzungen werden spezifiziert mit Cremophor RH40
oder Cremophor EL. Wenn Amine in der Zusammensetzung verwendet werden,
ist offenbart, dass diese niedere Alkylamine, wie Ethanolamin, Diethanolamin,
Triethanolamin, Dimethylaminoethanol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan oder
Ethylendiamin; quaternäre
Ammoniumverbindungen, wie Cholinhydroxid; und basische Aminosäuren, wie
Arginin, Lysin oder Guanidin, umfassen sollen. Das bevorzugte Niederalkylamin
ist Dimethylaminoethanol oder Tris(hydroxymethyl)aminomethan. Wenn
eine Mischung von Diglycerid und Monoglycerid in der Zusammensetzung
enthalten ist, umfassen derartige Mischungen bevorzugt ein Verhältnis von
9:1 bis etwa 6:4, bezogen auf das Gewicht (Diglycerid: Monoglycerid),
worin das Diglycerid und Monoglycerid mono- oder di-ungesättigte Fettsäureester
von Glycerin mit einer Kettenlänge
von 16 bis 22 Kohlenstoffatomen darstellen. Eine typische Pyranonzusammensetzung
der Erfindung soll 1 bis 40% des Arzneistoffs, etwa 5 bis 35% Diglycerid- und
Monoglyceridmischung und von etwa 10 bis etwa 50 Gew.-% des pharmazeutisch
akzeptablen Lösungsmittels
enthalten. Ein basisches Amin kann gegebenenfalls in einer Menge
von etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung zugegeben
werden.
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Von
den 5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-pyronen, die für proteaseinhibitorische Aktivität bekannt
sind, wurde speziell von der 5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-pyronsulfonamid-Klasse
gefunden, dass sie hohe proteaseinhibitorische Aktivität zeigt
(Turner et al., J Med. Chem., 41(3): 3567-3476 (1998)). Speziell
eine von diesen zeigte ausgezeichnete Potenz gegenüber den
viralen Aspartatproteasen einer Vielzahl von HIV-Typ-1-Laborstämmen und
klinischen Isolaten aufweist, enthaltend jene, die resistent gegenüber den
Umkehrtranskriptase-Inhibitoren
Zidovudin und Delavirdin sind – der
nicht-peptidischen Verbindung-HIV-Proteaseinhibitor Tipranavir, (6R)-3-[{(1R)-1-[3-({[5-(Trifluormethyl)(2-pyridyl)]sulfonyl}amino)phenyl]-propyl}-4-hydroxy-6-(2-phenylethyl)-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on
(ebenfalls veröffentlicht
unter den Bezeichnungen U-140690 und PNU-140690):
Formel
IV
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Tipranavir
(Formel IV) (M.W. = 602,98) ist für seine hohe Aktivität gegenüber HIV-1-Varianten bekannt, die
gegenüber
den peptidmimetischen Proteaseinhibitoren resistent sind (Poppe
et al., Antimicrob. Agents Chemother., 41(5): 1058-1063 (1997)).
In-vitro-Studien mit dem Arzneistoff zeigen einen Ki-Wert von etwa
8 pM (d.h. hohe enzymatische Inhibierung) und einen IC90-Wert
von etwa 100 nM in antiviraler Zellkultur (Turner et al., J. Med.
Chem., 41(18): 3467-3476 (1998)). Er weist einen Log P von etwa
6,1 und einen pKas von 6,2 und 8,2 auf. Es wurde die Hypothese aufgestellt,
dass Tipranavir in einer flexiblen Art und Weise an die proteaseaktive
Stelle bindet, wodurch diese ein besserer Proteaseinhibitor wird
als die anderen gegenwärtig
erhältlichen
Proteaseinhibitoren (Larder et al., IAPAC 3rd International Workshop
on HIV Drug Resistance and Treatment Strategies, 23.-26. Juni (1999)).
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In
einer in-vitro-Kulturstudie von 134 klinischen Isolaten mit einem
weiten Bereich an Resistenz gegenüber zur Zeit erhältlichen
peptidmimetischen Proteaseinhibitoren wurde festgestellt, dass von
105, Viren mit mehr als der 10-fachen Resistenz gegenüber drei
oder vier Proteinase-Inhibitoren und einem Durchschnitt von 6,1
Mutationen im Proteaseenzym-Gen, 90% gegenüber Tipranavir empfänglich waren
(Larder et al., AIDS, 14(13): 1943-1948 (2000)). In einer weiteren
Studie wurde von Tipranavir gezeigt, dass es die verzögerte antivirale
Aktivität
gegenüber
Isolaten, die gegenüber
Indinavir, Ritonavir und Nelfinavir, drei gegenwärtig erhältliche Proteaseinhibitoren,
resistent waren, beibehält
(Rusconi et al., Antimicrob. Agents Chemother., 44(5): 1328-1332
(2000)). Ähnliche
verzögerte
Aktivität
wird im Hinblick auf Saquinavir-Resistenz berichtet (Larder et al.,
IAPAC 3rd International Workshop on HIV Drug Resistance and Treatment
Strategies, 23.-26. Juni (1999)).
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Von
den 5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-pyron-Proteaseinhibitoren und speziell
den 5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-pyronsulfonamid-Inhibitoren, wie Tipranavir,
wurde festgestellt, dass sie insbesondere schwierig in oralen Dosierungsformen
zu formulieren sind. Zahlreiche Versuche wurden unternommen, derartige
Arzneistoffe in ein vernünftigerweise
bioverfügbares
orales Produkt zu formulieren. Tipranavir bildet beispielsweise
hochgradig hygroskopische Salze und reduziert die Stabilität des Arzneistoffs.
Der Erfinder von Tipranavir, nach zahlreichen Jahren des Versuchs,
eine optimale orale Formulierung zu definieren, erzeugt gegenwärtig eine
emulgierte Formulierung, umfassend den Arzneistoff, eine lipophile
Phase, umfassend eine Mischung von Diglyceriden und Monoglyceriden,
ein oberflächenaktives
Mittel, ein basisches Amin, sowie eine wässerige Phase, umfassend Propylenglykol
und Alkohol, sämtlich
gepackt in einer weichen Gelatinekapsel. Eine solche Formulierung
unterliegt, während sie
gute orale Bioverfügbarkeit
des Arzneistoffs bereitstellt, einer Zahl an Nachteilen, einschließlich: einer
Tendenz der Kapseln, sich im Laufe der Zeit zu erweichen und aneinander
anzuhaften; eine bemerkenswerte Abnahme der Bioverfügbarkeit
nach Einkapseln in eine weiche Gelatinekapsel; ein Bedarf nach Kühlung der
Formulierung bis zur Verwendung, um eine Änderung der Kapselzusammensetzung zu
verhindern, und die Anforderung an komplizierte Herstellungsverfahren,
die eingesetzt werden müssen,
um konsistente Kapselfüllungen
bereitzustellen, insbesondere aufgrund der hochgradig flüchtigen
Natur von Ethanol.
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Es
gibt daher einen Bedarf nach verbesserten oralen Formulierungen
von Proteaseinhibitoren im Allgemeinen, spezieller von 5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-pyron-Proteaseinhibitoren,
und noch spezieller von 5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-pyronsulfonamid-Proteaseinhibitoren,
wie Tipranavir.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung offenbart verbesserte orale Formulierungen
von Pyranon-Proteaseinhibitoren
und Verfahren zur Herstellung derartiger Formulierungen. Derartige
Formulierungen liefern verbesserte Solubilisierung, Stabilität und/oder
Bioverfügbarkeit
des Pyranon-Arzneistoffs und erlauben weniger beschwerliche Herstellungsverfahren,
die beim Füllverfahren
vorgenommen werden müssen,
und ermöglichen,
die Kapseln bei Raumtemperatur zu lagern. Insbesondere werden vorteilhafte
orale Dosierungsformulierungen von Tipranavir bereitgestellt.
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Unter "Pyranon"-Verbindungen sind
Verbindungen der Formel I gemeint:
Formel
I worin R
1 H- ist; R
2 C
3-C
5-Alkyl,
Phenyl-(CH
2)
2-,
Het-SO
2NH-(CH
2)
2-, Cyclopropyl-(CH
2)
2-, F-Phenyl-(CH
2)
2-, Het-SO
2-NH-Phenyl-
oder F
3C-(CH
2)
2- ist, oder R
1 und
R
2 zusammengenommen eine Doppelbindung darstellen;
R
3 ist R
4-(CH
2)
n-CH(R
5)-,
H
3C-[O(CH
2)
2]
2-CH
2-, C
3-C
5-Alkyl,
Phenyl-(CH
2)
2-,
Het-SO
2-NH-(CH
2)
2-, (HOCH
2)
3C-NH-C(O)-NH-(CH
2)
3-, (HO
2C)(H
2N)CH-(CH
2)
2-C(O)-NH-(CH
2)
3-, Piperazin-1-yl-C(O)-NH-(CH
2)
3, HO
3S(CH
2)
2-N(CH
3)-C(O)-(CH
2)
6-C(O)-NH-(CH
2)
3-, Cyclopropyl-(CH
2)
2-, F- Phenyl-(CH
2)
2-, Het-SO
2-NH-Phenyl oder F
3C-(CH
2)
2-; n ist 0, 1
oder 2; R
4 ist Phenyl, Het, Cyclopropyl,
H
3C[O(CH
2)
2]
2-, Het-SO
2NH-, Br-, N
3- oder
HO
3S(CH
2)
2-N(CH
3)-C(O)-(CH
2)
6-C(O)-NH-; R
5 ist
-CH
2-CH
3 oder -CH
2-Cyclopropyl; R
6 ist
Cyclopropyl, CH
3-CH
2-
oder t-Butyl; R
7 ist -NR
8SO
2-Het, -NR
8SO
2-Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit
R
9, -CH
2-SO
2-Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit
R
9 oder -CH
2-SO
2-Het; R
8 ist -H
oder -CH
3; R
9 ist
-CN, -F, -OH oder -NO
2; worin Het einen
5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten
oder ungesättigten
Ring darstellt, enthaltend ein bis drei Heteroatome, ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel; und
enthaltend irgendeine bicyclische Gruppe, worin irgendeiner der
obigen heterocyclischen Ringe mit einem Benzolring oder einem anderen
Heterocyclus kondensiert ist, gegebenenfalls substituiert mit -CH
3, -CN, -OH, -C(O)OC
2H
5, -CF
3, -NH
2 oder
-C(O)-NH
2;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
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Es
wurde festgestellt, dass ein Großteil der Schwierigkeiten der
gegenwärtigen
oralen Pyranon-Proteaseinhibitor-Formulierungen auf die Verwendung
von Ethanol und Propylenglykol in den Formulierungen zurückgeht.
Wie oben im Hinblick auf die Offenbarungen des Standes der Technik
diskutiert, während
andere Lösungsmittel
vorgeschlagen wurden, um bei Bildung einer Mikroemulsion von Pyranon-Proteaseinhibitorverbindungen
Verwendung zu finden, wurde lange angenommen, dass die Einbeziehung
von Ethanol und Propylenglykol in derartigen Mikroemulsionsformulierungen
bevorzugt sei, und zu einer optimalen Formulierung führt. Während diese
Lösungsmittel
hinsichtlich der Bildung von Emulsionen von Pyranon-Proteaseinhibitoren
sehr gut sind, wurde festgestellt, dass sie in die Gelatineschalen,
die derartige Mikroemulsionsformulierungen umgeben, migrieren, wodurch
eine Änderung
der Phasenzusammensetzung der Formulierung, der Löslichkeit des
Arzneistoffs und eine negative Beeinträchtigung der strukturellen
Integrität
der Kapsel verursacht wird. Folglich werden die Kapseln bei Raumtemperatur
klebrig und erfordern daher gekühlte
Lagerbedingungen.
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Neue
selbstemulgierende Formulierungen wurden gefunden, welche die Einbeziehung
von Ethanol oder Propylenglykol in die Formulierung nicht erfordern.
Da diese Formulierungen bei Raumtemperatur besonders stabil sind,
wird eine in großem
Maße verbesserte
pharmazeutische Zubereitung für
orale Verabreichung von Pyranon-Proteaseinhibitoren offenbart. Eine
derartige Formulierung bietet Patienten, die Pyranon-Proteaseinhibitoren
einnehmen, die Möglichkeit,
ihre Aktivitäten
unabhängig
von Orten innerhalb der Reichweite von Anlagen auszudehnen, die
eine angemessene Kühlung
erlauben. Weiterhin zeigt eine derartige Formulierung ein signifikant
konsistenteres Bioverfügbarkeitsprofil
gegenüber
gegenwärtigen
Formulierungen, die signifikante Mengen an Ethanol oder Propylenglykol
in ihren Formulierungen verwenden.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine Formulierung, die im Wesentlichen
frei an signifikanten Mengen von Ethanol und Propylenglykol ist
(d.h. weniger als 0,5%, bevorzugt weniger als etwa 0,1%, allein
oder in Kombination), die eine signifikant stabilere Formulierung
von Pyranon-Proteaseinhibitoren und speziell Sulfonamidpyranon-Proteaseinhibitoren,
wie Tipranavir, bereitstellt. Derartige Formulierungen umfassen
etwa 1 bis etwa 40 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung an Pyranon-Proteaseinhibitor,
etwa 5 bis etwa 35 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung einer lipophilen
Phase, bevorzugt einer Mischung von Diglyceriden und Monoglyceriden,
etwa 20 bis etwa 60 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung an oberflächenaktivem
Mittel und etwa 10 bis etwa 40 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung
eines Polyethylenglykols mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht
größer als
etwa 300, aber kleiner als 600, und etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-%
der Gesamtzusammensetzung an einem oder mehreren basischen Aminen.
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Überraschenderweise
wurde durch die Erfinder festgestellt, dass Polyethylenglykole mit
einem durchschnittlichen Molekulargewicht größer als etwa 300, aber kleiner
als 600 (bevorzugt etwa 400), in selbstemulgierenden Mikroemulsionsformulierungen
verwendet werden können,
um Pyranon-Proteaseinhibitoren, insbesondere Sulfonamidpyranon-Proteaseinhibitoren,
zu solubilisieren, ohne den Bedarf nach Alkohol oder Propylenglykol,
und dass derartige Polymere in Gelatinekapseln nicht migrieren oder
diese negativ beeinträchtigen.
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Dargestellt
mit zahlreichen alternativen Möglichkeiten
zur Formulierung der Pyranon-Proteaseinhibitoren ohne Alkohol oder
Propylenglykol, wurden zahlreiche Mikroemulsionsphasenstudien unter
Verwendung verschiedener Kombinationen von Materialien unternommen,
um bearbeitbare Formulierungen mit chemisch signifikanten Bioverfügbarkeiten
zu bestimmen. Nach zahlreichen fehlgeschlagenen Versuchen wurde
festgestellt, dass bestimmte Polyethylenglykole von geeignetem Molekulargewicht
Propylenglykol und/oder Ethanol, die in herkömmlichen Pyranon-Proteaseinhibitor-Formulierungen
verwendet werden, effektiv ersetzen können. Eine derartige Änderung
ist relativ kostengün stig
und effektiv, und es wurde überraschenderweise
gefunden, dass sie signifikant die Bioverfügbarkeit und Stabilität verbessert.
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In
einer Ausführungsform
wird eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 offenbart. Die
pharmazeutische Zusammensetzung umfasst bevorzugt eine Verbindung
der Formel I in einer Menge von etwa 1 bis etwa 40 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann weiterhin eine Mischung
von Monoglyceriden und Diglyceriden in einer Menge von etwa 5 bis
etwa 35 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung umfassen, die bevorzugt
Capmul MCM aufweist. Die Zusammensetzung arbeitet speziell mit Tipranavir,
der Verbindung der Formel IV, gut. Es ist weiterhin bevorzugt, dass
das Polyethylenglykol in einer Menge von etwa 10 bis etwa 40 Gew.-%
der Gesamtzusammensetzung vorliegt. Es ist vorteilhafterweise bevorzugt,
dass das Polyethylenglykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht
von etwa 400 vorliegt. Es ist bevorzugt, dass das pharmazeutisch
akzeptable oberflächenaktive
Mittel etwa 20 bis etwa 60 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung umfasst,
und dass das oberflächenaktive
Mittel ausgewählt
ist aus der Gruppe, bestehend aus: Polyoxyl 40-hydriertem Castoröl, Polyoxyl
35-Castoröl,
Solutol HS-15, Tagat TO, Peglicol 6-Oleat, Polyoxyethylenstearaten,
Poloxameren, Polysorbaten oder gesättigten polyglykolysierten Glyceriden.
Das bevorzugte Polyoxyl 35-hydrierte Castoröl ist Cremophor EL oder Cremophor
EL-P.
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Alternativ
wird eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 15 offenbart.
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KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
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Die
obige Beschreibung genauso wie weitere Ziele, Merkmale und Vorteile
der vorliegenden Erfindung werden anhand der nachfolgenden detaillierten
Beschreibung in Zusammenhang mit den beigefügten Zeichnungen noch verständlicher,
worin:
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1 ein
Phasendiagramm einer Mikroemulsion darstellt, umfassend Cremophor
EL als das oberflächenaktive
Mittel, Propylenglykol als die hydrophile Phase und Capmul MCM als
die lipophile Phase bei verschiedenen Konzentrationsverhältnissen,
bezogen auf einander.
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2 ist
ein Phasendiagramm einer Mikroemulsion, umfassend Cremophor EL als
das oberflächenaktive
Mittel, PEG 400 als die hydrophile Phase und Capmul MCM als die
lipophile Phase bei verschiedenen Konzentrationsverhältnissen,
bezogen auf einander.
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3 ist
ein Phasendiagramm einer Mikroemulsion, umfassend Cremophor EL als
das oberflächenaktive
Mittel, PEG 400 als die hydrophile Phase und Labrafil M-1944 CS
als die lipophile Phase bei verschiedenen Konzentrationsverhältnissen,
bezogen auf einander.
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4 ist
ein Phasendiagramm einer Mikroemulsion, umfassend Labrasol als das
oberflächenaktive Mittel,
PEG 400 als die hydrophile Phase und Capmul MCM als die lipophile
Phase bei verschiedenen Konzentrationsverhältnissen, bezogen auf einander.
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5 ist
eine Darstellung der in-vitro-Auflösung von Tipranavir aus den
zwei Mikroemulsionsformulierungen, die in Tabelle 1 und Tabelle
2 dargestellt sind.
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6 ist
eine Darstellung der in-vitro-Auflösung von Tipranavir aus der
selbstemulgierenden Formulierung, wie dargestellt in Tabelle 2,
eingekapselt in eine hydrophile Softgelkappe, nach Lagerung für 3 Monate bei
verschiedenen Temperaturen und/oder relativen Feuchtigkeiten.
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7 ist
eine Darstellung der in-vitro-Auflösung von Tipranavir aus der
selbstemulgierenden Formulierung, die in Tabelle 2 dargestellt ist,
eingekapselt in eine lipophile Weichgelkappe, nach Lagerung für 3 Monate
bei verschiedenen Temperaturen und/oder relativen Feuchtigkeiten.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung überwindet
viele der Probleme im Zusammenhang mit der geringeren als erwünschten
Stabilität
und Formulierungscharakteristika von Pyranon-Proteaseinhibitoren. Die vorliegende Erfindung
liefert neue Formulierungen von Pyranon-Proteaseinhibitoren, die signifikant
die Löslichkeit
und Bioverfügbarkeit
derartiger Proteaseinhibitoren in oralen Dosierungsformen verbessern.
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Die
Lösungsleistungsfähigkeit
ist eine wichtige Voraussetzung in jeder oralen Formulierung. Die
Formulierung muss jedoch auch das Bedürfnis nach ökonomisch praktikablen Verfahren
berücksichtigen,
um einen weiten Bereich von oralen Wirksamkeiten zu erzeugen, die
physikochemisch stabil sind. Weiterhin müssen die Komponenten jeder
Formulierung befriedigende Verarbeitungseigenschaften aufweisen.
Die vorliegende Erfindung liefert die ökonomische Erzeugung und Verarbeitung
von physikochemisch stabilen oralen Dosierungsformen von Pyranon-Proteaseinhibitoren
mit verbesserter Bioverfügbarkeit.
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Die
Verbindungen der Formeln I und IV dieser Anmeldung werden in der
internationalen Patentanmeldung Nr.
PCT/US95/05219 (
WO 95/30670 ) offenbart und
beansprucht und können
gemäß der internationalen Patentanmeldung
Nr.
WO 95/30670 hergestellt
werden.
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Unter "Pyranon-Proteaseinhibitor" ist jede Verbindung
gemeint, definiert durch die Formeln I und IV, die retrovirale Protease
inhibiert.
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Die
selbstemulgierende Formulierung der vorliegenden Erfindung bezieht
sich auf eine Zusammensetzung, umfassend einen Pyranon-Proteaseinhibitor,
eine lipophile Phase, eine hydrophile Phase, bevorzugt mit Polyethylenglykol,
ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable oberflächenaktive
Mittel, sowie ein basisches Amin in einer Menge von 0,1 bis etwa
10 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung. Mit "selbstemulgierende Formulierung" ist eine konzentrierte
Zusammensetzung gemeint, die dazu in der Lage ist, Emulsionen oder
Mikroemulsionen beim Mischen mit ausreichenden wässerigen Medien zu erzeugen.
Die aus der vorliegenden Erfindung erzeugten Emulsionen oder Mikroemulsionen
sind Lösungen,
umfassend eine hydrophile Phase und eine lipophile Phase. Die Mikroemulsionen
werden ebenfalls durch ihre thermodynamische Stabilität charakterisiert,
sowie die kleine durchschnittliche Tropfengröße, die im Allgemeinen weniger
als etwa 0,15 um beträgt.
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Mit "basisches Amin" sind Niederalkylamine
gemeint, wie beispielsweise Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin,
Dimethylaminoethanol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan oder Ethylendiamin;
quaternäre Ammoniumverbindungen,
wie beispielsweise Cholinhydroxid; basische Aminosäuren, wie
beispielsweise Arginin, Lysin oder Guanidin. Das bevorzugte Niederalkylamin
ist Dimethylaminoethanol oder Tris(hydroxymethyl)aminomethan.
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Unter
dem Begriff "pharmazeutisch
akzeptables oberflächenaktives
Mittel" sollen nichtionische
oberflächenaktive
Mittel als enthalten verstanden werden, einschließlich Polyoxyl
40-hydriertes Castoröl,
verkauft unter dem Handelsnamen Cremophor RH40; neben vielen anderen,
Polyoxyl 35-Castoröl,
verkauft unter dem Handelsnamen Cremophor EL oder Cremophor EL-P
(BASF Corp.), neben vielen anderen; Polysorbate; Solutol HS-15;
Tagat TO; Pegolicol 6-Oleat, Polyoxyethylenstearate, gesättigte polyglykolysierte
Caprylsäurecapringlyceride,
verkauft unter dem Handelsnamen Labrasol (Gattefosse, Westwood NJ),
neben vielen anderen; gesättigte
polyglykosylierte Glyceride; oder Polox amere, von denen sämtliche
kommerziell erhältlich
sind. Das bevorzugte oberflächenaktive
Mittel ist Cremophor EL.
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Unter "lipophile Komponente" oder "lipophile Phase" ist gemeint, dass
jede Anzahl von Komponenten enthalten ist, die lipidähnliche
Eigenschaften und hohe Löslichkeit
in Lipiden zeigen, und umfassen Triglyceride von Caprylsäure/Caprinsäure, verkauft
unter dem Handelsnamen Captex 300 (Abitec, Columbus OH), neben vielen
anderen, Trans- bzw.
Umesterungsprodukte von Kernöl
und PEG (oder ungesättigte
polyglykolysierte Glyceride, erhalten durch partielle Alkoholyse
von Aprikosenkernöl,
bestehend aus Glyceriden und PEG-Estern), bekannt unter dem Handelsnamen
Labrafil M 1944 CS (Gattefosse, Westwood, NJ), neben vielen anderen;
Mono- und Diglyceride von Caprylsäure und Caprinsäure in Glycerin,
bekannt unter dem Handelsnamen Capmul MCM (Abitec, Columbus OH),
neben vielen anderen; und fraktioniertes Öl (wie Kokosöl), enthaltend Capryl-Caprinsäuretriglyceride,
bekannt unter dem Handelsnamen Miglyol 812, neben vielen anderen.
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Unter
dem Begriff "Monoglycerid" ist ein Fettsäureester
von Glycerin mit der Strukturformel HOCH2-CH(OH)-CH2(O2CR) oder HOCH2-CH(O2CR)-CH2OH gemeint, worin R eine einfach gesättigte oder zweifach
gesättigte
Alkylgruppe mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt. Unter dem
Begriff "Diglycerid" ist ein Fettsäureester
von Glycerin mit der Strukturformel HOCH2-CH(O2CR)-CH2(O2CR)- oder (RCO2)CH2-CH(OH)-CH2-(O2CR)
gemeint, worin R eine einfach gesättigte oder zweifach gesättigte Alkylgruppe
mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt. Eine Mischung von Diglycerid
und Monoglycerid kann hergestellt werden durch Mischen von einzelnem
Diglycerid und Monoglycerid in geeigneter relativer Menge und/oder durch
partielle Hydrolyse von Triglycerid, oder Transveresterungsreaktion
(bzw. Umesterung) von Triglyceriden, Diglyceriden mit Glycerin.
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Unter
Polyethylenglykol oder PEG ist ein Polymer mit der allgemeinen Formel HOCH2(CH2)CH2)mCH2OH gemeint, worin
m die durchschnittliche Anzahl von Oxyethylengruppen darstellt.
Die Zahl, die PEG folgt, gibt das durchschnittliche Molekulargewicht
des Polymers an. Kommerziell kann PEG neben anderen Quellen von
der Union Carbide Corp. erhalten werden.
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In
einer speziell vorteilhaften Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung
im Hinblick auf die Zusammensetzung der Formel IV (Tipranavir) wird
ein PEG-basiertes selbstemulgierendes Vehikel bereitgestellt, enthaltend
zwischen etwa 10 und etwa 40% PEG 400 (bevorzugter etwa 15 bis etwa
30% PEG 400), zwischen etwa 20 bis etwa 60% Cremophor EL (bevorzugter
etwa 35 bis etwa 50% Cremophor EL), zwischen etwa 5 bis etwa 35%
Capmul MCM (bevorzugter zwischen etwa 7 bis etwa 15% Capmul MCM)
und zwischen etwa 0,1 bis etwa 10% basisches Amin.
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Es
wurde festgestellt, dass herkömmliche
selbstemulgierende Formulierungen von Pyranon-Proteaseinhibitoren,
umfassend Propylenglykol und/oder Alkohol, gelagert für Zeitspannen
in weichen Gelatinekapseln, langsamere und weniger vollständige Dispersion
in wässerigem
Medium zeigen, und etwa 40% Abnahme der Löslichkeit, verglichen mit vergleichbaren
frisch hergestellten Formulierungen. Es wurde ebenfalls festgestellt,
dass die Bioverfügbarkeit
von diesen Arzneimitteln im Menschen geringer ist als diejenige
einer Masselösung
einer ähnlichen
Formulierung, die unmittelbar vor der Verabreichung in Gelatinekapseln
gefüllt
wird. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass derartige Effekte
dem Lösungsmittel
in der Formulierung, das in die Kapsel migriert, zuzuschreiben ist.
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Anfangsstudien
wurden unternommen, um die Gelatineformulierung der Kapseln zu verändern, um
die Migration von Lösungsmitteln
aus der emulgierten Formulierung in die Kapseln zu verhindern. Derartige
Versuche waren nicht erfolgreich. Studien wurden dann unternommen,
um festzustellen, ob das Propylenglykol- und Alkohol-Lösungsmittel,
die in den herkömmlichen
Formulierungen verwendet wurden, insgesamt oder teilweise mit einem
anderen Lösungsmittel
ersetzt werden könnten.
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Mikroemulsionsphasendiagramme
wurden aufgestellt für
Systeme, enthaltend verschiedenartige lipophile Phasen, hydrophile
Phasen und oberflächenaktive
Mittel. Nach zahlreichen Studien wurde festgestellt, dass eine Anzahl
von Pyranon-Proteaseinhibitoren, einschließlich Tipranavir, in Polyethylenglykolen
mit einem definierten durchschnittlichen Molekulargewichtsbereich
löslich
waren und verwendet werden konnten, um Propylenglykol und Ethanol
zu ersetzen, die in herkömmlichen
Mikroemulsionsformulierungen derartiger Arzneistoffe verwendet wurden.
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1 ist
ein Phasendiagramm einer Mikroemulsion, umfassend Cremophor EL als
das oberflächenaktive
Mittel, Capmul MCM als die lipophile Phase und, wie in herkömmlichen
Formulierungen von Pyranon-Proteaseinhibitoren, Propylenglykol als
die hydrophile Phase bei verschiedenen Konzentrationsverhältnissen,
bezogen auf einander. Wie ersehen werden kann, liefert eine derartige
Zusammensetzung eine stabile Mikroemulsion über einen weiten Bereich von
Konzentrationen jeder Komponente. Da Propylenglykol in der Kapsel,
die die Formulierung umgibt, löslich
ist, kann der Punkt, der die Formulierung im Phasendiagramm definiert,
im Laufe der Zeit jedoch beträchtlich
variieren, wenn mehr Propylenglykol aus der Emulsion entfernt wird.
Folglich kann die Löslichkeit
des Arzneistoffs in der Formulierung sich im Laufe der Zeit beträchtlich ändern.
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2 ist
ein Phasendiagramm einer Mikroemulsion, umfassend Cremophor EL als
das oberflächenaktive
Mittel, Capmul MCM als die lipophile Phase und PEG 400 als die hydrophile
Phase, wieder bei verschiedenen Konzentrationsverhältnissen,
bezogen auf einander. Das Phasendiagramm, das PEG 400 verwendet (anstatt
dem Propylenglykol, wie in 1), kann ähnlich zu
demjenigen, das in 1 gesehen wird, charakterisiert
werden.
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Studien,
die unternommen wurden, um den Effekt der lipophilen Phase auf die
Phasenstabilität
der Mikroemulsion von 2 zu bestimmen, legen nahe,
dass es bevorzugt ist, dass die lipophile Phase eine Mischung von
Mittelketten-Mono- und -Diglyceriden, wie in Capmul MCM gefunden,
umfasst. 3 ist ein Phasendiagramm einer
Mikroemulsion, umfassend Cremophor EL als das oberflächenaktive
Mittel, PEG 400 als die hydrophile Phase und Labrafil-M-1944 CS
als die lipophile Phase bei verschiedenen Konzentrationsverhältnissen,
bezogen auf einander. Labrafil-M-1944 ist ein umgeestertes Produkt
von Kernöl
und PEG, d.h. ungesättigte
polyglykolysierte Glyceride, erhalten durch partielle Hydrolyse
von Aprikosenkernöl,
bestehend aus Glyceriden und PEG-Estern. Die Stabilität der Mikroemulsion über einen
weiten Bereich von Konzentrationen von Komponenten wurde als beschränkter gegenüber dem
Mikroemulsionssystem von 2 gefunden, das Capmul MCM als
lipophile Phase einsetzt. Capmul MCM ist eine Mono- und Diglyceridmischung
von Capryl/Caprinsäure
in Glycerin.
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Geringfügige Verbesserungen
der Stabilität
der Mikroemulsion von 2 wurde durch Verwenden von Labrasol
als das oberflächenaktive
Mittel anstelle von Cremophor EL gefunden. 4 ist ein
Phasendiagramm einer Mikroemulsion, umfassend Labrasol als das oberflächenaktive
Mittel, PEG 400 als die hydrophile Phase und Capmul MCM als die
lipophile Phase, bei verschiedenen Konzentrationsverhältnissen,
bezogen auf einander. Während
Labrasol verbesserte Stabilität
bereitstellt, unterliegt Labrasol dem Nachteil, dass dessen Langzeitsicherheit
für orale
Verwendung beim Menschen bislang noch nicht gezeigt wurde.
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5 ist
eine Darstellung der in-vivo-Auflösung von Tipranavir aus zwei
selbstemulgierenden Formulierungen, die in Tabelle 1 und Tabelle
2 dargestellt sind. Die in Tabelle 2 dargestellte Formulierung unterscheidet
sich von der in Tabelle 1 in der Ersetzung des Alkohols und Propylenglykols
durch PEG 400. Tabelle 1
| Bestandteil | Menge | %
(Gew./Gew.) |
| Tipranavir | 250 | 25 |
| Alkohol | 100 | 10 |
| Propylenglykol | 73 | 7,3 |
| Cremophor
EL | 455 | 45,5 |
| Capmul
MCM | 75 | 7,5 |
| Tromethamin
USP | 15 | 1,5 |
| gereinigtes
Wasser USP | 30 | 3,0 |
| Propylgallat | 2 | 0,2 |
| weiche
Gelatine Kapsel | – | – |
| Gesamt | 1000 | 100 |
Tabelle 2
| Bestandteil | Menge | %
(Gew./Gew.) |
| Tipranavir | 250 | 25 |
| PEG
400 | 173 | 17,3 |
| Cremophor
EL | 455 | 45,5 |
| Capmul
MCM | 75 | 7,5 |
| Tromethamin
USP | 15 | 1,5 |
| gereinigtes
Wasser USP | 30 | 3,0 |
| Propylgallat | 2 | 0,2 |
| weiche
Gelatine Kapsel | – | – |
| Gesamt | 1000 | 100 |
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Von
der in-vitro-Auflösung
der Formulierung von Tabelle 2 (unter Verwendung von PEG 400 anstelle von
Alkohol und Propylenglykol als hydrophiles Lösungsmittel, wie in der Formulierung
von Tabelle 1 verwendet) wurde festgestellt, dass sie nahezu identisch
zu derjenigen der Formulierung von Tabelle 1 ist, wenn eine derartige
Formulierung frisch in die weichen Gelatinekapseln gefüllt wurde.
Von der in-vitro-Auflösung
der Formulierung von Tabelle 2 wurde andererseits festgestellt,
dass sie im Wesentlichen besser ist hinsichtlich der Auflösungszeit
als die der Formulierung von Tabelle 1, wenn die Formulierung von
Tabelle 1 in weichen Gelatinekapseln bei 4°C für 14 Monate gekühlt wurde.
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Von
der selbstemulgierenden Formulierung von Tabelle 2 wurde festgestellt,
dass sie überragend
gute Stabilität
bei Raumtemperatur, genauso wie unter Kühlung, ob gelagert in hydrophilen
oder lipophilen weichen Gelkapseln, die in induktionsverschlossenen
HDPE-Flaschen aufbewahrt
wurden, boten.
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6 ist
eine Darstellung der in-vitro-Auflösung von Tipranavir aus der
Formulierung, die in Tabelle 2 dargestellt ist, eingekapselt in
eine hydrophile Weichgelkapsel, gelagert in induktionsverschlossenen
HDPE-Flaschen, nach Lagerung für
verschiedene Zeitspannen, bei verschiedenen Temperaturen und/oder
relativen Feuchtigkeiten. Sämtliche
der drei Zubereitungen, jene, aufbewahrt für 3 Monate bei 5°C, jene,
aufbewahrt bei Raumtemperatur (25°C)
für 3 Monate
bei 60% relativer Feuchtigkeit, und jene, aufbewahrt bei 30°C für 3 Monate
bei 70% relativer Feuchtigkeit, resultierten in nahezu identischen
Lösungsprofilen.
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7 ist
eine Darstellung der in-vitro-Auflösung von Tipranavir aus der
Formulierung, die in Tabelle 2 dargestellt ist, eingekapselt in
eine lipophile Weichgelkappe, nach Lagerung für verschiedene Zeitspannen,
bei verschiedenen Temperaturen und/oder relativen Feuchtigkeiten.
Nahezu identische Muster, wie bei der Formulierung zu sehen, eingekapselt
in hydrophile Weichgelkapseln, konnten festgestellt werden. Die
Formulierung von Tabelle 2, wenn in lipophilen Weichgelkapseln gelagert,
zeigte bemerkenswerte Stabilität
beim Lösungsprofil,
wenn in induktionsverschlossenen HDPE-Flaschen für 3 Monate bei 5°C oder 30°C bei einer
relativen Feuchtigkeit von 70% gelagert.
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Beispiel 1 – Herstellung einer PEG-basierten
Tipranavir-SEDDS-Formulierung
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455
mg Cremophor EL, 75 mg Capmul MCM und 173 mg PEG 400 wurden in einen
Mischungsbehälter
gegeben und gemischt (700 UpM), während 2 mg Propylgallat als
Antioxidans zugegeben wurden. Das Mischen wurde fortgesetzt, bis
die Lösung
klar war, dann wurden 15 mg Tris (vorgelöst in Wasser in einem 1:2-Verhältnis) zugegeben.
Das Mischen wurde bei hoher Geschwindigkeit (1600 UpM) fortgesetzt,
wenn Tipranavir (250 mg) zur Lösung
zugegeben wurde. Sobald das Tipranavir vollständig gelöst war, wurde das Mischen daraufhin
gestoppt und die Lösung
zum Entgasen stehen gelassen.
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Beispiel 2 – Bioverfügbarkeit von PEG-basierter
selbstemulgierender Tipranavir-Formulierung
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Männliche
Beagles wurden für
die orale in-vivo-Bioverfügbarkeitsstudie
verwendet. Eine PEG-basierte Tipranavir-Formulierung, wie in Tabelle
2 dargestellt, wurde in Hunden mit der Propylenglykol/Ethanol-Formulierung,
die in Tabelle 1 dargestellt ist, verglichen, nach Einkapselung
in Weichgelatinekapseln. Die Bioverfügbarkeit der zwei Formulierungen
wurde statistisch als dieselbe gefunden.
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Weitere
Stabilitätsstudien
wurden mit der in Tabelle 2 dargestellten Formulierung in Standard-Weichgelatinekapseln
durchgeführt.
Derartige Studien haben gezeigt, dass die Formulierung der vorliegenden
Erfindung weniger Verunreinigungen zeigt, und somit scheint diese
in Standard-Weichgelatinekapseln stabiler zu sein als die Formulierung,
die in Tabelle 1 dargestellt ist. Zusätzlich waren die Weichgelatinekapseln
mit der erfindungsgemäßen selbstemulgierenden
Formulierung nach 6 Monaten, bei 30°C und 70% relativer Feuchtigkeit
nicht klebrig.
