CN117462507B - 富马酸伏诺拉生药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及富马酸伏诺拉生药物组合物及其制备方法。针对现有技术中富马酸伏诺拉生药物组合物在光照、高温及加速试验期间稳定性下降明显的问题，本发明提供一种富马酸伏诺拉生药物组合物，本发明所述的富马酸伏诺拉生药物组合物，包括包衣和片芯，包衣原料包括三乙酸甘油酯和玉米朊，片芯原料包括富马酸伏诺拉生。本发明药物组合物在高温、光照及加速试验期间均具有高稳定性。本发明还提供了其制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及富马酸伏诺拉生药物组合物及其制备方法。
背景技术
富马酸伏诺拉生（Vonoprazan Fumarate），化学名称为1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺单富马酸盐，原研是由日本武田制药（Takeda）研发的一款新型的钾离子竞争性酸阻滞药（P-CAB），于2014年12月首次在日本上市，上市规格为10mg及20mg，上市剂型为薄膜衣片。富马酸伏诺拉生是一种亲脂性弱碱，抑酸起效较快，作用持久，不易产生夜间酸突破现象。作为一种与钾离子竞争性的可逆性质子泵抑制剂，它能通过抑制K+与H+-K+-ATP酶（质子泵）的结合并能长时间停留在胃壁细胞部位，从而抑制胃酸的生成，有效抑制胃肠道上部粘膜损伤的形成。对于胃酸相关性疾病，如侵蚀性食管炎、幽门螺杆菌感染、十二指肠溃疡和胃溃疡等，临床疗效显著，耐受性和安全性较高。
中国发明专利授权公告号CN102743330B公开的富马酸伏诺拉生药物组合物，其通过加入二氧化钛、增塑剂和链状有机酸提高富马酸伏诺拉生固体制剂在光照期间稳定性。其原因是，聚乙二醇（增塑剂）等醇类物质和二氧化钛在光照条件下会发生自由基反应，导致药物降解，该专利通过在药物组合物的片芯或包衣膜中添加链状有机酸，达到抑制药物组合物在光照时的分解产物的效果。但聚乙二醇熔点较低，常用聚乙二醇的熔点大约在40-70℃之间，其中聚乙二醇6000熔点为55-63℃（药用辅料手册第四版），在稳定性考察中高温和加速试验条件下容易出现熔融现象，会影响药物富马酸伏诺拉生片的稳定性。
中国发明专利申请公布号CN115645404A公开的一种富马酸伏诺拉生药物组合物及其制备方法，其在不改变药物组合物本身酸度的情况下，将包衣中增塑剂由聚乙二醇6000改变为柠檬酸三乙酯，减少光照期间醛酸的生成，降低药物被氧化分解风险。但柠檬酸三乙酯含有羟基，在特定情况下会发生自由基反应，结合该专利公开的稳定性结果显示，采用柠檬酸三乙酯所制备的样品在光照、加速试验稳定性考察过程中，有关物质的杂质含量仍有明显升高的趋势。
中国发明专利申请公布号CN115569123A公开的一种富马酸伏诺拉生片剂及其制备方法，其中增塑剂三氯叔丁醇和稳定剂没食子酸丙酯的配合，克服了因富马酸伏诺拉生对光不稳定。薄膜包衣中二氧化钛产生的光屏蔽效应对富马酸伏诺拉生的影响，增加富马酸伏诺拉生片剂在制备和存储过程中的稳定性。但是，改变有机酸的种类可能会增加与原研制剂体内不等效的风险。同时，增塑剂三氯叔丁醇其微溶于水（药用辅料手册第四版），在配制包衣液时，需要延长其溶解时间，以便于三氯叔丁醇可以很好的分散于包衣层中，会导致生产周期的延长；并且，三氯叔丁醇具有挥发性、易升华，在水溶液中可由氢氧根离子催化降解，在pH为3时稳定性好，但是随pH增加而稳定性逐渐下降，在室温下，0.5%（W/V）的三氯叔丁醇溶液几近饱和，可能会有晶体从溶液中析出（药用辅料手册第四版）。
因此，有必要开发一种在光照、高温及加速试验期间，均能保持富马酸伏诺拉生稳定性的药物组合物及其制备方法。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种富马酸伏诺拉生药物组合物，在高温、光照及加速试验期间均具有高稳定性。本发明还提供了其制备方法。
本发明所述的富马酸伏诺拉生药物组合物，包括包衣和片芯，包衣原料包括三乙酸甘油酯和玉米朊，片芯原料包括富马酸伏诺拉生。
优选的，包衣中三乙酸甘油酯的质量百分数为5-15%，玉米朊的质量百分数为10-20%。
优选的，包衣包括以下质量百分数的原料：成膜材料55-75%，遮光剂5-15%，三乙酸甘油酯5-15%，玉米朊10-20%，色素0.1-1.5%。
优选的，成膜材料为羟丙甲纤维素。
优选的，遮光剂为二氧化钛；色素为氧化铁。
优选的，片芯原料为：富马酸伏诺拉生、填充剂、粘合剂、崩解剂、有机酸、润滑剂。
优选的，填充剂为甘露醇、微晶纤维素；粘合剂为羟丙纤维素；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；有机酸为富马酸；润滑剂为硬脂酸镁。
优选的，片芯由以下质量百分数的原料制成：
富马酸伏诺拉生（以伏诺拉生计）12%-12.2%，甘露醇66.3%-66.5%，微晶纤维素10%，羟丙纤维素3%，交联羧甲基纤维素钠5%，富马酸2.5%，硬脂酸镁1%。
本发明所述的富马酸伏诺拉生药物组合物的制备方法，包括以下制备步骤：
S1：将富马酸伏诺拉生投入扁平气流粉碎机中，进行粉碎处理，控制粒度D10≤5μm、D50≤20μm和D90≤55μm；
S2：将富马酸伏诺拉生、填充剂、有机酸、粘合剂、崩解剂加入湿法混合制粒机中混合均匀得到混合料，将混合料润湿制得软材，将软材制备成湿颗粒，将湿颗粒干燥制得干颗粒，加入润滑剂混合压片制得片芯；
S3：将片芯用含有包衣原料的包衣溶液进行包衣，制得。
优选的，步骤S2中，湿颗粒干燥采用烘箱或流化床。
优选的，混合料内加入润湿剂润湿，润湿剂为纯化水。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明通过包衣中采用三乙酸甘油酯和玉米朊相结合，克服了富马酸伏诺拉生片剂在包衣过程中存在片面粗糙、色泽不均匀、麻面、起皮等现象，制备的片剂具有片面光滑、色泽均匀等优点，以提高患者的用药顺应性；
2、通过包衣中采用三乙酸甘油酯和玉米朊相结合，具有快速的溶出的能力，且不会影响产品的含量，以确保药物快速起效，保证疗效；
3、通过包衣中采用三乙酸甘油酯和玉米朊相结合，克服了富马酸伏诺拉生片剂在储存过程的不稳定性，增加了富马酸伏诺拉生片剂在制备和存储过程中的稳定性，在高温、光照及加速条件下均具有较好的稳定性，提高富马酸伏诺拉生片在患者服用过程中的安全性。
具体实施方式
下面将结合实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例
本发明实施例1-4所述的富马酸伏诺拉生药物组合物，其具体原料组成如表1所示：
表1实施例1-4原料组成
其制备方法包括以下步骤：
（1）将富马酸伏诺拉生投入扁平气流粉碎机中，进行原料的粉碎处理，控制原料粒度D10≤5μm、D50≤20μm和D90≤55μm；
（2）将富马酸伏诺拉生、甘露醇、微晶纤维素、富马酸、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠加入湿法混合制粒机中，混合均匀得到混合料；
（3）将纯化水加入混合料中得到软材，制备的软材手握成团、轻触即散，出料；
（4）将软材通过装有20目筛网的摇摆制粒机制备湿颗粒；
（5）将湿颗粒置于烘箱进行干燥；
（6）将干颗粒通过装有20目筛网的摇摆制粒机进行干整粒；
（7）将干颗粒与硬脂酸镁混合均匀，得总混物料；
（8）将步骤（7）获得的总混物料采用11mm×6mm异形冲进行压片，制得片芯；
（9）将步骤（8）获得的片芯加入到包衣机内，将羟丙甲纤维素、三乙酸甘油酯、玉米朊、二氧化钛、氧化铁加入到纯化水中，配制成10%固含量的包衣液，用该包衣液喷涂片芯，得到富马酸伏诺拉片。
对比例
对比例1-3所述的富马酸伏诺拉生药物组合物，其原料组成如表2所示：
表2对比例1-3原料组成
其制备方法包括以下步骤：
（1）将富马酸伏诺拉生投入扁平气流粉碎机中，进行原料的粉碎处理，控制原料粒度D10≤5μm、D50≤20μm和D90≤55μm；
（2）将富马酸伏诺拉生、甘露醇、微晶纤维素、富马酸、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠加入湿法混合制粒机中，混合均匀得到混合料；
（3）将纯化水加入混合料中得到软材，制备的软材手握成团、轻触即散，出料；
（4）将软材通过装有20目筛网的摇摆制粒机制备湿颗粒；
（5）将湿颗粒置于烘箱进行干燥；
（6）将干颗粒通过装有20目筛网的摇摆制粒机进行干整粒；
（7）将干颗粒与硬脂酸镁混合均匀，得总混物料；
（8）将步骤（7）获得的总混物料采用11mm×6mm异形冲进行压片，制得片芯；
（9）将步骤（8）获得的片芯加入到包衣机内，将羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000或玉米朊或三乙酸甘油酯、二氧化钛、氧化铁加入到纯化水中，配制成10%固含量的包衣液，用该包衣液喷涂片芯，得富马酸伏诺拉生片。
性能测试
将实施例1-4和对比例1-3所得富马酸伏诺拉生片进行以下测试，所得结果见表3-5。
a、包衣外观
采用目视方法，将本品置自然光线明亮处观察。
表3实施例1-4和对比例1-3包衣外观考察表
b、稳定性考察
将实施例1-4和对比例1-3制备的富马酸伏诺拉生片样品进行稳定性试验，具体包括以下步骤：
取实施例1-4和对比例1-3制备的富马酸伏诺拉生片样品放在表面皿中，分别开口在光照（4500lux±500lux）、高温（60℃）下放置30天，分别在0天、30天取样；取实施例1-4和对比例1-3铝塑包装后的富马酸伏诺拉生药物组合物放置在加速条件（温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%）放置6个月，于加速3月、6月取样；进行含量、溶出度及有关物质检测。
检测对比例和实施例样品含量，具体结果见表5。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（C18，4.6mm×150mm，5μm色谱柱）；以0.05mol/L磷酸盐缓冲液（pH6.5）-乙腈-甲醇（70:17:13）为流动相；柱温为35℃；检测波长为230nm。
检测对比例和实施例样品溶出度，具体结果见表5。溶出测定方法试验条件：参照溶出度测定法（《中国药典》2020年版四部通则0931第二法）采用桨法，以0.05mol/L醋酸盐缓冲液（pH4.5）900mL为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时取样10ml。采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（C18，4.6mm×150mm，5μm色谱柱）；以0.05mol/L磷酸盐缓冲液（pH6.8）-乙腈-甲醇（65:20:15）为流动相；柱温为30℃；检测波长为230nm。
检测对比例和实施例样品有关物质，具体结果见表5中。有关物质HPLC试验条件：色谱柱（SHIMADZU，C18，4.6×250mm，5μm）；流动相A为0.025mol/L磷酸盐缓冲液（pH6.5）-甲醇-乙腈（70:25:5），流动相B为甲醇-乙腈（90:10），按表4进行线性梯度洗脱；流速为每分钟0.8mL；柱温为30℃；检测波长为230nm。
表4线性梯度洗脱表
表5实施例1-4和对比例1-3稳定性考察结果表
对上述对比例和实施例得到的样品进行包衣外观考察可知，本发明实施例1-4中，通过包衣中加入三乙酸甘油酯和玉米朊，得到的富马酸伏诺拉生片剂具有良好的外观，片面细腻，完整光洁，色泽均匀，无麻面、起皮现象与对比例1相当，表现出优于对比2和对比3的外观性状。当包衣层中同时含有三乙酸甘油酯和玉米朊，表现出良好的外观，提高患者的顺应性。
对上述对比例和实施例得到的样品进行稳定性试验考察可知，采用三乙酸甘油酯和玉米朊相结合，具有快速的溶出的能力，以确保快速起效，保证疗效，且不会影响产品的含量。
对上述对比例和实施例得到的样品进行稳定性试验考察可知，本发明实施例1-4中，通过包衣中加入三乙酸甘油酯和玉米朊，得到的富马酸伏诺拉生片剂具有较好的光稳定性，并且在高温60℃和加速试验中，同样表现出优于对比例1-3的稳定性；因此，在不改变有机酸的情况下，包衣层中加入三乙酸甘油酯和玉米朊可以使片剂的稳定性进一步提高，保证患者的用药安全。
Claims (4)
1.一种富马酸伏诺拉生药物组合物，其特征在于，由包衣和片芯组成，包衣包括以下质量百分数的原料：成膜材料55-75%，遮光剂5-15%，三乙酸甘油酯5-15%，玉米朊10-20%，色素0.1-1.5%；
成膜材料为羟丙甲纤维素；
遮光剂为二氧化钛；色素为氧化铁；
片芯由以下质量百分数的原料制成：
富马酸伏诺拉生以伏诺拉生计12%-12.2%，填充剂甘露醇66.3%-66.5%，填充剂微晶纤维素10%，粘合剂羟丙纤维素3%，崩解剂交联羧甲基纤维素钠5%，有机酸富马酸2.5%，润滑剂硬脂酸镁1%。
2.一种权利要求1所述的富马酸伏诺拉生药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤：
S1：将富马酸伏诺拉生投入扁平气流粉碎机中，进行粉碎处理，控制粒度D10≤5μm、D50≤20μm和D90≤55μm；
S2：将富马酸伏诺拉生、填充剂、有机酸、粘合剂、崩解剂加入湿法混合制粒机中混合均匀得到混合料，将混合料润湿制得软材，将软材制备成湿颗粒，将湿颗粒干燥制得干颗粒，加入润滑剂混合压片制得片芯；
S3：将片芯用含有包衣原料的包衣溶液进行包衣，制得。
3.根据权利要求2所述的富马酸伏诺拉生药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤S2中，湿颗粒干燥采用烘箱或流化床。
4.根据权利要求2所述的富马酸伏诺拉生药物组合物的制备方法，其特征在于，混合料内加入润湿剂润湿，润湿剂为纯化水。
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