CN115645404A - 一种富马酸伏诺拉生药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种富马酸伏诺拉生药物组合物及其制备方法。属于药物制剂领域，组合物包含富马酸伏诺拉生、赋形剂、增塑剂等，制备步骤：将富马酸伏诺拉生、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、富马酸、羟丙基纤维素等化合物进行混合制得辅料；加入硬脂酸镁进行总混后再压片制得片芯；将片芯用含有柠檬酸三乙酯的薄膜包衣溶液进行喷涂，制得薄膜包衣片剂。本工艺工序简单，能耗低；柠檬酸三乙酯的羟基为叔羟基，不易被氧化，减少光照期间醛酸的生成，降低药物被氧化分解风险。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及了一种富马酸伏诺拉生药物组合物及其制备方法，具体的涉及了一种高温光照稳定性提高制备工艺简单易行的富马酸伏诺拉生药物组合物及其制备方法。
背景技术
富马酸伏诺拉生(曾用名：富马酸沃诺拉赞)片是一种钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，用于治疗幽门螺杆菌感染、胃食管反流、消化性溃疡、十二指肠溃疡、食管炎、胃溃疡等胃酸相关性疾病(ARDs)；体外活性实验表明该化合物抑制质子泵的能力是兰索拉唑的400倍，其相对于Na,K-ATPase的选择性在500倍以上；在培养的兔胃腺组织中，富马酸伏诺拉生比兰索拉唑显示出更高的富集率和更慢的清除率，这使其在体内拥有更强的效能和更持久的抑酸作用。
中国专利CN102743330A指出，由于二氧化钛的强烈的氧化作用，在配制对光不稳定的药物制剂期间，当包含光屏蔽试剂例如二氧化钛等等和增塑剂例如聚乙二醇的包衣试剂施用于包含药物的片剂上时，在对光稳定性方面，所获得的膜包衣片剂比包衣处理之前的片剂差，因此为了提高制剂的光稳定性，抑制由于包衣试剂中二氧化钛(TiO2)产生光屏蔽效应而造成强烈的氧化作用所产生的分解产物，中国专利CN102743330A通过将链状有机酸加入到药物组合物核芯或膜中，达到药物组合物在光照期间抑制分解产物的作用。
中国专利CN104784180A指出使用二氧化钛以及膜包衣试剂，以保证制剂的光稳定性。二氧化钛虽显示了屏蔽功能(由于它的高折光系数)，也显示了强烈的氧化作用(由于光照期间形成的孔隙引起)；由于光照期间，包衣试剂中的二氧化钛形成自由基，由于自由基而使包衣试剂例如聚乙二醇等等中的药物和醇分解，其分解产物，醛，酸，例如甲醛乙醛，甲酸等等和过氧化物进一步导致药物的分解；因此必须抑制由于使用二氧化钛的光屏蔽效应而造成强氧化作用所产生的分解产物；通常使用膜包衣和片芯之间形成中间层的方法和包括从膜包衣组分中出去PEG的方法作为抑制分解产物增加的手段，然而这些手段在膜包衣期间降低生产率，影响膜包衣片剂的最终外观。
因此本发明通过这样的药物组合物或制备方法，在不改变药物组合物本身酸度的情况下，寻找一种含有富马酸伏诺拉生的稳定药物组合物和制备方法，该药物组合物的制备工艺简单，能耗低，可以在不影响膜包衣期间生产率及外观的前提下，提高光照期间药物活性组分的稳定性。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种高温光照稳定性提高的含有富马酸伏诺拉生的药物组合物、其制备方法。
本发明的技术方案：本发明所述的一种富马酸伏诺拉生药物组合物，所述的药物组合物包含富马酸伏诺拉生、赋形剂和增塑剂。
其中，所述的增塑剂选自甘油、醋酸甘油、柠檬酸三乙酯、乙酰单甘油酸酯或邻苯二甲酸酯的一种或几种，优选柠檬酸三乙酯。
其中，所述赋形剂包括但不限于填充剂、粘合剂、崩解剂及润滑剂。
进一步的，所述填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、磷酸氢钙中的一种或者两种；优选为甘露醇及微晶纤维素。
进一步的，所述的粘合剂选自羟丙基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙二醇中的一种或两种；优选为羟丙基纤维素。
进一步的，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素及羧甲淀粉钠中的一种或者两种；优选为交联羧甲基纤维素钠。
进一步的，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、硬脂醇及山嵛酸甘油酯中的一种或两种；优选为硬脂酸镁。
进一步的，该药物组合物剂型为片剂，包含片芯和薄膜包衣；
所述药物组合物各组分的重量占比为：
其中，片芯的组成：
薄膜包衣的组成：
本发明的另一个目的是提供富马酸伏诺拉生药物组合物的制备方法，包括混合、压片及包衣；
其具体制备步骤如下：
(1)、预混合：按重量将预备的富马酸伏诺拉生、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、富马酸和微晶纤维素加入到料斗混合机中混合均匀；
(2)、润滑：将硬脂酸镁加入到步骤(1)的物料中总混润滑；
(3)、压片：将所得物料采用冲模压制为素片(片芯)；
(4)、薄膜包衣溶液：按重量将预备的羟丙甲纤维素、二氧化钛、氧化铁及增塑剂进行混合并溶解于纯化水中，从而制得薄膜包衣溶液；
(5)、包衣：将上述获得的素片，用制备的含有增塑剂等化合物的薄膜包衣溶液喷涂，从而获得薄膜包衣片剂。
本发明的有益效果是：本发明所使用的药物组合物具有优越的稳定性，特别地，当制备工艺为直接混合压片，增塑剂为柠檬酸三乙酯时，所制备的药物组合物的光稳定性最好，杂质增长量最低；在直接混合压片工艺中，富马酸伏诺拉生能均匀的分布于药物组合物中，具有良好的均匀性，工序简单，能耗低；柠檬酸三乙酯中存在叔羟基，不易被氧化，从而减少光照期间醛酸的生成，降低药物被氧化分解风险。
附图说明
图1为对比例1(样品1)加速6月有关物质图谱；
图2为对比例2(样品2)加速6月有关物质图谱；
图3为对比例3(样品3)加速6月有关物质图谱；
图4为本发明中实施例1(样品4)加速6月有关物质图谱；
图5为本发明中实施例2(样品5)加速6月有关物质图谱；
图6为本发明中实施例3(样品6)加速6月有关物质图谱。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面结合附图对本发明的技术方案做进一步的详细说明：
对比例1
对比例1(样品1)
表1片芯组成：
必要时，使用甘露醇作为调节组分来更改含量；
表2薄膜包衣水溶液组成：
纯化水占膜包衣水溶液的85％(w/w)；
按表1所示的组成比例制备包含富马酸伏诺拉生的素片；
其制备方法的具体操作步骤如下：
(1)、将含有2.5g的羟丙基纤维素溶解于60g的纯化水中，制得粘合剂溶液；
(2)、将制备的粘合剂溶液加入到富马酸伏诺拉生(26.72g)、甘露醇(145.98g)、微晶纤维素(22g)、羟丙基纤维素(4.1g)、交联羧甲基纤维素钠(11g)及富马酸(5.5g)组成的辅料中湿法制粒；
(3)、将制粒后物料湿整粒后加入流化床中干燥；
(4)、干燥后过筛整粒并加入硬脂酸镁总混；
(5)、将所得颗粒采用椭圆11mmx6mm冲模压制硬度为10-15kg素片；
(6)、将上述获得的素片，用含有表2的薄膜包衣溶液喷涂，最终获得薄膜包衣片剂。
对比例2
对比例2(样品2)
表3片芯组成：
必要时，使用甘露醇作为调节组分来更改含量；
表4薄膜包衣水溶液组成：
纯化水占膜包衣水溶液的85％(w/w)
按表3所示的组成比例制备包含富马酸伏诺拉生的素片；
其制备方法的具体操作步骤如下：
(1)、预混合：将富马酸伏诺拉生(26.72g)、甘露醇(145.98g)、交联羧甲基纤维素钠(11.0g)、羟丙基纤维素(6.6g)、富马酸(5.5g)和微晶纤维素(22.0g)加入到料斗混合机中混合；
(2)、润滑：将部分硬脂酸镁加入到步骤(1)的物料中干法制粒前润滑；
(3)、干法制粒：将步骤(2)的物料经过干法辊压制粒机进行制粒；
(4)、总混润滑：将另一部分硬脂酸镁加入到步骤(3)的物料中进行润滑。
(5)、将所得颗粒采用椭圆11mmx6mm冲模压制硬度为10-15kg素片；
(6)、将上述获得的素片，用含有表4的薄膜包衣溶液喷涂，最终获得薄膜包衣片剂。
对比例3
对比例3(样品3)
表5片芯组成：
必要时，使用甘露醇作为调节组分来更改含量；
表6薄膜包衣水溶液组成：
纯化水占膜包衣水溶液的85％(w/w)；
按表5所示的组成比例制备包含富马酸伏诺拉生的素片；
其制备方法的具体操作步骤如下：
(1)、预混：将富马酸伏诺拉生(26.72g)、甘露醇(145.98g)、交联羧甲基纤维素钠(11.0g)、羟丙基纤维素(6.6g)、富马酸(5.5g)和微晶纤维素(22.0g)加入到料斗混合机中混合；
(2)、润滑：将硬脂酸镁加入到步骤(1)的物料中总混润滑；
(3)、将所得颗粒采用椭圆11mmx6mm冲模压制硬度为10-15kg素片；
(4)、将上述获得的素片，用含有表6的薄膜包衣溶液喷涂，最终获得薄膜包衣片剂。
实施例1
实施例1(样品4)
表7片芯组成：
必要时，使用甘露醇作为调节组分来更改含量；
表8薄膜包衣水溶液组成：
纯化水占膜包衣水溶液的85％(w/w)；
按表7所示的组成比例制备包含富马酸伏诺拉生的素片；
其制备方法的具体操作步骤如下：
(1)、将含有2.5g的羟丙基纤维素溶解于60g的纯化水中，制得粘合剂溶液；
(2)、将制备的粘合剂溶液加入到富马酸伏诺拉生(26.72g)、甘露醇(145.98g)、微晶纤维素(22g)、羟丙基纤维素(4.1g)、交联羧甲基纤维素钠(11g)及富马酸(5.5g)组成的辅料中湿法制粒；
(3)、将制粒后物料湿整粒后加入流化床中干燥；
(4)、干燥后过筛整粒并加入硬脂酸镁总混；
(5)、将所得颗粒采用椭圆11mmx6mm冲模压制硬度为10-15kg素片；
(6)、将上述获得的素片，用含有表8的薄膜包衣溶液喷涂，最终获得薄膜包衣片剂。
实施例2
实施例2(样品5)
表9片芯组成：
必要时，使用甘露醇作为调节组分来更改含量；
表10薄膜包衣水溶液组成：
纯化水占膜包衣水溶液的85％(w/w)
按表9所示的组成比例制备包含富马酸伏诺拉生的素片；
其制备方法的具体操作步骤如下：
(1)、预混合：将富马酸伏诺拉生(26.72g)、甘露醇(145.98g)、交联羧甲基纤维素钠(11.0g)、羟丙基纤维素(6.6g)、富马酸(5.5g)和微晶纤维素(22.0g)加入到料斗混合机中混合；
(2)、润滑：将部分硬脂酸镁加入到步骤(1)的物料中干法制粒前润滑；
(3)、干法制粒：将步骤(2)的物料经过干法辊压制粒机进行制粒；
(4)、总混润滑：将另一部分硬脂酸镁加入到步骤(3)的物料中进行润滑。
(5)、将所得颗粒采用椭圆11mmx6mm冲模压制硬度为10-15kg素片；
(6)、将上述获得的素片，用含有表10的薄膜包衣溶液喷涂，最终获得薄膜包衣片剂。
实施例3
实施例3(样品6)
表11片芯组成：
必要时，使用甘露醇作为调节组分来更改含量；
表12薄膜包衣水溶液组成：
纯化水占膜包衣水溶液的85％(w/w)；
按表11所示的组成比例制备包含富马酸伏诺拉生的素片；
其制备方法的具体操作步骤如下：
(1)、预混：将富马酸伏诺拉生(26.72g)、甘露醇(145.98g)、交联羧甲基纤维素钠(11.0g)、羟丙基纤维素(6.6g)、富马酸(5.5g)和微晶纤维素(22.0g)加入到料斗混合机中混合；
(2)、润滑：将硬脂酸镁加入到步骤(1)的物料中总混润滑；
(3)、将所得颗粒采用椭圆11mmx6mm冲模压制硬度为10-15kg素片；
(4)、将上述获得的素片，用含有表12的薄膜包衣溶液喷涂，最终获得薄膜包衣片剂。
表13参比制剂、对比例及实施例溶出检测结果(pH4.5，900ml，桨法50转)；
| 批号 | 5min | 10min | 15min | 30min |
| 参比制剂 | 76.4 | 85.7 | 96.3 | 101.6 |
| 对比例1 | 70.5 | 86.6 | 97.3 | 98.9 |
| 对比例2 | 80.9 | 97.9 | 100.2 | 101.1 |
| 对比例3 | 74.9 | 88.9 | 98.9 | 100.3 |
| 实施例1 | 85.3 | 93.4 | 99.5 | 100.3 |
| 实施例2 | 80.1 | 95.9 | 99.8 | 100.5 |
| 实施例3 | 76.9 | 87.8 | 98.3 | 101.3 |
将对比例1-3，实施例1-3制得的包衣片放在培养皿中并在60℃保存30天，在光照(45001ux±5001ux)保存30天，在40℃/75％RH保存6个月，考察薄膜包衣片稳定性，具体结果如表14～表16。
结果表明，采用直接混合压片的制备方法，药物组合物的稳定性更好；当增塑剂为柠檬酸三乙酯时，制备方法为直接混合压片时，药物组合物稳定性最好。
表14 60℃条件下不同样品裸片稳定性(30天)
表15光照条件下不同样品裸片稳定性(30天)
表16 40℃/75％RH条件下不同样品裸片稳定性(6个月)
其中样品1，样品2，样品3，样品4，样品5，样品6加速六月有关物质检测图谱分别为图1、图2、图3、图4、图5及图6。
最后，应当理解的是，本发明中所述实施例仅用以说明本发明实施例的原则；其他的变形也可能属于本发明的范围；因此，作为示例而非限制，本发明实施例的替代配置可视为与本发明的教导一致；相应地，本发明的实施例不限于本发明明确介绍和描述的实施例。
Claims (9)
1.一种富马酸伏诺拉生药物组合物，其特征在于，包括富马酸伏诺拉生、增塑剂及赋形剂。
2.根据权利要求1所述的一种富马酸伏诺拉生药物组合物，其特征在于，
所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯。
3.根据权利要求1所述的一种富马酸伏诺拉生药物组合物，其特征在于，
所述赋形剂包括但不限于填充剂、粘合剂、崩解剂及润滑剂。
4.根据权利要求3所述的一种富马酸伏诺拉生药物组合物，其特征在于，
所述的填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉及磷酸氢钙中的一种或两种。
5.根据权利要求3所述的一种富马酸伏诺拉生药物组合物，其特征在于，
所述的粘合剂选自羟丙基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素及聚乙二醇中的一种或两种。
6.根据权利要求3所述的一种富马酸伏诺拉生药物组合物，其特征在于，
所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素及羧甲淀粉钠中的一种或者两种。
7.根据权利要求3所述的一种富马酸伏诺拉生药物组合物，其特征在于，
所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、硬脂醇及山嵛酸甘油酯中的一种或两种。
8.如权利要求1-7所述的一种富马酸伏诺拉生药物组合物，其特征在于，
所述该药物组合物的剂型为片剂，包括片芯和薄膜包衣；
其中，所述的片芯包括富马酸伏诺拉生、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、富马酸及硬脂酸镁；
所述薄膜包衣包括羟丙甲纤维素、二氧化钛、氧化铁及增塑剂。
9.如权利要求8任一项所述的富马酸伏诺拉生药物组合物的制备方法，其特征在于，其具体制备步骤如下：
1)、按重量预备富马酸伏诺拉生、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠及富马酸，再将预备的各化合物进行混合制得混合物；
2)、在混合物中加入硬脂酸镁进行总混后再进行压片，从而制得片芯；
3)、按重量预备羟丙甲纤维素、二氧化钛、氧化铁及增塑剂，再将预备的各化合物进行混合并溶解于纯化水中，从而制得薄膜包衣溶液；
4)、将步骤(2)中制得的片芯，用步骤(3)中制得的含有增塑剂柠檬酸三乙酯的薄膜包衣溶液进行喷涂，从而最终制得薄膜包衣片剂。
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|---|---|---|---|---|
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| CN110538153A (zh) * | 2019-09-26 | 2019-12-06 | 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 | 一种高稳定性、快速释放的固体制剂及其制备方法 |
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