CZ20004489A3

CZ20004489A3 - Potahované cyklofosfamidové tablety

Info

Publication number: CZ20004489A3
Application number: CZ20004489A
Authority: CZ
Inventors: Jürgen Engel; Jürgen Rawert; Dieter Sauerbier; Burkhard Wichert
Original assignee: Asta Medica Aktiengesellschaft
Priority date: 1998-06-15
Filing date: 1999-06-08
Publication date: 2001-08-15
Also published as: SK18582000A3; AR019670A1; ES2255276T3; BR9911276A; DE59912829D1; NO20006325D0; TR200003702T2; BG65253B1; CZ302157B6; HUP0102788A2; IL139944A0; HUP0102788A3; UA75566C2; RU2236231C2; DK1089739T3; WO1999065499A1; CN1305381A; JP4891478B2; HU226528B1; NZ508888A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká potahovaných cyklofosfamidových tablet a způsobu jejich výroby. Vynález je použitelný ve farmaceutickém průmyslu.

Dosavadní stav techniky

Cyklofosfamid je již desetiletí prostředkem se širokým antitumorálním spektrem zavedeným v chemoterapii k léčení pevných tumorů, jako je například karcinom prsu, karcinom průdušek, a také hemoblastóz.

Z lékových forem jsou dosud známy tablety, dražé a hlavně také lyofilizáty s rozličnými pomocnými látkami, jako je například mannitol nebo močovina.

EP 0519099 popisuje tablety obsahující cyklofosfamid a předem nabobtnalý škrob, vyrobené přímým tabletováním.

Protože cyklofosfamid ohrožuje zdraví a z tohoto důvodu přímý kontakt s touto látkou představuje potenciální riziko, jako jádra pro plášťované tablety se používají tablety vyrobené podle EP 0519099 a potahují se pomocí druhého tabletování. Tento způsob je technicky nákladný. Dále jsou pro výrobu plášťovaných tablet potřebné speciální tabletovací lisy.

····· ······· ·

Vzniká tedy potřeba jednoduché a hospodárné výroby pevných lékových forem, obsahujících cyklofosfamid, k orální aplikaci.

Při tom se má přihlédnout k tomu, že lékové formy musí být potahované, aby se zabránilo přímému kontaktu s cytotoxickou účinnou látkou.

Kromě toho je známo, že cyklofosfamid je chemicky labilní, a tedy se musí přihlédnout také ke stabilitě lékových forem.

Podstata vynálezu

Překvapivě se podařilo vyrobit potahované tablety obsahující cyklofosfamid bez použití předem nabobtnalého škrobu. Na základě zkoušek snášenlivosti uvedených v příkladu 1 se zvolily vhodné pomocné látky. Překvapivé při tom bylo, že stabilita cyklofosfamidu v přítomnosti předem nabobtnalého škrobu je spíše nevalná.

Kromě toho bylo překvapivé, že vytvořené potahované tablety projevují dostatečnou stabilitu, i když se účinná látka v podmínkách výroby během procesu potahování zatěžuje vlhkostí a teplem.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Zkoušky snášenlivosti cyklofosfamidu s rozličnými tabletovacími pomocnými látkami

9 9 · · 9

9999 999 9999

9 9 9999 9 9 9

99999 9999999 · ·

I β · · · · 999

99999 99 9 99 999

Pokaždé se smíchalo a slisovalo 53,5 mg cyklofosfamidu a 86,5 mg pomocné látky 1 až 10, popřípadě 3,0 mg pomocné látky 11 až 18. Skladování komprimátů se uskutečnilo při 31 °C po dobu 6 měsíců. Rozklad účinné látky se prováděl chloridovým stanovením.

V následující tabulce jsou zhrnuty výsledky.

Funkce pomocné látky		Pomocná látka	Rozklad cyklo- fosfamidu	Zbarvení
Plnivo	1	Bezvodá laktóza	2,52	++
	2	Fosforečnan vápenatý	3, 85	-
	3 4	Bezvodý fosforečnan vápenatý Emcompress (CaHPOJ	2,02 1,50
	5	D-Mannitol	1,15	-
	6	Monohydrát laktózy	0,70	-
Plnivo/suché poj ivo/látka	7	Mikrokrystalická celulóza	1,50-1,73*
urychluj ící	8	Celulóza (Elcema)	0,85-1,32*	-+
rozpad	9	Předem nabobtnalý škrob	1,02	- +
	10	Kukuřičný škrob	0, 75	-
Látka urychluj ící rozpad	11	Zesíťovaný polyvinylpyrrolidon	1,5	++
Kluzná látka	12	Vysoce disperzní oxid křemičitý	0,46-1,72*	-+
Kluzná	13	Stearan hořečnatý	1,51	-+
látka/mazadlo	14	Stearová kyselina	0, 94	-+
	15	Palmitoylstearoyl- glycerol	0, 82
	16	Polyethylenglykol	0, 68	-
	17	Mastek	0,55	-
	18	Monobehenoylglycerol	0, 30	-

* V závislosti na typu

Příklad 2

Příprava jader tablet (50 mg cyklofosfamidu) přímým tabletováním

0,535 mg cyklofosfamidu, 0,390 mg monohydrátu laktózy, 0,400 mg mikrokrystalické celulózy, 0,200 mg kukuřičného škrobu, 0,040 mg mastku a 0,020 mg vysoce disperzního oxidu křemičitého se proselo a homogenizovalo. Potom se přidalo 0,015 mg stearanu hořečnatého a smíchalo. Takto připravená hmota se zpracovala na tablety.

Hmotnost: 160 mg

Tvrdost: > 30 N

Rozpad: < 10 min.

Příklad 3

Příprava potahovaných tablet (50 mg cyklofosfamidu)

11,83 g polyethylenglykolu a 2,37 g polysorbátu 80 se rozpustí v 75,21 g vody. 1,9 sodné soli karboxymethylcelulózy se rozpustí v 80,0 g vody. Roztoky se spojí. Potom se přidá 23,67 g mastku, 23,67 g oxidu titaničitého a 0,24 g Simeticone a homogenizuje. Potom se přidá 17,73 g 30% disperze kopolymeru ethylesteru akrylové kyseliny a methylesteru methakrylové kyseliny ve vodě. Jádra tablet se potom postřikujú ve vhodném zařízení takto připravenou suspenzí.

Požadovaná hmotnost jedné potahované tablety: 166 mg

Příklad 4

Zkouška stability potahovaných cyklofosfamidových tablet

Rozklad cyklofosfamidu po 3 měsících
	26 °C/60% rel.vlhkost	31 °C/40%
Dávka 1	0, 30	4, 12
Dávka 2	0, 17	2,36

Při skladování při < 25 °C se očekává stabilita potahovaných tablet až do 3 let.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY (nové)

1. Potahovaná tableta obsahující jádro tablety, které obsahuje cyklofosfamid jako účinnou látku a jedno nebo více plniv (1), jedno nebo více suchých pojiv (2), jednu nebo více kluzných látek (3) a jedno nebo více mazadel (4), a vhodný povlak, vyznačující se tím, že v jádru tablety je alespoň jedním z plniv (1) monohydrát laktózy a jako suché pojivo (2) není obsažen žádný předem nabobtnalý škrob.
2. Potahovaná tableta podle nároku 1, přičemž v jádru tablety plnivo nebo plniva (1) jsou zvolena ze skupiny zahrnující monohydrát laktózy, D-mannitol a hydrogenfosforečnan vápenatý, suché pojivo nebo suchá pojivá (2) jsou zvolena ze skupiny zahrnující předem nenabobtnalý kukuřičný škrob a mikrokrystalickou celulózu, kluzná látka nebo kluzné látky (3) jsou zvoleny ze skupiny zahrnující vysoce disperzní oxidy křemičité a mazadlo nebo mazadla (4) jsou zvolena ze skupiny zahrnující stearan hořečnatý, stearovou kyselinu, palmitoylstearoylglycerol, polyethylenglykol, mastek a monobehenoylglycerol.
3. Potahovaná tableta obsahující jádro tablety a vhodný povlak, přičemž jádro tablety obsahuje jako účinnou látku cyklofosfamid a jako pomocné látky monohydrát laktózy, předem nenabobtnalý kukuřičný škrob, mikrokrystalickou celulózu, vysoce disperzní oxid křemičitý, stearan hořečnatý a mastek.
4. Potahovaná tableta podle jednoho z nároků 1 až 3, obsahující v jádru tablety na jeden hmotnostní díl cyklofosfamidu:

0,2 až 1,5 hmotn. dílu monohydrátu laktózy, »φ φ φ φ ΦΦΦ φφ

0,2 až 1,5 hmotn. dílu mikrokrystalické celulózy,

0,1 až 1,5 hmotn. dílu předem nenabobtnalého kukuřičného škrobu,

0,01 až 1,5 hmotn. dílu mastku,

0,01 až 0,1 hmotn. dílu vysoce disperzního oxidu křemičitého a

0,01 až 0,1 hmotn. dílu stearanu horečnatého.
5. Potahovaná tableta podle jednoho z nároků 1 až 4, obsahující v jádru tablety na jeden hmotnostní díl cyklofosfamidu:

0,5 až 1 hmotn. díl monohydrátu laktózy,

0,5 až 1 hmotn. díl mikrokrystalické celulózy,

0,2 až 0,7 hmotn. dílu předem nenabobtnalého kukuřičného škrobu,

0,05 až 0,08 hmotn. dílu mastku,

0,01 až 0,05 hmotn. dílu vysoce disperzního oxidu křemičitého a

0,01 až 0,05 hmotn. dílu stearanu horečnatého.
6. Potahovaná tableta podle jednoho z nároků 1 až 5, obsahující v jádru tablety na jeden hmotnostní díl cyklofosfamidu:

0,73 hmotn. dílu monohydrátu laktózy,

0,74 až 0,75 hmotn. dílu mikrokrystalické celulózy,

0,37 hmotn. dílu předem nenabobtnalého kukuřičného škrobu, 0,07 až 0,075 hmotn. dílu mastku,

0,037 až 0,04 hmotn. dílu vysoce disperzního oxidu křemičitého a

0,028 až 0,03 hmotn. dílu stearanu horečnatého.
7. Potahovaná tableta podle jednoho z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že povlak obsahuje látky, které jsou zvoleny ze skupiny zahrnující polyethylenglykol, polysorbát 80, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, mastek, oxid titaničitý, Simeticone, kopolymer ethylesteru akrylové kyseliny a methylesteru methakrylové kyseliny.
8. Jádro tablety obsahující cyklofosfamid jako účinnou látku a jedno nebo více plniv (1), jedno nebo více suchých pojiv (2), jednu nebo více kluzných látek (3) a jedno nebo více mazadel (4),vyznačující se tím, že v alespoň jedním z plniv (1) je monohydrát laktózy a jako suché pojivo (2) není obsažen žádný předem nabobtnalý škrob.
9. Jádro tablety podle nároku 8, přičemž plnivo nebo plniva (1) jsou zvolena ze skupiny zahrnující monohydrát laktózy, D-mannitol a hydrogenfosforečnan vápenatý, suché pojivo nebo suchá pojivá (2) jsou zvolena ze skupiny zahrnující předem nenabobtnalý kukuřičný škrob a mikrokrystalickou celulózu, kluzná látka nebo kluzné látky (3) jsou zvoleny ze skupiny zahrnující vysoce disperzní oxid křemičitý a mazadlo nebo mazadla (4) jsou zvolena ze skupiny zahrnující stearan hořečnatý, stearovou kyselinu, palmitoylstearoylglycerol, polyethylenglykol, mastek a monobehenoylglycerol.
10. Jádro tablety obsahující jako účinnou látku cyklofosf amid a jako pomocné látky monohydrát laktózy, předem nenabobtnalý kukuřičný škrob, mikrokrystalickou celulózu, vysoce disperzní oxid křemičitý, stearan hořečnatý a mastek.
11. Jádro tablety podle jednoho z nároků 8 až 10, obsahující na jeden hmotnostní díl cyklofosfamidu:

0,2 až 1,5 hmotn. dílu monohydrátu laktózy,

0,2 až 1,5 hmotn. dílu mikrokrystalické celulózy,

0,1 až 1,5 hmotn. dílu předem nenabobtnalého kukuřičného škrobu, :3-0

0,01 až 1,5 hmotn. dílu mastku,

0,01 až 0,1 hmotn. dílu vysoce disperzního oxidu křemičitého a

0,01 až 0,1 hmotn. dílu stearanu hořečnatého.
12. Jádro tablety podle jednoho z nároků 8 až 11, obsahující na jeden hmotnostní díl cyklofosfamidu:

0,5 až 1 hmotn. díl monohydrátu laktózy,

0,5 až 1 hmotn. díl mikrokrystalické celulózy,

0,2 až 0,7 hmotn. dílu předem nenabobtnalého kukuřičného škrobu,

0, 05 až 0, 08 hmotn. dílu mastku, 0, 01 až o, 05 hmotn. dílu vysoce disperzního oxidu křemičitého 3 0, 01 až o, 05 hmotn. dílu stearanu hořečnatého.
13. Jádro tablety podle jednoho z nároků 8 až 12, obsahující na jeden hmotnostní díl cyklofosfamidu:

0,73 hmotn. dílu monohydrátu laktózy,

0,74 až 0,75 hmotn. dílu mikrokrystalické celulózy,

0,37 hmotn. dílu předem nenabobtnalého kukuřičného škrobu, 0,07 až 0,075 hmotn. dílu mastku,

0,037 až 0,04 hmotn. dílu vysoce disperzního oxidu křemičitého a

0,028 až 0,03 hmotn. dílu stearanu hořečnatého.
14. Potahovaná tableta, která se dá získat tím, že jádro tablety podle nároků 8 až 13 se opatří vhodným povlakem.
15. Potahovaná tableta podle nároku 14, vyznačující se tím, že povlak obsahuje látky zvolené ze skupiny zahrnující polyethylenglykol, polysorbát 80, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, mastek, oxid titaničitý, • · ···· ·

Simeticone, kopolymer ethylesteru akrylové kyseliny a methylesteru methakrylové kyseliny a vodu.
16. Způsob výroby jader tablet podle nároků 8 až 13 obsahující kroky (a) prosévání a spojování cyklofosfamidu s plnivem nebo plnivy (1), suchým pojivém nebo suchými pojivý (2), kluznou látkou nebo kluznými látkami (3) a jednou částí mazadla nebo mazadel (4), (b) homogenizování takto získané směsi, (c) prosévání a přidávání zbylého mazadla nebo mazadel (4), (d) promíchání takto získané směsi a (d) slisování takto získané hmoty na jádra tablet.
17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že v kroku (a) se přidává mastek a v kroku (c) stearan hořečnatý jako mazadlo (4).
18. Způsob výroby potahovaných tablet, vyznačující se tím, že jádra tablet získaná podle nároku 16 nebo 17 se postřikujú vhodnou povlakovou suspenzí.
19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že povlaková suspenze obsahuje látky zvolené ze skupiny zahrnující polyethylenglykol, polysorbát 80, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, mastek, oxid titaničitý, Simeticone, kopolymer ethylesteru akrylové kyseliny a methylesteru methakrylové kyseliny a vodu.