HU226528B1 - Cyclophosphamide coated tablets - Google Patents
Cyclophosphamide coated tablets Download PDFInfo
- Publication number
- HU226528B1 HU226528B1 HU0102788A HUP0102788A HU226528B1 HU 226528 B1 HU226528 B1 HU 226528B1 HU 0102788 A HU0102788 A HU 0102788A HU P0102788 A HUP0102788 A HU P0102788A HU 226528 B1 HU226528 B1 HU 226528B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cyclophosphamide
- talc
- tablet
- magnesium stearate
- highly dispersed
- Prior art date
Links
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 30
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 title claims description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 29
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 23
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 20
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 20
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 17
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 17
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 17
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 16
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 16
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- PWOQRKCAHTVFLB-UHFFFAOYSA-N cyclophosphamide hydrate Chemical compound O.ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 PWOQRKCAHTVFLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 claims description 3
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N dimethoate Chemical compound CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 231100000206 health hazard Toxicity 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgyát ciklofoszfamid filmtabletták és ezek előállítására irányuló eljárás képezik. A találmány a gyógyszeriparban alkalmazható.
A ciklofoszfamid egy széles antitumor spektrummal rendelkező, a kemoterápiában szilárd tumorok, így emlőrák, hörgőrák és hemoblasztózis kezelésére évtizedek óta alkalmazott szer.
Gyógyszer kikészítési formaként eddig a tabletták, a drazsék és főként a liofilizátumok ismertek, különféle segédanyagokkal, így mannittal és karbamiddal.
Az EP 519 099 számú európai szabadalmi leírás ciklofoszfamidot és előduzzasztott keményítőt tartalmazó, közvetlen tablettázási eljárással előállított tablettákat ismertet.
Mivel a ciklofoszfamid egészséget veszélyeztető hatású, és ezért az ezzel az anyaggal való közvetlen érintkezés potenciális kockázatot jelent, az EP 519 099 számú európai szabadalmi leírás szerint előállított tablettákat magként alkalmazzák „köpennyel rendelkező” tabletták előállításához, vagyis ezeket a magokat egy második tablettázási eljárás során bevonják. Ennek az eljárásnak a kivitelezése műszakilag költséges. Emellett a köpennyel rendelkező tabletták előállításához speciális tablettázógépek szükségesek.
A fenti okokból tehát fennáll az igény ciklofoszfamidot tartalmazó, orálisan alkalmazható szilárd gyógyszerforma egyszerű és gazdaságos előállítására.
Ezzel kapcsolatban figyelembe kell venni azt is, hogy a gyógyszerformának külső bevonattal kell rendelkeznie, a citotoxikus hatóanyaggal való közvetlen érintkezés elkerülése érdekében.
Ismert továbbá az a körülmény, hogy a ciklofoszfamid kémiailag labilis, ezért a gyógyszerforma stabilitását is figyelembe kell venni.
Meglepő módon sikerült előállítanunk, előduzzasztott keményítő alkalmazása nélkül, ciklofoszfamidot tartalmazó filmtablettákat. A megfelelő segédanyagokat az 1. példában leírt összeférhetőségi vizsgálatok alapján választottuk ki. Meglepő módon azt tapasztaltuk a műveletek során, hogy a ciklofoszfamid stabilitása az előduzzasztott keményítő jelenlétében csak közepes.
Azt is meglepőnek találtuk, hogy a találmány szerint előállított filmtabletta stabilitása megfelelő, noha a hatóanyag az előállítás körülményeitől függően a filmképzési folyamat alatt nedvesség és hő hatásának van kitéve.
A találmány egyik kitüntetett megvalósítási módja szerint olyan, hatóanyagként a magban ciklofoszfamidot tartalmazó filmtablettákat állítunk elő, amelyek a további komponensekként
- egy vagy több töltőanyagot, amilyen a laktóz-monohidrát, D-mannit vagy a CaHPO4,
- egy vagy több nedvességmegkötő anyagot, amilyen a nem előcsirizesített kukoricakeményítő és a mikroszemcsés cellulóz,
- gördülékenységet befolyásoló szerként nagy diszperzitású szilícium-dioxidot és
- kenőanyagként megnézium-sztearátot, sztearinsavat, glicin-palmitosztearátot, polietilén- glikolt, talkumot vagy glicerin-monobehenátot tartalmaznak, mimellett a mag a segédanyagokat külön-külön vagy tetszőleges keverék alakjában foglalhatja magában.
A találmány egyik kitüntetett kiviteli alakját az előbbiekben leírtak szerint hatóanyagként a magban ciklofoszfamidot tartalmazó filmtabletták képezik, amelyek 1 tömegrész ciklofoszfamidra vonatkoztatva a következő tömegarányokban tartalmaznak laktóz-monohidrátot, mikroszemcsés cellulózt, nem előcsirizesített kukoricakeményítőt talkumot, nagy diszperzitású szilíciumdioxidot és magnézium-sztearátot:
laktóz-monohidrát 0,2-1,5, előnyösen 0,5-1, különösen előnyösen 0,73 mikroszemcsés cellulóz 0,2-1,5, előnyösen 0,5-1, különösen előnyösen 0,74 nem előcsirizesített kukoricakeményítő 0,1-1,5, előnyösen 0,2-0,7, különösen előnyösen 0,37 talkum 0,01-1,5, előnyösen 0,05-0,08, különösen előnyösen 0,07 nagy diszperzitású szilícium-dioxid 0,01-0,1, előnyösen 0,01-0,5, különösen előnyösen 0,04 magnézium-sztearát 0,01-0,1, előnyösen 0,01-0,05, különösen előnyösen 0,03.
A találmány egy további kitüntetett kiviteli alakját az előbbiekben leírtak szerint a következő összetételű mag jellemzi: 50,0 mg ciklofoszfamid /53,5 mg ciklofoszfamid-monohidrát/
39,0 mg laktóz-monohidrát
20,0 mg nem előcsirizesített kukoricakeményítő,
4,0 mg talkum,
2,0 mg nagy diszperzitású szilícium-dioxid,
40,0 mg mikroszemcsés cellulóz és
1,5 mg magnézium-sztearát.
A találmány további tárgya eljárás tablettamagvak előállítására, amelyek filmbevonat felvitelére alkalmasak. Az eljárásra jellemző, hogy az a következő lépésekből áll:
a ciklofoszfamidot, laktóz-monohidrátot, nem előcsirizesített kukorica keményítőt, talkumot, nagy diszperzitású szilícium-dioxidot, mikroszemcsés cellulózt szitáljuk és homogenizáljuk, a keverékhez hozzáadjuk a magnézium-sztearátot és az egész tömeget összekeverjük, majd az így kapott masszából tablettamagokat préselünk.
Egy kitüntetett megvalósítási mód szerint az előbbiekben eljárást jellemző módon a magban 1 tömegrész ciklofoszfamidra vonatkoztatva a következő tömegarányokban alkalmazott mennyiségű laktóz-monohidrát, mikroszemcsés cellulóz, nem előcsirizesített kukoricakeményítő, talkum, nagy diszperzitású szilíciumdioxid és magnézium-sztearát hozzáadásával hajtjuk végre:
laktóz-monohidrát 0,2-1,5, előnyösen 0,5-1, különösen előnyösen 0,73 mikroszemcsés cellulóz 0,2-1,5, előnyösen 0,5-1, különösen előnyösen 0,74 nem előcsirizesített kukoricakeményítő 0,1-1,5, előnyösen 0,2-0,7, különösen előnyösen 0,37 talkum 0,01-1,5, előnyösen 0,05-0,08, különösen előnyösen 0,07 nagy diszperzitású szilícium-dioxid 0,01-0,1, előnyösen 0,01-0,5, különösen előnyösen 0,04
HU 226 528 Β1 magnézium-sztearát 0,01-0,1, előnyösen 0,01-0,05, különösen előnyösen 0,03.
Az előbbiekben ismertetett, találmány szerinti eljárás egy további előnyös megvalósítási módját az jellemzi, hogy a következő összetételű magot állítjuk elő: 50,0 mg ciklofoszfamid/53,5 mg ciklofoszfamid-monohidrát/
39,0 mg laktóz-monohidrát
20,0 mg nem előcsirizesített kukoricakeményítő,
4,0 mg talkum,
2,0 mg nagy diszperzitású szilícium-dioxid,
40,0 mg mikroszemcsés cellulóz és
1,5 mg magnézium-sztearát.
Az előbbiekben ismertetett, találmány szerinti eljárás egy további kitüntetett megvalósítási módját, filmtabletta előállítására, az jellemzi, hogy az előbbiek szerint előállított tablettamagokat a következő módon elkészített szuszpenzióval permetezzük be:
11,83 g polietilénglikolt és 2,37 g poliszorbát 80-at
75,21 g vízben oldunk, majd 1,9 g karboxi-metilcellulóz-nátriumot 80 g vízben oldunk, a két oldatot egyesítjük, hozzáadunk 23,67 g talkumot, 23,67 g titándioxidot és 0,24 g szimetikont, az elegyet homogenizáljuk, végül hozzáadunk 17,73 g 30%-os akrilsav-etilészter/metakrilsav-metil-észter kopolimerizátum disz5 perziót.
A találmány egy további vonatkozását az előbbiekben leírt eljárással előállított tablettamagok képviselik.
A találmány egy további vonatkozását az előbbiekben leírt eljárással előállított filmtabletták képviselik.
1. példa
A ciklofoszfamid és különböző tablettázási segédanyagok összeférhetőségének vizsgálata
53,5 mg ciklofoszfamidot és 86,5 mg (1-10) segédanyagot, illetve 3,0 mg (11-18) segédanyagot összekeverünk és komprimálunk. A komprimátumot 31 °C-on 6 hónapon át tároljuk. A hatóanyag bomlását kloridmeghatározással követjük.
Az eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze.
| A hatóanyag szerepe | Segédanyag | A ciklofoszfamid bomlása | Elszíneződés | |
| töltőanyag | 1 | vízmentes laktóz | 2,52 | ++ |
| 2 | kalcium-foszfát | 3,85 | - | |
| 3 | vízmentes kalcium-foszfát | 2,02 | - | |
| 4 | Emcompress (CaHPO4) | 1,50 | - | |
| 5 | D-mannit | 1,15 | - | |
| 6 | laktóz-monohidrát | 0,70 | - | |
| töltőanyag/száraz kötőanyag/szétesést gyorsító anyag | 7 | mikrokristályos cellulóz | 1,50-1,73* | |
| 8 | cellulóz (Elcema) | 0,85-1,32* | -+ | |
| 9 | előduzzasztott keményítő | 1,02 | -+ | |
| 10 | kukoricakeményítő | 0,75 | - | |
| szétesést gyorsító anyag | 11 | térhálós polivinil-pirrolidon | 1,5 | ++ |
| síkosítószer | 12 | nagy diszperzitású szilícium-dioxid | 0,46-1,72* | -+ |
| síkosítószer | 13 | mag nézi u m-sztearát | 1,51 | -+ |
| kenőanyag | 14 | sztearinsav | 0,94 | -+ |
| 15 | glicerin-palmitosztearát | 0,82 | - | |
| 16 | polietilénglikol | 0,68 | - | |
| 17 | talkum | 0,55 | - | |
| 18 | glicerin-monobehenát | 0,30 | - |
* típustól függő
2. példa mg ciklofoszfamidot tartalmazó tablettamagok előállítása
Közvetlen tablettázás
0,535 mg ciklofoszfamidot, 0,390 mg laktóz-monohidrátot, 0,400 mg mikrofinom cellulózt, 0,200 mg kukoricakeményítőt, 0,040 mg talkumot és 0,020 mg nagy diszperzitású szilícium-dioxidot átszitálunk és ho55 mogenizálunk. Ezután hozzáadunk 0,015 mg magnézium-sztearátot és a komponenseket összekeverjük.
Az így kapott anyagból tablettákat állítunk elő.
Tömeg: 160 mg
Keménység: >30 N
Szétesés: <10 perc
HU 226 528 Β1
3. példa mg ciklofoszfamidot tartalmazó filmtabletták előállítása
11,83 g polietilénglikolt és 2,37 g Polysorbat 80-at
75,21 g vízben oldunk. 1,9 g karboxi-metil-cellulóznátriumot 80,0 g vízben oldunk. Az oldatokat összeöntjük. Ezután 23,67 g talkumot, 23,67 g titán-dioxidot és 0,24 g szimetikont adunk hozzá, és az elegyet homogenizáljuk, majd hozzáadunk 17,73 g 30%-os vizes akrilsav-etil-észter/metakrilsav-metil-észter kopolimerizátum diszperziót.
Eztán a tablettamagokra egy alkalmas készülékkel ráporlasztjuk az előállított szuszpenziót.
Egy filmtabletta névleges tömege: 166 mg.
4. példa
A ciklofoszfamid filmtabletta stabilitásának vizsgálata
A ciklofoszfamid bomlása 3 hónap után
| 26 °C/60% relatív nedvesség | 31 °C/40% relatív nedvesség | |
| 1. minta | 0,30 | 4,12 |
| 2. minta | 0,17 | 2,36 |
°C alatti hőmérsékleten történő tárolás esetén a filmtabletta várható stabilitása akár 3 év is lehet.
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Ciklofoszfamidot mint hatóanyagot tartalmazó filmtabletta, amely a tablettamagban ciklofoszfamidot, egy vagy több töltőanyagot - amilyen a laktóz-mono- 35 hidrát, a D-mannit és a kalcium-hidrogén-foszfát -, egy vagy több szárazon kötő anyagot - amilyen a nem előduzzasztott kukoricakeményítő és a mikrokristályos cellulóz -, gördülést szabályozó szerként nagy diszperzitású szilícium-dioxidot, és kenőanyagot - amilyen a 40 magnézium-sztearát, a sztearinsav, a glicerin-palmitosztearát, a polietilénglikol, a talkum és a glicerin-monobehenát - tartalmaz, és a tablettamagban a segédanyagok külön-külön vagy tetszőleges keverék alakjában lehetnek jelen.
- 2. Az 1. igénypont szerinti filmtabletta, amely a tablettamagban a laktóz-monohidrátot, mikrokristályos cellulózt, nem előduzzasztott kukoricakeményítőt, talkumot, nagy diszperzitású szilícium-dioxidot és magnézium-sztearátot 1 tömegrész ciklofoszfamidra vonatkoztatva a következő arányokban tartalmazza: laktóz-monohidrát 0,2-1,5, előnyösen 0,5-1, különösen előnyösen 0,73 mikroszemcsés cellulóz 0,2-1,5, előnyösen 0,5-1, különösen előnyösen 0,74 nem előcsirizesített kukoricakeményítő 0,1-1,5, előnyösen 0,2-0,7, különösen előnyösen 0,37 talkum 0,01-1,5, előnyösen 0,05-0,08, különösen előnyösen 0,07 nagy diszperzitású szilícium-dioxid 0,01-0,1, előnyösen 0,01-0,5, különösen előnyösen 0,04 60 magnézium-sztearát 0,01-0,1, előnyösen 0,01-0,05, különösen előnyösen 0,03.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti filmtabletta, amelyre jellemző, hogy a tablettamag 50,0 mg ciklo5 foszfamidot /53,5 mg ciklofoszfamid-monohidrátot/,39,0 mg laktóz-monohidrátot, 20,0 mg nem előcsirizesített kukoricakeményítőt, 4,0 mg talkumot, 2,0 mg nagy diszperzitású szilícium-dioxidot,40,0 mg mikroszemcsés cellulózt és 1,5 mg magné10 zium-sztearátot tartalmaz.
- 4. Eljárás filmbevonat felvitelére alkalmas tablettamagok előállítására, jellemző, hogy az a következő lépésekből áll:a ciklofoszfamidot, laktóz-monohidrátot, nem előcsiri15 zesített kukoricakeményítőt, talkumot, nagy diszperzitású szilícium-dioxidot, mikroszemcsés cellulózt szitáljuk és homogenizáljuk, a keverékhez hozzáadjuk a magnézium-sztearátot és az egész tömeget összekeverjük, majd20 az így kapott masszából tablettamagokat préselünk.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a magban a laktóz-monohidrát, mikroszemcsés cellulóz, nem előcsirizesitett kukoricakeményítő, talkum, nagy diszperzitású szilícium-dioxid és magnézium-sztea25 rát mennyiségét 1 tömegrész ciklofoszfamidra vonatkoztatva a következő tömegarányok szerint állítjuk be: laktóz-monohidrát 0,2-1,5, előnyösen 0,5-1, különösen előnyösen 0,73 mikroszemcsés cellulóz 0,2-1,5, előnyösen 0,5-1, kü30 lönösen előnyösen 0,74 nem előcsirizesitett kukoricakeményítő 0,1-1,5, előnyösen 0,2-0,7, különösen előnyösen 0,37 talkum 0,01-1,5, előnyösen 0,05-0,08, különösen előnyösen 0,07 nagy diszperzitású szilícium-dioxid 0,01-0,1, előnyösen 0,01-0,5, különösen előnyösen 0,04 magnézium-sztearát 0,01-0,1, előnyösen 0,01-0,05, különösen előnyösen 0,03.
- 6. A 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 50,0 mg ciklofoszfamidot /53,5 mg ciklofoszfamid-monohidrátot/, 39,0 mg laktóz-monohidrátot, 20,0 mg nem előcsirizesitett kukoricakeményítőt, 4,0 mg talkumot, 2,0 mg nagy diszperzitású szilíciumdioxidot, 40,0 mg mikroszemcsés cellulózt és 1,5 mg45 magnézium-sztearátot tartalmazó tablettamagokat állítunk elő.
- 7. Eljárás filmtabletta előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4-6. igénypontok bármelyike szerint előállított tablettamagokat a következő módon elkészített50 szuszpenzióval permetezzük be:11,83 g polietilénglikolt és 2,37 g poliszorbát 80-at75,21 g vízben oldunk, majd 1,9 g karboxi-metil-cellulóznátriumot 80 g vízben oldunk, a két oldatot egyesítjük, hozzáadunk 23,67 g talkumot, 23,67 g titán-dioxidot és55 0,24 g szimetikont, az elegyet homogenizáljuk, végül hozzáadunk 17,73 g 30%-os akrilsav-etil-észter/metakrilsav-metil-észter kopolimerizátum diszperziót.
- 8. A 4-6. igénypontok bármelyike szerint előállított tablettamagok.
- 9. A 7. igénypont szerint előállított filmtabletták.Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19826517A DE19826517B4 (de) | 1998-06-15 | 1998-06-15 | Verfahren zur Herstellung von Filmtabletten mit Cyclophosphamid als Wirkstoff und daraus hergestellte Cyclophosphamid-Filmtablette |
| PCT/EP1999/003920 WO1999065499A1 (de) | 1998-06-15 | 1999-06-08 | Cyclophosphamid filmtabletten |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0102788A2 HUP0102788A2 (hu) | 2002-03-28 |
| HUP0102788A3 HUP0102788A3 (en) | 2002-12-28 |
| HU226528B1 true HU226528B1 (en) | 2009-03-30 |
Family
ID=7870877
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0102788A HU226528B1 (en) | 1998-06-15 | 1999-06-08 | Cyclophosphamide coated tablets |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20010046504A1 (hu) |
| EP (1) | EP1089739B1 (hu) |
| JP (1) | JP4891478B2 (hu) |
| KR (1) | KR100679872B1 (hu) |
| CN (1) | CN1177590C (hu) |
| AR (1) | AR019670A1 (hu) |
| AT (1) | ATE310523T1 (hu) |
| AU (1) | AU771284B2 (hu) |
| BG (1) | BG65253B1 (hu) |
| BR (1) | BR9911276A (hu) |
| CA (1) | CA2333682C (hu) |
| CO (1) | CO5070588A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ302157B6 (hu) |
| DE (3) | DE19826517B4 (hu) |
| DK (1) | DK1089739T3 (hu) |
| ES (1) | ES2255276T3 (hu) |
| HK (1) | HK1037959A1 (hu) |
| HU (1) | HU226528B1 (hu) |
| IL (2) | IL139944A0 (hu) |
| NO (1) | NO325154B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ508888A (hu) |
| PL (1) | PL193398B1 (hu) |
| RU (1) | RU2236231C2 (hu) |
| SK (1) | SK286185B6 (hu) |
| TR (1) | TR200003702T2 (hu) |
| TW (1) | TWI242450B (hu) |
| UA (1) | UA75566C2 (hu) |
| WO (1) | WO1999065499A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200006998B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT500063A1 (de) | 1999-11-23 | 2005-10-15 | Sandoz Ag | Beschichtete tablettenkerne |
| ATE536173T1 (de) | 2002-02-21 | 2011-12-15 | Biovail Lab Int Srl | Formulierungen mit modifizierter freisetzung von mindestens einer form von tramadol |
| DE102005008797A1 (de) * | 2005-02-25 | 2006-09-07 | Baxter International Inc., Deerfield | Trofosfamid-haltige Filmtabletten und Verfahren zu deren Herstellung |
| US9452980B2 (en) | 2009-12-22 | 2016-09-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted benzamides |
| JO3659B1 (ar) * | 2010-06-02 | 2020-08-27 | Astellas Deutschland Gmbh | أشكال جرعات بينداموستين عن طريق الفم وإستخداماته العلاجية |
| UA112170C2 (uk) | 2010-12-10 | 2016-08-10 | Санофі | Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб |
| EP2745833A1 (en) * | 2012-12-21 | 2014-06-25 | Institut Gustave Roussy | Soluble, dispersible or orodispersible tablets comprising cyclophosphamide |
| WO2016046797A1 (en) | 2014-09-26 | 2016-03-31 | Intas Pharmaceuticals Ltd. | Pharmaceutical composition having improved content uniformity |
| SG11201807516UA (en) | 2016-03-17 | 2018-09-27 | Hoffmann La Roche | 5-ethyl-4-methyl-pyrazole-3-carboxamide derivative having activity as agonist of taar |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5047246A (en) * | 1988-09-09 | 1991-09-10 | Bristol-Myers Company | Direct compression cyclophosphamide tablet |
| US5110814A (en) * | 1989-01-11 | 1992-05-05 | Asta Pharma Ag | Azelastine and its salts used to combat psoriasis |
| DK0468245T3 (da) * | 1990-07-16 | 1994-05-16 | Asta Medica Ag | Tablet og granulat indeholdende mesna som aktivt middel |
| UA26305A (uk) * | 1990-07-16 | 1999-08-30 | Аста Медіка Аг | Таблетка, спосіб її одержаhhя, граhулят та спосіб одержаhhя граhулята |
| RO113611B1 (ro) * | 1990-08-03 | 1998-09-30 | Asta Pharma Ag | Preparate solide de ifosfamida, administrate oral si procedeu de obtinere |
| DE4433764A1 (de) * | 1994-09-22 | 1996-03-28 | Asta Medica Ag | Darreichungsformen enthaltend alpha-Liponsäure, feste Salze von R-Thioctsäure mit verbesserter Freisetzung und Bioverfügbarkeit |
| AU710490B2 (en) * | 1996-02-22 | 1999-09-23 | Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. | New antiviral substituted pyrimidinedione homocarbocyclic nucleoside derivatives and methods for the preparation thereof and compositions containing the same as active ingredients |
| JPH11322596A (ja) * | 1998-05-12 | 1999-11-24 | Shionogi & Co Ltd | 白金錯体および環状リン酸エステルアミドを含有する抗癌剤 |
| US20040034099A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-02-19 | Ramsey Beverly J. | Pharmaceutical composition |
-
1998
- 1998-06-15 DE DE19826517A patent/DE19826517B4/de not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-06-08 PL PL99344832A patent/PL193398B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-06-08 CA CA002333682A patent/CA2333682C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-08 NZ NZ508888A patent/NZ508888A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-06-08 TR TR2000/03702T patent/TR200003702T2/xx unknown
- 1999-06-08 JP JP2000554378A patent/JP4891478B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-08 KR KR1020007014142A patent/KR100679872B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-06-08 DE DE59912829T patent/DE59912829D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-08 WO PCT/EP1999/003920 patent/WO1999065499A1/de active IP Right Grant
- 1999-06-08 IL IL13994499A patent/IL139944A0/xx active IP Right Grant
- 1999-06-08 HU HU0102788A patent/HU226528B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-06-08 CZ CZ20004489A patent/CZ302157B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-08 AU AU45085/99A patent/AU771284B2/en not_active Ceased
- 1999-06-08 SK SK1858-2000A patent/SK286185B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-08 BR BR9911276-0A patent/BR9911276A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-08 AT AT99927902T patent/ATE310523T1/de active
- 1999-06-08 EP EP99927902A patent/EP1089739B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-08 RU RU2001101903/15A patent/RU2236231C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-08 CN CNB998074330A patent/CN1177590C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-08 DK DK99927902T patent/DK1089739T3/da active
- 1999-06-08 ES ES99927902T patent/ES2255276T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-09 TW TW088109644A patent/TWI242450B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 DE DE29921466U patent/DE29921466U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-11 CO CO99036819A patent/CO5070588A1/es unknown
- 1999-06-15 US US09/333,256 patent/US20010046504A1/en not_active Abandoned
- 1999-06-15 AR ARP990102862A patent/AR019670A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-08-06 UA UA2001010222A patent/UA75566C2/uk unknown
-
2000
- 2000-11-27 IL IL139944A patent/IL139944A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 ZA ZA200006998A patent/ZA200006998B/en unknown
- 2000-12-12 NO NO20006325A patent/NO325154B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-10 BG BG105139A patent/BG65253B1/bg unknown
- 2001-11-12 HK HK01107939A patent/HK1037959A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4868695B2 (ja) | 崩壊性が良好な経口製剤 | |
| EP1310245B1 (en) | Clopidogrel bisulfate tablet formulation | |
| KR100348842B1 (ko) | 염기성물질로안정화된약제학적조성물 | |
| US6153223A (en) | Stabilized pharmaceutical compositions | |
| HU217629B (hu) | Eljárás fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények előállítására | |
| AU2013219296B2 (en) | Oral pharmaceutical composition | |
| AU621706B2 (en) | Stabilizing system for solid dosage forms | |
| HU226528B1 (en) | Cyclophosphamide coated tablets | |
| US5977127A (en) | Cilansetron pharmaceutical preparation stabilized against racemization | |
| EP2101742B1 (en) | Pharmaceutical composition containing clopidogrel hydrogenesulphate of polymorph 1 form | |
| JP2001233766A (ja) | プラバスタチンナトリウムの錠剤 | |
| US20070293479A1 (en) | Olanzapine pharmaceutical composition | |
| US5872128A (en) | Stabilized composition of ticlopidine hydrochloride | |
| HUT69719A (en) | Process for producing pharmaceutical preparations containing indole derivatives | |
| JP2001354566A (ja) | ニセルゴリンの錠剤 | |
| JP4824224B2 (ja) | 糖衣製剤 | |
| HUT67577A (en) | Process for production of adsorbate comprising adjuvant-mixture and non-solid active agent using production of preparations | |
| JP2020193229A (ja) | 経口固形組成物、その製造方法、及びその製造方法によって得られた経口用錠剤 | |
| WO2005046566A2 (en) | Stable gabapentin containing composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: BAXTER HEALTHCARE S. A., CH Free format text: FORMER OWNER(S): ASTA MEDICA AG., DE Owner name: BAXTER INTERNATIONAL INC., US Free format text: FORMER OWNER(S): ASTA MEDICA AG., DE |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |