SK286185B6

SK286185B6 - Obalená tableta s cyklofosfamidom a spôsob jej výroby a spôsob výroby jadier tablety

Info

Publication number: SK286185B6
Application number: SK1858-2000A
Authority: SK
Inventors: J�Rgen Engel; J�Rgen Rawert; Dieter Sauerbier; Burkhard Wichert
Original assignee: Baxter Healthcare Sa; Baxter International Inc.
Priority date: 1998-06-15
Filing date: 1999-06-08
Publication date: 2008-05-06
Also published as: KR100679872B1; DE59912829D1; NO325154B1; AR019670A1; ATE310523T1; HUP0102788A3; DE19826517A1; CA2333682C; DK1089739T3; IL139944A0; NZ508888A; HU226528B1; EP1089739A1; AU771284B2; TR200003702T2; TWI242450B; IL139944A; NO20006325D0; US20010046504A1; DE19826517B4

Abstract

Obalená tableta s cyklofosfamidom ako účinnou zlúčeninou obsahuje v jadre cyklofosfamid, jedno alebo viac plnív zvolených zo skupiny pozostávajúcej zmonohydrátu laktózy, D-manitolu a hydrogenfosforečnanu vápenatého, jedno alebo viac suchých spojív zvolených zo skupiny pozostávajúcej z vopred nenapučaného kukuričného škrobu a mikrokryštalickej celulózy, vysokodispergovaný oxid kremičitý ako regulátor tečenia a mazadlo zvolené zo skupiny pozostávajúcej zo stearanu horečnatého, kyseliny stearovej, palmitoylstearoylglycerolu, polyetylénglycerolu,mastenca a monobehenoylglycerolu, pričom jadro obsahuje tieto pomocné prostriedky buď jednotlivo, alebo alternatívne v ľubovoľnej požadovanej zmesi. Opísaný je tiež spôsob výroby jadier takýchto tabliet a spôsob výroby obalených tabliet nastrekovaním obalovej suspenzie na jadrá tabliet.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka obalených cyklofosfamidových tabliet, spôsobu ich výroby a spôsobu výroby jadier tabliet.

Doterajší stav techniky

Cyklofosfamid je už desaťročia prostriedkom so širokým antitumorovým spektrom zavedeným v chemoterapii na liečenie tuhých tumorov, ako je napríklad karcinóm prsníka, karcinóm priedušiek a taktiež hemoblastóz.

Z liekových foriem sú doteraz známe tablety, dražé a hlavne tiež lyofilizáty s rozličnými pomocnými látkami, ako je napríklad manitol alebo močovina.

EP 0519099 opisuje tablety obsahujúce cyklofosfanúd a vopred napučaný škrob, vyrobené priamym tabletovaním.

Pretože cyklofosfamid ohrozuje zdravie a z tohto dôvodu priamy kontakt s touto látkou predstavuje potenciálne riziko, ako jadrá pre plášťované tablety sa používajú tablety vyrobené podľa EP 0519099 a obaľujú sa pomocou druhého tabletovania. Tento spôsob je technicky nákladný. Ďalej sú na výrobu plášťovaných tabliet potrebné špeciálne tabletovacie lisy.

Vzniká teda potreba jednoduchej a hospodárnej výroby tuhých liekových foriem, obsahujúcich cyklofosfamid, na orálnu aplikáciu.

Pritom sa má prihliadnuť na to, že liekové formy musia byť obalené, aby sa zabránilo priamemu kontaktu s cytotoxickou účinnou látkou.

Okrem toho je známe, že cyklofosfamid je chemicky labilný, a teda sa musí prihliadnuť, aj na stabilitu liekových foriem.

Podstata vynálezu

Prekvapivo sa podarilo vyrobiť obalené tablety obsahujúce cyklofosfamid bez použitia vopred napučaného škrobu. Na základe skúšok znášanlivosti uvedených v príklade 1 sa zvolili vhodné pomocné látky. Prekvapivé pritom bolo, že stabilita cyklofosfamidu v prítomnosti vopred napučaného škrobu je skôr nedobrá.

Okrem toho bolo prekvapivé, že vytvorené obalené tablety prejavujú dostatočnú stabilitu, aj keď sa účinná látka v podmienkach výroby počas procesu obaľovania zaťažuje vlhkosťou a teplom.

Vynález sa teda týka obalenej tablety s cyklofosfamidom ako účinnou zlúčeninou, obsahujúcej v jadre cyklofosfamid, jedno alebo viac plnív zvolených zo skupiny pozostávajúcej z monohydrátu laktózy, D-manitolu a hydrogenfosfofečnanu vápenatého, jedno alebo viac suchých spojív zvolených zo skupiny pozostávajúcej z vopred nenapačeného kukuričného škrobu a mikrokryštalickej celulózy, vysoko dispergovaný oxid kremičitý ako regulátor tečenia, a mazadlo zvolené zo skupiny pozostávajúcej zo stearanu horečnatého, kyseliny stearovej, palmitoylstearoylglycerolu, polyetylénglycerolu, mastenca a monobehenoylglycerolu, pričom jadro obsahuje pomocné prostriedky buď jednotlivo, alebo alternatívne v ľubovoľnej požadovanej zmesi.

Vynález sa rovnako týka spôsobu výroby jadier tabliet vhodných na vybavenie fóliovým obalom, ktorý sa vyznačuje tým, že zahrnuje kroky, vo ktorých sa cyklofosfamid, monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, vopred nenapučaný kukuričný škrob, mastenec a vysoko dispergovaný oxid kremičitý preosievajú a homogenizujú, potom sa pridá stearan horečnatý a premieša a takto získaná hmota sa zlisuje do jadier tabliet. Do rozsahu vynálezu patrí aj jadro tablety pripravené týmto spôsobom.

Ďalej sa vynález týka spôsobu výroby obalených tabliet, ktorý sa vyznačuje tým, že jadrá tabliet získané podľa vynálezu sa postrekujú vhodnou obalovou suspenziou získanou rozpustením 11,83 g polyetylénglykolu a 2,37 g polysorbatu 80 vo vode, ďalej rozpustením 1,9 g nátriumkarboxymetyl-celulózy v 80,0 g vody, potom sa oba dva roztoky zmiešajú, pridá sa 23,67 g mastenca, 23,67 g oxidu titaničitého a 0,24 g simetikonu, potom sa homogenizuje, potom sa pridá 17,73 g 30 % disperzie kopolyméru etylakrylátu a metylmetakrylátu.

Obalená tableta podľa vynálezu obsahuje výhodne na jeden hmotnostný diel cyklofosfamidu v jadre, monohydrát laktózy, mikrokryštalickú celulózu, vopred nenapučený kukuričný škrob, mastenec, vysoko dispergovaný oxid kremičitý a stearan horečnatý v nasledujúcom pomera: monohydrát laktózy 0,2 až 1,5, výhodne 0,5 až 1, obzvlášť 0,73; mikrokryštalická celulóza 0,2 až 1,5, výhodne 0,5 až 1, obzvlášť 0,74;

vopred nenapučaný kukuričný škrob 0,1 až 1,5, výhodne 0,2 až 0,7, obzvlášť 0,37; mastenec 0,01 až 1,5, výhodne 0,05 až 0,08, obzvlášť 0,07;

vysoko dispergovaný oxid kremičitý 0,01 až 0,1, výhodne 0,01 až 0,05 obzvlášť 0,04; stearan horeČnatý 0, 01 až 0,1, výhodne 0,01 až 0,05, obzvlášť 0,03.

Jadro obalenej tablety podľa jedného uskutočnenia vynálezu, obsahuje 50,0 mg cyklofosfamidu (alebo 53,5 mg v prípade použitia fosfamidu vo forme monohydrátu), 39,0 mg monohydrátu laktózy, 20,0 mg vopred nenapučaného kukuričného škrobu, 40,0 mg mikrokryštalickej celulózy, 2,0 mg vysoko dispergovaného oxidu kremičitého, 4,0 mg mastenca a 1,5 mg stearanu horečnatého.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Skúšky znášanlivosti cyklofosfamidu s rozličnými tabletovacími pomocnými látkami

Za každým sa zmiešalo a zlisovalo 53,5 mg cyklofosfamidu a 86,5 mg pomocnej látky 1 až 10, prípadne 3,0 mg pomocnej látky 11 až 18. Skladovanie komprimátov sa uskutočnilo pri 31 °C počas 6 mesiacov. Rozklad účinnej látky sa uskutočňoval chloridovým stanovením.

V nasledujúcej tabuľke sú zhrnuté výsledky.

Funkcia pomocnej látky		Pomocná látka	Rozklad cyklofosfamidu	Zafarbenie
Plnivo	1	Bezvodá laktóza	2,52	++
	2	Fosforečnan vápenatý	3,85	-
	3	Bezvodý fosforečnan vápenatý	2,02	-
	4	Emcompress (CaHPO₄)	1,50
	5	D-Manitol	1,15	-
	6	Monohydrát laktózy	0,70	-
Plnivo/suché spojivo/látka	7	Mikrokryštalická celulóza	1,50- 1,73*	-
urýchľujúca rozpad	8	Celulóza (Elcema)	0,85 - 1,32*	- +
	9	Vopred napučaný škrob	1,02	- +
	10	Kukuričný škrob	0,75	-
Látka urýchľujúca rozpad	11	Zosieťovaný polyvinylpyrolidón	1,5	+ +
Klzná látka	12	Vysoko disperzný oxid kremičitý	0,46- 1,72*	- +
Klzná látka/mazadlo	13	Stearan horečnatý	1,51	- +
	14	Kyselina stearová	0,94	- +
	15	Palmitoylstearoylglycerol	0,82	-
	16	Polyetylénglykol	0,68	-
	17	Mastenec	0,55	-
	18	Monobehenoylglycerol	0,30	-

* V závislosti od typu

Príklad 2

Príprava jadier tabliet (50 mg cyklofosfamidu) priamym tabletovaním

0,535 mg cyklofosfamidu, 0,390 mg monohydrátu laktózy, 0,400 mg mikrokryštalickej celulózy, 0,200 mg kukuričného škrobu, 0,040 mg mastenca a 0,020 mg vysoko disperzného oxidu kremičitého sa preosialo a homogenizovalo. Potom sa pridalo 0,015 mg stearanu horečnatého a zmiešalo. Takto pripravená hmota sa spracovala na tablety.

Hmotnosť: 160 mg

Tvrdosť: > 30 N

Rozpad: < 10 min.

Príklad 3

Príprava obalených tabliet (50 mg cyklofosfamidu)

11,83 g polyetylénglykolu a 2,37 g polysorbátu 80 sa rozpusti v 75,21 g vody. 1,9 sodnej soli karboxymetylcelulózy sa rozpustí v 80,0 g vody. Roztoky sa spoja. Potom sa pridá 23,67 g mastenca, 23,67 oxidu titaničitého a 0,24 g Simeticone a homogenizuje. Potom sa pridá 17,73 g 30 % disperzie kopolyméru etylesteru kyseliny akrylovej a metylesteru kyseliny metakrylovej vo vode. Jadrá tabliet sa potom postrekujú vo vhodnom zariadení takto pripravenou suspenziou.

Požadovaná hmotnosť jednej obalenej tablety: 166 mg

Príklad 4

Skúška stability obalených cyklofosfamidových tabliet

Rozklad cyklofosfamidu po 3 mesiacoch
	26 °C/60 % rel. vlhkosť	31 °C/40 %
Dávka 1	0,30	4,12
Dávka 2	0,17	2,36

Pri skladovaní pri < 25 °C sa očakáva stabilita obalených tabliet až do 3 rokov.

Claims

1. Obalená tableta s cyklofosfamidom ako účinnou zlúčeninou, obsahujúca v jadre cyklofosfamid, jedno alebo viac plnív zvolených zo skupiny pozostávajúcej z monohydrátu laktózy, D-manitolu a hydrogenfosforečnanu vápenatého, jedno alebo viac suchých spojív zvolených zo skupiny pozostávajúcej z vopred nenapučaného kukuričného škrobu a mikrokryštalickej celulózy, vysoko dispergovaný oxid kremičitý ako regulátor tečenia, a mazadlo zvolené zo skupiny pozostávajúcej zo stearanu horečnatého, kyseliny stearovej, palmitoylstearoylglycerolu, polyetylénglycerolu, mastenca a monobehenoylglycerolu, pričom jadro obsahuje pomocné prostriedky buď jednotlivo, alebo alternatívne v ľubovoľnej požadovanej zmesi.

2. Obalená tableta podľa nároku 1, obsahujúca na jeden hmotnostný diel cyklofosfamidu v jadre, monohydrát laktózy, mikrokryštalickú celulózu, vopred nenapučaný kukuričný škrob, mastenec, vysoko dispergovaný oxid kremičitý a stearan horečnatý v nasledujúcom pomere:

monohydrát laktózy 0,2 až 1,5, výhodne 0,5 až 1, obzvlášť 0,73; mikrokryštalická celulóza 0,2 až 1,5, výhodne 0,5 až 1, obzvlášť 0,74; vopred nenapučaný kukuričný škrob 0,1 až 1,5, výhodne 0,2 až 0,7, obzvlášť 0,37;

mastenec 0,01 až 1,5, výhodne 0,05 až 0,08, obzvlášť 0,07;

vysoko dispergovaný oxid kremičitý 0,01 až 0,1, výhodne 0,01 až 0,05 obzvlášť 0,04; stearanhorečnatý 0,01 až 0,1, výhodne 0,01 až 0,05, obzvlášť 0,03.

3. Obalená tableta podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že jadro obsahuje 50,0 mg cyklofosfamidu, 39,0 mg monohydrátu laktózy, 20,0 mg vopred nenapučaného kukuričného škrobu, 40,0 mg mikrokryštalickej celulózy, 2,0 mg vysoko dispergovaného oxidu kremičitého, 4,0 mg mastenca a 1,5 mg stearanu horečnatého.

4. Spôsob výroby jadier tabliet vhodných na vybavenie fóliovým obalom, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa kroky, v ktorých sa cyklofosfamid, monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, vopred nenapučaný kukuričný škrob, mastenec a vysoko dispergovaný oxid kremičitý preosievajú a homogenizujú, potom sa pridá stearan horečnatý a premieša a takto získaná hmota sa zlisuje do jadier tabliet.

5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že v jadre je monohydrát laktózy, mikrokryštalickú celulózu, vopred nenapučaný kukuričný škrob, mastenec, vysoko dispergovaný oxid kremičitý a stearan horečnatý prítomný v nasledujúcom množstve, vztiahnuté na jeden hmotnostný diel cyklofosfamidu: monohydrát laktózy 0,2 až 1,5, výhodne 0,5 až 1, obzvlášť 0,73:

mikrokryštalická celulóza 0,2 až 1,5, výhodne 0,5 až 1, obzvlášť 0,74;

vopred nenapučený kukuričný škrob 0,1 až 1,5, výhodne 0,2 až 0,7, obzvlášť 0,37; mastenec 0,01 až 1,5, výhodne 0,05 až 0,08, obzvlášť 0,07;

vysoko dispergovaný oxid kremičitý 0,01 až 0,1, výhodne 0,01 až 0,05 obzvlášť 0,04; stearan horečnatý 0,01 až 0,1, výhodne 0,01 až 0,05, obzvlášť 0,03.

6. Spôsob podľa nároku 4 alebo 5, vyznačujúci sa tým, že jadro obsahuje 50,0 mg cyklofosfamidu, 39,0 mg monohydrátu laktózy, 20,0 mg vopred nenapučaného kukuričného škrobu, 40,0 mg mikrokryštalickej celulózy, 2,0 mg vysoko dispergovaného oxidu kremičitého, 4,0 mg mastenca a 1,5 mg stearanu horečnatého.

7. Spôsob výroby obalenej tablety, vyznačujúci sa tým, že jadrá tabliet získané podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4 až 6 sa postrekujú vhodnou obalovou suspenziou, získanou rozpustením 11,83 g polyetylénglykolu a 2,37 g polysorbátu 80 vo vode, ďalej rozpustením 1,9 g nátriumkarboxymetylcelulózy v 80,0 g vody, zmiešaním oboch roztokov, pridaním 23,67 g mastenca, 23,67 oxidu titaničitého a 0,24 g simetikonu, homogenizovanom zmesi a pridaním 17,73 g 30% disperzie kopolyméru etylakrylátu a metylmetakrylátu.