RU2236231C2 - Таблетка циклофосфамида с пленочным покрытием (варианты) и способ ее получения, ядро таблетки и способ его получения - Google Patents
Таблетка циклофосфамида с пленочным покрытием (варианты) и способ ее получения, ядро таблетки и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2236231C2 RU2236231C2 RU2001101903/15A RU2001101903A RU2236231C2 RU 2236231 C2 RU2236231 C2 RU 2236231C2 RU 2001101903/15 A RU2001101903/15 A RU 2001101903/15A RU 2001101903 A RU2001101903 A RU 2001101903A RU 2236231 C2 RU2236231 C2 RU 2236231C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tablet
- cyclophosphamide
- magnesium stearate
- talc
- core
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к таблеткам с пленочным покрытием, включающим в качестве активного соединения циклофосфамид и содержащим в ядре таблетки циклофосфамид, один или несколько наполнителей, один или несколько осушителей-связующих за исключением набухшего крахмала, регулятор текучести и замасливатель. В предпочтительном варианте воплощения изобретения ядро таблетки с пленочным покрытием содержит в качестве наполнителя моногидрат лактозы, D-маннит или СаНРО4, в качестве осушителя-связующего ненабухший кукурузный крахмал или микродисперсную целлюлозу, в качестве регулятора текучести высокодисперсный диоксид кремния и в качестве замасливателя стеарат магния, стеариновую кислоту, пальмитостеарат глицерина, полиэтиленгликоль, тальк или монобегенат глицерина. Описаны способы получения таблетки с пленочным покрытием и ядра таблетки. Таблетки обладают достаточной устойчивостью. 5 н. и 4 з. п. ф-лы, 2 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к таблеткам циклофосфамида с пленочным покрытием, а также к способам их получения. Изобретение может быть использовано в фармацевтической промышленности.
Уровень техники
Циклофосфамид применяется в химиотерапии уже в течение десяти лет в качестве лекарственного средства с широким противоопухолевым спектром для лечения солидных опухолей, таких как рак молочной железы, бронхогенный рак, а также гемобластоза.
Известные до настоящего времени лекарственные формы представляют собой таблетки, драже, а также, главным образом, лиофилизированный препарат, содержащий различные вспомогательные вещества, такие как маннит или мочевина.
В европейском патенте № 0519099 описаны таблетки, содержащие циклофосфамид и набухший крахмал, полученные путем прямого таблетирования. Поскольку циклофосфамид опасен для здоровья и непосредственный контакт с этим соединением связан с возможным риском, таблетки, полученные согласно европейскому патенту № 0519099, используют в качестве ядра для получения таблеток с покрытием, которое получают в процессе вторичного таблетирования. Этот способ является технически трудоемким. Кроме того, для изготовления таблеток с покрытием необходимо специальное оборудование для таблетирования.
В связи с этим необходим простой и экономичный способ получения твердых лекарственных форм, содержащих циклофосфамид, для перорального применения.
При этом следует учитывать, что лекарственная форма должна быть с покрытием, чтобы исключить прямой контакт с цитотоксическим активным агентом.
Кроме того, известно, что циклофосфамид химически неустойчив, и поэтому необходимо обеспечить стабильность лекарственной формы.
Сущность изобретения
Неожиданно удалось получить таблетки циклофосфамида с покрытием без добавления набухшего крахмала. На основании исследования совместимости, результаты которого приведены в примере 1, были выбраны подходящие вспомогательные вещества. При этом неожиданно было установлено, что в присутствии набухшего крахмала стабильность циклофосфамида является скорее средней.
Кроме того, неожиданно оказалось, что готовые таблетки с пленочным покрытием характеризуются достаточной устойчивостью, хотя в процессе нанесения покрытия активное соединение подвергается воздействию влаги и тепла.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Пример 1
Исследование совместимости циклофосфамида с различными вспомогательными веществами для таблетирования.
В каждом опыте смешивают и прессуют по 53,5 мг циклофосфамида и 86,5 мг вспомогательного вещества 1-10, или, соответственно, 3 мг вспомогательного вещества 11-18. Спрессованный продукт хранят при 31°С в течение 6 месяцев. Разложение активного соединения определяют путем анализа на содержание хлора.
Результаты даны в табл.1.
Пример 2
Получение ядер таблеток, содержащих 50 мг циклофосфамида, прямое таблетирование.
Просеивают и гомогенизируют 53,5 мг моногидрата циклофосфамида, 39 мг моногидрата лактозы, 40 мг микродисперсной целлюлозы, 20 мг кукурузного крахмала, 4 мг талька и 2 мг высокодисперсного диоксида кремния. Затем добавляют 1,5 мг стеарата магния и перемешивают. Полученную массу перерабатывают в таблетки со следующими параметрами: масса 160 мг, твердость >30 Н, распад <10 мин.
Пример 3
Получение таблеток с пленочным покрытием (50 мг циклофосфамида)
11,83 г полиэтиленгликоля и 2,37 г полисорбата 80 растворяют в 75,21 г воды. 1,9 г натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы растворяют в 80,0 г воды. Полученные растворы смешивают, затем добавляют 23,67 г талька, 23,67 г диоксида титана, 0,24 г симетикона и полученную смесь гомогенизируют. В заключение добавляют 17,73 г 30%-ной дисперсии в воде сополимера этилакрилат/метилметакрилат. Затем ядра таблеток опрыскивают полученной суспензией с использованием подходящего оборудования. Заданная масса таблеток составляет 166 мг.
Пример 4
Исследование стабильности таблеток циклофосфамида с пленочным покрытием показано в табл.2.
Следует ожидать, что при хранении при <25°С таблетки с пленочным покрытием стабильны до 3-х лет.
Claims (9)
1. Таблетка с пленочным покрытием, содержащая циклофосфамид в качестве активного соединения, включающая ядро таблетки, содержащее циклофосфамид и вспомогательные вещества, выбранные из группы, содержащей наполнитель, выбранный из группы, включающей в себя моногидрат лактозы, D-маннит и гидрофосфат кальция, осушитель-связующее, выбранное из группы, включающей в себя ненабухший кукурузный крахмал и микрокристаллическую целлюлозу, высокодисперсный диоксид кремния в качестве регулятора текучести и замасливатель, выбранный из группы, включающей в себя стеарат магния, стеариновую кислоту, пальмитостеарат глицерина, полиэтиленгликоль, тальк и монобегенат глицерина, причем вспомогательные вещества содержатся в ядре таблетки либо индивидуально, либо при необходимости в составе любой желаемой смеси.
2. Таблетка по п.1, в которой ее ядро содержит следующие компоненты, в расчете на 1 часть (по массе) циклофосфамида, ч.: моногидрат лактозы 0,2-1,5, предпочтительно 0,5-1, в частности, 0,73, микрокристаллическая целлюлоза 0,2-1,5, предпочтительно 0,5-1, в частности, 0,74, ненабухший кукурузный крахмал 0,1-1,5, предпочтительно 0,2-0,7, в частности, 0,37, тальк 0,01-1,5, предпочтительно 0,05-0,08, в частности, 0,07, высокодисперсный диоксид кремния 0,01-0,1, предпочтительно 0,01-0,5, в частности, 0,04, стеарат магния 0,01-0,1, предпочтительно 0,01-0,05, в частности, 0,03.
3. Таблетка с пленочным покрытием по п.1 или 2, в которой ее ядро содержит 50 мг циклофосфамида, 39 мг моногидрата лактозы, 40 мг микрокристаллической целлюлозы, 20 мг ненабухшего кукурузного крахмала, 4 мг талька, 2 мг высокодисперсного диоксида кремния и 1,5 мг стеарата магния.
4. Способ получения ядра таблетки, подходящего для облекания его пленочным покрытием, отличающийся тем, что просеивают и смешивают циклофосфамид, моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, ненабухший кукурузный крахмал, тальк и высокодисперсный диоксид кремния, гомогенизируют полученную смесь, затем добавляют стеарат магния, перемешивают полученную смесь и прессуют полученную массу в ядра таблеток.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что для ядра таблетки выбирают следующие количества моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы, ненабухшего кукурузного крахмала, талька, высокодисперсного диоксида кремния и стеарата магния, в расчете на 1 часть (по массе) циклофосфамида, ч.: моногидрат лактозы 0,2-1,5, предпочтительно 0,5-1, в частности, 0,73; микрокристаллическая целлюлоза 0,2-1,5, предпочтительно 0,5-1, в частности, 0,74; ненабухший кукурузный крахмал 0,1-1,5, предпочтительно 0,2-0,7, в частности, 0,37; тальк 0,01-1,5, предпочтительно 0,05-0,08, в частности, 0,07; высокодисперсный диоксид кремния 0,01-0,1, предпочтительно 0,01-0,5, в частности, 0,04; стеарат магния 0,01-0,1, предпочтительно 0,01-0,05, в частности, 0,03.
6. Способ по п.4 или 5, отличающийся тем, что для ядра таблетки выбирают следующие количества ингредиентов: 50 мг циклофосфамида, 39 мг моногидрата лактозы, 40 мг микрокристаллической целлюлозы, 20 мг ненабухшего кукурузного крахмала, 4 мг талька, 2 мг высокодисперсного диоксида кремния и 1,5 мг стеарата магния.
7. Способ получения таблетки с пленочным покрытием, заключающийся в том, что сначала получают пленочную суспензию посредством растворения полиэтиленгликоля и полисорбата 80 в воде, растворения в воде натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и объединения двух полученных растворов, затем добавления к объединенному раствору талька, диоксида титана и симетикона, перемешивания смеси и добавления в нее 30%-ной суспензии сополимера этилакрилат/метилметакрилат, после чего берут ядра таблетки или ядра, полученные согласно одному из пп.4-6, и опрыскивают их полученной пленочной суспензией.
8. Ядро таблетки, полученное способом по одному из пп.4-6.
9. Таблетка с пленочным покрытием, полученная способом по п.7.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19826517A DE19826517B4 (de) | 1998-06-15 | 1998-06-15 | Verfahren zur Herstellung von Filmtabletten mit Cyclophosphamid als Wirkstoff und daraus hergestellte Cyclophosphamid-Filmtablette |
DE19826517.4 | 1998-06-15 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2001101903A RU2001101903A (ru) | 2003-01-20 |
RU2236231C2 true RU2236231C2 (ru) | 2004-09-20 |
Family
ID=7870877
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2001101903/15A RU2236231C2 (ru) | 1998-06-15 | 1999-06-08 | Таблетка циклофосфамида с пленочным покрытием (варианты) и способ ее получения, ядро таблетки и способ его получения |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20010046504A1 (ru) |
EP (1) | EP1089739B1 (ru) |
JP (1) | JP4891478B2 (ru) |
KR (1) | KR100679872B1 (ru) |
CN (1) | CN1177590C (ru) |
AR (1) | AR019670A1 (ru) |
AT (1) | ATE310523T1 (ru) |
AU (1) | AU771284B2 (ru) |
BG (1) | BG65253B1 (ru) |
BR (1) | BR9911276A (ru) |
CA (1) | CA2333682C (ru) |
CO (1) | CO5070588A1 (ru) |
CZ (1) | CZ302157B6 (ru) |
DE (3) | DE19826517B4 (ru) |
DK (1) | DK1089739T3 (ru) |
ES (1) | ES2255276T3 (ru) |
HK (1) | HK1037959A1 (ru) |
HU (1) | HU226528B1 (ru) |
IL (2) | IL139944A0 (ru) |
NO (1) | NO325154B1 (ru) |
NZ (1) | NZ508888A (ru) |
PL (1) | PL193398B1 (ru) |
RU (1) | RU2236231C2 (ru) |
SK (1) | SK286185B6 (ru) |
TR (1) | TR200003702T2 (ru) |
TW (1) | TWI242450B (ru) |
UA (1) | UA75566C2 (ru) |
WO (1) | WO1999065499A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200006998B (ru) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT500063A1 (de) | 1999-11-23 | 2005-10-15 | Sandoz Ag | Beschichtete tablettenkerne |
ES2627842T3 (es) | 2002-02-21 | 2017-07-31 | Valeant Pharmaceuticals Luxembourg S.À.R.L. | Formas de dosificación de liberación controlada |
DE102005008797A1 (de) * | 2005-02-25 | 2006-09-07 | Baxter International Inc., Deerfield | Trofosfamid-haltige Filmtabletten und Verfahren zu deren Herstellung |
US9452980B2 (en) | 2009-12-22 | 2016-09-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted benzamides |
JO3659B1 (ar) * | 2010-06-02 | 2020-08-27 | Astellas Deutschland Gmbh | أشكال جرعات بينداموستين عن طريق الفم وإستخداماته العلاجية |
UA112170C2 (uk) | 2010-12-10 | 2016-08-10 | Санофі | Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб |
EP2745833A1 (en) * | 2012-12-21 | 2014-06-25 | Institut Gustave Roussy | Soluble, dispersible or orodispersible tablets comprising cyclophosphamide |
US10016447B2 (en) | 2014-09-26 | 2018-07-10 | Intas Pharmaceuticals Ltd. | Pharmaceutical composition having improved content uniformity |
WO2017157873A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 5-ethyl-4-methyl-pyrazole-3-carboxamide derivative having activity as agonist of taar |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5047246A (en) * | 1988-09-09 | 1991-09-10 | Bristol-Myers Company | Direct compression cyclophosphamide tablet |
US5110814A (en) * | 1989-01-11 | 1992-05-05 | Asta Pharma Ag | Azelastine and its salts used to combat psoriasis |
UA26305A (uk) * | 1990-07-16 | 1999-08-30 | Аста Медіка Аг | Таблетка, спосіб її одержаhhя, граhулят та спосіб одержаhhя граhулята |
ES2063412T3 (es) * | 1990-07-16 | 1995-01-01 | Asta Medica Ag | Tableta y granulado que contienen como principio activo mesna. |
RO113611B1 (ro) * | 1990-08-03 | 1998-09-30 | Asta Pharma Ag | Preparate solide de ifosfamida, administrate oral si procedeu de obtinere |
DE4433764A1 (de) * | 1994-09-22 | 1996-03-28 | Asta Medica Ag | Darreichungsformen enthaltend alpha-Liponsäure, feste Salze von R-Thioctsäure mit verbesserter Freisetzung und Bioverfügbarkeit |
CA2217026C (en) * | 1996-02-22 | 2001-11-20 | Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. | New antiviral substituted pyrimidinedione homocarbocyclic nucleoside derivatives and methods for the preparation thereof and compositions containing the same as active ingredients |
JPH11322596A (ja) * | 1998-05-12 | 1999-11-24 | Shionogi & Co Ltd | 白金錯体および環状リン酸エステルアミドを含有する抗癌剤 |
US20040034099A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-02-19 | Ramsey Beverly J. | Pharmaceutical composition |
-
1998
- 1998-06-15 DE DE19826517A patent/DE19826517B4/de not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-06-08 PL PL99344832A patent/PL193398B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-06-08 AU AU45085/99A patent/AU771284B2/en not_active Ceased
- 1999-06-08 DK DK99927902T patent/DK1089739T3/da active
- 1999-06-08 SK SK1858-2000A patent/SK286185B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-08 DE DE59912829T patent/DE59912829D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-08 WO PCT/EP1999/003920 patent/WO1999065499A1/de active IP Right Grant
- 1999-06-08 CA CA002333682A patent/CA2333682C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-08 EP EP99927902A patent/EP1089739B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-08 CZ CZ20004489A patent/CZ302157B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-08 KR KR1020007014142A patent/KR100679872B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-06-08 JP JP2000554378A patent/JP4891478B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-08 TR TR2000/03702T patent/TR200003702T2/xx unknown
- 1999-06-08 ES ES99927902T patent/ES2255276T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-08 BR BR9911276-0A patent/BR9911276A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-08 RU RU2001101903/15A patent/RU2236231C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-08 AT AT99927902T patent/ATE310523T1/de active
- 1999-06-08 NZ NZ508888A patent/NZ508888A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-06-08 IL IL13994499A patent/IL139944A0/xx active IP Right Grant
- 1999-06-08 CN CNB998074330A patent/CN1177590C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-08 HU HU0102788A patent/HU226528B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-06-09 TW TW088109644A patent/TWI242450B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 DE DE29921466U patent/DE29921466U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-11 CO CO99036819A patent/CO5070588A1/es unknown
- 1999-06-15 AR ARP990102862A patent/AR019670A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-15 US US09/333,256 patent/US20010046504A1/en not_active Abandoned
- 1999-08-06 UA UA2001010222A patent/UA75566C2/uk unknown
-
2000
- 2000-11-27 IL IL139944A patent/IL139944A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 ZA ZA200006998A patent/ZA200006998B/en unknown
- 2000-12-12 NO NO20006325A patent/NO325154B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-10 BG BG105139A patent/BG65253B1/bg unknown
- 2001-11-12 HK HK01107939A patent/HK1037959A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
EP 0519099 а1, 23.12.1992. * |
WO 94/23718 а1, 27.10.1994. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6656929B1 (en) | Pharmaceutical composition with a synthetic natural progesterone and oestradiol base and its preparation process | |
US5185159A (en) | Pharmaceutical composition based on valproic acid and a process for preparing it | |
EP0895780A1 (en) | Extended release tablets particularly containing pseudoephedrine hydrochloride | |
FI94925C (fi) | Menetelmä dispergoituvan kiinteän lääkeainekoostumuksen valmistamiseksi | |
AU748396B2 (en) | Composition | |
KR100202154B1 (ko) | 파라세타몰 및 돔페리돈을 함유한 필름 피복 정제 | |
RU2236231C2 (ru) | Таблетка циклофосфамида с пленочным покрытием (варианты) и способ ее получения, ядро таблетки и способ его получения | |
WO2019149917A1 (en) | A pharmaceutical composition comprising metamizole, drotaverine, and caffeine | |
JP2002520296A (ja) | 薬剤レボチロキシン製剤 | |
SK281193B6 (sk) | Tableta so zlepšenou biodostupnosťou účinnej látky, kyseliny klodrónovej, spôsob jej výroby a použitie mikrokryštalickej celulózy | |
US5622990A (en) | Ibuprofen lysinate pharmaceutical formulation | |
EP0159777A1 (en) | Stabilized 4-carbamoyl-imidazolium-5-olate | |
US5716991A (en) | Pharmaceutical compositions comprising paracetamol and L-cysteine or a precursor thereof | |
JP2001233766A (ja) | プラバスタチンナトリウムの錠剤 | |
FI89455B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk komposition | |
JP2591235B2 (ja) | アルキルシステインまたはその酸付加塩を含有する安定な錠剤 | |
JP2001354566A (ja) | ニセルゴリンの錠剤 | |
CZ300047B6 (cs) | Farmaceutická kompozice s obsahem úcinné látky atorvastatinu | |
JPH0797330A (ja) | 経口コレステロール低下剤 | |
MXPA00012079A (en) | Cyclophosphamide coated tablets | |
JP2005255595A (ja) | ジオクチルソジウムスルホサクシネート配合錠剤 | |
MXPA00008849A (en) | Composition | |
IE970563A1 (en) | A composition |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20120806 |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140609 |