CZ300047B6 - Farmaceutická kompozice s obsahem úcinné látky atorvastatinu - Google Patents
Farmaceutická kompozice s obsahem úcinné látky atorvastatinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300047B6 CZ300047B6 CZ20070169A CZ2007169A CZ300047B6 CZ 300047 B6 CZ300047 B6 CZ 300047B6 CZ 20070169 A CZ20070169 A CZ 20070169A CZ 2007169 A CZ2007169 A CZ 2007169A CZ 300047 B6 CZ300047 B6 CZ 300047B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- atorvastatin
- weight
- amount
- Prior art date
Links
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 19
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims abstract 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 15
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical group CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 claims description 9
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 claims description 9
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 9
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 6
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 6
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 238000004898 kneading Methods 0.000 claims description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000428 dust Substances 0.000 claims description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 12
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 6
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 5
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 3
- 231100000017 mucous membrane irritation Toxicity 0.000 description 3
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-SVBPBHIXSA-N (3s,5s)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SVBPBHIXSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ZCDZXSLBXVYYEO-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(C(C(O)=O)C(O)CC(O)CC)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(C(C(O)=O)C(O)CC(O)CC)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 ZCDZXSLBXVYYEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400001190 Vastatin Human genes 0.000 description 1
- 101800000422 Vastatin Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-M atorvastatin(1-) Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-M 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004798 organs belonging to the digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Farmaceutická kompozice s obsahem úcinné látky atorvastatin ve forme tablety tvaru oblong s délkou 5 až 22 mm a šírkou 2 až 11 mm nebo kulaté tabletyo prumeru 3 až 16 mm, jejíž jádro je tvoreno komprimovaným granulátem a obsahuje: i. atorvastatin a/nebo alespon jednu jeho fyziologicky akceptovatelnou sul v množství 5 až 10 % hmotnostních, vztaženo na cistý atorvastatin, ii. organickou nebo anorganickou bázi zvolenou z látek meglumin nebo hydroxid alkalického kovu nebo jejich kombinaci v množství 0,01 až 7 % hmotnostních, iii. farmaceuticky akceptovatelné plnivo v množství 20 až 90 % hmotnostních, iv. rozvolnovadlo v množství 0,5 až 50 % hmotnostních, opatrené potahem, který zaujímá 1 až 15 % hmotnosti jádra, pricemž je zvolená báze rovnomerne rozprostrena v jádre tablety prostrednictvím jejího nastrikování na tuhou smes v procesu prípravy granulí. Jsou popsány zpusoby výroby kompozice.
Description
Oblast techniky
Vynález se tyká farmaceutické kompozice s obsahem látky známé svými anlihyperlimidemickými účinky - atorvastatinu. Kompozice má vynikající vlastnosti jak z hlediska fyzikálních vlastností. tak pokud sc týká rychlosti uvolňování účinné látky nebo stability produktu.
Dosavadní stav techniky
Hemivápenatá sůl (37?,57?) 7 [3 fenyM-fenylkarbamoyl-2-(4-nuorfenyl>-5-izopropylpyrrol 1 -yl J—3,5—dihydroxyheptanové kyseliny vzorce 1
známá pod nechráněným názvem atorvastatin (1), v textu popřípadě vápenatá sůl atorvastatinu, sc vyrábí podle zveřejněných patentů (patenty US 4 681 893 a US 5 273 995). Uvedené léčivo je
2o významným představitelem hypolipidemickýeh a hypocholesteriekých léčiv.
Atorvastatin patří do skupiny antihyperlipidemicky účinných látek popsaných v patentovém spise EP 247 633.
Konkrétně vápenatá sůl atorvastatinu a její specifický postup přípravy byl popsán v patentovém spise EP 409 281.
Rada dalších patentových přihlášek se zabývala způsobem přípravy atorvastatinu v jeho různých krystalických popřípadě amorfních formách.
Za zmínku slojí patentové přihlášky popisující stabilní krystalické formy vápenaté soli. WO 97/03958 a WO 97/03959; a postup jejich přeměny na amorfní látku, WO 97/03960 A.
Z posledně jmenované přihlášky vyplývá, že amorfní produkt je žádoucí z hlediska rychlosti 35 uvolňování účinné látky z farmaceutické kompozice. Ta může být v případě krystalů jiná, což by vnášelo do konečného účinku přípravku s obsahem atorvastatinu nejistotu.
Atorvastatin, včetně jeho solí. především jeho vápenaté soli která jc používána v komerčních přípravcích, se ukázal jako látka s problematickou stabilitou. V případě využití amorfní formy
-io atorvastatinu je problém stability ještě naléhavější (WO 97/03958).
- 1 CZ 300047 B6
V patentové přihlášce WO 94/16693 je popsáno několik vlivů, které mohou negativně ovlivnit stabilitu farmaceutické kompozice atorvastatinu, kterými je teplo, kyselé prostředí, vlhkost a světlo.
Stabilizace farmaceutické kompozice se podle výše uvedené přihlášky dosáhne přidáním bazických solí Ca. Mg nebo Li iontů. Tímto způsobem se odstraní výše uvedené negativní vlivy. Stability farmaceutické kompozice, uvedené v této přihlášce, jsou však na pomezí přípustnosti a neodpovídají vzrůstajícím nárokům na kvalitu farmaceutických přípravků.
io V přihlášce WO 00/35425 je však ukázáno, že při použití příliš bazického činidla může v zažívacích orgánech dojít k lokálnímu dráždění sliznice, což může vést u pacientů k zažívacím problémům. V přihlášce se proto doporučuje nahradit dříve známé solí jemnějšími pufry'. Stabilita přípravků je údajné dobrá a bylo nalezeno minimální množství degradačních produktů. Konkrétní údaje o jejich množství a metodách jejich měření nejsou v přihlášce uvedeny.
V přihlášce WO 02/072073 se však ukazuje, že příliš nízké pH vede ke zhoršenému uvolňování aktivní substance. Speciálně, pokud se vezme v úvahu kyselé prostředí žaludku, musely by pufry, navržené v předchozí přihlášce, být přítomny ve velmi vysoké koncentraci. Kompozice podle citované přihlášky by po rozpuštění v simulované žaludeční šťávě měla zvýšit pH na pKa +1 :i) atorv asiati nu kyseliny. Toho se docílí buď velkým množstvím pufru za cenu velmi velké tablety nebo nahrazením pufru za silnější bázi, například MgO, kde ovšem je možnost lokálního dráždění sliznice.
Popsaný vynález řeší takovou kompozici, kde je snížená možnost podráždění sliznice, dosahuje výborných hodnot uvolňování účinné látky, vyhovuje po stránce stability a navíc má vyhovující další fyzikální parametry.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice s obsahem účinné látky atorvastatin ve formě tablety tvaru oblong s délkou 5 až 22 mm a šířkou 2 až 11 mm nebo kulaté tablety o průměru 3 až 16 mm. jejíž jádro je tvořeno komprimovaným granulátem a obsahuje:
i. Atorvastatin a/nebo alespoň jednu jeho fyziologicky akceptovatelnou sůl v množství 5 až
10 % hmotn.. vztaženo na čistý atorvastatin.
ii. organickou nebo anorganickou bázi zvolenou z látek meglunnn nebo hydroxid alkalického kovu nebo jej ich kombinace v množství 0,01 až. 7 % hmotn..
iii. farmaceuticky akceptovatelné plnivo v množství 20 až 90 % hmotn. a iv. rozvolňovadlo v množství 0,5 až 50 % hmotn., opatřené potahem, který zaujímá 1 až 15 % hmotnosti jádra, přičemž je uvedená báze rovnoměrně rozprostřena v jádře tablety prostřednictvím jejího nastřikovaní na tubou směs v procesu přípravy granulí, které zaujímají 50 až 80 % hmotn. granulátu a jejich velikost se pohybuje v rozmezí 0.1 až 1,5 mm a 20 až 50 % granulátu tvoří prachové podíly menší než 0,1 mm.
Předmětem je rovněž postup výroby takové kompozice spočívající v provedení následujících operací:
i. smíchání směsi atorvastatinu, plniva, rozvolňovadla, ii. rozpuštění báze ve směsi vody a C| až C? alkoholu v množství 10 : 90 až 90 : 10 (voda/alko50 hol hmotnostní), iii. postřik suché směsi roztokem báze buď v hnětačím nebo fluidním zařízení, iv. úprava velikosti částic vzniklého granulátu, nejlépe přesítováním na velikost granulí 0,1 až 1,5 min.
-)
v. přimíchání dalších extragranulámích složek, které dále zlepší jeho tabletovací schopnosti, do granulátu.
vi. komprimace směsi a v i i. potahová ní tablet vzniklých komprimací.
Předmětem vynálezu je rovněž tímto postupem vyrobená kompozice, která představuje výhodné řešení předmětu vynálezu.
io Podrobný popis vynálezu
Při pokusech s mnoha různými bázemi, použitými jako stabilizační činidlo, se ukázalo, že výhodná báze by se měla v žaludeční tekutině velmi rychle rozpustit, čímž dojde k homogenizaci a vyloučí se její lokální koncentrování a následné dráždění sliznice. koho bylo dosaženo rovnoměr15 ným rozvrstvením báze v jádře tablety podle vynálezu. Toho se dosáhne postřikem plniva roztokem dané báze.
Z velkého množství bází, které byly takto testovány, se ukázaly jako výhodné meglumin nebo hydroxid sodný. Přestože sc v případě hydroxidu jednalo o silnou bázi, bylo možno použít jen nízkou koncentraci, a při rovnoměrném rozložení a zajištění rychlého rozpadu tablety byla vyloučena možnost kontaktu NaOH s žaludeční stěnou.
Pro realizaci vynálezu se ukázal výhodný tvar tablety oblong s délkou 5 až 22 mm a šířkou 2 až 1 1 mm. Výhody oblong tvaru jsou významné speciálně pro větší dávky atorvastatinu. Vynález je však možno realizovat i v tabletách kulatého tvaru o průměru 3 až 16 mm.
V případě atorvastatinu se ukázalo výhodné, pokud bylo plnivo smícháno rovněž s aktivní látkou, pojivém a alespoň častí použitého rozvolňovadla a tato směs se postřikovala roztokem báze v hnětaeím nebo fluidním zařízení za vzniku granulátu, jehož, bylo možno použít pro další tabletování. Velikost granulí se výhodně pohybuje v rozmezí 0,1 až 1,5 mm. Pro úspěšné tabletování však granulát musí obsahovat rovněž prachové podíly s velikostí částic menší než 0,1 mm.
Výhodný je podíl granulí o výše uvedené velikosti 50 až 80 % celkové hmotnosti granulátu a 20 až 50 % hmotnosti prachových částic. Jednotlivé složky tablety jsou umístěny bud* uvnitř granulí nebo v prostoru mezí granulemi.
Komprimací granulátu a jeho potahem vzniká potahovaná tableta, jejíž vlastnosti mohou být rovněž. charakterizovány tvrdostí tablety 50 až 300 N; rozpadavostí za 10 až 600 s a rychlostí uvolňování při pH 4.5 při 75 ot/min za podmínek definovaných Ph. tur., kdy se za dobu 30 minut ío uvolní víee než. 60 % účinné látkv.
Množství použité báze se pohybovalo od 0,01 do 7 % hmotn, Výhodně bylo voleno množství báze v rozmezí OJ až 5 %, přičemž množství NaOH je v oblasti pod 1 %. zatímco meglumin v oblasti 0,5 až 5 %. Osvědčilo se například 0,25 % NaOH a 1 % pro meglumin.
Jak již bylo konstatováno v dřívějších publikacích, rychlost uvolňování účinné látky - atorvastatinu - závisí na jeho formě přítomné v tabletě. Při pokusech s různými krystalickými formami atorvastatinu se i v našem případě ukázalo, že není možno dosáhnout takové rychlosti uvolňování jako u amorfního atorvastatinu. Kompozice podle vynálezu tedy výhodně obsahuje amorfní ator50 vastatin, zvláště výhodně jeho vápenatou sůl.
Výhodně se použije alorvaslatin a/nebo jeho sůl v amorfní formě. Stabilizace amorfního atorvastatinu se podle očekávání ukázala problematičtější, než u krystalické formy. Přestože obě báze dobře stabilizují, ukázalo se, že produkt je stabilnější, jcJi balen v atmosféře s nižším parciálním
- 3 CZ 300047 B6 tlakem kyslíku. Parciální tlak by mel byt nižší než alespoň 20 kPa. Výrazně lepších výsledků se dosáhne dalším snížením parciálního tlaku pod 5 kPa, výhodně 2 kPa. přednostně 1 kPa. Pokud je farmaceutická kompozice zabalena v atmosféře s parciálním tlakem kyslíku 0.4 kPa nebo menším, ke vzniku oxidačních produktů vůbec nedojde,
Výše zmíněná potřeba rychlého rozpadu tablety souvisí s množstvím a kvalitou použitého rozvolňovadla. Pro realizaci vynálezu je nezbytné použít rozvolňovadla v množství 0,5 až 50 %. \e výhodném provedení 3 až 25 % (procentajsou hmotnostní).
ío Dále se ukázalo výhodné použít kombinaci dvou typů rozvolňovadel. Prve ze skupiny klasických rozvolňovadel, například škrob, předželalinovaný škrob, alginát, mikrokrystalická celulóza nebo nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza. Do druhé skupiny patří takzvaná supcr-rozvolňovadia (super desintegrants), zvolená ze skupiny kroskarmelózy. krospovidonu nebo sodné soli karboxymethyl škrobu.
Super rozvolňovadla jsou pak pro kompozici volena v množství 0,5 až 2,5 %, a klasická rozvolňovadla v množství 5 až 25 % (hmotnostní procenta).
Ve výhodném provedení je jako super rozvolňovadfo zvolena kroskarmelóza, příp. krospovidon,
2o v množství 0,5 až 25 % hmotn.. přednostně 1,5 až 10 % hmotn., a jako klasické rozvohíovadlo nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza v množství 5 až 25 % hmotn., přednostně 7 až 15 % hmotn. Nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza zároveň slouží jako pojivo při tvorbě granulátu. Ve výhodném provedení je možno použít typ hydroxy propyl celulózy LH21.
Pro účinek předmětu vynálezu má dále význam volba umístění rozvolňovadla. V úvahu přichází umístění uvnitř granule nebo v tabletě v prostoru mezi jednotlivými granulemi. Zatímco v prvém případě zajišťuje rozpad samotných granulí a uvolnění účinné látky, ve druhém případě rozpad tablety na jednotlivé granule. Je zřejmé, že se oba procesy podílí na úspěšném uvolnění účinné látky.
Ukázalo se, že pro případ předmětu vynálezu musí být alespoň část použitého rozvolňovadla uvnitř granulí. Výhodné však bylo, pokud bylo umístěno uvnitř granulí veškeré rozvohíovadlo, ledy oba typy použitých rozvolňovadel zmíněné výše.
Kromě celkového procenta báze obsažené v tabletě se ukázal významný rovněž hmotnostní poměr této báze k atorvastatinu, který' se pohybuje mezi I : 100 až 1:2. Přitom konkrétní volba samozřejmě závisí na volbě konkrétní báze. Tak poměr meglurninu k atorvastatinu je výhodně volen v rozmezí 1: 10 až 1: 2. zatímco tento poměr li hydroxidu sodného je přednostně 1: 100 až 10:100.
Princip vynálezu je lépe osvětlen v následujících příkladech:
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (srovnávací)
Potahované tablety s obsahem 10 mg atorvastatinu ve formě amorfní vápenaté soli o složení uve50 děném v tabulce 1.
-4CZ 300047 B6
Tabulka 1
| vzorek 010205 | |
| množství (mg) | |
| vápenatá sůl atorvastatinu | 10,0 |
| laktóza monohydrát | 40,3 |
| mikrokrystalická celulóza | 70,0 |
| sodná sůl kroskarmelózy | 4,5 |
| hydroxypropylcelulóza | 14,0 |
| oxid křemičitý | 0,5 |
| stearan hořečnatý | 0,7 |
Z vápenaté soli alorvastatinu. laktózy. mikrokry stalickč celulózy a hydroxy propy lcelulózy byl vlhkou granulaci připraven granulát, ke kterému byla po usušení a prosítování přimíchána extragranulárně sodná sůl kroskarmelózy. oxid křemičitý a stearan hořečnatý. Z takto připravené tabletoviny by ly lisovány tablety o hmotnosti 140 mg. Tablety byly následně potaženy běžným lakem na bázi hydroxypropylmethylcelulózy. Potažené tablety byly adjustovány do Al/Al blistru io pod dusíkovou atmosférou. Tablety byly skladovány po dobu 6 měsíců při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 %.
Výsledky slabilitníeh testu
| Test - (%) | nečistoty HPLC | 0 měsíců | 3 měsíce | 6 měsíců |
| lakton | 0,11 | - | 1,07 | |
| RT í | R32 | 0,12 | - | 0,20 |
| Suma | 0,77 | - | 1,63 |
Příklad 2
Optimalizace formulace - stabilizace lékové formy využitím mcgluminu jako bazické látky. Potahované tablety s obsahem 10 mg atorvastatinu ve formě amorfní vápenaté soli o složení uvedeném v tabulce 2.
- 5 CZ 300047 B6
Tabulka 2
| vzorek 020106 | vzorek 030106 | vzorek 060406 | |
| množství (mg) | množství (mg) | množství (mg) | |
| vápenatá sůl atorvastatinu | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
| laktóza monohydrát | 38,9 | 36,1 | 37,5 |
| mikrokrystalická celulóza | 70,0 | 70,0 | 70,0 |
| sodná sůl kroskarmelózy | 4,5 | 4,5 | 4,5 |
| hydroxypropylcelulóza | 14,0 | 14,0 | 14,0 |
| meglumin | 1,4 | 4,2 | 2,8 |
| oxid křemičitý | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| stearan horečnatý | 0,7 | 0,7 | OJ |
Vápenatá sul atorvastatinu se smísila s laktózou, mikrokrystaliekou celulózou, hydroxypropyl5 celulózou a částí sodné soli kroskarmelózy v hnětaeím zařízení a granulovala lihovodným roztokem megluminu. Vyrobený granulát se po usušení a prosttování smísil se sodnou solí kroskarmelózy, oxidem křemičitým a stearanem horečnatým. Z takto připravené tabletoviny byly lisovány tablety o hmotnosti 140 mg. Tablety byly následně potaženy běžným lakem na bázi hydroxypropylmcthylcclulózy. Potažené tablety byly adjustovány do Al/Al blistru pod dusíkovou atmosio férou. Tablety byly skladovány po dobu ó měsíců při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 %. Výsledky stabilit nich testu - vzorek 020106
| Test - nečistoty HPLC (%) | 0 měsíců | 3 měsíce | 6 měsíců |
| Ukloň | 0,07 | 0,18 | 0,25 |
| RTT 1,32 | 0,06 | 0,06 | 0,06 |
| Suma | 0,55 | 0,61 | 0,67 |
Výsledky stabilitních testů - vzorek 030106
| Test - nečistoty HPLC (%) | 0 měsíců | 3 měsíce | 6 měsíců |
| lakton | <0,05 | 0,07 | 0,12 |
| RTT 1,32 | 0,06 | 0,05 | 0,06 |
| Suma | 0,51 | 0,51 | 0,58 |
-6CZ 300047 B6
Vvsledks stabilitu ích testu - vzorek 060406
| Test nečistoty HPLC (%) | 0 měsíců | 3 měsíce | 6 měsíců |
| lakton | 0,05 | 0,05 | 0,15 |
| RTT 1,32 | 0,07 | 0,08 | 0,07 |
| Suma | 0,50 | 0,56 | 0,64 |
Příklad 3
Optimalizace formulace - stabilizace lékové formy využitím hydroxidu sodného jako bazické látky.
Potahované tablety s obsahem 10 mg atorvastatinu ve formě amorfní vápenaté soli o složení uvedeném v tabulce 3.
Tabulka 3
| vzorek 040106 | |
| množství (mg) | |
| vápenatá sůl atorvastatinu | 10,0 |
| laktóza monohydrát | 39,9 |
| mikrokrystal ická celulóza | 70,0 |
| sodná sůl kroskarmelózy | 4,5 |
| hydroxypropyl celulóza | 14,0 |
| Hydroxid sodný | 0,4 |
| oxid křemičitý | 0,5 |
| stearan hořečnatý | 0,7 |
Vápenatá sůl atorvastatinu se smísila s laktózou, mikrokrystal ickou celulózou, hydroxy propy ΙΞΟ celulózou a částí sodné soli kroskarmelózy v hnětač ím zařízení a granulovala lihovodným roztokem hydroxidu sodného. Vyrobený granulát se po usušení a prosítování smísil se sodnou solí kroskarmelózy, oxidem křemičitým a stearanem hořečnatým. Z takto připravené tabletoviny byly lisovány tablety o hmotnosti 140 mg. Tablety byly následné potaženy běžným lakem na bázi hydroxypropylmethylcelulózy. Potažené tablety byly adjustovány do Al/Al blislru pod dusíkovou
-7atmosférou. Tablety byly skladovány po dobu 6 měsíců při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti
%.
C7. 300047 B6
Výsledky stabilitníeh testů - vzorek 040106
| Test - nečistoty HPLC (%) | 0 měsíců | 3 měsíce | 6 měsíců |
| lakton | 0,05 | 0,18 | 0,33 |
| RTT 1,32 | 0,06 | 0,05 | 0,09 |
| Suma | 0,46 | 0,63 | 0,91 |
κι Příklad 4
Optimalizace formulace - zrychlení uvolňování účinné látky z lékové formy v pl! 4.5. Potahované tablety s obsahem 40 mg atorvastatínu ve formě amorfní vápenaté soli o složení uvedeném v tabulce 4.
l abulka 4
| í | vzorek 071106 | vzorek V/011106 | vzorek V/090107 |
| množství (mg) | množství (mg) | množství (mg) | |
| vápenatá sůl atorvastatínu | 40,0 | 40,0 | 40,0 |
| laktóza monohydrát | 155,6 | 155,6 | 127,6 |
| mikrokrystalická celulóza | 280,0 | 280,0 | 280,0 |
| sodná sůl kroskarmelózy | 6,0 + 12,0 | 28,0 + 0 | 56,0 + 0 |
| hydroxypropy lcelulóza | 56,0 | 56,0 | 56,0 |
| meglumin | 5,6 | 5,6 | 5,6 |
| oxid křemičitý | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| stearan hořečnatý | 2,8 | 2,8 | 2,8 |
Vápenatá sůl atorvastatínu se smísila s laktózou, mikrokrystaliekou celulózou, hydroxy propy lcelulózou a částí sodné soli kroskarmelózy v hnětacím zařízení a granulovala lihovodným roztokem hydroxidu sodného, Vyrobený granulát se po usušení a prošito vání smísil se sodnou solí kroskarmelózy, oxidem křemičitým a stearanem hořečnatým. Z takto připravené tabletoviny byly lisovány tablety o hmotnosti 560 mg.
Takto připravené tablety byly podrobeny disolučnímu testu v pH 4.5. pri 75 ot./min. Výsledky uvolňování účinné látky z tablet v (%) jsou uvedeny v následující tabulce:
| 1-- | 10 min | 20 min | 30 min | 45 min |
| vzorek 071106 | 54,3 | 59,3 | 62,7 | 65,5 |
| vzorek V/011106 | 74,1 | 80,6 | 82,7 | 84,8 |
| vzorek V/090107 | 80,5 | 85,5 | 87,0 | 87,9 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (5)
1. atorvastatin a/nebo alespoň jednu jeho fyziologicky akceptovatelnou sůl v množství 5 až 10 % hmotn., vztaženo na čistý atorvastatin, ii. organickou nebo anorganickou bázi zvolenou z látek meglumin nebo hydroxid alkalického 20 kovu nebo jejich kombinace v množství 0.01 až 7 % hmotn..
iii. farmaceuticky akceptovatelné plnivo v množství 20 až 90 % hmotn. a i v. rozvolňovadlo v množství 0.5 až 50 % hmotn..
opatřenou potahem, který zaujímá 1 až 15 % hmotnosti jádra, přičemž je uvedená báze rovno25 měrně rozprostřena v jádře tablety prostřednictvím jejího naslřikování na tuhou směs v procesu přípravy granulí, které zaujímají 50 až 80% hmotn. granulátu a jejich velikost se pohybuje v rozmezí 0,1 až 1,5 mm. a 20 až 50 % granulátu tvoří prachové podíly menší než 0,1 mm.
1. Farmaceutická kompozice s obsahem účinné látky atorvaslatin, určená pro léčbu a prevenci kardiovaskulárních chorob, vyznačující se t ί ιη , že jde o tabletu tvaru oblong s délkou 5 i? až 22 mm a šířkou 2 až 11 mm nebo kulatou tabletu o průměru 3 až 16 mm, jejíž jádro je tvořeno komprimovaným granulátem a obsahuje;
2. Kompozice podle nároku I, vy značuj ící sc t í m , že se jedná o tabletu ve tvaru so oblong.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vy z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje atorvastatin a/nebo jeho sůl v amorfní formě.
55
4. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se t í m , že má hodnotu tvrdosti 50 až 300 N, rozpadavostí 10 až 600 s a při pH 4,5 při 75 ot/min za podmínek definovaných Ph. Eur. se za dobu 30 minut uvolní více než 60 % účinné látky.
5. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující
40 se tím, že je zabalena a přechovávána v blistru nebo lahvičce, přičemž v příslušném obalu je udržován parciální tlak kyslíku 1% nižší než 20 kPa.
6. Farmaceutická kompozice podle nároku 5, v y z n a č u j í c í se t í m . že je v příslušném obalu udržován parciální tlak kyslíku Po nižší než 5 kPa.
7. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačující se t í m , že je v příslušném obalu udržován parciální tlak kyslíku Po nižší než 2 kPa.
- 9 CZ 300047 Bó
8. Farmaceutická kompozice podle nároku 7, vyznačující se t í m , žc je v příslušném obalu udržován parciální tlak kyslíku Po nižší než 1 kPa.
9. Farmaceutická kompozice podle nároku 8. v y z n a č u j í c í se t í m , že je v příslušném
5 obalu udržován parciální tlak kyslíku P,; nižší než 0.4 kPa.
10. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že je část použitého rozvolňovadla umístěna uvnitř granulí komprimovaných do tablety a jeho druhá část je umístěna v tabletě v prostoru mezi granulemi.
io
11. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 až 9, v y z n a č u j í c í se t í m , že je veškeré rozvolňovadlo umístěno uvnitř granulí komprimovaných do tablet.
12. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se ií t í m , že jc použita kombinace dvou typů rozvolňovadel, tj. klasická rozvolňovadla ze skupiny škrobu, přeželatinovanýeh škrobů, alginátu, mikrokrystalické celulózy nebo nízko substituované hydroxypropylcelulózy a tzv. super rozvolňovadla ze skupiny kroskarmelózy. krospovidonu nebo sodné soli karboxymethylškrobu.
io
13. Farmaceutická kompozice podle nároku 12. vyznačující se t i m , že se jedná o kombinaci rozvolňovadel kroskarmelózy nebo krospovidonu a nízko substituované hy droxypropylcelulózy.
14. Farmaceutická kompozice podle nároku 13, vyznačující sc tím.žejc kroskarme25 lóza. popřípadě krospovidon přítomen v množství 0,5 až 25 % hmotn. a nízko substituovaná hydroxy propylcelulóza v množství 5 až 25 % hmotn.
15. Farmaceutická kompozice podle nároku 14, v y z n a č u j í c í se t í m . že je kroskarmelóza. popřípadě krospovidon přítomen v množství 1,5 až 10 % hmotu, a nízko substituovaná bydso roxy propylcelulóza v množství 7 až 15 % hmotn.
16. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z, předchozích nároků, vyznačující se tím. že je meglumin v poměru k atorvastatinu 1: 2 až 1: 10.
55
17. Způsob výroby farmaceutické kompozice podle nároku 16, v y z n a č u j í c í se t í m , že zahrnuje:
ix. smíchání směsi atorvastatinu, plniva, rozvolňovadla a pojivá,
x. rozpuštění megluminu ve směsi vody a C, až. C? alkoholu v hmotnostním poměru 10 : 90 až 90:10.
40 xi. postřik suché směsi roztokem megluminu v hnětač ím nebo fluidním zařízení, xii. úpravu velikosti ěástic vzniklého granulátu, přednostně presítováním na velikost granulí 0.1 až 1.5 mm, xii i. přimíchání dalších exlragranu láni ích složek do granulátu, xiv. komprimaci směsi,
45 xv. potahování tablet vzniklých komprimací.
18. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 15, v y z n a č u j í e í se tím, že obsahuje hydroxid sodný v poměru k atorvastatinu 1 : 100 až 10 ; 100.
so 19. Způsob výroby farmaceutické kompozice podle nároku 18, vyznačující se t í m , žc zahrnuje:
xvi. smíchání směsi atorvastatinu, plniva, rozvolňovadla a pojivá.
- 10CZ 300047 B6 xvii. rozpuštění hydroxidu sodného ve směsi vody a Ci až C3 alkoholu v hmotnostním poměru
10: 90 až 90: 10, xv ί i i. postřik suché směsi roztokem hydroxidu sodného v hnětač ím nebo fluidnim zařízení, xix. úpravu velikosti částic vzniklého granulátu, přednostně přcsítováním na velikost granulí OJ
5 až 1,5 mm.
xx. přimíchání dalších exlragranulárních složek do granulátu, xxi. komprimaci směsi, xx i i. potah ování tablet vzniklých komprimací.
io 20. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 16 a 18, v y z n a č u j í c í se tím, že v potahu je použita filmotvorná látka hydroxy propyl met hylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, látky na bází akty látu nebo jejich směs.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070169A CZ300047B6 (cs) | 2007-03-02 | 2007-03-02 | Farmaceutická kompozice s obsahem úcinné látky atorvastatinu |
| EP08734289A EP2117534B1 (en) | 2007-03-02 | 2008-03-03 | A pharmaceutical composition with atorvastatin active ingredient |
| AT08734289T ATE526961T1 (de) | 2007-03-02 | 2008-03-03 | Pharmazeutische zusammensetzung mit atorvastatin als wirkstoff |
| EA200901191A EA015519B1 (ru) | 2007-03-02 | 2008-03-03 | Фармацевтическая композиция, содержащая активный ингредиент аторвастатин |
| US12/528,643 US20110038934A1 (en) | 2007-03-02 | 2008-03-03 | Pharmaceutical composition with atorvastatin active ingredient |
| UAA200910056A UA96321C2 (ru) | 2007-03-02 | 2008-03-03 | Фармацевтическая композиция с активным ингредиентом аторвастатином |
| ES08734289T ES2373492T3 (es) | 2007-03-02 | 2008-03-03 | Composición farmacéutica con ingrediente activo atorvastatina. |
| PCT/CZ2008/000024 WO2008106901A1 (en) | 2007-03-02 | 2008-03-03 | A pharmaceutical composition with atorvastatin active ingredient |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070169A CZ300047B6 (cs) | 2007-03-02 | 2007-03-02 | Farmaceutická kompozice s obsahem úcinné látky atorvastatinu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2007169A3 CZ2007169A3 (cs) | 2008-09-10 |
| CZ300047B6 true CZ300047B6 (cs) | 2009-01-21 |
Family
ID=39590531
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20070169A CZ300047B6 (cs) | 2007-03-02 | 2007-03-02 | Farmaceutická kompozice s obsahem úcinné látky atorvastatinu |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20110038934A1 (cs) |
| EP (1) | EP2117534B1 (cs) |
| AT (1) | ATE526961T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300047B6 (cs) |
| EA (1) | EA015519B1 (cs) |
| ES (1) | ES2373492T3 (cs) |
| UA (1) | UA96321C2 (cs) |
| WO (1) | WO2008106901A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ2008740A3 (cs) * | 2008-11-24 | 2010-01-06 | Zentiva, A.S. | Pevná farmaceutická kompozice s úcinnými látkami atorvastatinem a telmisartanem |
| HUP1000299A2 (hu) | 2010-06-08 | 2012-02-28 | Nanoform Cardiovascular Therapeutics Ltd | Nanostrukturált Atorvastatint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás elõállításukra |
| CN105168162A (zh) * | 2015-09-06 | 2015-12-23 | 合肥华方医药科技有限公司 | 一种阿托伐他汀钙口腔速崩片及其制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2226636A1 (en) * | 1998-03-18 | 1999-09-18 | Keith Cornies | Stacking pharmacapsule |
| WO2002089788A2 (en) * | 2001-05-04 | 2002-11-14 | Sandoz Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising a hmg-coa reductase inhibitor |
| EP1302188A2 (en) * | 2001-10-03 | 2003-04-16 | Massimo Pillot | Portable casing for blister packages containing drug tablets, confectionery products and the like |
| CZ2003987A3 (cs) * | 2003-04-08 | 2004-11-10 | Zentiva A. S. | Způsob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbanioyl-2-(4- fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]-3,5- dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) vhodný pro průmyslovou výrobu a zařízení k jeho provádění |
| WO2006006021A2 (en) * | 2004-06-28 | 2006-01-19 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Stabilized pharmaceutical compositions of preferably a statin |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20040101229A (ko) * | 2002-02-14 | 2004-12-02 | 랜박시 래보러터리스 리미티드 | 알칼리 금속 첨가에 의해 안정화된 아토르바스타틴 배합물 |
| WO2004082665A1 (ja) * | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 放出制御組成物 |
| US7790197B2 (en) * | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| HRP20060089B1 (en) * | 2003-08-05 | 2008-05-31 | Zentiva | Method for the stabilization of atorvastatin |
| MXPA06003813A (es) * | 2003-10-10 | 2006-06-14 | Lifecycle Pharma As | Forma solida de dosificacion que comprende un fibrato y una estatina. |
| US20070014846A1 (en) * | 2003-10-10 | 2007-01-18 | Lifecycle Pharma A/S | Pharmaceutical compositions comprising fenofibrate and atorvastatin |
| EP1808162A1 (en) * | 2005-11-21 | 2007-07-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Atorvastatin pharmaceutical formulation |
| EP1810667A1 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| SI22255A (sl) * | 2006-04-14 | 2007-10-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Novi polimorfi statinovih soli in njihova uporabav farmacevtskih formulacijah |
-
2007
- 2007-03-02 CZ CZ20070169A patent/CZ300047B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-03-03 ES ES08734289T patent/ES2373492T3/es active Active
- 2008-03-03 AT AT08734289T patent/ATE526961T1/de not_active IP Right Cessation
- 2008-03-03 US US12/528,643 patent/US20110038934A1/en not_active Abandoned
- 2008-03-03 WO PCT/CZ2008/000024 patent/WO2008106901A1/en active Application Filing
- 2008-03-03 EP EP08734289A patent/EP2117534B1/en not_active Not-in-force
- 2008-03-03 EA EA200901191A patent/EA015519B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-03-03 UA UAA200910056A patent/UA96321C2/ru unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2226636A1 (en) * | 1998-03-18 | 1999-09-18 | Keith Cornies | Stacking pharmacapsule |
| WO2002089788A2 (en) * | 2001-05-04 | 2002-11-14 | Sandoz Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising a hmg-coa reductase inhibitor |
| EP1302188A2 (en) * | 2001-10-03 | 2003-04-16 | Massimo Pillot | Portable casing for blister packages containing drug tablets, confectionery products and the like |
| CZ2003987A3 (cs) * | 2003-04-08 | 2004-11-10 | Zentiva A. S. | Způsob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbanioyl-2-(4- fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]-3,5- dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) vhodný pro průmyslovou výrobu a zařízení k jeho provádění |
| WO2006006021A2 (en) * | 2004-06-28 | 2006-01-19 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Stabilized pharmaceutical compositions of preferably a statin |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2007169A3 (cs) | 2008-09-10 |
| ATE526961T1 (de) | 2011-10-15 |
| ES2373492T3 (es) | 2012-02-06 |
| WO2008106901A1 (en) | 2008-09-12 |
| EA200901191A1 (ru) | 2010-02-26 |
| WO2008106901A8 (en) | 2010-04-01 |
| UA96321C2 (ru) | 2011-10-25 |
| EP2117534B1 (en) | 2011-10-05 |
| US20110038934A1 (en) | 2011-02-17 |
| EA015519B1 (ru) | 2011-08-30 |
| EP2117534A1 (en) | 2009-11-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100348842B1 (ko) | 염기성물질로안정화된약제학적조성물 | |
| EP2331074B1 (en) | Granulates, process for preparing them and pharmaceutical products containing them | |
| CA2662919C (en) | Pharmaceutical compositions containing rosuvastatin calcium | |
| RU2744432C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор янус-киназы или его фармацевтически приемлемую соль | |
| US20070036850A1 (en) | Film-coated tablet or granules containing as active ingredient a pyridylpyrimidine compound or a pharmaceutically acceptable salt of this compound | |
| CA2685131C (en) | Stable solid preparation containing 4,5-epoxymorphinan derivative | |
| EP2231121B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| CA2662265A1 (en) | Imatinib compositions | |
| WO2019004447A1 (ja) | 医薬組成物 | |
| US20080038332A1 (en) | Stable pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium | |
| US7959948B2 (en) | Pharmaceutical composition of quetiapine fumarate | |
| CZ300047B6 (cs) | Farmaceutická kompozice s obsahem úcinné látky atorvastatinu | |
| JP2009521518A (ja) | 無水オランザピンｉ型の経口処方物 | |
| EP2723322B1 (en) | Imatinib mesylate oral pharmaceutical composition and process for preparation thereof | |
| WO2010001930A1 (ja) | 固形内服製剤 | |
| JP7585043B2 (ja) | レナリドミドを含む医薬組成物 | |
| WO2011161689A1 (en) | Imatinib mesilate pharmaceutical tablet | |
| HUP0600839A2 (en) | Solid pharmaceutical composition containing polymorph i of clopidogrel hydrogensulfate and process for the preparation thereof | |
| WO2006134610A1 (en) | Efavirenz pharmaceutical composition having enhanced dissolution profile | |
| JP7355846B2 (ja) | 固形製剤 | |
| SK285236B6 (sk) | Farmaceutická kompozícia obsahujúca ciprofloxacína spôsob jej prípravy | |
| WO2019199246A1 (en) | A sustained release formulation comprising acemetacin with bimodal in vitro release | |
| WO2008152598A1 (en) | Stabilized pharmaceutical compositions comprising atorvastatin | |
| US20190070167A1 (en) | Pitavastatin containing preparation and method for producing same | |
| HRP20020153A2 (en) | Ciprofloxacin containing pharmaceutical composition and process for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190302 |