CZ301299B6

CZ301299B6 - Pevná farmaceutická kompozice s úcinnými látkami atorvastatinem a telmisartanem

Info

Publication number: CZ301299B6
Application number: CZ20080740A
Authority: CZ
Inventors: Prokopová@Alena; Linek@Jan; Gryczová@Eva
Original assignee: Zentiva, A.S.
Priority date: 2008-11-24
Filing date: 2008-11-24
Publication date: 2010-01-06
Also published as: CZ2008740A3; WO2010057449A2; WO2010057449A3

Abstract

Pevná farmaceutická kompozice s úcinnými látkami telmisartan a atorvastatin je charakterizována tím, že jsou obe látky ve forme alkalických solí nebo solí alkalických zemin a kompozice dále obsahuje organickou nebo anorganickou bázi zvolenou z látek meglumin, hydroxid sodný nebo draselný, hydroxid, oxid nebo uhlicitan vápenatý nebo horecnatý nebo sodný nebo draselný, a dále polyvinylpyrrolidon a plnivo. Plnivo je zvolené bud: a) z ve vode rozpustného mono- nebo oligosacharidu, poprípade alkoholického cukru, pricemž velikost 95 % hmotnostních všech cástic plniva, které se mohou v kompozici vyskytovat bud samostatne nebo být sdruženy do vetších granulí, z nichž je 99 % hmotnostních menších než 1,0 mm, leží v rozsahu 0,025 až 0,355 mm; nebob) z ve vode nerozpustného polysacharidu, pricemž 95 % hmotnostních všech cástic plniva, které se mohou v kompozici vyskytovat bud samostatne nebo být sdruženy do vetších granulí, z nichž je 75 % hmotnostních menších než 0,50 mm, je menších než 0,25 mm.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká řešení problému farmaceutické kompozice, kde jsou společné dvč látky: atorvastatin, účinný inhibitor HMG Co A reduktázy, a telmisartan, blokátor ATII receptorů. G obou těchto látek byla zjištěna řada positivních účinků pro léčbu a prevenci kardiovaskulárních problémů. Prvotně je však atorvastatin využíván k léčbě hypercholesterolemie, zatímco telmi10 sartan v oblasti hypertense. Je zřejmé, že spojením léčby těchto dvou nejznámějších rizikových faktorů dojde k významnému zlepšení prognózy vývoje různých kardiovaskulárních chorob. Farmaceutické kompozice obsahující obě tyto látky v jedné dávce pak zlepší compliance proti podávání každé formy zvlášť.

Dosavadní stav techniky

Možnosti společného podávání inhibitorů HMG Co A reduktázy a blokátorů ATII receptorů jsou již delší dobu známy. Tak například v publikaci WO 95/26188 byla naznačena léčba atero20 sklerózy, snížení hladiny cholesterolu, popřípadě i snížení krevního tlaku účinkem této kombinace.

V přihlášce EP 1 514 543 jsou dále popsány kombinace atorvastatinu s různými ATII blokátory. Účinek této kombinace je opět zaměřen na léčbu a prevenci kardiovaskulárních chorob a snižova25 ní dvou rizikových faktorů.

Přihláška WO 2004/62557 se týká použití atorvastatinu v kombinaci s telmisartanem k léčbě kardiovaskulárních, kardiopulmonárních a kardiorenálních poruch. Podle přihlášky je tato kompozice užitečná zejména pro poruchy metabolické související s poruchou hospodaření těla s cuk30 rem. Tato přihláška však neuvádí žádnou kompozici, ve které by obě látky byly společně.

Je známo několik patentových přihlášek řešících problematiku telmisartanu s další látkou. Jmenovitě se jedná o hydrochlorthiazid (WO 2003/059327A1 a WO 2007/060170A2) nebo amlodipin (WO 2006/048208A1). Ve všech případech se jedná o vrstvenou tabletu.

Ve WO 2004/096215A1 je popsána kompozice telmisartanu s hydrochlorothiazidem společně v jedné vrstvě.

O atorvastatinu je známo, že se jedná o málo stabilní látku a její kompozici je nutno vždy řešit z tohoto hlediska.

Kompozice dvou různých aktivních látek musí být nejen stabilní, ale musí vykazovat i odpovídající rychlost uvolňování obou látek. Z tohoto důvodu není možno jednoduše znalosti chování jedné kompozice přenést na jinou.

⁴⁵

Úkolem tedy bylo vyvinout takovou kompozici telmisartanu a atorvastatinu, která by splňovala všechny na ni kladné nároky a tak zlepšila spokojenost pacientů i lékařů s kombinovanou terapií.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je pevná farmaceutická kompozice telmisartanu a atorvastatinu ve formě alkalických solí nebo solí alkalických zemin, s obsahem bazicky reagující látky, společně bud¹:

a) s ve vodě rozpustným mono- nebo oligosacharidem, popřípadě alkoholickým cukrem nebo

-1CZ 301299 B6

b) nerozpustným polysacharidem (souhrnně sacharid).

Tuhé částice sacharidu se mohou vyskytovat samostatně nebo v granulích. V každém případě jsou prakticky všechny částice sacharidů menší 0,355 mm.

V případě, že jsou sdruženy do granulí, musí být prakticky všechny granule menší než 1 mm a v případě nerozpustného polysacharidu dokonce menší než 0,5 mm.

io Ve výhodném provedení je jako rozpustný sacharid volen sorbitol. Zde se ukázalo výhodné zvolit až 80 % hmotn, celkového počtu všech částic menších než 160 gm.

Jako nerozpustný sacharid byla ve výhodném provedení volena mikrokrystalická celulóza, jejíž velikost je ve výhodném provedení limitována maximálně 30 % hmotn. všech částic větších než

75 gm a minimálně 50 % hmotn. celkového počtu všech částic větších než 32 gm. Jsou-li částice mikrokrystalické celulózy sdruženy do granulí, pak výhodně asi 75 % hmotn, všech granulí je menších než 0,5 mm a asi 40 % hmotn. všech granulí spadá svojí velikostí do rozsahu 0,1 až 0,25 mm.

Farmaceutická kompozice je složena ze dvou směsí, obvykle zvlášť vyrobených, z nichž jedna je telmisartanová a druhá atorvastatinová.

Hmotnost obou směsí se pohybuje mezi 50 až 600 mg/tabletu u telmisartanové vrstvy a 140 až 1000 mg/tabletu u vrstvy atorvastatinu.

V nejjednodušším provedení podle vynálezu je možno tyto směsi pouze homogenizovat a zkomprimovat do tablety.

Výhodnější, avšak pracnější řešení je vytvoření tablety ze dvou vrstev, z nichž v každé se vysky30 tuje jedna ze směsí.

Vynález rovněž zahrnuje výhodné technické parametry výrobku. Jsou to velikosti Částic účinných látek, velikosti granulí, ve kterých mohou být účinné látky zabudovány, a dále dalších farmaceutických příměsí.

Podrobný popis vynálezu

Řešení problému stability kompozice a požadovaného uvolňování obou aktivních látek lze nejlépe dosáhnout pomocí tablet složených ze dvou vrstev, z nichž jedna obsahuje atorvastatinovou a druhá telmisartanvou směs.

Pokud je z technických důvodů nutno řešit problém tabletou, která obsahuje obě účinné látky v jedné vrstvě, ukazuje se jako výhodné použít alkalickou sůl telmísartanu ve formě částic získa45 ných sprejovým sušením.

Sprejově sušení se výhodně provádí tímto postupem: Telmisartan se rozpustí ve vodě, s výhodou ve směsi voda/ethanol, za přítomnosti bazických látek, jako je NaOH, KOH, meglumin apod., s výhodou pouze NaOH, a pojivá, např. povidonu, který slouží nejen jako pojivo, ale i stabilizátor roztoku. Tento roztok se sprejově suší.

Po usušení se sprejová směs smísí s rozpustným plnivem zvoleným ze sacharidů nebo cukerných alkoholů, s atorvastatinovou solí, která může být ve formě granulátu, a dalšími pomocnými látkami. Volba pomocných látek je v podstatě shodná s níže popsanými látkami pro atorvastati. 2 novou vrstvu. V případě přídavku atorvastatinu, který by nebyl ve formě granulí, volí se přísady pro přímé tabletování atorvastatinu. Pokud je atorvastatin ve formě granulátu, použijí se níže uvedené intergranulámí příměsi.

Rychlost uvolňování je v tomto případě řízena velikostí Částic talmisartanové sprejově sušené směsi a pomocné látky.

V případě volby tablety s dvěma vrstvami je podstatně jednodušší namodelovat požadované profily uvolňování účinných látek, avšak výroba je technicky náročnější; vyžaduje méně obvyklé io tabletovací zařízení.

První vrstva obsahuje telmísartan, který se pomalu rozpouští z matrice, druhá vrstva obsahuje atorvastatin; tato vrstva se naopak rychle rozpadá a tím dochází k rychlému uvolnění atorvastatinu. Různou rychlostí rozpadu, resp. omývání jednotlivých vrstev, je možno dosáhnout různých disolučních profilů důležitých pro optimální vstřebávání obou účinných látek.

Bylo zjištěno, že k dosažení požadovaného efektu je nutno vyrobit takovou kompozici, jež by při podmínkách popsaných ve Pharm. Eur., pádlovou metodou při otáčkách 75 min“’, dosahovala při uvolňování aktivních složek v prostředí fosfátového pufru při pH 7,5 níže uvedených hodnot:

pro atorvastatin:

-——	rozpuštěná účinná látka
[min]	[%]
15	>70
30	>90

pro telmísartan:



15	>30
30	>60
60	>80

Pro přípravu první vrstvy s obsahem telmisartanu pro vytvoření rozpustné vrstvy se použije buď ve vodě rozpustné plnivo na bázi karbohydrátů, jako glukosa, sacharosa, bezvodá laktóza nebo laktóza monohydrát a alkoholické cukry jako sorbitol, manitol, xylitol, nebo nerozpustné sacharidy jako mikrokrystaíická celulóza a další. Pro kompozici telmisartanové vrstvy byl preferován sorbitol, popř. mikrokrystaíická celulóza.

Z dalších excipientů jako bazickou složku lze použít organickou nebo anorganickou bázi, jako hydroxid sodný nebo draselný, meglumin, arginin apod. S výhodou byla použita kombinace hydroxidu sodného a megluminu ve vhodném poměru.

Jako pojivo se využijí látky ze skupiny polyvinylpyrolidonů (PVP), jako různé typy povidonů, povidon 25, povidon 30, příp. povidon 90, kopolymery vinylpyrrolidonů s dalšími vinylovými

-3CZ 301299 Bó deriváty, např. povidon VA 64, mikrokrystalická celulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropy (celulóza, methylcelulóza a predželatinovaný škrob. Z této skupiny látek je preferováno použití povidonu a hydroxypropylcelulózy.

Jako lubrikant lze použít látku jako např. stearylfumarát sodný, kyselina stearová, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, talek. Z této skupiny látek je především preferován stearát hořečnatý.

Druhá vrstva, která obsahuje vápenatou sůl atorvastatinu, se rychle rozpadá a tedy rychle uvolňuje účinnou látku. Pro tuto druhou vrstvu je možno využít plniva ze skupiny látek jako předlo želatinovaný škrob, mikrokrystalická celulóza, celulóza, manitol, sorbitol, xylitol, laktóza bezvodá, laktóza monohydrát, fosforečnan vápenatý, hydrogen nebo dihydrogen fosforečnan vápenatý apod. Z této skupiny je pro druhou vrstvu preferována směs laktózy monohydrátu a mikrokrystalické celulózy.

Z dalších excipientů jako bazickou složku lze použít organickou nebo anorganickou bázi, jako hydroxid sodný nebo draselný, meglumin, arginin, hydroxid, oxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan vápenatý, hořečnatý, sodný nebo draselný apod. S výhodou se použijí meglumin, resp. oxid hořečnatý.

Jako pojivo se využijí látky ze skupiny polyvinylpyrolidonů, jako různé typy povidonů, povidon 25, povidon 30, příp. povidon 90, kopolymery vinylpyrolidonů, s dalšími vinylovými deriváty, např. povidon VA 64, mikrokrystalická celulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, methylcelulóza a předželatinovaný škrob. Z této skupiny látek je preferováno použití hydroxypropylcelulózy.

Pro rychlý rozpad se využívají rozvolňovadla ze skupiny látek jako např. kukuřičný škrob, predželatinovaný škrob, nízko substituovaná hydroxypropylmethylcelulóza, mikrokrystalická celulóza a dále látky ze skupiny super rozvolňovadel jako např. sodná sůl croscarmelózy, sodná sůl karboxymethyl škrobu typ A, B nebo C, nebo krospovidon. Pro tuto vrstvu je preferována směs nízko substituované hydroxypropylcelulózy a sodné soli croscarmelózy.

Pro zlepšení tokových vlastností se používají látky ze skupiny látek jako např. koloidní oxid křemičitý, talek apod. S výhodou se používá koloidní oxid křemičitý.

Jako lubrikant lze použít látku jako např. stearylfumarát sodný, kyselina stearová, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, talek, cutina. Z této skupiny látek je především preferován stearát hořečnatý.

Jako rozpouštědla se používá čištěná voda nebo směs vody a ethanolu, případně methanolu v různém poměru. Preferovanými rozpouštědly jsou čištěná voda a ethanol. Tato rozpouštědla se v průběhu výrobního procesu z tabletoviny odstraní vysušením.

Pro potahování tablet se používají fílmotvomé látky, lubrikanty, pigmenty, změkčovadla.

Dvouvrstvé tablety podle vynálezu mohou obsahovat:

- 80 mg telmisartanu a 10 - 80 mg atorvastatinu, ve formě vápenaté soli. Přednostně 20, 40 a 80 mg telmisartanu a 10, 20, 40 a 80 mg atorvastatinu ve formě vápenaté soli.

Telmisartanovou vrstvu lze připravit těmito postupy:

Může být použito několik různých způsobů přípravy tabletoviny telmisartanu. Telmisartan je v tabletoví ně v amorfní formě.

-4CZ 301299 B6

Sprejové sušení - Telmisartan se rozpustí ve vodě, s výhodou ve směsi voda/ethanol za přítomnosti bazických látek, jako NaOH, KOH, meglumin apod., s výhodou pouze NaOH, a pojivá, např. povidon, který slouží nejen jako pojivo, ale i stabilizátor roztoku. Tento roztok se sprejově suší. Po usušení se sprejová směs smísí s rozpustným plnivem jako například sorbitolem popř. nerozpustným plnivem, mikrokiystalickou celulózou o vhodné velikosti částic a dalšími excipienty, jako meglumin nebo stearát hořečnatý.

Fluidní granulace - Telmisartan se rozpustí ve vodě, s výhodou ve směsi voda/ethanol za přítomnosti bazických látek, jako NaOH, KOH, meglumin apod., s výhodou pouze NaOH, a io pojivá, např. povidon, který slouží nejen jako pojivo, ale i stabilizátor roztoku. Tímto roztokem se fluidně granuluje rozpustné plnivo jako například sorbitol nebo monosacharidy nebo nerozpustné plnivo, jako jsou polysacharidy, například mikrokrystalický celulóza. Usušený a prosítovaný granulát se smísí s Částí rozpustného nebo nerozpustného plniva o vhodné velikosti částic a dalšími excipienty, jako meglumin nebo stearát hořečnatý. Velikost částic rozpustného plniva může být v rozmezí 0 až 355 mikronů, s výhodou o velikosti 100 mikronů. Velikost částic nerozpustného plniva, může být v rozmezí 0 až 250 mikronů, s výhodou o velikosti 50 mikronů. Použitím jemného plniva dochází při fluidní granulaci k tvorbě jemných granulí, s rovnoměrným zastoupením účinné látky telmisartanu. Při použití větší velikosti zrn plniva, se telmisartan nanáší na povrch částic plniva a homogenita granulátu je menší,

Příkladem použití rozpustného sacharidu jako plniva může být sorbitol o velikosti částic max. 7 % hmotn. všech částic větších než 315 pm; 20 až 50 % hmotn. větších než 160 pm; a minimálně 80 % hmotn. větších než 40 pm.

Jiný způsob charakterizace je pomocí percentilů například D50 větší než 125 pm.

Percentily nebo-li kvantily lze definovat jako D(X) představující velikost (mikrometry), která je větší (ležící nad) než velikost X % částic testované šarže.

3o U nerozpustného sacharidu jako plniva může být výhodně použita mikrokrystalická celulóza s maximálně 1 % hmotn. částic větších než 250 pm; maximálně 30 % hmotn. větších než 75 pm a minimálně 50 % hmotn. větších než 32 pm.

Jinak lze velikost použitých částic charakterizovat pomocí percentil, a to Dl0 menší než 30 pm;

D50 v rozmezí 40-60 pm a D90 větší než 80 pm.

Použití megluminu jako bazické složky do roztoku telmisartanu může způsobovat tvrdnutí granulátu po usušení, takže je následně těžko zpracovatelný. Toto tvrdnutí se projevuje i po domíchání s tabletovacími přísadami, např, magnesiem stearátem. Překvapivě bylo zjištěno, pokud je meglu40 min přidáván až do extragranu lační fáze, k tomuto efektu nedochází a granulát, resp. tabletovina se podstatně lépe zpracovávají.

Popis přípravy atorvastatinové vrstvy:

Může být použito několik různých postupů přípravy tabletoviny atorvastatinu. Atorvastatin vápenatá sůl je v tabletách v amorfní formě, případně je použita i krystalová modifikace, a/ Granulace hnětením - Atorvastatin ve formě vápenaté soli se smísí s ostatními ingredienty, jako mikrokrystalická celulóza, laktóza, hydroxypropylcelulóza a příp. částí croscarmelózy, příp. oxidem hořečnatým nebo uhličitanem vápenatým. Tato směs se granuluje vodným, příp. liho50 vodným roztokem megluminu, příp. pouze vodou nebo směsí voda/ethanol. Vzniklý granulát se suší fluidně nebo na plechách. Vysušený granulát se prosítuje na vhodnou velikost granulí, které se následně domíchají s extragranulámími excipienty jako stearát hořečnatý a koloidní oxid křemičitý, příp. část croscarmelózy.

-5CZ 301299 B6 b/ Suchá granulace - Atorvastatin ve formě vápenaté soli se smísí s ostatními ingredienty, jako mikrokrystalická celulóza, laktóza, hydroxypropylcelulóza a příp. částí croscarmelózy, příp. oxidem hořečnatým, resp. megluminem. Takto vzniklá směs se kompaktuje ve vhodném kompaktoru nebo lisuje na tabletovacím lisu, za použití velkých razidel. Vzniklé kompaktáty se sítují na vhodnou velikost granulí, které se následně domíchají s extragranu lamími excipienty jako stearát hořečnatý a koloidní oxid křemičitý, příp. část croscarmelózy.

c/ Přímé míchání - Atorvastatin ve formě vápenaté soli se smísí s ostatními ingredienty, jako mikrokrystalická celulóza, laktóza, hydroxypropylcelulóza a příp. částí croscarmelózy, příp. oxidem hořečnatým, resp. megluminem. K takto vzniklé směsi se domíchají extragranulámí exciio pienty jako stearát hořečnatý a koloidní oxid křemičitý, příp. část croscarmelózy.

Lisování, potahování a balení tablet

Takto připravené tabletoviny se li sují na dvouvrstevné tablety, které se potahují potahem z filmot5 tvomé látky, obsahující změkčovadla, pigmenty a další plniva.

Potahované tablety jsou s výhodou adjustovány do Al/Al blistrů, případně pod inertní atmosférou.

Příklady složení:

Telmisartan 80 mg/Atorvastatin 10 mg - 2vrstvá jádra

Složení	A	Al
	mg/tbl.	mg/tbl.
Telmisartan	80,000	80,000
Hydroxid sodný	6,800	6,800
Povidone	40,000	40,000
Sorbitol	324,400
Mikrokrystalická celulosa		324,400
Meglumin	24,000	24,000
Stearát hořečnatý	4,800	4,800
Celkem 1. vrstva	480,000	480,000
Atorvastatin Ca	10,340	10,340
Meglumin	4,200	4,200
Mikrokrystalická celulosa	70,000	70,000
Laktosa	35,760	35,760
Croscarmelosa Na	4,500	4,500
Hydroxypropyl celulosy	14,000 :	14,000
Koloidní oxid křemičitý	0,500	0,500
Stearát hořečnatý	0,700	0,700
Celkem 2. vrstva	140,000	140,000
Celková hmotnost jádra	620,000	620,000

-6CZ 301299 B6

Telmisartan 80 mg/Atorvastatin 10 mg - 2vrstvá jádra

Složení	A2	A3
	mg/tbL	mg/tbl.
Telmisartan	80,000	80,000
Hydroxid sodný	6,800	6,800
Povidone	40,000	40,000
Mikrokrystalická celulosa	324,400
Sorbitol		324,400
Meglumin	24,000	24,000
Stearát hořečnatý	4,800	4,800
Celkem 1. vrstva	480,000	480,000
Atorvastatin Ca	10,340	10,340
Meglumin	4,200	4,200
Polysorbatum 80	3,500	3,500
Mikrokrystalická celulosa	67,750	67,750
Laktosa	34,510	34,510
Croscarmelosa Na	A *ΛΛ “Tjb/ W	ά w v
Hydroxypropyl celulosy	14,000	14,000
Koloidní oxid křemičitý	0,500	0,500
Stearát hořečnatý	0,700	0,700
Celkem 2. vrstva	140,000	140,000
Celková hmotnost jádra	620,000	620,000

-7’

Příklady složení

Telmisartan 80 mg/Atorvastatin 10 mg- 2vrstvájádra

Složení	A4	A5	A6	A7
	mg/tbl.	mg/tbl.	mg/tbl.	mg/tbl.
Telmisartan	80,000	80,000	80,000	80,000
Hydroxid sodný	6,800	6,800	6,800	6,800
Povidone	40,000	40,000	40,000	40,000
Sorbitol	324,400
Mikrokrystalická celulosa		324,400	312,400	300,400
Meglumin i	24,000	24,000	24,000	24,000
Croscarmelosa Na			12,000	24,000
Stearát hořečnatý	4,800	4,800	4,800	4,800
Celkem 1. vrstva	480,000	480,000	480,000	480,000
Atorvastatin Ca	10,340	10,340	10,340	10,340
Oxid hořečnatý	14,000	14,000	14,000	14,000
Mikrokrystalická celulosa	70,000	70,000	70,000	70,000
Laktosa	26,000	26,000	26,000	26,000
Croscarmelosa Na	4,500	4,500	4,500	4,500
Hydroxypropyl celulosy	14,000	14,000	14,000	14,000
Koloidní oxid křemičitý	0,500	0,500	0,500	0,500
Stearát hořečnatý	0,700	0,700	0,700	0,700
Celkem 2. vrstva	140,000	140,000	140,000	140,000
Celková hmotnost jádra	620,000	620,000	620,000	620,000

-8CZ 301299 B6

	15 min	30 min	60 min
	(%)	(%)	(%)
Atorvastatm	98,1	100,9	-
Telmisartan	58,7	84,2	98,2

Příklady složení

Telmisartan 80 mg/Atorvastatin 20 mg - 2 vrstva jádra

Složení	B	Bl	B2
	mg/tbl.	mg/tbl.	mg/tbl.
Telmisartan	80,000	80,000	80,000
Hydroxid sodný	6,800	6,800	6,800
Povidone	40,000	40,000	40,000
Sorbitol	324,400	—	—
Mikrokrystalická celulosa	—	324,400	324,400
Meglumin	24,000	24,000	24,000
Stearát hořečnatý	4,800	4,800	4,800
Celkem i. vrstva	480,000	480,000	480,000
Atorvastatin Ca	20,680	20,680	20,680
Meglumin	8,400	8,400	8,400
Mikrokrystalická celulosa	140,000	140,000	62,960
Laktosa	71,520	71,520	28,251
Croscarmelosa Na	9,000	9,000	4,500
Hydroxypropyl celulosy	28,000	28,000	14,000
Koloidní oxid křemičitý	1,000	1,000	0,500
Stearát hořečnatý	1,400	1,400	0,700
Celkem 2. vrstva	280,000	280,000	140,000
Celková hmotnost jádra	760,000	760,000	620,000

-9CZ 301299 B6

Telmisartan 80 mg/Atorvastatín 20 mg - 2vrstvá jádra

Složeni	B3	B4	B5
	mg/tbl.	mg/tbl	mg/tbl.
Telmisartan	80,000	80,000	80,000
Hydroxid sodný	6,800	6,800	6,800
Povidone	40,000	40,000	40,000
Sorbitol	324,400
Mikrokrystalická celulosa		324,400	324,400
Meglumin	24,000	24,000	24,000
Stearát hořečnatý	4,800	4,800	4,800
Celkem 1. vrstva	480,000	480,000	480,000
Atorvastatin Ca	20,680	20,680	20,680
Meglumin	8,400	8,400	8,400
Polysorbatum 80	7,000	7,000	7,000
Mikrokrystalická celulosa	135,500	135,500	55,720
Laktosa	69,020	69,020	28,500
Croscarmelosa Na	9,000	9,000	4,500
Hydroxypropyl celulosy	28,000	28,000	14,000
Koloidní oxid křemičitý	1,000	1,000	0,500
Stearát hořečnatý	1,400	1,400	0,700
Celkem 2. vrstva	280,000	280,000	140,000
Celková hmotnost jádra	760,000	760,000	620,000

- 10CZ 301299 B6

Telmisartan 80 mg/Atorvastatin 20 mg - 2vrstvá jádra

Složení	B6	B7	B8	B9
	mg/tbl.	mg/tbl.	mg/tbl.	mg/tbl.
Telmisartan	80,000	80,000	80,000	80,000
Hydroxid sodný	6,800	6,800	6,800	6,800
Povidone	40,000	40,000	40,000	40,000
Sorbitol	324,400	—	—
Mikrokrystalická celulosa		324,400	312,400	300,400
Croscarmelosa Na	—		12,000	24,000
Meglumin	24,000	24,000	24,000	24,000
Stearát hořečnatý	4,800	4,800	4,800	4,800
Celkem 1. vrstva	480,000	480,000	480,000	480,000
Atorvastatin Ca	20,680	20,680	20,680	20,680
Oxid hořečnatý	28,000	28,000	28,000	28,000
Mikrokrystalická celulosa	140,000	140,000	140,000	140,000
Laktosa	52,000	52,000	52,000	52,000
Croscarmelosa Na	9,000	9,000	9,000	9,000
Hydroxypropyl celulosy	28,000	28,000	28,000	28,000
Koloidní oxid křemičitý	1,000	1,000	1,000	1,000
Stearát hořečnatý	1,400	1,400	1,400	1,400
Celkem 2. vrstva	280,000	280,000	280,000	280,000
Celková hmotnost jádra	760,000	760,000	760,000	760,000

Rychlost uvolňování jednotlivých složek byla sledována v disolučním přístroji pádlovou metodou v fosfátovém pufru o pH 7,5.

Za těchto podmínek se např. u složení A7 uvolnilo následující množství aktivních složek v procentech:

	15 min	30 min	60 min
	(%)	(%)	(%)
Atorvastatin	98,1	100,9	-
Telmisartan	58,7	84,2	98,2

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Pevná farmaceutická kompozice obsahující

a. účinné látky telmisartan a atorvastatin, které jsou ve formě alkalických solí nebo solí alkalických zemin a

b. organickou nebo anorganickou bázi zvolenou z látek meglumin, hydroxid sodný nebo

10 draselný, hydroxid, oxid nebo uhličitan vápenatý nebo hořečnatý nebo sodný nebo draselný, a

c. polyvinylpyrrolidon PVP, a vyznačující se tím, že obsahuje plnivo zvolené:

a) z ve vodě rozpustného mono- nebo oligosacharidu, popřípadě alkoholického cukru, přičemž velikost 95 % hmotn. všech částic plniva, které se mohou v kompozici vyskytovat buď samos15 tatně nebo být sdruženy do větších granulí, z nichž je 99% hmotn. menších než 1,0 mm, leží v rozsahu 0,025 až 0,355 mm, nebo

b) z ve vodě nerozpustného póly sacharidu, přičemž velikost 95 % hmotn. všech částic plniva, které se mohou v kompozici vyskytovat buď samostatně nebo být sdruženy do větších granulí, z nichž je 75 % hmotn. menších než 0,50 mm, je menších než 0,25 mm.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že je zvoleno rozpustné plnivo, přičemž 70 až 80 % hmotn. případných granulí plniva leží v rozmezí velikosti 0,1 až 0,8 mm a 60 až 70% hmotn, všech částic plniva leží v intervalu velikosti 0,025 až 0,125 mm.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že je zvoleno nerozpustné plnivo, přičemž 50 až 70 % hmotn. případných granulí plniva leží v rozmezí velikosti 0,1 až 0,8 mm a 80% hmotn. je menších než 0,25 mm a velikost všech volných částic plniva leží v intervalu velikostí: max. 1 % > 250 μπι (60 mesh), max. 30 % > 75 pm (200 mesh),

30 min, 50 % > 32 pm (469 mesh), nebo D10 < 30 pm, D50 - 40-60 pm, D90 < 80 pm.
4. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že je zvoleno rozpustné plnivo sorbitol.
5. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 3, vyznačující se tím, že je zvoleno nerozpustné plnivo mikrokrystalická celulóza.
6. Farmaceutická kompozice podle nároků laž5, vyznačující se tím, že je složena

40 ze dvou směsí, z nichž první obsahuje telmisartan sodnou nebo draselnou sůl, ve vodě a) rozpustné plnivo podle nároků 1,2 nebo 4 nebo b) nerozpustné plnivo podle nároků 1, 3 nebo 5, PVP a hydroxid sodný nebo draselný, meglumin, croscarmelózu sodnou, popřípadě další farmaceuticky využitelné látky; a druhá atorvastatin vápenatou nebo horečnatou sůl, hydroxid, oxid nebo uhličitan hořečnatý nebo vápenatý nebo meglumin a popřípadě další farmaceuticky využi45 telné látky.
7. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že jsou obě směsi buď slisovány společně v jediné vrstvě tablety nebojsou odděleny ve dvou různých vrstvách.

50
8. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že telmisartanová směs sestává z granulátu, jenž je spojen roztokem telmisartanové soli a PVP a báze tvořené hydroxidem sodným nebo draselným, popřípadě ve směsi s megluminem.

- 12CZ 301299 B6
9. Farmaceutická kompozice podle nároku 8, vyznačující se tím, že je pro funkci pojivá použit PVP typu 25; 30 nebo 90 v množství 5 až
10 % hmotn., vztaženo na telmisartanovou směs.

5 10. Farmaceutická kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že je množství

PVP typu 25 voleno 8,3±0,5 % hmotn., vztaženo na telmisartanovou směs.
11. Farmaceutická kompozice podle nároků lažlO, vyznačující se tím, že obsahuje telmisartanovou sůl o velikosti částic 0,5 až 5 pm, která přitom netvoří shluky větší než 50 pm.
12. Farmaceutická kompozice podle nároku 11, vyznačující se tím, že obsahuje telmisartanovou sůl o velikosti částic 2 až 3 pm.
13. Farmaceutická kompozice podle nároků 6ažl2, vyznačující se tím, že telmi15 sartanová směs obsahuje hydroxid sodný nebo draselný uvnitř granulí, zatímco meglumin vně granulí.
14. Farmaceutická kompozice podle nároků 6 až 13, vyznačující se tím, že obsahuje 0,5 až 3 % hmotn. hydroxidu sodného nebo draselného, 1 až 10 % hmotn. megluminu, 10 až

20 20% hmotn. telmisartanu a 0,5 až 3 % hmotn. stearátu hořečnatého, vztaženo na hmotnost telmisartanové směsi.
15. Farmaceutická kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že obsahuje 1 až 2% hmotn. hydroxidu sodného nebo draselného, 4 až 8% hmotn. megluminu, 10 až 20%

25 hmotn. telmisartanu a 0,8 až 2,5 % hmotn, stearanu hořečnatého, vztaženo na telmisartanovou směs.
16. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje atorvastatin vápenatou sůl v amorfní formě o velikosti částic z 95 % hmotn.

30 menších než 50 pm.
17. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje atorvastatin vápenatou sůl v krystalické formě o velikosti částic 0 až 40 pm.

35
18. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, zeje atorvastatinová složka tvořena granulátem, který obsahuje 50 až 80 % hmotn. granulí o velikosti 0,1 až 1,5 mm a 20 až 50 % hmotn. prachových podílů menších než 0,1 mm, přičemž látka atorvastatin je uvnitř těchto granulí,

40
19. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků lažl7, vyznačující se tím, že atorvastatinová směs obsahuje plnivo o velikosti částic nebo granulí 0,025 až 3 mm, přičemž atorvastatinová sůl je vně těchto částic či granulí.
20. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se

45 t í m, že atorvastatinová směs obsahuje bázi zvolenou z uhličitanů vápenatého nebo hořečnatého nebo sodného, nebo oxidu vápenatého nebo hořečnatého nebo sodného, popřípadě megluminu.
21. Farmaceutická kompozice podle nároku 20, vyznačující se tím, že je báze volena z látek oxid hořečnatý, uhličitan vápenatý nebo meglumin, popřípadě jejich kombinace.
22. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje tween (polysorbat) v množství 0,5 až 10 % hmotn., vztaženo na atorvastatinovou směs.

- 13CZ 301299 B6
23. Farmaceutická kompozice podle nároku 22, vyznačující se tím, že obsahuje tween v množství l až 4 % hmotn., vztaženo na atorvastatinovou směs.
24. Farmaceutická kompozice podle nároků 20 až 23, vyznačující se tím, že

5 atorvastatinová směs dále obsahuje plnivo zvolené z mikrokrystalické celulózy, laktózy nebo sorbitolu, popřípadě jejich směs, pojivá zvolené z PVP, hydroxypropylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózy nebo škrobu, rozvolňovadlo zvolené z croscarmelózy, crospovidonu, karboxymethyl celulózy nebo její soli a lubrikant zvolený z kyseliny stearové nebo jejich solí.

io 25. Farmaceutická kompozice podle nároku 24, v y z n a ě u j í c í se t í m , že atorvastatinová směs obsahuje jako plnivo směs mikrokrystalické celulózy a laktózy, jako pojivo hydroxypropylcelulózu, croscarmelózu jako rozvolňovadlo a hořeěnatou sůl kyseliny stearové jako lubrikant.

15 26. Farmaceutická kompozice podle nároku 25, vyznačující se tím, že atorvastatinová směs obsahuje 5 až 15 % atorvastatinu, vztaženo na volnou kyselinu, 10 až 40 % laktózy, 30 až 60% mikrokrystalické celulózy, 2,5 až 10 % croscarmelózy a 5 až 20 % hydroxypropylcelulózy, vždy vztaženo na atorvastatinovou směs.

20 27. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se poměr hmotnosti atorvastatinové a telmisartanové směsi pohybuje v rozmezí 2:1 až 1:10.

28. Farmaceutická kompozice podle nároku 27, vyznačující se tím, že se poměr
25 hmotností atorvastatinové a telmisartanové směsi pohybuje od 1:1 do 1:5.
29. Způsob výroby kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se nejprve připraví atorvastatinová a telmisartanová směs zvlášť, směsi se smísí v homogenizačním zařízení a nakonec se v tabletovacím stroji slisují a popřípadě se tableta opatří
30 potahem.

30. Způsob výroby kompozice podle nároků laž28, vyznačující se tím, že se připraví atorvastatinová a telmisartanová směs, které se zvlášť přivedou do tabletovacího stroje, kde se lisuje nejprve telmisartanová vrstva, načež se lisuje druhá atorvastatinová vrstva.
31. Způsob podle nároku 29 nebo 30, vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu telmisartanové směsi spočívající v nastrikování roztoku telmisartanu ve vodě, popřípadě směsi vody a ethanolu, hydroxidu sodného, PVP a popřípadě megluminu na fluidní vrstvu plniva zvoleného z rozpustného mono- nebo oligosacharidu či cukerného alkoholu podle nároku 1 nebo

40 2, nebo nerozpustného polysacharidu podle nároku 1 nebo 3, načež se usušený granulát smísí s dalším podílem sacharidu, lubrikantem a popřípadě s megluminem.
32. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že se meglumin míchá až do připraveného granulátu.
33. Způsob podle nároku 29 nebo 30, vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu telmisartanové směsi spočívající ve sprejovém sušení roztoku telmisartanu, hydroxidu sodného a popřípadě megluminu a smíchání vzniklé tuhé směsi s plnivem zvoleným z rozpustného mononebo oligosacharidu či cukerného alkoholu nebo z nerozpustného polysacharidu a dalšími

50 pomocnými látkami a popřípadě megluminem.
34. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že se meglumin míchá až do připravené sprejově vysušené směsi.

- 14CZ 301299 B6
35. Způsob podle nároku 29 nebo 30, vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu atorvastatinové směsi hnětením aktivní látky, plniva, pojivá, popřípadě části rozvolňovadla a popřípadě uhličitanu nebo oxidu vápenatého nebo horečnatého vodou, směsí vody a ethanolu nebo roztoku megluminu ve vodě nebo této směsi, načež se vzniklá směs granuluje, suší a dále

5 zpracuje mletím či sítováním a smíchá s rozvolňovadlem nebo jeho zbývající částí, lubrikantem a látkou pro zlepšení sypnosti.
36, Způsob podle nároku 29 nebo 30, vyznačující se tím, že pro přípravu atorvastatinové směsi se aktivní látka ve formě soli smíchá s plnivem, pojivém, popřípadě částí rozvolňo10 vadla a popřípadě s příslušnou bází a kompaktuje se ve speciálním kompaktoru nebo v tabletovacím lisu s velkými razidly, načež se vzniklý kompaktát sítuje na granule příslušné velikosti, jež se dále míchají s rozvolňovadlem nebo jeho zbývající částí a lubrikantem.