JP2018517739A - アログリプチン製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は製薬業界の分野に属し、粒内相及び粒外相を含む医薬組成物に関し、前記医薬活性成分（ＡＰＩ)の２−（｛６−［（３Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ)−イル｝メチル)ベンゾニトリルまたはその医薬的に許容され得る塩は粒内相中に存在し、前記粒内相は結晶セルロースを含んでいない。更に、本発明はその製造に関する。

Description

本発明は製薬業界の分野に属し、医薬活性成分（ＡＰＩ)の２−（｛６−［（３Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ)−イル｝メチル)ベンゾニトリル（アログリプチン)またはその医薬的に許容され得る塩を含む医薬組成物、前記医薬組成物を含むかまたはそれから構成される医薬剤形、前記ＡＰＩを含む顆粒、及びその製造方法に関する。更に、本発明は、糖尿病の治療方法における医薬組成物、剤形または錠剤に関する。

医薬活性成分（ＡＰＩ)は、ごく希な場合にのみ患者に対してそのまま、すなわち賦形剤も添加剤もなしで処方または投与されている。非常に多くの場合、ある疾患を患っている被験者を治療するために使用されると意図されるＡＰＩは、医薬組成物中に特定の賦形剤と一緒に存在し、適当な剤形に製剤化されている。賦形剤は、ＡＰＩを含む医薬組成物／剤形に特定の所望特性を付与するために添加される。

賦形剤を選択するとき、医薬組成物または剤形の性能または特性に対して負の影響を与え得るＡＰＩと賦形剤間で起こり得る相互作用を考慮しなければならない。例えば、特定の賦形剤を特定のＡＰＩ、特に錠剤化トラブルを容易に生起するＡＰＩと組み合わせると、それぞれの剤形、例えば錠剤の製剤化中にトラブル（「錠剤化トラブル」)をもたらし得る。これらの錠剤化トラブルは、主に錠剤の製造中に、すなわち錠剤化ステップ中に起こる。

この点で、錠剤化トラブルを避けるかまたは最小限とするための各種方法、例えば滑沢剤として使用されるステアリン酸マグネシウムの量の増加、または医薬組成物及び錠剤それぞれの各種成分の混合時間の延長が開示されている。

更にこの点で、ＷＯ ２００８／０９３８７８ Ａ１は、細粒及び錠剤化助剤を含む錠剤を開示しており、前記細粒は、錠剤化トラブルを容易に生起するＡＰＩ及び結晶セルロースを含み、前記錠剤化助剤は、ステアリン酸マグネシウム及び結晶セルロースを含む。

しかしながら、賦形剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム)の量を増加させたり、混合時間を延長したりすると、品質または低い生産性に関する問題が生ずる恐れがある。加えて、ＡＰＩ量を維持しながら、より多量の賦形剤を医薬組成物または錠剤のような剤形中に存在させると、剤形（例えば、錠剤)のサイズがより大きくなる。よって、こうすると患者の賛同が低下する。一方、剤形のサイズを維持するならば、当該剤形中に存在するＡＰＩが少なくなり得る。医薬組成物／剤形中に１つのＡＰＩだけでなく、２つ以上のＡＰＩを配合させるならば、医薬組成物中に存在させるそれぞれの賦形剤の量及びこの量から生ずる医薬組成物／剤形のサイズは特に興味深い。これは、例えば配合剤（すなわち、２つ以上のＡＰＩを含有する製剤)、例えば糖尿病の治療において使用される製剤の場合である。

結晶セルロースの量を分割し、生じた結晶セルロースの複数の部分を医薬組成物の異なる相（例えば、粒内相に一部、粒外相に一部)に配合する可能性は、時間がかかり、コストがかかる複雑な方法である。加えて、顆粒相を含む医薬組成物の製造においてバッチサイズを決定するステップは造粒ステップである。よって、粒内相中に存在させる賦形剤が多ければ、製造するバッチのサイズはより小さい。

従って、錠剤化トラブルを容易に生起するＡＰＩ、特にアログリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩を含む改善された医薬組成物、特に錠剤のような固体経口剤形、及びその製造方法が要望されている。

国際公開第２００８／０９３８７８号

本発明は、以下の態様、主題及び好ましい実施形態を提供し、これらはそれぞれ単独でまたは組み合わせて更に本発明の目的の解決に寄与する。

（１）粒内相及び粒外相を含む医薬組成物であって、
（ｉ）粒内相は、１つ以上の医薬活性成分またはその塩を含み；
（ｉｉ）粒内相中の１つの医薬活性成分は、２−（｛６−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）ベンゾニトリル（アログリプチン）またはその医薬的に許容され得る塩であり；
（ｉｉｉ）粒内相は結晶セルロースを含まず；
（ｉｖ）粒外相は結晶セルロースを含む；
前記医薬組成物。

（２）粒内相中の医薬活性成分は、アログリプチン遊離塩基またはアログリプチンベンゾエート、好ましくはアログリプチンモノベンゾエートである、項目（１）に従う医薬組成物。

（３）アログリプチンモノベンゾエートは、多形Ａの形態または非晶形であり、アログリプチン遊離塩基は、多形Ｂの形態であり、
多形Ａは、
それぞれの２θ値の±０．２の許容差範囲で、９．４４、１０．８４、１７．８２、１８．７５、２５．８７、２８．５２の位置（°２θ）に回折ピーク、好ましくは９．１２、９．４４、１０．４８、１０．８４、１１．３４、１２．４９、１２．８４、１４．０９、１４．３８、１４．９０、１５．２０、１６．８３、１７．４８、１７．８２、１８．７５、２０．０９、２０．４８、２０．６４、２０．９２、２１．１８、２１．５２、２１．８２、２２．１０、２２．８８、２３．３４、２３．６４、２３．８８、２４．２２、２４．４４、２５．８７、２６．１４、２７．０２、２７．６２、２８．０９、２８．５２、２９．０６、２９．２６、２９．７４、３０．１７、３１．６６、３３．０２、３４．３４、３４．８６、３５．１２、３５．５０、３６．０７、３７．３２、３７．５２、３７．８２、３８．０２、３８．２９の位置（°２θ）に回折ピークを有するＣｕ−Κα線を用いるＸ線粉末回折パターン；
それぞれの値の±２ｃｍ^−１の許容差範囲で、１２１２、１３６５、１４４７、１６１３及び１６９７ｃｍ^−１に、好ましくは８３０、８７６、９１０、９５０、９８７、１００４、１０２６、１０６３、１０９４、１１３５、１１７３、１２１２、１２３１、１２８４、１３１６、１３３４、１３６５、１３８４、１４４７、１４５８、１４７４、１５３２、１５９２、１６１３、１６９７、２０８２、２２３０、２５４０、２５９６、２７４３、２８６０、２９５８、２９７９及び３０８５ｃｍ^−１に吸収ピークを含むＩＲスペクトル；
それぞれの値の±２ｃｍ^−１の許容差範囲で、１０６５、１１０３、１２３５、１２８８、１３３７、１３６５、１６２４、１６８９、２８８３、２９８３及び３０２６ｃｍ^−１に、好ましくは８２５、８８１、９１０、９１８、９８７、１００３、１０２７、１０３９、１０６５、１０８４、１１０３、１１３５、１１５７、１１６７、１１７２、１１８４、１２０６、１２３５、１２８８、１３３７、１３６５、１３８５、１４１７、１４４６、１４６１、１４７４、１５５７、１５７７、１５９７、１６２４、１６５２、１６８９、２２３０、２８６０、２８８３、２９５７、２９７０、２９８３、３０２６、３０５３及び３０７０ｃｍ^−１にピークを含むＦＴ−ラマンスペクトル；
約１７３℃〜約１９５℃の吸熱範囲を有する示差走査熱量測定スペクトル
からなる群から選択される１つ以上の物性により特徴づけられ、
非晶形は、
特定ピークが存在しないブロードなハロを示すＣｕ−Κα線を用いるＸ線粉末回折パターン；
１７０３、１５９９、１１１９、８６８及び８０９ｃｍ^−１に、好ましくは３０６２、２９４９、２８６１、２５７１、２２２５、２１３６、１７０３、１６５２、１５９９、１５４１、１４４０、１３７５、１２８６、１２２８、１１７２、１１３４、１１１９、１０８４、１０６８、１０２４、９４８、８６８、８３３及び８０９ｃｍ^−１に吸収ピークを含むＩＲスペクトル；
８０５、１２８０及び１７０３ｃｍ^−１に、好ましくは８０５、８３４、９０４、１００２、１０２４、１０４５、１１３４、１１６８、１２０５、１２８０、１３８６、１４４３、１５７８、１６００、１６５４、１７０３、２２２５、２８６４、２９５８及び３０６５ｃｍ^−１にピークを含むＦＴ−ラマンスペクトル；及び
Ｔ_ｇ＝７０℃（開始）、１３２℃で発熱及び１８３℃で吸熱開始を有する示差走査熱量測定スペクトル；
からなる群から選択される１つ以上の物性により特徴づけられ、
多形Ｂは、
それぞれの２θ値の±０．２の許容差範囲で１０．９、１２．５、１８．０、１９．０、２１．８の位置（°２θ）に回折ピークを有するＣｕ−Κα線を用いるＸ線粉末回折パターン；
それぞれの値の±２ｃｍ^−１の許容差範囲で３３５８．７、２２２３．７、１６４２．２、１４３３．４、８１８．４及び７７１．２ｃｍ^−１に吸収ピークを含むＩＲスペクトル；
からなる群から選択される１つ以上の物性により特徴づけられる、
項目（１）または（２）に従う医薬組成物。

（４）粒内相中のアログリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩の量は、粒内相中の成分の全量に基づいて３〜５０重量％、好ましくは５〜３５重量％、より好ましくは７〜３０重量％の範囲である、項目（１）〜（３）のいずれかに従う医薬組成物。

（５）医薬組成物は、剤形、好ましくは錠剤であり、粒内相中のアログリプチン遊離塩基の量は、６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇ、または２５ｍｇ／剤形であり、または粒内相中のアログリプチンの医薬的に許容され得る塩の量は、６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇ、または２５ｍｇ／剤形のアログリプチン遊離塩基に対応するような量であり、好ましくはアログリプチンの医薬的に許容され得る塩はアログリプチンモノベンゾエートであり、粒内相中のその量は、８．５ｍｇ、１７ｍｇ、または３４ｍｇ／剤形のアログリプチンモノベンゾエートである、項目（４）に従う医薬組成物

（６）粒内相は更に、結合剤、希釈剤、界面活性剤、安定化剤、着色剤、流動化剤及びｐＨ調節剤からなる群から選択される１つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤を含み、医薬的に許容され得る賦形剤は結晶セルロースではない、項目（１）〜（５）のいずれかに従う医薬組成物。

（７）結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポビドン、コポビドン（ビニルピロリドンと他のビニル誘導体のコポリマー）、メチルセルロース、アラビアゴム末、ゼラチン、アラビアガム、グアーガム、カルボポールのようなカルボマー、及びポリメタクリレートからなる群から選択され、好ましくは結合剤はＨＰＣまたはポビドンであり、より好ましくは結合剤はＨＰＣであり；
希釈剤は、炭水化物、例えばグルコースのような単糖類、スクロースやラクトース（無水ラクトース及びラクトース一水和物を含む）のようなオリゴ糖、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、コメ澱粉やコムギ澱粉のような澱粉、アルファ澱粉、リン酸水素カルシウム、及びソルビトール、マンニトール、エリトリトールやキシリトールのような糖アルコールからなる群から選択され、特に好ましい希釈剤はマンニトールであり；
界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０及びポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールからなる群から選択され；
安定化剤は、トコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチンアミド及びシクロデキストリンからなる群から選択され；
着色剤は、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号、食用レーキ顔料、赤色酸化鉄及び黄色酸化鉄のような食用着色剤からなる群から選択され；
流動化剤は、軽質無水ケイ酸、水和二酸化ケイ素及びタルクからなる群から選択され；及び／または
ｐＨ調節剤は、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩及びアミノ酸塩、例えばそのナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩からなる群から選択され；
医薬的に許容され得る賦形剤は、それぞれ相互に異なる、項目（６）に従う医薬組成物。

（８）粒内相は、医薬活性成分に加えて、医薬的に許容され得る賦形剤として結合剤及び／または希釈剤のみ、好ましくは結合剤及び希釈剤の両方を含み、結合剤及び／または希釈剤は好ましくは項目（７）に規定されている群から選択され、医薬的に許容され得る賦形剤は結晶セルロースではない、項目（１）〜（７）のいずれかに従う医薬組成物。

（９）希釈剤はマンニトールである、項目（８）に従う医薬組成物。

（１０）結合剤はＨＰＣであり、及び／または希釈剤はマンニトールであり、好ましくは結合剤はＨＰＣであり、希釈剤はマンニトールである、項目（８）に従う医薬組成物。

（１１）希釈剤は、粒内相の医薬的に許容され得る賦形剤の５０〜９９重量％、好ましくは６０〜９９重量％、より好ましくは６５〜９０重量％に相当する、項目（６）〜（１０）のいずれかに従う医薬組成物。

（１２）結合剤は、粒内相の医薬的に許容され得る賦形剤の２〜８重量％、好ましくは３〜６重量％、より好ましくは３〜５重量％に相当する、項目（６）〜（１１）のいずれかに従う医薬組成物

（１３）粒外相は、結晶セルロースに加えて、更に希釈剤、結合剤、界面活性剤、安定化剤、着色剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、流動促進剤及びｐＨ調節剤からなる群から選択される医薬的に許容され得る賦形剤を含み、好ましくは
希釈剤は、炭水化物、例えばグルコースのような単糖類、スクロースやラクトース（無水ラクトース及びラクトース一水和物を含む）のようなオリゴ糖、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、コメ澱粉やコムギ澱粉のような澱粉、アルファ澱粉、リン酸水素カルシウム、及びソルビトール、マンニトール、エリトリトールやキシリトールのような糖アルコールからなる群から選択され、特に好ましい希釈剤はマンニトールであり；
結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポビドン、コポビドン（ビニルピロリドンと他のビニル誘導体のコポリマー）、メチルセルロース、アラビアゴム末、ゼラチン、アラビアガム、グアーガム、カルボポールのようなカルボマー、及びポリメタクリレートからなる群から選択され、好ましくは結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースまたはポビドンであり；
界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０及びポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールからなる群から選択され；
安定化剤は、トコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチンアミド及びシクロデキストリンからなる群から選択され；
着色剤は、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号、食用レーキ顔料、赤色酸化鉄及び黄色酸化鉄のような食用着色剤からなる群から選択され；
崩壊剤は、カルメロース（カルボキシメチルセルロース）、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム（セルロースカルボキシメチルエーテルナトリウム塩、架橋）、クロスカルメロースカルシウム、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）及び低置換ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択され、特に好ましい崩壊剤は、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスポビドン及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択され、好ましくは崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンであり、より好ましくは崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり；
流動化剤は、軽質無水ケイ酸、水和二酸化ケイ素及びタルクからなる群から選択され；
滑沢剤は、ステアリン酸、タルク、ステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選択され、特に好ましい滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり；
流動促進剤は、コロイド状シリカ、疎水性コロイド状シリカ、及びタルクのような三ケイ酸マクグネシウムからなる群から選択され、特に好ましい流動促進剤は、コロイド状シリカ及び疎水性コロイド状シリカからなる群から選択され；及び／または
ｐＨ調節剤は、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩及びアミノ酸塩、例えばそのナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩からなる群から選択され；
医薬的に許容され得る賦形剤は、それぞれ相互に異なる、項目（１）〜（１２）のいずれかに従う医薬組成物。

（１４）粒外相は、結晶セルロースに加えて、医薬的に許容され得る賦形剤として滑沢剤及び／または崩壊剤のみ、好ましくは両方を含有し、滑沢剤及び／または崩壊剤は、項目（１３）に規定されているそれぞれの群から選択される、項目（１）〜（１３）のいずれかに従う医薬組成物。

（１５）滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである、項目（１４）に従う医薬組成物。

（１６）結晶セルロースを含有していない粒内相は、医薬的に許容され得る賦形剤としてマンニトール及びＨＰＣを含有し、粒外相は、結晶セルロースに加えて、医薬的に許容され得る賦形剤としてクロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含有している、項目（１）〜（１５）のいずれかに従う医薬組成物。

（１７）粒内相は、項目（２）〜（５）のいずれかに規定されているアログリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩、マンニトール及びヒドロキシプロピルセルロースを含有し、好ましくはそれらから構成され、粒外相は、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム及び結晶セルロースを含有し、好ましくはそれらから構成されている、項目（１）〜（１６）のいずれかに従う医薬組成物。

（１８）崩壊剤は、粒外相の医薬的に許容され得る賦形剤の１０〜９０重量％、好ましくは２０〜８０重量％、より好ましくは２０〜４０重量％、さらにより好ましくは２０〜３０重量％、最も好ましくは２０〜２５重量％に相当する、項目（１３）〜（１７）のいずれかに従う医薬組成物。

（１９）滑沢剤は、粒外相の医薬的に許容され得る賦形剤の１〜１５重量％、好ましくは２〜１０重量％、より好ましくは４〜８重量％に相当する、項目（１３）〜（１８）のいずれかに従う医薬組成物。

（２０）結晶セルロースは、粒外相の医薬的に許容され得る賦形剤の４０〜９０重量％、好ましくは５５〜８５重量％、より好ましくは６５〜７５重量％に相当する、項目（１３）〜（１９）のいずれかに従う医薬組成物。

（２１）アログリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩に加えて、少なくとも１つの更なる医薬活性成分（ＡＰＩ）またはその医薬的に許容され得る塩が存在する、項目（１）〜（２０）のいずれかに従う医薬組成物。

（２２）更なるＡＰＩは、メトフォルミンまたはその医薬的に許容され得る塩、及び／またはピオグリタゾンまたはその医薬的に許容され得る塩、好ましくはメトフォルミン塩酸塩及び／またはピオグリタゾン塩酸塩である、項目（２１）に従う医薬組成物。

（２３）更なるＡＰＩまたはその医薬的に許容され得る塩は、粒内相中、粒外相中、及び／またはコーティングが存在するならばコーティング中に存在し、好ましくは更なるＡＰＩまたはその医薬的に許容され得る塩は、粒内相中に存在している、項目（２１）〜（２２）のいずれかに従う医薬組成物。

（２４）粒内相は、項目（２）〜（５）のいずれかに規定されているアログリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩、好ましくは項目（２）〜（５）のいずれかに規定されているアログリプチンモノベンゾエート、メトフォルミンまたはその医薬的に許容され得る塩、好ましくはメトフォルミン塩酸塩、マンニトール及びポビドンを含有しており、粒外相は、ステアリン酸マグネシウム、クロスポビドン及び結晶セルロースを含有している、項目（２３）に従う医薬組成物。

（２５）粒内相は、項目（２）〜（５）のいずれかに規定されているアログリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩、好ましくは項目（２）〜（５）のいずれかに規定されているアログリプチンモノベンゾエート、ピオグリタゾンまたはその医薬的に許容され得る塩、好ましくはピオグリタゾン塩酸塩、マンニトール、ラクトース一水和物及びヒドロキシプロピルセルロースを含有しており、粒外相は、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム及び結晶セルロースを含有している、項目（２３）に従う医薬組成物。

（２６）医薬組成物中に存在している唯一の医薬活性成分は、
−アログリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩、好ましくはアログリプチンモノベンゾエート、及び
−メトフォルミンまたはその医薬的に許容され得る塩、またはピオグリタゾンまたはその医薬的に許容され得る塩、好ましくはメトフォルミン塩酸塩またはピオグリタゾン塩酸塩
である、項目（２１）〜（２５）のいずれかに従う医薬組成物。

（２７）医薬組成物中に存在する唯一の医薬活性成分は、
−アログリプチンモノベンゾエート、及び
−メトフォルミン塩酸塩またはピオグリタゾン塩酸塩
である、項目（２６）に従う医薬組成物。

（２８）医薬組成物はコーティングを含み、好ましくはコーティングは、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、二酸化チタン及び酸化鉄を含む、項目（１）〜（２７）のいずれかに従う医薬組成物。

（２９）コーティングは更に、ポリエチレングリコール及び／またはタルク、好ましくはポリエチレングリコール、より好ましくはポリエチレングリコール６０００またはポリエチレングリコール８０００（マクロゴール６０００またはマクロゴール８０００）を含む、項目（２８）に従う医薬組成物。

（３０）粒内相の重量％は、コーティングがあればそのコーティングを除いて、粒内相及び粒外相の全重量に基づいて６５〜９５重量％、好ましくは７５〜８５重量％、より好ましくは７５〜８０重量％の範囲である、項目（１）〜（２９）のいずれかに従う医薬組成物。

（３１）項目（１）〜（３０）のいずれかに規定されている医薬組成物を含むかまたはそれから構成されている医薬剤形。

（３２）剤形は、錠剤（嚥下性錠剤、口腔内崩壊錠、発泡錠、チュアブル錠、トローチ剤を含む）、またはミニタブレットを充填したカプセル剤のような固体経口剤形であり、好ましくは固体経口剤形は錠剤であり、より好ましくは錠剤はコーティング錠または非コーティング錠である、項目（３１）に従う医薬剤形。

（３３）剤形は非コーティング錠であり、適用可能な場合、力が錠剤の最長軸に加わるように錠剤をジョーの間に置く装置Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ Ｔｙｐ ６Ｄ ４．１１／６Ｄ ４．５０を用いてヨーロッパ薬局方５．０ ２．９．８に従って測定して、錠剤の硬度は、約６０〜約１５０Ｎの範囲であり、好ましくは硬度は、約６０〜約１２０Ｎの範囲であり、より好ましくは硬度は、約６０〜１００Ｎの範囲であり、さらにより好ましくは硬度は、約７０〜９０Ｎの範囲である、項目（３２）に従う医薬剤形。

（３４）錠剤を、ヨーロッパ薬局方５．０ ２．９．３に記載されているパドル法に従って、９００ｍｌの試験容量で、０．０１Ｍ ＨＣｌの試験媒体中、５０ｒｐｍの攪拌速度で光度計（波長２２８ｎｍ）を有するＳｏｔａｘ ＡＰ ８２５デバイスを用いて溶出試験にかけたとき、アログリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩の９２％以上、好ましくは９３％以上、さらにより好ましくは９４％以上が５分で溶出し、及び／またはアログリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩の９９．５％以上、好ましくは１００％以上が１０分で溶出する、項目（３１）〜（３３）のいずれかに従う錠剤。

（３５）錠剤は楕円両凸形を有している、項目（３２）〜（３４）のいずれかに従う錠剤。

（３６）錠剤は８〜１２ｍｍ、好ましくは９〜１１ｍｍの長さ、４〜７ｍｍ、好ましくは５〜６ｍｍの幅、３〜６ｍｍ、好ましくは３〜４ｍｍの高さを有している、項目（３５）に従う錠剤。

（３７）錠剤は、破断ノッチ及び／またはエンボスメントを有している、項目（３２）〜（３６）のいずれかに従う錠剤。

（３８）破断ノッチは、錠剤の片側または錠剤の両側に、好ましくは錠剤の片側に存在しており、及び／またはエンボスメントは、錠剤の片側または錠剤の両側に、好ましくは錠剤の片側に存在している、項目（３７）に従う錠剤。

（３９）粒内相及び粒外相を含む医薬組成物の製造方法であって、
（ａ）１つの医薬活性成分が２−（｛６−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）ベンゾニトリル（アログリプチン）またはその医薬的に許容され得る塩である１つ以上の医薬活性成分を含み、結晶セルロースを含まない粒内相を用意するステップ；
（ｂ）結晶セルロースを含む粒外相を用意するステップ；
（ｃ）ステップ（ａ）からの粒内相をステップ（ｂ）からの粒外相と混合して、粒内相及び粒外相を含む医薬組成物を得るステップ；
を含む前記方法。

（４０）粒内相中に存在するアログリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩は、項目（２）〜（５）のいずれかに規定されている通りであり、及び／または粒内相は更に項目（６）〜（１２）のいずれかに規定されている群から選択される１つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤を含み、医薬的に許容され得る賦形剤は結晶セルロースではない、項目（３９）に従う方法。

（４１）ステップ（ａ）は、湿式造粒ステップまたは乾式造粒ステップ、好ましくは湿式造粒ステップ、より好ましくは流動層造粒ステップを含む、項目（３９）または（４０）に従う方法。

（４２）ステップ（ａ）は、
（ａ−１）１つ以上の医薬活性成分、及び存在するならば１つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤を均一に混合して、混合物を得、
（ａ−２）ステップ（ａ−１）で得た混合物を、好ましくは水性造粒液体を用いることにより、より好ましくはヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を噴霧することにより造粒して、顆粒を得、
（ａ−３）ステップ（ａ−２）で得た顆粒を乾燥し、
（ａ−４）顆粒を微粉砕し、微粉砕した顆粒を分粒して、分粒した顆粒を得る
ことを含む、項目（３９）〜（４０）のいずれかに従う方法。

（４３）ステップ（ｂ）の粒外相は、結晶セルロースに加えて、更に項目（１３）〜（１５）のいずれかに規定されている医薬的に許容され得る賦形剤を含む、項目（３９）〜（４２）のいずれかに従う方法。

（４４）ステップ（ｃ）では、ステップ（ａ）の後に得た粒内相に粒外相を添加する、項目（３９）〜（４３）のいずれかに従う方法。

（４５）ステップ（ｃ）をタンブラーミキサーを用いることにより実施する、項目（３９）〜（４４）のいずれかに従う方法。

（４６）ステップ（ｃ）の後に得た粒内相及び粒外相を含む医薬組成物を剤形、好ましくは固体経口剤形に製剤化する更なるステップ（ｄ）を含む、項目（３９）〜（４５）のいずれかに従う方法。

（４７）固体経口剤形は、錠剤（嚥下性錠剤、口腔内崩壊錠、発泡錠、チュアブル錠、トローチ剤を含む）、またはミニタブレットを充填したカプセル剤であり、好ましくは組成物は錠剤である、項目（４６）に従う方法。

（４８）ステップ（ｄ）は圧縮ステップを含む、項目（４６）または（４７）に従う方法。

（４９）ステップ（ｃ）の混合を約５〜３０分間、好ましくは約１０〜２０分間実施する、項目（３９）〜（４８）のいずれかに従う方法。

（５０）１つの医薬活性成分が２−（｛６−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）ベンゾニトリル（アログリプチン）またはその医薬的に許容され得る塩である１つ以上の医薬活性成分を含み、結晶セルロースを含まない顆粒。

（５１）顆粒中のアログリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩の量は、顆粒の成分の全量に基づいて３〜５０重量％、好ましくは５〜３５重量％、より好ましくは７〜３０重量％の範囲である、項目（５０）に従う顆粒。

（５２）アログリプチン及びその医薬的に許容され得る塩は、項目（２）〜（５）のいずれかに規定されている通りである、項目（５０）または（５１）に従う顆粒。

（５３）更に、メトフォルミンまたはその医薬的に許容され得る塩、及び／またはピオグリタゾンまたはその医薬的に許容され得る塩、好ましくはメトフォルミン塩酸塩及び／またはピオグリタゾン塩酸塩を含む、項目（５０）〜（５２）のいずれかに従う顆粒。

（５４）更に、マンニトール、及びマンニトールとは異なり、結合剤、希釈剤、界面活性剤、安定化剤、着色剤、流動化剤及びｐＨ調節剤からなる群から選択される１つ以上の賦形剤を含み、医薬的に許容され得る賦形剤は結晶セルロースではない、項目（５０）〜（５３）のいずれかに従う顆粒。

（５５）１つ以上の賦形剤は、項目（６）〜（１２）のいずれかに規定されている通りである、項目（５４）に従う顆粒。

（５６）造粒ステップを含む、項目（５０）〜（５５）のいずれかに規定されている顆粒の製造方法。

（５７）造粒ステップは、項目（４１）または（４２）に規定されている通りである、項目（５６）に従う方法。

（５８）糖尿病、好ましくは２型糖尿病の治療方法において使用するための項目（１）〜（３０）のいずれかの医薬組成物、項目（３１）〜（３３）のいずれかに従う医薬剤形、項目（３４）〜（３８）のいずれかに従う錠剤、または項目（５０）〜（５５）のいずれかに従う顆粒。

（５９）項目（３９）〜（４９）のいずれかに規定されている方法を適用することにより得られる医薬組成物。

（６０）組成物は、錠剤（嚥下性錠剤、口腔内崩壊錠、発泡錠、チュアブル錠、トローチ剤を含む）、またはミニタブレットを充填したカプセル剤のような固体経口剤形であり、好ましくは固体経口剤形は錠剤である、項目（５９）に従う医薬組成物。

実施例２に従う錠剤の溶出プロフィールを表す。 実施例３に従う錠剤の溶出プロフィールを表す。 楕円両凸形状を有する錠剤の略図である。図３ａ)は楕円両凸錠剤の長さ及び幅を示し（上面図)、図３ｂ)は楕円両凸錠剤の高さを示す（側面図)。

図１及び２から、粒外相中にのみ結晶セルロースを含む錠剤（図２)が粒内相及び粒外相の両方に結晶セルロースを含む錠剤の溶出プロフィール（図１)に比して改善された溶出プロフィールを示すことが判明され得る。

分析のために使用した錠剤は、以下の「実施例」の欄に記載されているように製造した。

ここで、本発明を好ましい実施形態及び実施例によってより詳細に説明するが、これらは例示の目的のみで提示されており、本発明の範囲を決して限定すると意図されない。

驚くことに、本発明に従う医薬組成物を提供することにより、特に錠剤化トラブルを容易に生起するＡＰＩ、例えばアログリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩を含み、結晶セルロースを含まない粒内相、及び結晶セルロース（ＭＣ）を含む粒外相を含む医薬組成物を提供することにより、錠剤化トラブルの発生を避けることができることが知見された。これは予期せぬことである。なぜならば、従来技術で顆粒相及び粒外相の両方に結晶セルロースを存在させると、錠剤化トラブルを示さない医薬組成物が提供されることは公知であったからである。

その結果、結晶セルロースを粒内相中に含まず、粒外相中にのみ含む医薬組成物が錠剤化トラブルを示さないことは驚くことであった。理論に束縛されないが、結晶セルロースの例えば圧縮性、結合能力及び比較的低い脆砕性に関する優れた特性を、錠剤化トラブルを容易に生起するＡＰＩと組み合わせ、この結晶セルロースを医薬組成物の粒外相中にのみ存在させ、粒内相中に存在させないと、錠剤化トラブルを示さない医薬組成物が生ずることが現在推測される。

従って、本発明に従う医薬組成物は、錠剤化トラブルを本質的に全く、好ましくは全く示さず、結晶セルロースを粒内相中に存在させず、結果としてＡＰＩが錠剤化トラブルを容易に生起するものであるにもかかわらず錠剤化トラブルなしでＡＰＩ充填量を実質的に増加させ得るという大きな利点を有する医薬組成物に相当する。加えて、結晶セルロースを粒内相中に省いたので、生じた剤形は結晶セルロースを粒内相及び粒外相中に存在させた剤形と比較してより小さいサイズを有し得る。これにより、特に高齢者または子供による賛同が高まる。錠剤のような経口剤形のサイズが小さくなると、例えば飲み易くなり得るので患者の賛同が高まる。サイズは粒内相及び粒外相にＭＣを有する錠剤のサイズと匹敵するが、結晶セルロースの代わりにより多くのＡＰＩを粒内相中に存在させることも可能である。更に、結晶セルロースを粒内相中に存在させないので、この賦形剤とＡＰＩの接触がなく、よって結晶セルロースとＡＰＩ間の潜在的に有害な相互作用を避けることができる。

更に、本発明によれば、粒内相及び粒外相中に存在させるためにＭＣの量を分割させることはもはや必要でない。従って、製造方法が簡素化される。加えて、一般的に造粒ステップがそれぞれの製造バッチのサイズを決定するので、粒内相中のＭＣを省くことにより、バッチサイズを大きくすることができる。

更に、本発明は、たとえ医薬組成物（例えば、錠剤）が破断ノッチ及び／またはエンボスメントのような表面マーカーを含んでいても、得られる組成物が本質的に全く（または、全く）錠剤化トラブルを示さない医薬組成物及びその製造方法をも提供する。

よって、本発明は、粒内相及び粒外相を含む医薬組成物に関する。粒内相（項目１の特徴（ｉ）〜（ｉｉｉ））は、錠剤化トラブルを容易に生起するＡＰＩまたはその医薬的に許容され得る塩を含み、結晶セルロースを含まない。粒外相（項目１の特徴（ｉｖ））は結晶セルロースを含む。

本明細書中に医薬組成物の粒内相中にＭＣが存在しないと開示されているときはいつでも、後の段階で医薬組成物上に適用され得る可能性ある層またはコーティング中にＭＣを存在させることを排除しないことに注目すべきである。

本発明の意味の範囲内で、用語「粒内相」は、出発材料（すなわち、ＡＰＩ及び粒内相に関してリストされている医薬的に許容され得る賦形剤）を造粒することにより得られる医薬組成物の部分を指す。この造粒ステップは、例えば湿式または乾式造粒ステップであり得、好ましくは湿式造粒ステップであり、さらにより好ましくは流動層造粒ステップである。

本発明の意味の範囲内で、用語「粒外相」は、医薬組成物を得るために粒内相と混合される医薬組成物の部分を指す。粒外相は、最終剤形上に存在し得るコーティングを含まない。

粒内相を造粒方法にかける。医薬組成物の規定相（コンパートメント）を造粒方法にかけるかかけないかは、当業界で通常公知である適当なルーチンの方法を用いて当業者により評価され得る。前記方法の例は、例えば電子顕微鏡法またはラマン分光法のような映像技術である。

一般的に、造粒は、粒子間に結合を生成することにより粒子を集めて、顆粒を形成させる方法を指す。「造粒」は、湿式造粒または乾式造粒方法であり得る。よって、造粒方法は、湿式造粒ステップ（高剪断造粒、低剪断造粒、流動層造粒）、または乾式造粒ステップのような任意の適当な造粒ステップを含み得る。これらのタイプの造粒方法は当業者に公知であり、本発明では適当な通常公知のプロトコルに従って実施される。

用語「湿式造粒」は、典型的には造粒液体、及び本発明のＡＰＩを含む出発材料を用意することを含む方法を指す。造粒方法では、出発材料は、粉末、バルク、溶液、溶融液体等であり得る。インペラー（高剪断造粒機の場合のように）、低速遊星型ミキサーまたはトラフミキサー（低剪断湿式造粒方法の場合のように）、スクリュー（ツインスクリュー造粒機の場合のように）、または空気（流動層造粒機の場合のように）の影響下にあり得る出発材料と造粒液体を接触させ、造粒する。造粒液体は水性または溶媒ベースであり、例えば水、アセトン、エチルアルコール、ポリアルコール、及び適当な比のその混合物をベースとし得る。本発明の好ましい実施形態では、造粒液体は水性ベースであり、好ましくは造粒液体は水である。得られた細粒を乾燥し、得られた造粒化生成物（粒内相）を分粒プロセスにかけて、分粒した生成物を得る。好ましい実施形態では、本発明で適用される湿式造粒プロセスは、流動層造粒方法である。

用語「乾式造粒」は、造粒させようとする生成物が感湿または感熱性であり得るので、液体溶液を使用することなく細粒を形成するために使用される造粒方法を指す。水分または液体を使用することなく細粒を形成するためには、出発材料を圧縮し、緻密化しなければならない。乾式造粒方法では、一次粉末粒子を高圧下で凝集させる。典型的には、乾式造粒は、圧縮可能な大きな錠剤を作製するためにスラッキングツーリングを用いて錠剤プレス上で、または通常チルソネーターと称されるローラー圧縮機上で実施され得る。ローラー圧縮機は、常に出発材料（粉末）を２つの加圧ローラー間に均一にデリバリーするオーガフィードシステムを有する。粉末をリボンまたは小ペレットに圧縮し、ミル及び最終ブレンドに通し、その後錠剤圧縮を行ってもよい。

粒内相は細粒（顆粒）を含み、該細粒は、錠剤化トラブルを容易に生起するＡＰＩを少なくとも１つ含む。本発明の意味の範囲内で、用語「錠剤化トラブル」は、錠剤化中に起こる望まれていない事象を指す。望まれていない事象には、スティッキング（粉末のような出発材料のパンチへの付着）、バインディング（ダイと錠剤間の高い摩擦）、キャッピング（作製した錠剤のキャップ様分離）、ラミネーティング（作製した錠剤の層様分離）等が含まれる。特に、本発明は、錠剤化トラブル、例えば錠剤パンチへのスティッキング及びキャッピングに取り組む。

通常、錠剤の製造中に錠剤化トラブルが生じたらすぐに、錠剤化プロセスを停止する。よって、本発明の意味の範囲内で、用語「重大な錠剤化トラブル」は、錠剤化プロセスを開始してから２分以内に錠剤化トラブル、例えばスティッキング、バインディング、キャッピング及び／またはラミネーティングが起こることを指す。更に、本発明の意味の範囲内で、用語「錠剤化トラブル」は、２分以上、１０分以内に上に規定した錠剤化トラブルが起こることを指す。最後に、本発明の意味の範囲内で、用語「錠剤化トラブルなし」は、全錠剤化プロセス中に錠剤化トラブルが全く起こらないことを指す。

本発明の意味の範囲内で、錠剤化プロセスは、錠剤の充填、圧縮及び取出しの段階を含む。充填、圧縮及び取出しの段階は次の通りであり得る：
錠剤化プロセスは、充填段階から始まる。錠剤化しようとする材料（例えば、粒内相及び粒外相を含む錠剤化しようとする混合物）を錠剤機のダイのボアに充填し、確実に正確な容量の錠剤化しようとする材料がボアに充填されるように、錠剤化しようとする材料を平らにする。その後、充填段階が終わったら、圧縮段階を開始する。この段階で、圧縮しようとする材料をまず余分な空気を除去するために予圧縮する。次いで、錠剤化しようとする材料を所定の正確な圧力に達するまで十分に圧縮する。次いで、こうして得られた錠剤を取り出すことができるように上部パンチを邪魔にならない所に持ち上げ得る。錠剤化プロセスの最終段階は錠剤の取出しである。

錠剤化トラブルを容易に生起するＡＰＩは当業者に公知であり、錠剤化中に上にリストした望まれていない事象を生起するＡＰＩである。そのようなＡＰＩの例には、ＵＳ ２００５／０２６１２７１にリストされている化合物、好ましくは２−（｛６−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）ベンゾニトリル（アログリプチンとも称される）またはその医薬的に許容され得る塩、イブプロフェン、ビタミンＣ、マレイン酸トリメブチン等、特にアログリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩が含まれる。

本発明の概念が特に有用である最も好ましい実施形態では、医薬組成物の粒内相中に存在させるＡＰＩの１つはアログリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩、より好ましくはアログリプチン遊離塩基またはアログリプチンベンゾエート、より好ましくはアログリプチンモノベンゾエートである。アログリプチン及びその医薬的に許容され得る塩は例えばＷＯ ２００５／０９５３８１から公知である。

更に好ましい実施形態では、アログリプチンモノベンゾエートは、多形Ａまたは非晶形の形態であり、アログリプチン遊離塩基は、多形Ｂ（多形Ｂ）の形態である。

アログリプチンモノベンゾエートの多形Ａは、ＷＯ ２００７／０３５３７２に開示されている多形Ａに相当し、
それぞれの２θ値の±０．２の許容差範囲で、９．４４、１０．８４、１７．８２、１８．７５、２５．８７、２８．５２の位置（°２θ）に回折ピーク、
好ましくは、９．１２、９．４４、１０．４８、１０．８４、１１．３４、１２．４９、１２．８４、１４．０９、１４．３８、１４．９０、１５．２０、１６．８３、１７．４８、１７．８２、１８．７５、２０．０９、２０．４８、２０．６４、２０．９２、２１．１８、２１．５２、２１．８２、２２．１０、２２．８８、２３．３４、２３．６４、２３．８８、２４．２２、２４．４４、２５．８７、２６．１４、２７．０２、２７．６２、２８．０９、２８．５２、２９．０６、２９．２６、２９．７４、３０．１７、３１．６６、３３．０２、３４．３４、３４．８６、３５．１２、３５．５０、３６．０７、３７．３２、３７．５２、３７．８２、３８．０２、３８．２９の位置（°２θ）に回折ピーク、
より好ましくは、それぞれの２θ値の±０．２の許容差範囲で、次の位置（°２θ）及び相対強度（Ｉ／Ｉ_０）で

回折ピーク、
さらにより好ましくは、それぞれの２θ値の±０．２の許容差範囲で、次の位置（°２θ）及び相対強度（Ｉ／Ｉ_０）で

回折ピーク
を有するＣｕ−Κα線を用いるＸ線粉末回折パターン；
それぞれの値の±２ｃｍ^−１の許容差範囲で、１２１２、１３６５、１４４７、１６１３及び１６９７ｃｍ^−１に、好ましくは８３０、８７６、９１０、９５０、９８７、１００４、１０２６、１０６３、１０９４、１１３５、１１７３、１２１２、１２３１、１２８４、１３１６、１３３４、１３６５、１３８４、１４４７、１４５８、１４７４、１５３２、１５９２、１６１３、１６９７、２０８２、２２３０、２５４０、２５９６、２７４３、２８６０、２９５８、２９７９及び３０８５ｃｍ^−１に吸収ピークを含むＩＲスペクトル；
それぞれの値の±２ｃｍ^−１の許容差範囲で、１０６５、１１０３、１２３５、１２８８、１３３７、１３６５、１６２４、１６８９、２８８３、２９８３及び３０２６ｃｍ^−１に、好ましくは８２５、８８１、９１０、９１８、９８７、１００３、１０２７、１０３９、１０６５、１０８４、１１０３、１１３５、１１５７、１１６７、１１７２、１１８４、１２０６、１２３５、１２８８、１３３７、１３６５、１３８５、１４１７、１４４６、１４６１、１４７４、１５５７、１５７７、１５９７、１６２４、１６５２、１６８９、２２３０、２８６０、２８８３、２９５７、２９７０、２９８３、３０２６、３０５３及び３０７０ｃｍ^−１にピークを含むＦＴ−ラマンスペクトル；及び
約１７３℃〜約１９５℃に吸熱範囲を有する示差走査熱量測定スペクトル；
からなる群から選択される１つ以上の物性により特徴づけられる。

アログリプチンモノベンゾエートの非晶形はＷＯ ２００７／０３５３７２に開示されている非晶形１に相当し、
特定のピークが存在しないブロードなハロを示すＣｕ−Κα線を用いるＸ線粉末回折パターン；
１７０３、１５９９、１１１９、８６８及び８０９ｃｍ^−１に、好ましくは３０６２、２９４９、２８６１、２５７１、２２２５、２１３６、１７０３、１６５２、１５９９、１５４１、１４４０、１３７５、１２８６、１２２８、１１７２、１１３４、１１１９、１０８４、１０６８、１０２４、９４８、８６８、８３３及び８０９ｃｍ^−１に吸収ピークを含むＩＲスペクトル；
８０５、１２８０及び７０３ｃｍ^−１に、好ましくは８０５、８３４、９０４、１００２、１０２４、１０４５、１１３４、１１６８、１２０５、１２８０、１３８６、１４４３、１５７８、１６００、１６５４、１７０３、２２２５、２８６４、２９５８及び３０６５ｃｍ^−１にピークを含むＦＴ−ラマンスペクトル；及び
Ｔ_ｇ＝７０℃（開始）、１３２℃で発熱、１８３℃で吸熱開始を有する示差走査熱量測定スペクトル；
からなる群から選択される１つ以上の物性により特徴づけられる。

アログリプチンの遊離塩基の多形ＢはＷＯ ２０１０／０７２６８０に開示されているアログリプチン遊離塩基の結晶形に相当し、
それぞれの２θ値の±０．２の許容差範囲で、１０．９、１２．５、１８．０、１９．０、２１．８の位置（°２θ）に回折ピークを有するＣｕ−Κα線を用いるＸ線粉末回折パターン；
それぞれの値の±２ｃｍ^−１の許容差範囲で、３３５８．７、２２２３．７、１６４２．２、１４３３．４、８１８．４及び７７１．２ｃｍ^−１に吸収ピークを含むＩＲスペクトル；
からなる群から選択される１つ以上の物性により特徴づけられる。好ましくは、多形Ｂは、２５℃及び９０％の相対湿度で保存したときに１．６％未満の水を含有する無水形態である。

錠剤化トラブルを生起するＡＰＩ、好ましくはアログリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩の量は、粒内相中に粒内相の成分の全量に基づいて３〜５０重量％、好ましくは５〜３５重量％、より好ましくは７〜３０重量％の範囲の量である。

本発明に従う医薬組成物が本明細書中に規定されている剤形、好ましくは錠剤ならば、粒内相中のアログリプチン遊離塩基の量は、６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇ、または２５ｍｇ／剤形であり、または粒内相中のアログリプチンの医薬的に許容され得る塩の量は、６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇ、または２５ｍｇのアログリプチン遊離塩基／剤形に相当するような量であり、好ましくはアログリプチンの医薬的に許容され得る塩は、アログリプチンモノベンゾエートであり、粒内相中のその量は、８．５ｍｇ、１７ｍｇ、または３４ｍｇのアログリプチンモノベンゾエート／剤形である。

医薬組成物の粒内相は更に、製薬の分野で通常使用されている賦形剤（すなわち、医薬組成物中の活性成分ではない成分）を含有してもよい。賦形剤の選択は、各種要因、例えば顆粒相の製造方法（例えば、低剪断造粒、高剪断造粒、流動層造粒のような湿式造粒；乾式造粒）、または所望の放出プロフィール（例えば、高速／低速放出；異なるｐＨ値または摂取後の異なる時点でのＡＰＩの放出）に依存する。

典型的には、湿式造粒した医薬組成物（この粒内相が湿式造粒により製造されたならば、本発明では粒内相に相当する）は、結合剤、希釈剤、界面活性剤、安定化剤、着色剤、流動化剤及びｐＨ調節剤のような賦形剤を含有し、医薬的に許容され得る賦形剤は、結晶セルロースではない。上にリストした賦形剤の例は、当業者に公知である。

好ましい実施形態では、
結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポビドン、コポビドン（ビニルピロリドンと他のビニル誘導体のコポリマー）、メチルセルロース、アラビアゴム末、ゼラチン、アラビアガム、グアーガム、カルボポールのようなカルボマー、及びポリメタクリレートからなる群から選択され、好ましくは結合剤はＨＰＣまたはポビドンであり、より好ましくは結合剤はＨＰＣであり；
希釈剤は、炭水化物、例えばグルコースのような単糖類、スクロースやラクトース（無水ラクトース及びラクトース一水和物を含む）のようなオリゴ糖、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、コメ澱粉やコムギ澱粉のような澱粉、アルファ澱粉、リン酸水素カルシウム、及びソルビトール、マンニトール、エリトリトールやキシリトールのような糖アルコールからなる群から選択され、特に好ましい希釈剤はマンニトールであり；
界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０及びポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールからなる群から選択され；
安定化剤は、トコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチンアミド及びシクロデキストリンからなる群から選択され；
着色剤は、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号、食用レーキ顔料、赤色酸化鉄及び黄色酸化鉄のような食用着色剤からなる群から選択され；
流動化剤は、軽質無水ケイ酸、水和二酸化ケイ素及びタルクからなる群から選択され；及び／または
ｐＨ調節剤は、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩及びアミノ酸塩、例えばそのナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩からなる群から選択され；
医薬的に許容され得る賦形剤は、それぞれ相互に異なる。

さらにより好ましい実施形態では、粒内相は、医薬活性成分に加えて、医薬的に許容され得る賦形剤として結合剤及び／または希釈剤のみ、好ましくは結合剤及び希釈剤の両方を含み、結合剤及び／または希釈剤は、好ましくは上に規定される群から選択され、好ましくは結合剤はＨＰＣであり、及び／または希釈剤はマンニトールであり、医薬的に許容され得る賦形剤は、結晶セルロースではない。さらにより好ましくは、医薬組成物は粒内相を含有し、この粒内相は、医薬的に許容され得る賦形剤として、結合剤としてのＨＰＣ及び希釈剤としてのマンニトールのみを含む。

好ましくは、希釈剤は、粒内相の医薬的に許容され得る賦形剤の５０〜９９重量％、好ましくは６０〜９９重量％、より好ましくは６５〜９０重量％に相当し、及び／または結合剤は、粒内相の医薬的に許容され得る賦形剤の２〜８重量％、好ましくは３〜６重量％、より好ましくは３〜５重量％に相当する。

今回、驚くことに、本発明では、医薬組成物及び剤形のそれぞれに対して各種の有利な特性を与える賦形剤ＭＣを粒内相中に省くことができると同時に、医薬組成物及び剤形はそれぞれ、例えば製造性（たとえ破断ノッチ及び／またはエンボスメントを有する錠剤を作製しても、錠剤化トラブルの発生を避けることができる）、錠剤硬度（耐破砕性）、溶出プロフィール及び含量均一性の点で所望の特性を発揮することが知見された。

加えて、マンニトールは錠剤化トラブルを生起する賦形剤であることが公知であるが、本発明の粒内相中にマンニトールを存在させても錠剤化トラブルが生じないことは驚くことである。従来技術では、粒内相及び粒外相中に存在する結晶セルロースが錠剤化トラブルを予防することが公知であるので、錠剤化トラブルの回避はより驚くことである。しかしながら、粒内相中に結晶セルロースを存在させないが（医薬組成物の粒外相中の結晶セルロースと組み合わせて錠剤化トラブルを防止すると考えられた）、本発明ではマンニトールを存在させても錠剤化トラブルが生じない。

本発明の医薬組成物は、粒内相に加えて更に粒外相を含む。この粒外相は結晶セルロースを含む。粒内相中には結晶セルロースは存在しない。これにより、使用するＭＣの量を、一部は粒内相中に存在させ、他の部分は粒外相中に存在させる２つの部分に分割させなくてもよいという利点が生ずる。これにより、単純化した方法が得られる。更に、ＭＣが粒内相中に存在しないので、造粒方法には関係がない。造粒ステップは、通常（使用する造粒機のサイズの制約のために）バッチサイズを制限するステップであるので、粒内相中に結晶セルロースを省くことによりバッチサイズを大きくすることができる。

粒外相は、存在するＭＣに加えて、更に希釈剤、結合剤、界面活性剤、安定化剤、着色剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、流動促進剤及びｐＨ調節剤からなる群から選択される医薬的に許容され得る賦形剤を含み得、好ましくは
希釈剤は、炭水化物、例えばグルコースのような単糖類、スクロースやラクトース（無水ラクトース及びラクトース一水和物を含む）のようなオリゴ糖、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、コメ澱粉やコムギ澱粉のような澱粉、アルファ澱粉、リン酸水素カルシウム、及びソルビトール、マンニトール、エリトリトールやキシリトールのような糖アルコールからなる群から選択され、特に好ましい希釈剤はマンニトールであり；
結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポビドン、コポビドン（ビニルピロリドンと他のビニル誘導体のコポリマー）、メチルセルロース、アラビアゴム末、ゼラチン、アラビアガム、グアーガム、カルボポールのようなカルボマー、及びポリメタクリレートからなる群から選択され、好ましくは結合剤はヒドロキシプロピルセルロースまたはポビドンであり；
界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０及びポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールからなる群から選択され；
安定化剤は、トコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチンアミド及びシクロデキストリンからなる群から選択され；
着色剤は、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号、食用レーキ顔料、赤色酸化鉄及び黄色酸化鉄のような食用着色剤からなる群から選択され；
崩壊剤は、カルメロース（カルボキシメチルセルロース）、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム（セルロースカルボキメチルエーテルナトリウム塩、架橋）、クロスカルメロースカルシウム、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）及び低置換ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択され、特に好ましい崩壊剤は澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスポビドン及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択され、好ましくは崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンであり、より好ましくは崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムであり；
流動化剤は、軽質無水ケイ酸、水和二酸化ケイ素及びタルクからなる群から選択され；
滑沢剤は、ステアリン酸、タルク、ステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選択され、特に好ましい滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり；
流動促進剤は、コロイド状シリカ、疎水性コロイド状シリカ、及びタルクのような三ケイ酸マグネシウムからなる群から選択され、特に好ましい流動促進剤はコロイド状シリカ及び疎水性コロイド状シリカからなる群から選択され；及び／または
ｐＨ調節剤は、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩及びアミノ酸塩、例えばそのナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩からなる群から選択され；
医薬的に許容され得る賦形剤は、それぞれ相互に異なる。

更に好ましい実施形態では、粒外相は、結晶セルロースに加えて、医薬的に許容され得る賦形剤として滑沢剤及び崩壊剤のみを含有し、滑沢剤及び崩壊剤は、上に規定したそれぞれの群から選択される。特に好ましくは、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。

本発明に従う特に好ましい医薬組成物は、粒内相及び粒外相を含み、結晶セルロースを含有しない粒内相は、上に規定したアログリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩、及び医薬的に許容され得る賦形剤としてマンニトール及びＨＰＣを含有し、粒外相は、結晶セルロースに加えて、医薬的に許容され得る賦形剤としてクロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含有している。

本発明に従う更に特に好ましい医薬組成物は、粒内相及び粒外相を含み、粒内相は結晶セルロースを含有しないが、上に規定したアログリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩、マンニトール及びＨＰＣから構成されており、粒外相は結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムから構成されている。

好ましい実施形態では、医薬組成物の粒外相の崩壊剤は、粒外相の医薬的に許容され得る賦形剤の１０〜９０重量％、好ましくは２０〜８０重量％、より好ましくは２０〜４０重量％に相当し、滑沢剤は、粒外相の医薬的に許容され得る賦形剤の１〜１５重量％、好ましくは２〜１０重量％、より好ましくは４〜８重量％に相当し、及び／または結晶セルロースは、粒外相の医薬的に許容され得る賦形剤の４０〜９０重量％、好ましくは５５〜８５重量％、より好ましくは６５〜７５重量％に相当する。

本明細書中に開示されており、粒内相中に既に存在しているアログリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩に加えて、１つ以上の更なるＡＰＩまたはその医薬的に許容され得る塩を存在させることが可能である。これらの追加のＡＰＩは、糖尿病（例えば、１型、１．５型または２型糖尿病、妊娠糖尿病、インスリン分泌不全を伴う糖尿病、肥満糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、空腹時高血糖（ＩＦＧ））、糖尿病合併症（例えば、網膜症、白内障、大血管障害、動脈硬化症、骨減少症、高浸透圧性糖尿病昏睡、感染、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴力低下、脳血管障害、末梢血管循環障害）、高脂血症、または高血圧の治療または予防において有用である。或いは、追加のＡＰＩは、抗肥満薬、利尿剤、抗血栓剤等から選択され得る。更に好ましい実施形態では、更なる（追加）ＡＰＩは、メトフォルミン及び／またはピオグリタゾン、またはその医薬的に許容され得る塩である。その好ましい塩は、メトフォルミン塩酸塩及び／またはピオグリタゾン塩酸塩である。

更なる（追加）ＡＰＩは、医薬組成物／剤形の顆粒相中及び／または粒外相中に、及び／またはコーティングを医薬組成物を用いる剤形の製剤化中の最後のステップで適用するならば剤形のコーティング中に存在し得る。いずれの相（粒外、粒内、コーティング）に追加ＡＰＩが最も適当に存在するかは当業者に公知であり、各種要因、例えば更なるＡＰＩの所望の放出プロフィール、製造条件及び制限、例えば異なるＡＰＩ間及び／または異なる相中に存在するＡＰＩと賦形剤間の起こり得る望まれていない相互作用に依存する。本発明の好ましい実施形態では、更なる（追加）ＡＰＩは粒内相中に存在する。

好ましい実施形態では、医薬組成物は、粒内相中に唯一のＡＰＩとしてアログリプチンモノベンゾエートをメトフォルミン塩酸塩またはピオグリタゾン塩酸塩と一緒に含有している。医薬的に許容され得る賦形剤は、本明細書中の他のところに規定されている通りであり、好ましくは粒内相は、マンニトール及びＨＰＣを含み（好ましくは、それらから構成されており）、及び／または粒外相は、結晶セルロースに加えて、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含む（好ましくは、それらから構成される）。

本発明の医薬組成物の粒外相は、粒内相部分ではない医薬組成物の部分に相当する。医薬組成物を剤形に製剤化するならば、粒外相は、粒内相部分ではない医薬組成物の部分に相当し、剤形上に存在し得るコーティングの部分でない。

粒外相は、当業者に公知の任意の適当な方法により、例えばそれぞれの成分（存在するならばＡＰＩ；賦形剤）を簡単に混合することにより作製され得る。医薬組成物を製造するとき粒外相の成分を粒内相の細粒と単に混合することも可能である。本発明の意味の範囲内で、後者が好ましい。

本発明に従って１つ以上の（更なる）層及び／またはコーティングをそれぞれ医薬組成物及び剤形上に適用することも可能である。この層は、例えば保護層、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）シリーズから当業者に公知のポリマーのような適当な公知の腸溶性ポリマーを含む腸溶性コーティングであり得る。層／コーティングは医薬組成物を少なくとも部分的に、好ましくは完全に覆う。好ましい実施形態では、医薬組成物をヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；二酸化チタン；及び酸化鉄（例えば、黄色酸化鉄または赤色酸化鉄）を含むコーティングで覆う。更に、コーティングはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及び／またはタルクを含み得、好ましくはコーティングは更にＰＥＧ、より好ましくはＰＥＧ ６０００またはＰＥＧ ８０００、またはタルクを含む。

層／コーティングは、医薬組成物または剤形上に当業者に公知の適当な方法により適用され得る。例えば、フィルムコーティング溶液または分散液を医薬組成物または剤形上に慣用の適当なフィルムコーティング機により適用（例えば、噴霧）し得る。好ましい実施形態では、ＨＰＭＣ、ＰＥＧ ８０００、二酸化チタン及び酸化鉄を含む水性懸濁液を調製する。噴霧することにより錠剤コアをこの懸濁液で覆う。当業者に公知の任意の適当なフィルムコーティング機を使用し得、好ましくはフィルムコーティング機「ミニコーター」（Ｇｌａｔｔ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ／ＨＩ ｃｏａｔｅｒ Ｌｏｄｉｇｅ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用する。

好ましい実施形態では、粒内相の重量％は、もしコーティングがあるとするならばそのコーティングを除いて、粒内相及び粒外相の合計全重量に基づいて６５〜９５重量％、好ましくは７５〜８５重量％、より好ましくは７５〜８０重量％の範囲である。

本発明は更に、本明細書中の他のところに記載されている医薬組成物を含むかまたはそれから構成される医薬剤形に関する。

好ましくは、本発明に従う医薬組成物は、固体経口剤形、例えば錠剤（嚥下性錠剤、口腔内崩壊錠、発泡錠、チュアブル錠、トローチ剤を含む）、またはミニタブレットを充填したカプセル剤であり、より好ましくは固体経口剤形は錠剤である。この錠剤はコーティングされていてもいなくてもよい。

粒内相及び粒外相を所望の剤形に製剤化する方法はルーチン作業であり、当業者に公知の任意の適当な方法に従って実施され得る。例えば、錠剤を得るために粒内相及び粒外相を混合し、シングルパンチ機械（スタンピングプレス）により、またはマルチステーション機械（回転プレス）により圧縮する。本発明の好ましい実施形態では、粒内相及び粒外相を錠剤に製剤化するために回転式錠剤機（例えば、Ｆｅｔｔｅ １２００，Ｆｅｔｔｅ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用する。錠剤機は、好ましくは錠剤（平らまたは刻み目）を得るために楕円形パンチ（例えば、５．５×８．０ｍｍ）を有している。

ミニタブレットを充填したカプセル剤を得るためには、粒内相及び粒外相の混合物を小型錠剤に適した装置を用いて圧縮することによりミニタブレットを生成し、その後こうして得たミニタブレットを標準のカプセル充填装置を用いてカプセルに充填する。

本発明の錠剤は、任意の適当な形を有し得る。好ましくは、錠剤は楕円両凸形を有する。錠剤のサイズは任意の適当なサイズであり得、例えば錠剤は８〜１２ｍｍ、好ましくは９〜１１ｍｍの長さ、４〜７ｍｍ、好ましくは５〜６ｍｍの幅、３〜６ｍｍ、好ましくは３〜４ｍｍの高さを有する。

更なる実施形態では、錠剤は、好ましくは上記したサイズに加えて、破断ノッチ及び／またはエンボスメントを示す。この場合、破断ノッチは、錠剤の片側または錠剤の両側に、好ましくは錠剤の片側に存在し、及び／またはエンボスメントは、錠剤の片側または錠剤の両側に、好ましくは錠剤の片側に存在している。

このような破断ノッチ及び／またはエンボスメントが存在しているならば、本発明の作用効果が特に明らかとなる。この特定の表面構造を示す錠剤を作製するためには、前記構造のない錠剤を作製するためにのみ適当であるプレフォーミングツールと比較して、より多くの潜在的な接触（破断）点を有するプレフォーミングツールが必要である。従来の錠剤では、これらの接触点により錠剤化トラブルが生起する。しかしなから、本発明で示すように、破断ノッチ及び／またはエンボスメントを有する錠剤を製造しても、これらの錠剤は製造中錠剤化トラブルを起こさない。

本発明の（非コーティング状態の）錠剤は、粒内相中にＭＣが省かれているにもかかわらず、許容され得る錠剤硬度を示す。好ましい実施形態では、錠剤は、適用可能な場合、力が錠剤の最長軸に加わるように錠剤をジョーの間に置く装置Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ Ｔｕｐ ６Ｄ ４．１１／６Ｄ ４．５０を用いてヨーロッパ薬局方５．０，２．９．８（錠剤の耐破砕性）に従って測定して、約６０〜約１５０Ｎの範囲の硬度を示し、好ましくは硬度は約６０〜約１２０Ｎの範囲であり、より好ましくは硬度は約６０〜１００Ｎの範囲であり、さらにより好ましくは硬度は約７０〜９０Ｎの範囲である。

本発明の錠剤は改善された溶出プロフィールを示す。錠剤をヨーロッパ薬局方５．０ ２．９．３に記載されているパドル法に従って９００ｍｌの試験容量で、０．０１Ｍ ＨＣｌの試験媒体中５０ｒｐｍの攪拌速度で光度計（波長２２８ｎｍ）を有するＳｏｔａｘ ＡＰ ８２５デバイスを用いて溶出試験にかけたとき、アログリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩の９２％以上、好ましくは９３％以上、より好ましくは９４％以上が５分で溶出し、及び／またはアログリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩の９９．５％以上、好ましくは１００％以上が１０分で溶出する。

更に、本発明は、粒内相及び粒外相を含む医薬組成物の製造方法に関し、
（ａ)１つの医薬活性成分が２−（｛６−［（３Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ)−イル｝メチル)ベンゾニトリル（アログリプチン)またはその医薬的に許容され得る塩である１つ以上の医薬活性成分を含み、結晶セルロースを含まない粒内相を用意するステップ；
（ｂ)結晶セルロースを含む粒外相を用意し、好ましくはステップ（ａ)の後に得られた顆粒に粒外相を添加するステップ；
（ｃ)ステップ（ａ)からの粒内相をステップ（ｂ)からの粒外相と混合して、粒内相及び粒外相を含む医薬組成物を得るステップ；
を含む。

表現「粒内相」、「粒外相」、「アログリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩」、及び更なる表現及びプロセスステップ、特に顆粒相及び粒外相を製造するために適用されるプロセスステップに関して、本明細書中の他のところの開示を参照されたい。

粒内相は更に、本明細書中の他のところに規定されている群から選択される１つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤を含み得、医薬的に許容され得る賦形剤は結晶セルロースではない。

ステップ（ａ)、すなわち１つの医薬活性成分が２−（｛６−［（３Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ)−イル｝メチル)ベンゾニトリル（アログリプチン)またはその医薬的に許容され得る塩である１つ以上の医薬活性成分を含み、ＭＣを含まない粒内相を用意するステップは、湿式造粒ステップまたは乾式造粒ステップ、好ましくは湿式造粒ステップ、より好ましくは流動層造粒ステップを含む。特に造粒ステップを適用する場合、製造される錠剤のバッチサイズは技術的制約、例えば使用する造粒機のそれぞれの備品のサイズにより制限される。使用するＭＣの量の分割を避けることにより、すなわち粒内相中にＭＣを省くことにより、ＭＣの代わりに多量の更なる成分を使用し得るのでバッチサイズを大きくすることができる。

更に好ましい実施形態では、ステップ（ａ)は、
（ａ−１)１つ以上の医薬活性成分、及び存在するならば１つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤を均一に混合して、混合物を得；
（ａ−２)ステップ（ａ−１)で得た混合物を、好ましくは水性造粒液体を使用することにより、より好ましくはヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を噴霧することにより、顆粒を得；
（ａ−３)ステップ（ａ−２)で得た顆粒を乾燥し；
（ａ−４)顆粒を微粉砕し、微粉砕した顆粒を分粒して、分粒した顆粒を得る；
ことを含む。この顆粒は粒外相と組み合わせたときに粒内相を形成する。

造粒ステップ（ａ−２)は、使用する装置にそれぞれ適合する適当なプロトコルに従って実施され得る。例えば造粒ステップ（ａ−２)を流動層造粒乾燥装置（例えば、ＧＰＣＧ，Ｇｌａｔｔ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ)を用いて実施する場合、使用する入口空気温度は５０〜１００℃、好ましくは６０〜７０℃の範囲であり、出口空気温度は２０〜４０℃、好ましくは３０〜４０℃の範囲であり、生成物温度は２０〜３５℃、好ましくは２２〜２８℃の範囲である。それぞれの適当な装置、例えば流動層造粒乾燥装置は当業者に公知である。

ステップ（ｂ)の粒外相は、結晶セルロースに加えて、更に本明細書中の他のところに規定されている医薬的に許容され得る賦形剤を含み得る。

顆粒相の粒外相との混合（ステップ（ｃ))は、当業者に公知の任意の適当な方法に従って実施され得る。例えば、粒外相の成分を予備混合し、その後のみに粒内相に添加し／粒内相と混合し得、或いは粒外相の成分を予備混合することなく粒外相の成分を粒内相に直接添加してもよい。好ましい実施形態では、粒外相を形成する成分を粒内相に直接添加する。

好ましい実施形態では、混合ステップ（ｃ)は、約５〜３０分間、好ましくは約１０〜２０分間実施する。

医薬組成物の製造方法は、場合により、医薬組成物を剤形、好ましくは固体経口剤形、例えば錠剤（嚥下性錠剤、口腔内崩壊錠、発泡錠、チュアブル錠、トローチ剤を含む)、またはミニタブレットを充填したカプセル剤、好ましくは錠剤に製剤化するステップである追加ステップ（ｄ)を含む。医薬組成物を剤形に製剤化するステップは、任意の適当な方法を適用することにより実施され得る。好ましくは、このステップは圧縮ステップの使用を含む。しかしながら、湿式または乾式造粒のような造粒ステップを適用しない。製剤化ステップの例は上に開示されているように実施され得る。

本発明は更に、１つの医薬活性成分が２−（｛６−［（３Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ)−イル｝メチル)ベンゾニトリル（アログリプチン)またはその医薬的に許容され得る塩である１つ以上の医薬活性成分を含み、結晶セルロースを含まない顆粒に関する。本明細書中の他のところに開示されているように、本発明の医薬組成物の粒内相は、複数の細粒を含む。よって、本発明の顆粒は、本明細書中の他のところに開示されている医薬組成物を製造するために使用され得る。以後、この顆粒を「粒内相」と称する。顆粒がＭＣを含んでいないので、その製造は、従来技術の顆粒の製造と比較してより単純であり、低コストである。ＭＣが存在するかどうかは当業者に公知の任意の適当な方法に従って、例えば目視検査（電子顕微鏡)により調べられ得る。

好ましい実施形態では、顆粒中のアログリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩の量は、顆粒の成分の全量に基づいて３〜５０重量％、好ましくは５〜３５重量％、より好ましくは７〜３０重量％の範囲である。アログリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩は、本発明の他のところに規定されている通りである。

本発明に従う顆粒が更にＡＰＩとしてメトフォルミン及び／またはピオグリタゾン、またはその医薬的に許容され得る塩を含むことも可能である。好ましくは、その塩はメトフォルミン塩酸塩及び／またはピオグリタゾン塩酸塩である。

本発明に従う顆粒中に含まれ得る賦形剤は、「粒内相」に関して本明細書中の他のところに記載されている通りである。

本発明は更に、造粒ステップを含む本明細書中に記載されている顆粒の製造方法に関する。造粒ステップに関して、上の開示内容を参照されたい。

本発明は更に、本明細書中に記載されている顆粒を含む粒内相に関する。

加えて、本発明は、糖尿病、好ましくは２型糖尿病の治療方法において使用するための本明細書中に開示されている医薬組成物、本明細書中に開示されている医薬剤形、本明細書中に開示されている錠剤、または本明細書中に開示されている顆粒に関する。

最後に、本発明は、本明細書中に開示されている方法を適用することにより得られる医薬組成物に関し、この医薬組成物は好ましくは固体経口剤形、例えば錠剤（嚥下性錠剤、口腔内崩壊錠、発泡錠、チュアブル錠、トローチ剤を含む)、またはミニタブレットを充填したカプセル剤であり、好ましくは固体経口剤形は錠剤である。

本明細書中に開示されている方法を適用することにより得られる医薬組成物は、例えば錠剤硬度、含量均一性及び／または溶出プロフィールに関して、従来技術の方法を適用することにより得られる医薬組成物のそれぞれの特性と比較したとき改善された特性を示す。それぞれの特性は、同一の試験、好ましくは本明細書中に開示されている試験（含量均一性：ヨーロッパ薬局方８．０ ２．９．４０；固体剤形の溶出試験：ヨーロッパ薬局方５．０ ２．９．３；錠剤の耐破砕性（錠剤硬度)：ヨーロッパ薬局方５．０ ２．９．８)をそれぞれ適用することにより調べられる。

電子顕微鏡検査またはラマン分光法を適用することにより、（最終)生成物（例えば、錠剤)においてＭＣが粒内相中または粒外相中に存在するかどうか、特に粒内相が実際にＭＣを含んでいないかを調べる／証明することができる。更に、これらの方法を適用することにより、粒外相中に存在するＭＣの量を測定することができる。

下記実施例は本発明の方法を例示し、添付されている特許請求の範囲に記載されている発明の範囲を限定すると意図されない。

１． 製造した錠剤
１．１ 実施例１

１．２ 実施例２

１．３ 実施例３

１．４ ３つすべての実施例のための製造手順
上にリストした粒内相の成分を流動層造粒乾燥装置（ＧＰＣＧ，Ｇｌａｔｔ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ)において均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を噴霧することにより混合物を造粒し、乾燥させた。

得られた粒内相（顆粒；細粒)を微粉砕し、１．０ｍｍ篩を用いて分粒した。得られた分粒した細粒に対して、上にリストした粒外相の成分を添加し、タンブラーミキサー（Ｔｕｒｂｏｌａ（Ｒ)ミキサー，Ｂａｃｈｏｆｅｎ ＡＧ)において混合して、錠剤化用混合物を得た。

錠剤化用混合物を楕円形パンチ（５．５×８．０ｍｍ)を有する回転式錠剤機（Ｆｅｔｔｅ １２００，Ｆｅｔｔｅ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ)により打抜いて、片側に破断ノッチを有する錠剤を得た。

実施例１、２及び３の錠剤は非コーティングで製造した。実施例２及び３の錠剤を更に下記（１．５)する手順に従ってコーティングを施した。

１．５ コーティング
コーティング懸濁液、成分：

水性懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧することにより錠剤コア（粒内相及び粒外相、１．４に上記したように錠剤化した)に懸濁液をコーティングする。これは、フィルムコーティング機（Ｍｉｎｉｃｏａｔｅｒ，Ｇｌａｔｔ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ／ＨＩ ｃｏａｔｅｒ Ｌｏｄｉｇｅ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ)を用いて実施する。

しかしながら、以下の試験の場合、実施例１、２及び３の非コーティング錠（上の項目１．１、１．２、１．３)のみを使用した。

２． 実施した試験
２．１ 錠剤化トラブルの発生の評価
実施例１の錠剤：
錠剤化用混合物（粒内相及び粒外相を含む)は、錠剤化プロセスの開始後すぐに（２分以内に)重大な錠剤化トラブル（パンチへのスティッキング及びキャッピング)を示した。

実施例２の錠剤：
錠剤化用混合物（粒内相及び粒外相を含む)は、錠剤化プロセスの開始後しばらくして（２分以上後、１０分以内に)錠剤化トラブル（パンチへのスティッキング及びキャッピング)を示した。

実施例３の錠剤：
錠剤化用混合物（粒内相及び粒外相を含む)は、全錠剤化プロセス中、錠剤化トラブルを全く示さなかった（特に、パンチへのスティッキング及びキャッピングなし)。

２．２ 溶出特性の評価
粒内相及び粒外相の組成の生成物（錠剤)特性に対する影響を評価するために、溶出試験を実施した。実施例２及び３の錠剤（実施例１に従うと適当な錠剤を製造できなかった)の溶出特性をヨーロッパ薬局方５．０ ２．９．３に記載されているパドル法に従って光度計（波長２２８ｎｍ)を備えたＳｏｔａｘ ＡＰ ８２５デバイスを用いて５０ｒｐｍの攪拌速度で試験媒体０．０１Ｍ ＨＣｌ中、９００ｍｌの試験容量で調べた。

得られたそれぞれの値は、６回の異なる測定の平均値を表す。

実施例２

それぞれのグラフを図１に表す。

この図で見られ得るように、ＡＰＩ（アログリプチンモノベンゾエート)の９１％が開始から５分以内に溶出する。１０分後には９９％が溶出する。

実施例３

それぞれのグラフを図２に表す。

この図で見られ得るように、ＡＰＩ（アログリプチンモノベンゾエート)の９４％が開始から５分以内に溶出する。１０分後には１００％が溶出する。

２．３ 含量均一性の評価
粒内相及び粒外相の組成の生成物（錠剤)特性に対する影響を評価するために、含量均一性試験を実施した。

実施例２及び３の錠剤（実施例１に従うと適当な錠剤を製造できなかった)の含量均一性をヨーロッパ薬局方８．０ ２．９．４０に記載されている方法に従って調べた。サンプルの数はそれぞれ１０である。結果は次の通りであった：
実施例２：
合格判定値：５．２
実施例３：
合格判定値：４．４

これらの結果から、実施例３の錠剤の含量均一性は、実施例２の錠剤の含量均一性と比較して改善されていることが分かり得る。

Claims (15)

1. 粒内相及び粒外相を含む医薬組成物であって、
   （ｉ)前記粒内相は、１つ以上の医薬活性成分を含み；
   （ｉｉ)前記粒内相中の１つの医薬活性成分は、２−（｛６−［（３Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ)−イル｝メチル)ベンゾニトリル（アログリプチン)またはその医薬的に許容され得る塩であり；
   （ｉｉｉ)前記粒内相は結晶セルロースを含まず；
   （ｉｖ)前記粒外相は結晶セルロースを含む；
   前記医薬組成物。
2. 前記アログリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩が、アログリプチンモノベンゾエートまたはアログリプチン遊離塩基であり、前記アログリプチンモノベンゾエートは、多形Ａの形態または非晶形であり、前記アログリプチン遊離塩基は、多形Ｂの形態であり、
   前記多形Ａは、
   それぞれの２θ値の±０．２の許容差範囲で、９．４４、１０．８４、１７．８２、１８．７５、２５．８７、２８．５２の位置（°２θ)に回折ピークを有するＣｕ−Κα線を用いるＸ線粉末回折パターン；
   それぞれの値の±２ｃｍ^−１の許容差範囲で、１２１２、１３６５、１４４７、１６１３及び１６９７ｃｍ^−１に吸収ピークを含むＩＲスペクトル；
   それぞれの値の±２ｃｍ^−１の許容差範囲で、１０６５、１１０３、１２３５、１２８８、１３３７、１３６５、１６２４、１６８９、２８８３、２９８３及び３０２６ｃｍ^−１にピークを含むＦＴ−ラマンスペクトル；及び
   約１７３℃〜約１９５℃に吸熱範囲を有する示差走査熱量測定スペクトル；
   からなる群から選択される１つ以上の物性により特徴づけられ、
   前記非晶形は、
   特徴的なピークが存在しないブロードなハロを示すＣｕ−Κα線を用いるＸ線粉末回折パターン；
   １７０３、１５９９、１１１９、８６８及び８０９ｃｍ^−１に吸収ピークを含むＩＲスペクトル；
   ８０５、１２８０及び１７０３ｃｍ^−１にピークを含むＦＴ−ラマンスペクトル；及び
   Ｔ_ｇ＝７０℃（開始)、１３２℃で発熱、１８３℃で吸熱開始を有する示差走査熱量測定スペクトル；
   からなる群から選択される１つ以上の物性により特徴づけられ、
   前記多形Ｂは、
   それぞれの２θ値の±０．２の許容差範囲で、１０．９、１２．５、１８．０、１９．０、２１．８の位置（°２θ)に回折ピークを有するＣｕ−Κα線を用いるＸ線粉末回折パターン；
   それぞれの値の±２ｃｍ^−１の許容差範囲で、３３５８．７、２２２３．７、１６４２．２、１４３３．４、８１８．４及び７７１．２ｃｍ^−１に吸収ピークを含むＣｕ−Κα線を用いるＩＲスペクトル；
   からなる群から選択される１つ以上の物性により特徴づけられる、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記粒内相が更に、結合剤、希釈剤、界面活性剤、安定化剤、着色剤、流動化剤及びｐＨ調節剤からなる群から選択される１つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤を含み、前記医薬的に許容され得る賦形剤は、結晶セルロースではなく、前記医薬的に許容され得る賦形剤は、それぞれ相互に異なる、請求項１または２に記載の医薬組成物。
4. 前記粒内相が、医薬活性成分に加えて、医薬的に許容され得る賦形剤として結合剤、好ましくはＨＰＣ、及び／または希釈剤、好ましくはマンニトールのみを含み、好ましくは前記粒内相は医薬活性成分に加えて結合剤及び希釈剤の両方を含む、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
5. 前記粒外相が、結晶セルロースに加えて、更に希釈剤、結合剤、界面活性剤、安定化剤、着色剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、流動促進剤及びｐＨ調節剤からなる群から選択される医薬的に許容され得る賦形剤を含み、前記医薬的に許容され得る賦形剤はそれぞれ相互に異なる、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
6. 前記粒外相が、結晶セルロースに加えて、医薬的に許容され得る賦形剤として滑沢剤及び崩壊剤のみを含有し、前記滑沢剤は好ましくはステアリン酸マグネシウムであり、前記崩壊剤は好ましくはクロスカルメロースナトリウムである、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
7. 結晶セルロースを含有していない前記粒内相が、医薬的に許容され得る賦形剤としてマンニトール及びＨＰＣを含有し、前記粒外相が、結晶セルロースに加えて医薬的に許容され得る賦形剤としてクロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含有している、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
8. アログリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩に加えて、少なくとも１つの更なる医薬活性成分（ＡＰＩ)またはその医薬的に許容され得る塩が存在する、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
9. 前記医薬組成物中に存在する唯一の医薬活性成分が、
   −アログリプチンモノベンゾエート、及び
   −メトフォルミン塩酸塩またはピオグリタゾン塩酸塩
   である、請求項８に記載の医薬組成物。
10. 前記医薬組成物がコーティングを含み、前記コーティングは好ましくはヒプロメロース、二酸化チタン及び酸化鉄を含む、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
11. 請求項１〜１０のいずれかに規定されている医薬組成物を含むかまたはそれから構成され、好ましくは錠剤である医薬剤形。
12. 粒内相及び粒外相を含む医薬組成物の製造方法であって、
    （ａ)１つの医薬活性成分が２−（｛６−［（３Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ)−イル｝メチル)ベンゾニトリル（アログリプチン)またはその医薬的に許容され得る塩である１つ以上の医薬活性成分を含み、結晶セルロースを含まない粒内相を用意するステップ；
    （ｂ)結晶セルロースを含む粒外相を用意するステップ；
    （ｃ)粒内相及び粒外相を含む医薬組成物を得るためにステップ（ａ)からの粒内相をステップ（ｂ)からの粒外相と混合するステップ；及び場合により
    （ｄ)ステップ（ｃ)の後に得られた医薬組成物を剤形に製剤化するステップ；
    を含む前記方法。
13. ステップ（ａ)が湿式造粒ステップまたは乾式造粒ステップ、好ましくは湿式造粒ステップ、より好ましくは流動層造粒ステップを含む、請求項１２に記載の方法。
14. １つの医薬活性成分が２−（｛６−［（３Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ)−イル｝メチル)ベンゾニトリル（アログリプチン)またはその医薬的に許容され得る塩である１つ以上の医薬活性成分を含み、結晶セルロースを含まない顆粒。
15. 糖尿病の治療方法において使用するための請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物、請求項１１に記載の医薬剤形、前記医薬組成物を含むかまたはそれから構成される錠剤、または請求項１４に記載の顆粒。

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