CN102264719A - 结晶形式的有机化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种结晶形式的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈、一种制备所述结晶形式的方法及其在制造药物组合物中的用途。

Description

结晶形式的有机化合物
发明领域
本发明涉及一种结晶形式的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈，一种制备所述结晶形式的方法以及所述结晶形式在制造药物组合物中的用途。
发明背景
阿洛利停(Alogliptin)或2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈具有如下所示通式(A)且为目前开发用于治疗DPP-IV抑制剂对其具有活性的疾病，例如如Jun Feng，ZhiyuanZhang，Michael B.Wallace，Stephen L.Gwaltney等在J.Med.Chem.2007，50，第2297页及随后各页或Drugs of the Future 2008，33，第7页及随后各页所公开用于治疗糖尿病的DPP-IV抑制剂。希望销售形式为2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈的苯甲酸盐，即2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]苄腈苯甲酸盐。
Figure BDA0000070480550000011
阿洛利停的制备例如公开于WO 2005/095381和WO 2007/035629中。WO 2007/035372公开了阿洛利停苯甲酸盐的无定形形式和结晶多晶型物。根据WO 2005/095381，由反应混合物得到可推定为2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈的TFA盐的灰白色粉末。
结晶形式的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈根据所引用的文献尚不可得。
多晶现象是与一种分子出现不同晶型相关的现象。相同分子可以存在几种具有不同晶体结构且物理性能如熔点、XRPD光谱和IR光谱发生变化的结晶形式。这些多晶型物因此是共享形成晶体的该化合物分子式的不同固体形式，但它们可能具有不同的有利物理性能，这些性能可能直接影响加工和/或制造药物物质的能力，例如流动性，以及加工和/或制造药物产品的能力，例如流动性，还直接影响药物产品稳定性、溶解性能和生物利用率。
根据现有技术，例如WO 2007/035629，2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈优选在由2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2-H-嘧啶-1-基甲基)苄腈和(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐开始的合成方法之后以加成盐分离，例如以盐酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐或甲苯磺酸盐分离。所述制备方法通常导致产生通式(B)的二聚副产物，其难以从所需产物中除去：
Figure BDA0000070480550000021
因此需要生产2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈酸加成盐的改进方法，尤其是有效除去通式(B)的二聚副产物并同时适合以低成本进行大规模生产的方法。
发明概述
本发明涉及一种结晶形式的阿洛利停，其呈游离碱形式。
在一个实施方案中，本发明涉及结晶形式的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈。
在优选实施方案中，本发明涉及结晶的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈，其中X射线粉末衍射包括2θ为10.9°±0.2°、12.5°±0.2°、18.0°±0.2°、19.0°±0.2°、21.8°±0.2°的峰和/或其中红外光谱在3358.7+/-2cm-1、2223.7+/-2cm-1、1642.2+/-2cm-1、1433.4+/-2cm-1、818.4+/-2cm-1和771.2+/-2cm-1处出现峰。
在另一实施方案中，本发明涉及一种制备结晶的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈的方法，该方法包括如下步骤：
a)提供2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈在合适的氯代烃中的溶液，其中2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈的浓度足够高以允许2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈结晶；
b)以足够的量和合适的速率加入醚、脂族或芳族烃作为反溶剂，以引起2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈由步骤a)的溶液结晶；和
c)分离结晶形式的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈。
此外，本发明涉及根据权利要求1-6中任一项的结晶形式的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈在制备含有少于0.1％通式(B)的二聚杂质的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈的酸加成盐中的用途。
在另一实施方案中，本发明涉及含有少于0.1％通式(B)的二聚杂质的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈苯甲酸盐。
本发明的其他目的、特征、优点和方面对熟练技术人员而言由下列说明变得明了。然而，应理解的是该说明和下列具体实施例尽管给出了本发明的优选实施方案，但仅作为说明给出。在所公开发明的范围进行的各种变化和改性在阅读该说明并阅读本公开的其他部分之后易于为本领域熟练技术人员所明了。
附图简述
图1：由实施例1得到的结晶阿洛利停游离碱(2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈)的X射线粉末衍射图。
图2：由实施例1得到的结晶阿洛利停游离碱(2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈)的红外光谱。
发明详述
本发明涉及结晶形式的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈。
本发明的发明人惊人地发现并确认了结晶阿洛利停游离碱并且发现它在储存时稳定而且对从阿洛利停中除去某些杂质是非常有用的工具。这些性能是重要的且证明对阿洛利停游离碱的加成盐在药物配制剂中的所需应用及其工业规模制备是有利的。
阿洛利停或2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈具有通式(A)：
本发明涉及结晶的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈，尤其是其中该结晶形式呈无水形式。
在本发明上下文中，“无水形式”尤其是指在25℃和90％相对湿度下储存时含有少于1.6％水的形式。因此，根据另一实施方案，本发明涉及如上所公开的结晶形式的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈，其中该结晶形式为在25℃和90％相对湿度下储存时含有少于1.6％水的无水形式。
我们惊人地发现本发明结晶形式的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈具有低吸湿性，例如为非吸湿的，且非常适合储存。已经观察到在储存时可以避免形成不希望的副产物或降解产物-不希望受任何理论束缚-这被认为部分由水吸收引起。
本发明结晶形式的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈具有低吸湿性，例如当在约25℃和50％的相对湿度下储存60分钟时吸水率仅为约0.4重量％，当将该结晶碱在约90％相对湿度和约25℃下储存60分钟时吸水率仅为约1.6重量％。在这些试验中，湿度逐步提高/降低。在0％相对湿度下开始，每小时将湿度水平提高10％相对湿度。连续记录重量的增加/降低。所给值表示在所示相对湿度水平下储存1小时后的值。
该水易于失去，例如通过在相对湿度为60％或更低下储存。当将2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈暴露于极高相对湿度时既没有观察到晶体结构变化也没有观察到水合形式的形成。
本发明的结晶阿洛利停游离碱因此提供了以技术上非常有利的方式分离通式(A)化合物的可能性并且本身适合作为储存和运输的合适形式。本发明因此还涉及本发明结晶的阿洛利停游离碱作为阿洛利停的储存形式或运输形式的用途。
本发明还涉及填充有商业规模批料的本发明结晶的阿洛利停游离碱的储存容器。根据本发明，可以使用任何合适的储存容器，例如盒或袋。商业规模批料可以为1g至100kg，特别是5g至50kg，尤其是10g至20kg本发明结晶的阿洛利停游离碱。本发明因此还涉及填充有商业规模批料的本发明结晶的阿洛利停游离碱的储存袋，例如填充有5g至50kg，尤其是10g至20kg本发明结晶的阿洛利停游离碱的塑料袋或铝袋。本发明还涉及一种载有储存容器，尤其是本发明的储存袋的储存货架，例如Euro货架。
本发明结晶的阿洛利停游离碱可自由流动且易于例如通过过滤分离。大部分晶体在显微镜下检测时具有约4-30μm，例如约10-30μm的粒度。
本发明的另外优点是通式(A)的基础(basic intermediate)中间体的分离允许生产高纯度2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈或其酸加成盐如苯甲酸盐的方法比首先生产第一盐，例如具有腐蚀性能的盐酸盐或例如为环境上不可接受的化学物种的三氟乙酸盐，然后将该分离的第一盐转化成意欲用作药物产品的最终盐的现有技术方法简单，并且该生产无需使用在工业规模上麻烦的程序如柱层析进行。
此外，结晶的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈是化学稳定的，例如在环境温度或更低温度下，例如在环境温度下储存4个月的样品在例如通过HPLC测量时没有显示降解。
本发明的新型结晶阿洛利停游离碱例如可以通过典型的X射线粉末衍射图、红外光谱或熔点表征。这些表征各自本身足以明确限定和确认结晶形式的阿洛利停游离碱，但它们也可以相互结合。
因此，根据另一实施方案，本发明涉及如上所公开的结晶形式的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈，其中X射线粉末衍射包含2θ为10.9°±0.2°、12.5°±0.2°、18.0°±0.2°、19.0°±0.2°、21.8°±0.2°的峰。
优选结晶形式的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈的X射线粉末衍射图示于图1中。
根据另一实施方案，本发明涉及如上所公开的结晶形式的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈，其中红外光谱在3358.7+/-2cm-1、2223.7+/-2cm-1、1642.2+/-2cm-1、1433.4+/-2cm-1、818.4+/-2cm-1和771.2+/-2cm-1处出现峰。
结晶形式的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈的红外光谱示于图2中。
优选的结晶2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈可以进一步通过127.5℃±2℃的熔点表征，该熔点按照Pharmacopoeia模式使用Büchi-545仪器在1.0℃/min的加热速率和40％透射的阈值下以自动模式测量。
在优选实施方案中，本发明涉及结晶度为至少75％，优选至少80％的结晶2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈。
2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈的结晶允许以高纯度将式(A)化合物从反应混合物分离。
本发明结晶形式的阿洛利停游离碱具有的额外优点是它可以以高纯度制备。因此，在另一实施方案中，本发明涉及本发明结晶形式的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈，其含有少于1％的总杂质(面积％)，优选0.05-0.5面积％的总杂质，尤其是0.06-0.2面积％的总杂质，这通过HPLC以技术上可行的方式测量，尤其通过试验部分所公开的方法以及在稳定性和纯度试验下所公开的方法。
因此，根据另一实施方案，本发明涉及如上所公开的结晶形式的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈，其中该化合物含有少于1％的总杂质。
我们尤其发现根据本发明可以容易地分离出通式(B)的二聚副产物。因此，根据另一实施方案，本发明涉及如上所公开的结晶形式的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈，其中该化合物含有少于0.5面积％通式(B)的二聚杂质，更优选0.001-0.2面积％通式(B)的二聚杂质，特别是0.002-0.1面积％通式(B)的二聚杂质，尤其是0.005-0.07面积％通式(B)的二聚杂质，这通过试验部分(稳定性和纯度试验)所公开的方法由HPLC测量。
因此，根据另一实施方案，本发明涉及如上所公开的结晶形式的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈，其中该化合物含有少于0.5％通式(B)的二聚杂质。
在另一优选实施方案中，本发明结晶形式的阿洛利停游离碱基本不含通式(B)的二聚杂质。
此外，本发明结晶形式的阿洛利停游离碱具有的额外优点是它可以用来制备2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈或其酸加成盐如苯甲酸盐，其含有少于0.5面积％通式(B)的二聚杂质，更优选0.001-0.2面积％通式(B)的二聚杂质，特别是0.002-0.1面积％通式(B)的二聚杂质，尤其是0.005-0.1面积％通式(B)的二聚杂质，这通过HPLC测量。根据另一优选实施方案，本发明的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈或其酸加成盐如苯甲酸盐含有上述水平的通式(B)的二聚杂质，尤其是基本不含通式(B)的二聚杂质。
因此，根据一个实施方案，本发明涉及本发明结晶形式的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈在制造含有少于0.1％通式(B)的二聚杂质的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈的酸加成盐中的用途。
本发明还涉及一种制备本发明结晶形式的阿洛利停的方法。根据本发明，结晶形式的阿洛利停可以通过包括由合适溶剂结晶阿洛利停游离碱的方法得到。
因此，本发明涉及一种制备结晶2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈的方法，该方法包括如下步骤：
a)提供2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈在氯代烃中的溶液，优选其中2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈的浓度足够高以允许2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈结晶；
b)以足够的量和合适的速率加入醚如对称或不对称C2-C6烷基醚，尤其是选自二异丙醚、二甲醚和甲基叔丁基醚的醚，或脂族烃，尤其是戊烷、己烷或庚烷作为反溶剂，以引起2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈由步骤a)的溶液结晶；和
c)分离结晶形式的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈。
本发明尤其涉及一种制备结晶2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈的方法，该方法包括如下步骤：
a)提供2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈在合适的氯代烃中的溶液，其中2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈的浓度足够高以允许2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈结晶；
b)以足够的量和合适的速率加入醚、脂族或芳族烃作为反溶剂，以引起2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈由步骤a)的溶液结晶；和
c)分离结晶形式的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈。
本发明方法包括步骤a)、b)和c)。
根据步骤a)，提供2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈在氯代烃，优选二氯甲烷中的溶液。
根据本发明，任何合适的氯代烃都可用作溶剂，尤其是二氯甲烷。根据步骤b)，加入选自醚和脂族或芳族烃的合适反溶剂。根据本发明，可以使用任何合适的醚或脂族或芳族烃。
可以通过用氯代烃，优选二氯甲烷例如由反应混合物萃取通式(A)化合物的水溶液或在水和有机溶剂的混合物中的溶液而提供2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈的溶液，所述反应混合物例如来自2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2-H-嘧啶-1-基甲基)苄腈和(R)-3-氨基哌啶或其盐的反应。
在优选实施方案中，使2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2-H-嘧啶-1-基甲基)苄腈和(R)-3-氨基哌啶或其盐如(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐在C1-C4醇和水的混合物，优选异丙醇和水的混合物中，最优选以约10∶1(v/v)-2∶1(v/v)，优选约3∶1(v/v)-5∶1(v/v)，更优选约4∶1(v/v)的比例在碱，优选碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐如NaHCO3或Na2CO3存在下反应。
优选然后真空浓缩反应混合物并在水和氯代烃，优选二氯甲烷的混合物中沉淀该碱性混合物。然后优选过滤该混合物并分离各层。任选将含水碱性层额外用氯代烃，优选二氯甲烷萃取。任选借助干燥剂干燥含有有机碱的产物。优选过滤有机相以除去可能的不溶性物质或干燥剂，然后浓缩。浓缩步骤进行到2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈的浓度高到足以允许结晶，例如优选含有约至少50重量％产物的残余物，尤其是含有70-90重量％产物的残余物。
或者可以通过将油状或固体状的通式(A)化合物溶于氯代烃，优选二氯甲烷中而提供2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈的溶液。
然后在搅拌下以进行2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈的结晶的速率向该溶液中缓慢加入，尤其是滴加反溶剂醚，尤其是对称或不对称C2-C6烷基醚，例如二异丙醚、二甲醚、甲基叔丁基醚，或反溶剂脂族烃，尤其是线性脂族烃，例如戊烷、己烷或庚烷或其混合物，在5分钟至几小时内，优选在约15分钟至1小时内进行线性加料。优选的溶剂/反溶剂体系是二氯甲烷作为溶剂以及二异丙醚、甲基叔丁基醚或己烷或庚烷或其混合物作为反溶剂。可以在结晶步骤之前干燥含有2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈的溶液，但干燥步骤并不重要。适合以高收率结晶的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈浓度例如是含有至少20重量％产物的溶液，例如产物浓度为至少50重量％，例如优选产物浓度为70-90％。
根据本发明合适的溶剂包括卤代烃类，如二氯甲烷。
根据本发明方法的步骤b)，将2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈由该溶液结晶。
结晶过程的温度并不重要，例如可以使用约0℃至溶剂或溶剂混合物的沸点的温度。
然后可以通过冷却该溶液而诱发结晶。在结晶程序中可以存在种晶。冷却程序可以通过将该溶液或悬浮液冷却，优选冷却到约-20℃至约10℃，更优选约-20℃至约0℃的温度而进行。优选缓慢进行冷却，例如在几小时或例如约10-120分钟内。
根据另一实施方案，结晶可以通过加入如上所公开的反溶剂，例如醚，如对称或不对称C2-C6烷基醚，例如二异丙醚、二甲醚、甲基叔丁基醚或己烷或庚烷而诱发。任选可以加入种晶以诱发结晶。
反溶剂的用量以体积计约2-100倍于所存在的溶剂量，优选以体积计5-20倍于所存在的溶剂量。
优选在搅拌下在约环境温度至约40℃，例如约15-40℃的温度下向该浓缩溶液中加入反溶剂。在加入反溶剂之后，例如可以在冰浴中将该混合物冷却至约5℃至-20℃，例如约5℃至0℃以完成结晶。任选可以将额外的反溶剂加入含有结晶产物的悬浮液中。
因此，根据一个实施方案，本发明涉及一种制备如上所公开的结晶2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈的方法，其中步骤b)包括向该溶液中加入反溶剂以进行结晶。
根据另一实施方案，本发明涉及一种制备如上所公开的结晶2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈的方法，其中反溶剂选自醚和脂族烃。
因此，根据另一实施方案，本发明涉及制备如上所公开的结晶2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈的方法，其中该醚选自对称或不对称C2-C6烷基醚和脂族烃戊烷或己烷。
根据本发明还可以将上述方法组合而诱发结晶。
根据步骤c)，分离结晶形式的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈。
根据本发明，结晶产物可以通过常规方法，例如吸滤分离。结晶产物可以通过常规方法，例如风干、在氮气流动下干燥或真空干燥而干燥。
本发明方法还可以包括其他步骤。
可以通过已知方法容易地将高质量的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈转化成所需酸加成盐，例如所需可药用盐，例如苯甲酸盐。
因此，根据另一实施方案，本发明涉及结晶形式的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈在制备2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈的加成盐中的用途。
根据另一实施方案，本发明涉及结晶形式的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈在制备药物组合物中的用途。
通过使用本发明结晶形式的阿洛利停游离碱，可以得到仅含有少量杂质，尤其是仅含有少量通式(B)的二聚杂质的阿洛利停加成盐，例如苯甲酸盐。
因此，本发明还涉及含有少于0.1面积％通式(B)的二聚杂质，例如少于0.05面积％，例如少于0.02％，特别是0.001-0.2面积％通式(B)的二聚杂质，尤其是0.002-0.1面积％通式(B)的二聚杂质，尤其是0.005-0.1面积％，0.005-0.08面积％，0.005-0.06面积％，0.005-0.04面积％通式(B)的二聚杂质的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈苯甲酸盐，这通过HPLC测量。
因此，本发明涉及含有少于0.1％通式(B)的二聚杂质的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈苯甲酸盐。
最后，本发明涉及一种药物组合物，该组合物包含结晶形式的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈，该组合物尤其用于治疗糖尿病。
本发明由下列实施例进一步说明。
实施例
X射线粉末衍射图(XRPD)在X射线粉末衍射仪D-8(AXS-BRUKER)上采集：
θ-θ测角仪，样品转换器
靶：铜，Kα1+Kα2λ＝1.5406A
平行光束光学装置(接收Soller狭缝：0.07mm)
闪烁计数器，标准样品夹持器
收据采集：40kV，40mA，2-40°θ/2θ，0.01步进，2秒
外部d-间距标准
NIST SRM 640A(硅粉末)
所得产物的％结晶度基于粉末X射线衍射图测定。％结晶度按下式计算：
％结晶度＝100＊E/(E+F)
E＝通过将衍射图中的峰积分而得到的峰面积，表示结晶物质的量
F＝峰和背景之间的面积，表示非结晶物质的量
面积计算在5-40°2θ之间进行。将在该积分中发现的最低强度值定义为恒定的背景值并将面积为“恒定的背景值”＊35(对于面积计算，1°2θ被给以数字1)的矩形从在5-40°2θ之间积分的面积F中减去。
红外光谱(IR)在环境条件下使用分辨率为4cm-1的Bruker Tensor 27FTIR光谱仪在MKII Golden GateTM Single Reflection Diamond ATR(衰减全反射)元件上采集。为了采集光谱，以粉末形式将一刮铲尖的样品施用于金刚石表面。然后用蓝宝石砧将样品压到金刚石上并记录光谱。将洁净金刚石的光谱用作背景光谱。波数值的典型精度为约±2cm-1。因此，出现在1716cm-1处的红外峰在标准条件下在大多数红外光谱仪上可能出现在1714-1718cm-1之间。
实施例1
2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-c1-基甲基]苄腈
将(R)-3-氨基哌啶×2HCl(0.70g，4.0mmol)、NaHCO3(1.70g，20.2mmol)和H2O(1ml)的混合物搅拌5分钟。然后向该含水混合物中加入2-丙醇(4ml)和6-氯-2-(2-氰基苄基)-3-甲基尿嘧啶(0.93g，3.4mmol)。然后将该混合物在约70℃的浴温下搅拌40小时。然后通过真空蒸馏除去大部分2-丙醇。向残余物中加入CH2Cl2(25ml)和H2O(15ml)。分离各层并将含水层用CH2Cl2(15ml)萃取。合并的有机层用1M盐酸萃取两次(25ml和10ml)。将酸性水相用CH2Cl2(5ml)洗涤，通过在搅拌下加入固体NaHCO3而将pH调节为约7.5。然后将水溶液用CH2Cl2萃取两次(25ml和15ml)。有机层用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至体积为约2ml。在搅拌下在约30分钟内向残余物中加入乙醚(5ml)并将该混合物在环境温度(约22℃)下再搅拌4小时。通过过滤分离晶体并真空干燥过夜。
产量：0.80g
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.21(m，1H)，1.40(br s，2H)，1.62(m，1H)，1.76(m，1H)，1.93(m，1H)，2.38(t，1H)，2.59(t，1H)，2.91(m，2H)，3.02(m，1H)，3.31(s，3H)，5.29(AB，J＝16Hz，2H)，5.37(s，1H)，7.13(d，J＝8Hz，1H)，7.37(t，J＝8Hz，1H)，7.55(Td，J＝8Hz，J＝1Hz，1H)，7.67(Dd，J＝8Hz，J＝1Hz，1H)ppm。
HPLC纯度：99.8％；通式(B)的二聚杂质：0.06面积％(HPLC条件见稳定性和纯度试验)
％定义为面积％(在HPLC色谱图中由0-20分钟运行时间的杂质峰面积除以总峰面积再乘以100，其中忽略明显的注射峰，若存在的话。)
实施例2
2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-c1-基甲基]苄腈
在20℃下将(R)-3-氨基哌啶×2HCl(3.00g，17.3mmol)和NaHCO3(7.28g，86.7mmol)的混合物在H2O(4ml)中搅拌5分钟。向该含水混合物中加入2-丙醇(16ml)和6-氯-2-(2-氰基苄基)-3-甲基尿嘧啶(4.30g，15.6mmol)。将反应混合物在70℃的浴温下搅拌89小时。从该混合物中真空除去大部分2-丙醇。向残余物中加入CH2Cl2(100ml)和H2O(50ml)。将该混合物过滤，分离各层并将含水层用CH2Cl2(50ml)洗涤。将有机层合并并用1M HCI萃取两次(100ml和50ml)。水溶液用CH2Cl2(20ml)萃取并在搅拌下用固体NaHCO3中和。然后将该溶液用CH2Cl2萃取两次(100ml和50ml)。将有机溶液过滤并真空浓缩。在搅拌下于约5分钟内在环境温度(约20℃)下向油状残余物中加入二异丙醚(20ml)并且产物在搅拌下开始结晶。将该悬浮液再搅拌2小时，然后通过过滤分离晶体并真空干燥过夜。产量：3.55g
实施例3：
2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-c1-基甲基]苄腈
将(R)-3-氨基哌啶·2HCI(0.70g，4.0mmol)、NaHCO3(1.70g，20.2mmol)和H2O(1ml)的混合物搅拌5分钟。然后向该含水混合物中加入2-丙醇(4ml)和6-氯-2-(2-氰基苄基)-3-甲基尿嘧啶(0.93g，3.4mmol)。然后将该混合物在约70℃的浴温下搅拌40小时。然后通过真空蒸馏从反应混合物中除去大部分2-丙醇。向残余物中加入CH2Cl2(25ml)和H2O(15ml)。分离各层并将含水层用CH2Cl2(15ml)萃取。合并的有机层用1M盐酸萃取两次(25ml和10ml)。将酸性水相用CH2Cl2(5ml)洗涤，通过在搅拌下加入固体NaHCO3而将pH调节为约7.5。然后将水溶液用CH2Cl2萃取两次(25ml和15ml)。将有机层用无水MgSO4干燥、过滤并浓缩至体积为约2ml。在搅拌下于约20分钟内在室温下向残余物中加入正己烷(5ml)。晶体由该溶液沉淀并将该悬浮液在环境温度(约22℃)下搅拌4小时。然后将晶体通过过滤分离，用正己烷(5ml)洗涤并真空干燥过夜。
产量：0.87g
水含量(KF)：0.25％
实施例4：
2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-c1-基甲基]苄腈苯甲酸盐
在70℃下将3.40g 2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-c1-基甲基]苄腈和1.22g苯甲酸的混合物在200ml乙醇中搅拌1小时。使该溶液冷却至环境温度，然后保持在冰箱中约36小时。
通过过滤分离晶体并在50℃下真空干燥8小时。
HPLC纯度：99.9％，通式(B)的二聚杂质：未检测，即其水平至少低于0.05面积％。
稳定性和纯度试验：
HPLC条件：
设备：Agilent 11系列
柱：YMC-Pro C18；150×4.6mm，S-5μm，120A
洗脱剂：移动相A：在1000g水中的3.884g酰胺基磺酸；移动相B：在250g水和588g乙腈中的3.884g酰胺基磺酸。
在波长220nm下测量；注射体积7μl，炉温40℃，流速1.0ml/min样品制备：将约10mg结晶形式的阿洛利停游离碱样品溶于10ml乙腈中并将该溶液用水配成25ml
运行时间20min
梯度：
  t(min)  ％A   ％B
  0  70   30
  14  0   100
  19  0   100
  20  70   30

Claims (10)

1.结晶形式的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈。
2.根据权利要求1的结晶形式的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈，其中所述结晶形式为在25℃和90％相对湿度下储存时含有少于1.6％水的无水形式。
3.根据权利要求1或2的结晶形式的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈，其中X射线粉末衍射包含2θ为10.9°±0.2°、12.5°±0.2°、18.0°±0.2°、19.0°±0.2°、21.8°±0.2°的峰。
4.根据权利要求1-3中任一项的结晶形式的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈，其中红外光谱在3358.7+/-2cm-1、2223.7+/-2cm-1、1642.2+/-2cm-1、1433.4+/-2cm-1、818.4+/-2cm-1和771.2+/-2cm-1处出现峰。
5.根据权利要求1-4中任一项的结晶形式的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈，其中所述化合物含有少于1％的总杂质。
6.根据权利要求1-4中任一项的结晶形式的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈，其中所述化合物含有少于0.5％通式(B)的二聚杂质。
7.一种制备结晶的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈的方法，包括如下步骤：
a)提供2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈在合适的氯代烃中的溶液，其中2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈的浓度足够高以允许2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈结晶；
b)以足够的量和合适的速率加入醚、脂族或芳族烃作为反溶剂，以引起2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈由步骤a)的溶液结晶；和
c)分离结晶形式的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈。
8.根据权利要求7的方法，其中所述醚选自对称或不对称C2-C6烷基醚且所述脂族烃选自戊烷或己烷。
9.根据权利要求1-6中任一项的结晶形式的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈在制造含有少于0.1％通式(B)的二聚杂质的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈的酸加成盐中的用途。
10.2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈苯甲酸盐，含有少于0.1％通式(B)的二聚杂质。
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