JP5794999B2 - 4−[2−[[5−メチル−1−(2−ナフタレニル)−1h−ピラゾール−3−イル]オキシ]エチル]モルホリン塩 - Google Patents
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Description
a)4-[2-[[5-メチル-1-(2-ナフタレニル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ]エチル]モルホリンと塩酸を含有する溶液とを混合する工程と、
b)得られる塩酸塩を単離する工程と
を含む。
分析技術
得られた化合物63の様々な塩を同定するために、以下の技術を本発明において使用する。
DSC分析をMettler Toledo DSC822eにおいて記録した。1〜2mgの試料を、ピンホール蓋(pinhole lid)を備えた40μLのアルミニウムのるつぼへ量り入れ、窒素下(50mL/min)、30℃から300℃まで10℃/minの加熱速度で加熱した。データ収集および評価を、ソフトウェアSTAReを用いて行った。
熱重量分析をMettler Toledo SDTA851eにおいて記録した。3〜4mgの試料を、(ミクロ天秤MX5, Mettlerを用いて)蓋のない40μLのアルミニウムのるつぼに量り入れ、10℃/min、30〜300℃にて窒素下(80mL/min)で加熱した。データ収集および評価を、ソフトウェアSTAReを用いて行った。
ATMおよび自動BACS-120オートサンプラーと共にz-グラジエント5mm BBO(Broadband Observe)プローブを備えたBruker Avance 400 Ultrashield NMR分光計において、重水素化クロロホルムまたはメタノール中で、プロトン核磁気共鳴分析を記録した。2〜10mgの試料を0.7mLの重水素化溶媒中に溶解させてスペクトルを得た。
MKIIゴールデンゲート1回反射ATRシステム、励起源としての中赤外光源、およびDTGS検出器を備えたBruker Tensor 27を用いて、FTIRスペクトルを記録した。32回スキャン、4cm-1の分解能でスペクトルを得た。この分析を行うのに試料調製は必要としなかった。
4-{2-[5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン(化合物63)およびその塩酸塩(実施例1)の合成
1H-NMR (DMSO-d6)δppm: 10.85 (bs, 1H)、7.95 (m, 4H)、7.7 (dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H)、7.55 (m, 2H)、5.9 (s, 1H)、4.55 (m, 2H)、3.95 (m, 2H)、3.75 (m, 2H)、3.55〜3.4 (m, 4H)、3.2 (m, 2H)、2.35 (s, 3H)。
HPLC純度:99.8%。
本発明で使用される試料は実施例1である。塩基(化合物63)をCH2Cl2を用いて実施例1の塩基性水溶液(pH>10、NaOHの0.5M水溶液を用いる)から抽出し、オレンジ色の油状物を得た。
先に得られたオレンジ色の油状物のように(実施例1を参照のこと)、最初に1mLの化合物63の0.107M溶液を、対応する対イオンの0.107Mメタノール中溶液1mLを含むメタノール中に混合させて、塩を調製した。この混合物を1時間撹拌し、溶媒を真空蒸発させ(Genevac、8mmHg)、塩に応じて油状物または白色固体を得た。
- pKa化合物63(pKaが6.7)よりもpKaが少なくとも3単位低い酸
- 薬学的に許容可能な化合物である酸
- ステップ1:塩の結晶化のスクリーニング
- ステップ2:塩の最適化および特性決定
- ステップ3:選択した塩の大スケール調製
最初に、40mgのスケールで以下の10種の溶媒:アセトン、酢酸エチル、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2-ブタノール、アセトニトリル、およびテトラヒドロフランにおいて、Table 2(表2)に示す10種の対イオンを有する化合物63の結晶化スクリーニングを行った。この手順は、既知の濃度のメタノール溶液から化合物63および様々な酸の対イオンの等モルの混合物を調製することから始めた。得られる粗生成物を、メタノールを蒸発させた後に先に挙げた高温溶媒から結晶化させた。各酸および化合物63の混合物の溶解度に応じて異なる結晶化のストラテジーを使用し、したがって固体は異なる手順を用いて得られた。いくつかの酸では、混合物は高温の結晶化溶媒に可溶ではなく、スラリー固形物が得られた。他のケースでは、固体は室温での溶液の冷却中に、または4℃または-18℃にて数日後に結晶化した。最後に、いくつかの結晶化の試みにおいて、室温で溶媒をゆっくり蒸発させた後に固体を得た。いくつかのケースにおいて、1つの結晶化の試みにつき複数の固体が得られた。
化合物63のフマル酸塩の調製
最初のスクリーニングの間、フマル酸塩の結晶化を10種の異なる溶媒で試みた。様々な結晶化法を用いて、すなわちスラリーによって、飽和溶液の冷却によって、または溶媒の完全な蒸発後に、塩に相当する結晶性固体がDMFおよびクロロホルムを除くすべての溶媒で得られた。クロロホルムでは最初の酸が回収されたが、一方DMFではオレンジ色の油状物として塩が分離された。2つの非溶媒和固体が得られ、1つ目はメタノール、イソプロパノール、およびブタノールにおいて、2つ目はエタノールにおいてのみ得られた。最後に、溶媒和物はアセトン、酢酸エチル、およびTHFにおいて得られ、2つの固体の混合物がアセトニトリルにおいて生成した。
1H-NMR (400MHz, d4-メタノール)δ: 2.35 (s, 3H)、2.92〜3.00 (m, 4H)、3.17 (t, J = 5Hz, 2H)、3.80 (t, J = 5Hz, 4H)、4.44 (t, J = 5Hz, 2H)、5.83 (s, 1H)、6.72 (s, 2H)、7.52〜7.62 (m, 3H)、7.89〜7.96 (m, 3H)、8.00 (d, J = 9Hz, 1H)。
FTIR (ATR) υ: 3435、3148、3037、2943、2855、1876、1731、1664、1650、1559、1509、1488、1446、1394、1372、1314、1236、1186、1166、1133、1098、1081、1047、1014、981、932、917、859、816、787、769および748cm-1。
化合物63のマレイン酸塩の調製
最初のスクリーニングの間、フマル酸塩の結晶化を10種の異なる溶媒で試みた。塩は評価したすべての溶媒において非常に溶けやすかった。塩の溶解度が20mg/mLであった酢酸エチルを除いて、50〜200mg/mLの溶解度が認められた。溶液を室温まで冷却した後か、またはクロロホルム、メタノール、およびDMFについては溶媒を完全に蒸発させた後に、結晶性固体がすべての溶媒において得られた。4つの異なる固体を検出した。非溶媒和結晶相が大部分の結晶化物において得られた。さらに、溶媒和物がTHFにおいて生成し、実験のうちの3つにおいて他の2つの完全に特性決定された固体が生成した。
1H-NMR (400MHz, d-クロロホルム)δ: 2.35 (s, 3H)、3.02〜3.64 (m, 6H)、3.99 (t, J = 5Hz, 4H)、4.61〜4.66 (m, 2H)、5.70 (s, 1H)、6.30 (s, 2H)、7.50〜7.58 (m, 3H)、7.79〜7.82 (m, 1H)、7.84〜7.95 (m, 3H)。
FTIR (ATR) υ: 3043、2853、1707、1619、1599、1557、1487、1445、1374、1357、1340、1302、1237、1163、1135、1096、1041、1022、930、919、861、817、762および750cm-1。
化合物63のメタンスルホン酸塩の調製
1回目の組の10種の溶媒を用いた最初のスクリーニングの間、メタンスルホン酸塩は結晶化させることができなかった。この塩は評価したすべての溶媒に非常に溶けやすく(>200mg/mL)、溶媒を完全に蒸発させた後に油状物が得られた。2回目の組のより非極性の9種の溶媒において結晶化を試みた場合、溶媒を蒸発させた後、または油状の塩が溶解しなかったために、実験の大部分でやはり油状物が回収された。しかし、油状物としての過剰の塩を分離した後に-18℃に冷却されたトルエン溶液から塩に相当する結晶性固体が得られた。したがって、トルエンを塩の合成の最適化およびスケールアップのために選択した。
1H-NMR (400MHz, d-クロロホルム)δ: 2.36 (s, 3H)、2.84 (s, 3H)、3.03〜3.15 (m, 2H)、3.54〜3.61 (m, 2H)、3.63〜3.71 (m, 2H)、3.97〜4.05 (m, 2H)、4.10〜4.20 (m, 2H)、4.71〜4.76 (m, 2H)、5.75 (s, 1H)、7.50〜7.59 (m, 3H)、7.79〜7.82 (m, 1H)、7.84〜7.95 (m, 3H)。
FTIR (ATR) υ: 3018、2957、2920、2865、2693、2627、1634、1602、1562、1509、1485、1435、1392、1376、1265、1221、1164、1131、1098、1049、1033、1007、934、914、862、822、772および759cm-1。
化合物63のエタンスルホン酸塩の調製
1回目の組の10種の溶媒を用いた最初のスクリーニングの間、エタンスルホン酸塩はアセトニトリルにおいてのみ結晶化させることができた。しかし、この塩は評価したすべての溶媒に非常に溶けやすい(>200mg/mL)ため、溶媒を完全に蒸発させた後にのみ固体が得られた。残りの実験では、溶媒を完全に蒸発させた後に油状物が生成した。2回目の組のより非極性の9種の溶媒において結晶化を試みた場合、3つの固体がメチルtert-ブチルエーテル、酢酸イソブチル、およびトルエンにおいて、油状の塩と混ざって得られた。これらの実験において、油状の塩は完全には溶解しなかった。トルエンを塩の合成の最適化およびスケールアップのために選択した。
1H-NMR (400MHz, d-クロロホルム)δ: 1 .37 (t, J = 7Hz, 3H)、2.36 (s, 3H)、2.93 (q, J = 7Hz, 2H)、3.03〜3.15 (m, 2H)、3.55〜3.62 (m, 2H)、3.64〜3.72 (m, 2H)、3.96〜4.04 (m, 2H)、4.11〜4.21 (m, 2H)、4.71〜4.77 (m, 2H)、5.75 (s, 1H)、7.50〜7.59 (m, 3H)、7.79〜7.83 (m, 1H)、7.84〜7.95 (m, 3H)。
FTIR (ATR) υ: 3021、2958、2924、2863、2625、2488、1633、1603、1565、1508、1485、1470、1437、1391、1376、1353、1334、1265、1242、1210、1160、1149、1131、1098、1027、1008、978、934、916、856、819、776および739cm-1。
化合物63のリンゴ酸塩の調製
1回目の組の10種の溶媒を用いた最初のスクリーニングの間、リンゴ酸塩はアセトニトリルおよびイソプロパノールにおいて結晶化させることができた。しかし、この塩は両方の溶媒に非常に溶けやすく(>200mg/mL)、完全に蒸発させた後にのみ2つの固体が得られた。残りの実験では、溶媒を完全に蒸発させた後に油状物が生成した。2回目の組のより非極性の9種の溶媒において結晶化を試みた場合、塩はより溶けにくいが、3-ペンタノンにおいてのみ結晶性固体が得られた。他の実験では油状物が得られた。これらの結果を考慮して、3-ペンタノンを塩の合成の最適化およびスケールアップのために選択した。
1H-NMR (400MHz, d4-メタノール)δ: 2.35 (s, 3H)、2.59 (dd, J1 = 16Hz, J2 = 7Hz, 1H)、2.79 (dd, J1 = 16Hz, J3 = 5Hz, 1H)、2.89〜2.97 (m, 4H)、3.13 (t, J = 5Hz, 2H)、3.80 (t, J = 5Hz, 4H)、4.39 (dd, J2 = 7Hz, J3 = 5Hz, 1H)、4.43 (t, J = 5Hz, 2H)、5.83 (s, 1H)、7.52〜7.61 (m, 3H)、7.89〜7.96 (m, 3H)、8.00 (d, J = 9Hz, 1H)。
化合物63のマロン酸塩の調製
1回目の組の10種の溶媒を用いた最初のスクリーニングの間、マロン酸塩はイソプロパノールにおいて結晶化させることができた。しかし、この塩はこの溶媒に非常に溶けやすく(>200mg/mL)、これはスケールアップにおける問題を予期させた。このため、2回目の組のより非極性の9種の溶媒において結晶化を試みた。この2回目の組の実験において、高温で大部分の塩を油状物として分離した後に、飽和溶液を-18℃まで冷却させた場合に、メチルtert-ブチルエーテルからのみ結晶性固体が得られた。
1H-NMR (400MHz, d-クロロホルム)δ: 2.35 (s, 3H)、3.10〜3.40 (m, 4H)、3.23 (s, 2H)、3.40〜3.46 (m, 2H)、3.97 (t, J = 5Hz, 4H)、4.59〜4.64 (m, 2H)、5.70 (s, 1H)、7.49〜7.58 (m, 3H)、7.79〜7.82 (m, 1H)、7.84〜7.95 (m, 3H)。
FTIR (ATR) υ: 3148、3027、2942、2857、1718、1621、1599、1561、1488、1443、1374、1343、1308、1260、1165、1135、1097、1080、1046、1022、1011、932、918、863、819および752cm-1。
化合物63と硫酸およびL-酒石酸との塩を形成する試みは不成功に終わり、油状物のみが得られた。
熱力学的溶解度
pH7.4およびpH2での熱力学的溶解度の一般的プロトコルを以下に記載する。
緩衝液 pH7.4(50mM)
リン酸塩緩衝液pH7.4を次の通りに調製した:
- 25mMのNa2HPO4.12H2O溶液(1lの水に対して8.96gの重量)を調製した
- 25mMのKH2PO4溶液(1lの水に対して3.4gの重量)を調製した。
- 812mlの第2リン酸ナトリウム溶液および182mlのリン酸カリウム溶液を混合し、チェックしたpHは7.4であった。
- Eppendorf社のStirrer Thermomixer Control(25℃、1250rpm)
- セミマイクロpH複合電極を有するpHメーター
を用いて試料を平衡化した。
対象の化合物
2mgをHPLCバイアルに秤量し(繰り返しにより)、1mlの緩衝液を加えた。バイアルをThermomixer Comfort撹拌機中で24時間25℃に維持した。続いて4000rpmで15分間遠心分離した。
溶液A: 5mlメタノール中2mg(400μg/ml)
溶液B: 1mlの溶液Aをメタノールで10mlにする(40μg/ml)
溶液C: 5mlの溶液Bをメタノールで50mlにする(4μg/ml)
溶液D: 4mlの溶液Cをメタノールで10mlにする(1.6μg/ml)
溶液E: 5mlの溶液Dをメタノールで25mlにする(0.32μg/ml)
- カラム: XBridge C18(または同様のもの)2.5μm 4.6x50mm
- 温度: 35℃
- 移動相: ACN/重炭酸アンモニウム10mM。
- グラジエント: 0〜3.5分: 15% ACNから95% ACNまで
3.5〜5分: 95% ACN
5〜6分: 95から15% ACN
6〜8分: 15% ACN
- 流量: 1.5ml/min
- 検出:紫外線吸収極大付近。
先の手順を、HCl 0.01Nを用いて行った。
記載したプロトコルに従い、227μg/ml(pH=7.4)と得られた。図29の関連のグラフを参照のこと。
薬物動態パラメーターCmaxおよびAUC
1回の25mg/kg(化合物63として表す)の経口投与に続いてWistar Hannoverラットにおける実施例1の薬物動態学を試験した。この目的のために、血漿試料を異なる時点で採取し、蛍光検出によるHPLC(高速液体クロマトグラフィー)法を用いて分析した。
2つのグループをこの試験で用いた。グループ1はビヒクルを摂取し、グループ2は実施例1を25mg/kgにて10mL/kgの投与体積で摂取した。
先に検証した分析法によって試料を分析した。つまり、ラット血漿試料を室温で解凍し、およそ4℃にて3000rpmで10分遠心分離した。300μlの血漿試料をバイアルに入れ、30μlの内部標準の希釈標準溶液を加えた。バイアルにキャップをして完全に混合した。
1.カートリッジをメタノールで1分間、1.5ml/minにて活性化させる。
2.カートリッジを水で2分間、1.5ml/minにて活性化させる。
3.水で1.5分、1.0ml/minにて、試料をカートリッジに装入(80μl)する。
4.水/ACN(90/10、v/v)で30秒間、1.5ml/minにてすすぐ。
5.移動相を用いて1分間、0.5ml/minにて試料を溶出させる。
6.水およびメタノールでカートリッジおよびキャピラリーを洗浄する。
非コンパートメント動態(non-compartmental kinetics)によってソフトウェアプログラムWinNonlin Professionalバージョン5.0.1.を用いて、平均血漿中濃度曲線から薬物動態パラメーターを得た。
記載のプロトコルに従って、Cmax: 1152.8ng/ml、AUC0-t: 1218.4ng.h/ml、およびAUC0-∞: 1249.6ng.h/mlが得られた。図30の関連のグラフを参照のこと。
Claims (6)
- 4-[2-[[5-メチル-1-(2-ナフタレニル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ]エチル]モルホリンの塩酸塩。
- a) 4-[2-[[5-メチル-1-(2-ナフタレニル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ]エチル]モルホリンと塩酸を含有する溶液とを混合する工程と、
b)得られる塩酸塩を単離する工程と
を含む、請求項1に記載の塩酸塩の調製方法。 - 薬剤として使用するための、請求項1に記載の塩酸塩。
- シグマ受容体媒介性疾患または状態の治療および/または予防において使用するための、請求項1に記載の塩酸塩。
- 下痢;リポタンパク障害;偏頭痛;肥満;関節炎;高血圧;不整脈;潰瘍;学習欠損、記憶欠損、および注意欠陥;認知障害;神経変性疾患;脱髄疾患;コカイン、アンフェタミン、エタノール、およびニコチンを含めた薬物および化学物質への依存症;遅発性ジスキネジア;虚血性脳卒中;てんかん;脳卒中;ストレス;癌;鬱病、不安症、若しくは統合失調症である精神病性状態;炎症;または自己免疫疾患から成る群から選択される疾患の治療および/または予防において使用するための、請求項1に記載の塩酸塩。
- 前記精神病性状態が鬱病である、請求項5に記載の塩酸塩。
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