TWI482767B

TWI482767B - ４－［２－［［５－甲基－１－（２－萘基）－１ｈ－吡唑－３－基］氧基］乙基］嗎福林的鹽類

Info

Publication number: TWI482767B
Application number: TW099140791A
Authority: TW
Inventors: Maria Rosa Cuberes-Altisent; Lluis Sola-Carandell; Urko Garcia-Couceiro
Original assignee: Esteve Labor Dr
Priority date: 2009-11-25
Filing date: 2010-11-25
Publication date: 2015-05-01
Also published as: MY160018A; CA2781744A1; WO2011064315A1; ZA201203771B; ES2589045T3; AU2010323116A1; RU2559325C2; SI2503993T1; ME02481B; RS55099B1; PT2503993T; LT2503993T; CN105859624A; EP2503993B1; KR20130004244A; TW201129560A; US20130143884A1; HUE029283T2; BR112012012456A2; KR20170096225A

Description

4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]嗎福林的鹽類

本發明係關於4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]嗎福林的鹽類，特別係關於氯化氫鹽，係關於包含彼之醫藥組成物，及係關於彼於治療和/或預防與σ受體相關的疾病之用途。

近年來，因為對於與標的疾病相關的蛋白質結構和其他生物分子的更佳瞭解，而極有助於新療劑的開發。這些蛋白質的一個重要的種類係σ受體，一種中樞神經系統(CNS)的細胞表面受體，其與憂鬱、鴉片的幻覺和心血管刺激劑有關。由σ受體的生物和功能之研究，證據顯示σ受體配體可用以治療精神病和運動失調，如肌張力不全和遲發性運動不能，和與亨廷頓氏舞蹈病(Huntington's chorea)或妥瑞症候群(Tourette’s syndrome)和帕金森氏症(Walker,J.M.等人,Pharmacological Reviews,1990,42,355)。已經報導已知的σ受體配體林卡唑(Rimcazole)在臨床上展現治療精神病的效果(Snyder,S.H.,Largent,B.L.J.Neuropsychiatry 1989,1,7)。σ受體結合對於某些鴉片劑苯并嗎啡(benzomorphan)(如(+)SKF 10047、(+)環唑辛(cyclazocine)和(+)潘他唑新(Pentazocine))及一些猝睡藥(如易寧優(haloperidol))的右旋異構物具有優先親和性的位置。

σ受體具有至少兩種亞型，其可藉這些醫藥活性藥的立體選擇異構物區分。SKF 10047具有對於σ-1位置的奈米分子親和性，並具有對於σ-2位置的微米分子親和性。易寧優對於此二種亞型具有類似的親和性。雖然認為黃體素為內生的σ配體之一，但尚未知道內生的σ配體。可能的σ位置媒介的藥物功效包括調整麩胺酸酯受體功能、神經傳導回應、神經保護、行為和認知(Quirion,R.等人，Trends Pharmacol. Sci.,1992,13:85-86)。大部分的研究推論σ結合位置(受體)係訊號傳導串聯的質膜要素。報導認為係選擇性σ配體的藥已被評估作為抗精神病藥(Hanner,M.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.,1996,93:8072-8077)。σ受體於CNS、免疫和內分泌系統中的存在建議其似乎能夠作為這三個系統之間的連結。

就σ受體的促效劑或拮抗劑的潛在治療應用觀之，已針對尋找選擇性配體作出許多努力。因此，先前技術揭示不同的σ受體配體。4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]嗎福林係此具有潛力的σ受體配體之一。該化合物及其合成於WO 2006/021462中揭示及申請。

4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]嗎福林是一種高度選擇性的σ-1受體拮抗劑。其在慢性和急性疼痛，及特別是神經痛，的治療和預防中展現強烈的拮抗活性。該化合物的分子量為337.42 uma。該化合物的結構式為：

欲實現其醫藥發展和瞭解其潛能，此技術中對於將有助於製備此活性醫藥成份的較佳調合物之4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]嗎福林的其他形式有需求存在。此外，該化合物的新形式亦可改良其產製、處理和儲存特性及其療效，如藥用性質。

就這一點而言，化合物的替代形式可具有廣泛不同的性質，例如，增進的熱力學安定性、較高純度或改良的生物利用性(如，較佳吸收、溶解狀態)。特定化合物形式亦有助於化合物調合物之製造(如，增進的流動性)、處理和儲存(如，非吸濕、長保存期限)或得以使用較低劑量的療劑，藉此降低其潛在的副作用。因此，提供此具有醫藥用途所欲性質之形式有其重要性。

本發明的發明者在致力於4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]嗎福林(文中稱為“化合物63”)之研究之後，訝異地發現及確定其一些鹽類且特定言之，其氯化氫鹽提供有利產製、處理、儲存和1或治療性質。

因此，本發明的第一方面係關於4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]嗎福林的鹽類，其選自乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、氯化氫鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽和甲磺酸鹽。

較佳實施例中，本發明針對4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]嗎福林的氯化氫鹽(文中稱為“P027”或“實例1”)。

該P027化合物的分子量為373.88 uma，pKa為6.73且熔點為194.2℃。該化合物在水中的溶解度極佳且完全溶於甲醇、1N鹽酸和二甲亞碸中。其略溶於乙醇，微溶於丙酮且特別不溶於乙酸乙酯和1N氫氧化鈉中。相較於其相關的鹼，該產物在活體中具有較佳溶解和吸收特性。

另一方面，本發明係關於一種製造4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]嗎福林的氯化氫鹽之方法，包含：

a)　令4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]嗎福林與含有氫氯酸的溶液混合，和

b)　單離所得的氯化氫鹽。

本發明的另一方面包括醫藥組成物，其包含4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]嗎福林的氯化氫鹽和醫藥可接受的載體、輔藥或賦形劑。

本發明的另一方面係關於4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]嗎福林的氯化氫鹽，其作為藥品，較佳作為σ配體，即，用以治療和/或預防σ受體媒介的疾病或狀況。

本發明的另一方面係關於治療和/或預防σ受體媒介的疾病之方法，該方法包含對須要此治療的患者施以有效量之前文界定的化合物或其醫藥組成物。

這些方面和其較佳實施例亦另於申請專利範圍中界定。

本發明者發現化合物P027，其為4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]嗎福林的氯化氫鹽，特別由於其為晶狀固體(此簡化了單離、純化和處理)的事實而具有優點。

事實上，在鹽類的徹底篩選之後，本發明者發現多種酸(如硫酸或L-酒石酸)在與4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]嗎福林混合之後，不是提供固體，而是提供油。此外，在用以得到固體形式的鹽之適當的酸中，就易製備、物理安定性、放大規模、溶解度等而言，氫氯酸係提供較佳結果者。因此，本發明主要係針對4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]嗎福林的氯化氫鹽。

4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]嗎福林的氯化氫鹽可藉由將氫氯酸溶液加至其溶於適當溶劑中的對應鹼而製得。特別的實施例中，習慣上，P027化合物可藉由將游離鹼化合物溶於經HCl飽和的乙醇中而得到。

如前所示者，已報導4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]嗎福林係高度選擇性σ-1受體拮抗劑，於慢性和急性疼痛，及特別是神經痛，的治療和預防中，展現強烈拮抗活性(參照WO 2006/021462)。現發現4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]嗎福林的氯化氫鹽特別適合作為藥品。本發明因此另提供包含4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]嗎福林氯化氫和醫藥可接受的載體、輔藥或賦形劑之藥品或醫藥組成物用以施用於患者。

更特別地，P027化合物可用以治療和/或預肪σ受體媒介的疾病或狀況。

更佳的實施例中，P027化合物用以製造用於治療和/或預防疾病的藥品，該疾病選自腹瀉；脂蛋白失調；偏頭痛；肥胖；關節炎；高血壓；心律不整；胃潰瘍；學習、記憶和專注不足；認知障礙；神經變性疾病；脫髓鞘症；藥物和化學物質(包括可卡因、安非他命、乙醇和尼古丁)成癮；遲發性不自主運動；缺血性中風；癲癇症；中風；壓力；癌症；精神病情況，特別是憂鬱、焦慮或精神分裂症；發炎；或自體免疫疾病。

根據本發明之醫藥組成物的輔助材料或添加劑可選自載體、賦形劑、載體材料、潤滑劑、填料、溶劑、稀釋劑、著色劑、調味劑(如糖)、抗氧化劑、黏合劑、黏著劑、粉碎劑、抗黏附劑、助流劑和/或膠著劑。在栓劑的情況中、此可為蠟或脂肪酸酯或防腐劑、乳化劑和/或用於經腸施用的載體。這些輔助材料和/或添加劑之選擇及用量將取決於醫藥組成物的施用形式。

根據本發明之藥用或醫藥組成物可為適合施用至人類和/或動物(較佳為人類，包括嬰兒、兒童和成人)且可藉嫻於此技術者已知的標準程序製造的任何形式。因此，根據本發明之調合物可以採取局部或全身施用，特別是用於皮膚、經皮、皮下、肌肉內、關節內、腹腔內、靜脈內、動脈內、膀胱內、骨內、鼻內、肺部、口腔、舌下、眼、玻璃體腔內、鼻腔內、經皮、直腸、陰道、口、無痛分娩、鞘內注射、腦室、大腦內、顱腔內、腦池、脊椎內、脊椎旁、顱內、經由針筒或具有或不具有幫浦裝置的導管或其他施用途徑。

前述調合物將使用標準方法(如Spanish and US Pharmacopoeias和類似的參考文獻中所述或所指者)製備。

本發明的一個體系中，較佳地，P027化合物以療效量使用。醫師將決定本療劑最適合的劑量且該劑量將因施用形式和選用的特別化合物而改變，因此，其將隨著治療的患者、患者的年齡、待治療的疾病或狀況的類型而改變。當該組成物以口服施用時，須要計較大量的活性劑以製造與非經腸施用之以較小量所提供的相同效果。該化合物的用途與相仿療劑相同。且劑量與這些其他療劑的一般施用量大約相同。此活性化合物基本上將每日施用一或多次，例如每日1、2、3或4次，典型的每日總劑量在0.1至1000毫克/公斤/天的範圍內。

下列實例僅說明本發明的某些實施例且不對其造成任何限制。

實例

分析技巧

下列技巧用於本發明以鑑別所得之化合物63的不同鹽類：

-　微差掃描熱量分析(DSC)

DSC分析係以Mettler Toledo DSC822e記錄。1-2毫克樣品稱入40微升具有針孔蓋的鋁坩鍋中，並在氮(50毫升/分鐘)下，以加熱速率10℃/分鐘自30℃加熱至300℃。以軟體STARe收集數據和評估。

-　熱重分析(TGA)

熱重分析係以Mettler Toledo SDTA851e記錄。3-4毫克樣品(使用微天平MX5，Mettler)稱入40微升開放的鋁坩鍋中，並在氮(80毫升/分鐘)下，以加熱速率10℃/分鐘自30℃加熱至300℃。以軟體STARe收集數據和評估。

-　質子核磁共振(¹ H-NMR)

質子核磁共振分析係以氘化的氯仿或甲醇以Bruker Avance 400 Ultrashield NMR光譜儀(配備具ATM的z-梯度5毫米BBO(Broadband Observe)探頭和自動BACS-120自動取樣機)記錄。2-10毫克樣品溶於0.7毫升氘化的溶劑中得到光譜。

-　傅氏轉換紅外線光譜術(FTIR)

使用配備MKII golden gate單反射ATR系統、中-紅外光源作為激發源和DTGS偵測器的Bruker Tensor 27記錄FTIR光譜。此光譜於解析度4公分^-1 掃描32次。進行分析無須製備樣品。

實例1.　4-{2-[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎福林(化合物63)和其氯化氫鹽(實例1)之合成

化合物63可以以前的申請案WO2006/021462中所揭示者製備。其氯化氫鹽可根據下列程序得到：化合物63(6.39克)溶於經HCl飽和的乙醇中，此混合物攪拌幾分鐘並蒸發至乾。殘渣自異丙醇結晶。來自第一次結晶的母液藉濃縮而提供第二次結晶作用。兩次結晶處理共得到5.24克(63%)對應的氯化氫鹽(m.p.=197-199℃)。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δppm: 10,85(bs,1H),7,95(m,4H),7,7(dd,J=2,2,8,8 Hz,1H),7,55(m,2H),5,9(s,1H),4,55(m,2H),3,95(m,2H),3,75(m,2H),3,55-3,4(m,4H),3,2(m,2H),2,35(s,3H)。

HPLC純度：99.8%。

以此方法，以極佳產率得到的氯化氫鹽，其為晶狀固體。此外，就醫藥觀點，其高熔點特別方便，此因代表此產物具有良好的物理安定性之故。

自其氯化氫鹽萃取化合物63(實例1)

本發明中使用的樣品係實例1。此鹼(化合物63)以CH₂ Cl₂ 自實例1鹼性水溶液(pH>10，使用0.5 M NaOH水溶液)萃出，其為橘色油。

令化合物63的其他鹽類結晶的一般方法

先令1毫升化合物63(如之前得到的橘色油，參照實例1)在甲醇中之的0.107 M溶液與1毫升0.107 M對應的平衡離子在甲醇中之溶液混合而製得鹽類。此混合物攪拌1小時且溶劑於真空蒸發(Genevac，8毫米汞柱)，視鹽而定地得到油或白色固體。

初步製備中得到的產物於結晶溶劑的沸點或於最高75℃溶於最低量的結晶溶劑中。若添加4毫升溶劑之後，鹽未完全溶解，則懸浮液於高溫攪拌30分鐘，殘渣藉熱過濾或離心分離。母液冷卻至室溫並維持24小時。

形成固體時，其經分離(過濾或離心)。若未形成固體，溶液維持於冰箱(4℃)中數日。若形成固體，其自溶液分離。若未形成固體，溶液維持於冷凍器(-21℃)中數日。若形成固體，其自溶液分離。若在這些所有的處理之後，未得到固體，則將溶液蒸乾。

所有得到的固體在真空乾燥爐中於40℃(10毫米汞柱)乾燥4小時及，若足量可供使用，則分析。初步以¹ H-NMR定出特性以證實鹽之合成。此發明所用溶劑列於表1。

研究化合物63的結晶鹽所用的酸係根據下列標準選出(表2)：

-　該酸的pKa比化合物63(pKa 6.7)低至少3

-　該酸係醫藥可接受的化合物

雖然所選擇的酸中之數者具有二或甚至三個(檸檬酸)酸性位置，但是，基本上，僅硫酸具有兩個質子酸性足以與化合物63形成二鹽。因此，總言之，共可形成七種不同的鹽類。

研究化合物63之結晶鹽所進行的一般策略可分為三個步驟：

-步驟1：篩選鹽晶體

-步驟2：鹽最佳化及定出特性

-步驟3：選定鹽的大規模製備

初時，使用表2所示之選定的平衡離子進行結晶篩選，以尋找有潛力的結晶鹽。此篩選係以小規模(40毫克化合物63)，使用大範圍的結晶溶劑(表1)和不同的結晶法進行。在篩選中，未嚴格監控結晶條件，且所得固體以¹ H-NMR定出特性。由於鹽的¹ H-NMR光譜實質上與酸和鹼混合物的光譜不同，所以NMR光譜術提供鹽形成的良好指示。觀察到與接近質子化的氮的氫相關的訊號的清楚位移。此外，當酸平衡離子在¹ H-NMR中具有特徵訊號時，這些可經辨視，得以定出鹽的化學計量比並對於鹽純度有定量概念。

第二步驟中，所有的結晶鹽在溶劑中規模放大為100-500毫克規模，此提供篩選程序的最佳結果。此外，使用適合工業產製的結晶法。所得的鹽藉¹ H-NMR、DSC、TGA和FTIR完全定出特性。此步驟的目的係，先設計可放大規模的程序以便以最適產量製備選定的鹽，及再者完全定出其特性。

最後，自化合物63，以2-3克的規模製備具有足夠的固態性質(結晶性和熱安定性)之選定的結晶鹽群組。

自鹽結晶篩選至大規模製備(步驟1-3)

初時，以表2所列的10種平衡離子，以40毫克規模，在下列10種溶劑中，進行化合物63的結晶篩選：丙酮、乙酸乙酯、氯仿、N,N-二甲基甲醯胺、甲醇、乙醇、異丙醇、2-丁醇、乙腈和四氫呋喃。此程序係先自化合物63之已知濃度的甲醇溶液和不同的酸平衡離子製備等莫耳混合物。在甲醇蒸發之後，此得到粗產物，其自先前提到的熱溶劑結晶。取決於每種酸和化合物63混合物的溶解度，使用不同的結晶策略，因此，使用不同程序得到固體。就一些酸而言，混合物不溶於熱結晶溶劑中，得到漿狀固體。其他情況中，固體在溶液的室溫冷卻時，或在4℃或-18℃數日之後結晶。最後，在一些結晶嚐試中，在溶劑於室溫緩慢蒸發之後，得到固體。數個情況中，每個結晶嚐試得到超過一種固體。

自此第一次結晶篩選(表3)，可觀察發現下列者：-在分析的大部分溶劑中，得到化合物63與反丁烯二酸和順丁烯二酸的結晶鹽。就此二種酸平衡離子而言，得到數種包括溶劑化物的晶狀固體。所有的固體對應於等莫耳鹽。

-化合物63和檸檬酸的等莫耳混合物在分析的許多溶劑中極可溶。因此，在溶劑完全蒸發之後，得到大部分固體。此外，得到的固體的晶度低或含有大量殘留溶劑。最可能地，低晶度固體源自於去溶劑化的溶劑化物。

-化合物63和羥乙酸的等莫耳混合物在分析的大多數溶劑中極可溶。因此，在溶劑完全蒸發之後，得到大部分固體，且數種為固體混合物。

-僅在分析的溶劑的一或二者中，於極濃縮的條件下，得到化合物63和乙磺酸、L-蘋果酸和丙二酸之結晶鹽。大部分的固體係在溶劑完全蒸發之後得到。

-未得到化合物63與硫酸、甲磺酸和L-酒石酸的晶狀固體。此鹼和酸混合物在分析的所有溶劑中的溶解度極佳且在溶劑完全蒸發之後，得到油或非晶狀固體。

將這些結果列入考慮，在九種額外溶劑中進行第二次結晶篩選。選擇極性較低的溶劑(乙酸異丁酯、碳酸二甲酯、氯苯、環己烷、3-戊酮、甲苯、甲基三級丁基醚、二異丙醚)和水以降低鹽的溶解度(表4)。

自此第二次結晶篩選，可觀察發現下列者：

-雖然化合物63和羥乙酸的等莫耳混合物在此第二組溶劑中的溶解度較低，其行為與第一組結晶作用非常類似。得到對應於固體之混合物的數種固體。固體1僅於溶劑完全蒸發之後生成且無法完全定出其特性。

-僅在一種溶劑中得到化合物63與L-蘋果酸、丙二酸和檸檬酸的結晶鹽，得到已知固體。

-在數種溶劑中得到化合物63與乙磺酸的結晶鹽，在所有的情況中，其得到不同於初步結晶篩選的新固體。

-在甲苯中會得到對應於化合物63與甲磺酸之結晶鹽的固體。

-在第二組溶劑中，未得到化合物63與硫酸和L-酒石酸之晶狀固體。

將所述的兩個結晶篩選列入考慮，吾等將化合物63與反丁烯二酸、順丁烯二酸、甲磺酸、乙磺酸、L-蘋果酸和丙二酸之特性最佳之非溶劑化的鹽之生產最適化。此最適規模放大實驗係以100毫克化合物63進行。規模放大程序亦將與反丁烯二酸、順丁烯二酸、甲磺酸、乙磺酸、L-蘋果酸和丙二酸的鹽類予以最適化。

最後，六種選擇的平衡離子的鹽之製備規模放大為2-3克且它們經完整定出特性。此發明的全方法概述於下面的表中。

實例2：化合物63的反丁烯二酸鹽之製備

在初步篩選的期間內，試圖在10種不同的溶劑中結晶出反丁烯二酸鹽。在除了DMF和氯仿以外的所有溶劑中，得到對應於該鹽的晶狀固體，此處使用不同的結晶技巧：漿料、冷卻飽和溶液或在溶劑完全蒸發之後。在氯仿中，回收初步的酸，而在DMF中，該鹽以橘色油形式分離。得到兩種非溶劑化的固體，第一者在甲醇、異丙醇和丁醇中，而第二者僅在乙醇中。最後，在丙酮、乙酸乙酯和THF中得到溶劑化物，在乙腈中生成兩種固體之混合物。

選擇非溶劑化的晶狀固體(基本上是在篩選中得到之任何者)放大規模。初時，試圖在乙腈中放大規模，此因其為使得晶狀產物的鹽之溶解度較低的溶劑之故。雖然以極高產率(83%)得到此鹽，此方法的放大規模未能最適化，此因此酸不溶於乙腈且最終鹽自化合物63之混合物以油形式及反丁烯二酸以固體形式沉澱出來，二者皆懸浮於溶劑中之故。之後，試圖在乙醇中結晶以生成純固體S5。非常令人失望地，在乙醇中之規模，以低產率得到一種新、晶度欠佳的固體。最後，在乙腈中進行結晶處理，添加溶於醇(乙醇或異丙醇)中的酸。當反丁烯二酸溶於乙醇並於室溫添加時，得到略佳的結果(表6)。另一方面，當懸浮液維持於4℃2天時，得到相混合物(表6，記錄4)。

用於以0.5克規模製備反丁烯二酸鹽的實驗程序(表6中的記錄2)如下：於室溫，反丁烯二酸(153毫克，1.32毫莫耳)在2毫升乙醇中之溶液緩慢加至化合物63(456毫克，1.35毫莫耳)在5毫升乙腈中之溶液中。所得黃色溶液經添加晶種並於室溫攪拌15分鐘。輕易得到大量白色固體沉澱物。所得懸浮液於室溫攪拌15小時。濾除所得固體，以1毫升乙腈清洗並在真空(10毫米汞柱)下於45℃乾燥6小時以得到反丁烯二酸鹽，其為白色固體(350毫克，59%)。

鹽之形成可以簡單地藉¹ H-NMR光譜(其相較於游離鹼，實質上改變)確認。在反丁烯二酸鹽的情況中，源自接近鹼性氮之氫原子的訊號(下式中的氫1和2)明顯向低磁場位移(表7)。在來自離氮較遠的氫原子(圖C中的氫3和4)的訊號上亦可觀察到較小的位移。此外，來自反丁烯二酸鹽的訊號出現於預定的化學位移(δ：6.72 ppm)處。對應於陰離子和陽離子的訊號之積分明確地證實形成等莫耳鹽，而非二鹽(圖5)。

化合物63的分子式，指出形成鹽之後，氫在¹ H-NMR光譜中位移。

於加熱速率為10℃/分鐘的DSC分析出現小的吸熱峰，之後為小的放熱峰和強烈的吸熱訊號(圖6)。此強烈訊號開始於142℃，對應於固體S5的熔點。開始於131℃的小峰對應於晶狀固體S3的熔點。此峰極弱，最可能係因為固體S3在DSC分析的加熱程序部分轉變成固體S5。因此，對應於剩餘S3的熔點的峰留在熔點處，此S3易結晶為S5(小放熱峰)。基本上純固體S3樣品的熔化峰具有不同強度，此取決於特定樣品。最可能地，取決於晶體特性和晶體尺寸，發生S3至S5固體-固體轉變的程度不同。因此，純S3晶狀固體樣品的DSC曲線具有圖6所示的形狀。

在TG分析中，於介於120和150℃之間的溫度，失重小，為0.3%，且於190℃開始，因為分解作用，所以觀察到失重劇增。

測得此反丁烯二酸鹽的特性如下(圖5-8)：

¹ H-NMR (400 MHz,d4 -甲醇)δ: 2.35(s,3H),2.92-3.00(m,4H),3.17(t,J =5 Hz,2H),3.80(t,J =5 Hz,4H),4.44(t,J =5 Hz,2H),5.83(s,1H),6.72(s,2H),7.52-7.62(m,3H),7.89-7.96(m,3H),8.00(d,J =9 Hz,1H)。

自¹ H-NMR得知的殘留溶劑：0.2%重量/重量乙腈。

FTIR(ATR) υ: 3435,3148,3037,2943,2855,1876,1731,1664,1650,1559,1509,1488,1446,1394,1372,1314,1236,1186,1166,1133,1098,1081,1047,1014,981,932,917,859,816,787,769和748公分^-1 。

DSC(10℃/分鐘)：兩個吸熱熔合峰開始於131℃和142℃。

TGA(10℃/分鐘)：120和150℃之間失重0.3%。於190℃開始分解。

實例3：化合物63的順丁烯二酸鹽之製備

在初步結晶篩選的期間內，試圖在10種不同的溶劑中結晶出順丁烯二酸鹽。此鹽在所有分析的溶劑中之溶解度極高。觀察到除了在乙酸乙酯中，鹽的溶解度為20毫克/毫升以外，其餘溶解度皆介於50和200毫克/毫升之間。將溶液冷卻至室溫之後，在所有溶劑中得到晶狀固體，或者就氯仿、甲醇和DMF而言，溶劑完全蒸發之後得到晶狀固體。偵測到四種不同的固體。在大多數的結晶作用中，得到非溶劑化的晶體相。此外，在THF中生成溶劑化物，及在實驗的三者中，生成兩種其他未完全定出特性的固體。

將結晶作用(66毫克/毫升)所須溶劑的沸點和量列入考慮，選擇異丙醇作為放大規模及合成結晶鹽的溶劑。初步試圖令順丁烯二酸和化合物63之混合物在異丙醇中自60℃冷卻至室溫，得到油形式的鹽(表7)。此混合物再度於60℃攪拌數小時之後，此油結晶。在更稀釋的條件下進行類似方法，直接得到固體形式的鹽。最後，此方法經最適化，於室溫，將酸的異丙醇溶液加至化合物63的異丙醇溶液之後，鹽直接沉澱。

用於以2.5克規模製備順丁烯二酸鹽的實驗程序如下：於室溫，順丁烯二酸(772毫克，6.65毫莫耳)在15毫升異丙醇中之溶液緩慢加至化合物63(2.26克，6.69毫莫耳)在15毫升異丙醇中之溶液中。輕易得到大量白色固體沉澱物。所得懸浮液於室溫攪拌2天並過濾。所得固體以異丙醇清洗並在真空(10毫米汞柱)下於45℃乾燥10小時，於55℃乾燥6小時及於70℃乾燥17小時以得到順丁烯二酸鹽，其為白色固體(2.82克，96%；含有1.1%異丙醇(由¹ H-NMR得知))。

此順丁烯二酸鹽可以簡單地藉¹ H-NMR光譜(圖9)確認，此光譜的改變方式與關於反丁烯二酸鹽中所述者相同。此外，來自順丁烯二酸鹽的訊號出現於預定的化學位移6.30 ppm處。對應於陰離子和陽離子的訊號之積分明確地證實形成等莫耳鹽，而非二鹽。

加熱速率為10℃/分鐘的DSC分析(圖10)於139℃(101焦耳/克)開始出現強烈吸熱峰，此對應於熔點。TGA(圖11)中發現熔點附近失重1%，可能是因為殘餘異丙醇的耗損所致。於溫度高於150℃處清楚觀察到鹽的分解作用。

測得此順丁烯二酸鹽的特性如下(圖9-12)：

¹ H-NMR (400 MHz,d -氯仿)δ: 2.35(s,3H),3.02-3.64(m,6H),3.99(t,J =5 Hz,4H),4.61-4.66(m,2H),5.70(s,1H),6.30(s,2H),7.50-7.58(m,3H),7.79-7.82(m,1H),7.84-7.95(m,3H)。

自¹ H-NMR得知的殘留溶劑：1.1%重量/重量異丙醇。

FTIR(ATR) υ: 3043,2853,1707,1619,1599,1557,1487,14451374,1357,1340,1302,1237,1163,1135,1096,1041,1022,930,919,861,817,762和750公分^-1 。

DSC(10℃/分鐘)：吸熱熔合峰開始於139℃。

TGA(10℃/分鐘)：110-150℃之間失重1.0%。於150℃開始分解。

實例4：化合物63的甲磺酸鹽之製備

在以第一組10種溶劑進行初步篩選的期間內，甲磺酸鹽無法結晶。此鹽在所有分析的溶劑中溶解度極高(>200毫克/毫升)，在溶劑完全蒸發之後得到油。當試圖在第二組九種更具極性的溶劑中結晶時，在大多數的實驗中亦回收油，此發生於溶劑蒸發後，或者因為油狀鹽未溶解之故。雖然如此，在分離過量的油狀鹽之後，自於-18℃冷卻的甲苯溶液得到對應於此鹽的晶狀固體。因此，選擇甲苯用於最適化及鹽的放大規模合成。

在第一次放大規模嚐試中，甲磺酸直接加至化合物63的甲苯溶液，但鹽迅速以油形式分離。此油在與溶劑於室溫攪拌數小時之後結晶。欲引發固態鹽的直接結晶，在鹽的晶種晶體存在下，重覆相同方法。此外，欲改良鹽顏色，甲磺酸於使用之前才蒸餾(180℃，1毫巴)。

用於以2.5克規模製備甲磺酸鹽的實驗程序如下：在晶種存在下，於室溫，甲磺酸(0.45毫升，6.94毫莫耳)緩慢加至化合物63(2.36克，6.98毫莫耳)在25毫升甲苯中之溶液中。輕易得到大量白色固體沉澱物。所得懸浮液於0℃攪拌8小時並過濾。所得固體以甲苯清洗並在真空(10毫米汞柱)下於45℃乾燥2天及於55℃乾燥6小時以得到甲磺酸鹽，其為白色固體(2.85克，98%；含有0.6%甲苯(由¹ H-NMR得知))。

此甲磺酸鹽可以簡單地藉¹ H-NMR光譜(圖13)確認，此光譜的改變方式與關於反丁烯二酸鹽中所述者相同。此外，來自甲磺酸鹽的訊號出現於化學位移2.84 ppm處。

加熱速率為10℃/分鐘的DSC分析(圖14)於145℃(84焦耳/克)開始出現強烈吸熱峰，此對應於熔點。TGA(圖15)中發現熔點附近失重0.5%，可能是因為殘餘甲苯的耗損所致。於溫度高於250℃處清楚觀察到鹽的分解作用。

測得此甲磺酸鹽的特性如下(圖13-16)：

¹ H-NMR (400 MHz,d -氯仿)δ: 2.36(s,3H),2.84(s,3H),3.03-3.15(m,2H),3.54-3.61(m,2H),3.63-3.71(m,2H),3.97-4.05(m,2H),4.10-4.20(m,2H),4.71-4.76(m,2H),5.75(s,1H),7.50-7.59(m,3H),7.79-7.82(m,1H),7.84-7.95(m,3H)。

自¹ H-NMR得知的殘留溶劑：0.58%重量/重量甲苯。

FTIR(ATR) υ: 3018,2957,2920,2865,2693,2627,1634,1602,1562,1509,1485,1435,1392,1376,1265,1221,1164,1131,1098,1049,1033,1007,934,914,862,822,772和759公分^-1 。

DSC(10℃/分鐘)：吸熱熔合峰開始於145℃。

TGA(10℃/分鐘)：介於120℃和160℃之間失重0.5%。於260℃開始分解。

實例5：化合物63的乙磺酸鹽之製備

在以第一組十種溶劑進行初步篩選的期間內，乙磺酸鹽無法在乙腈中結晶。不過，由於此鹽在所有分析的溶劑中溶解度極高(>200毫克/毫升)，所以僅在溶劑完全蒸發之後留下此固體。其餘的實驗中，溶劑完全蒸發之後生成油。當試圖在第二組九種更具極性的溶劑中結晶時，在混有油狀鹽的甲基三級丁基醚、乙酸異丁酯和甲苯中得到三種固體。這些實驗中，油狀鹽未完全溶解。選擇甲苯用於最適化及鹽的放大規模合成。

在乙磺酸鹽的初次放大規模中，油狀鹽懸浮於熱甲苯中並令其冷卻。此鹽未結晶且其維持油狀。第二次嚐試中，乙磺酸緩慢加至化合物63的甲苯溶液，冷卻時，棕色固體分離。於室溫重覆此相同的程序時，油輕易顯現，其於與溶劑一起攪拌數日之後緩慢結晶。欲引發此鹽的直接結晶，在鹽的晶種晶體存在下，於室溫重覆相同程序。此外，欲改良鹽顏色，乙磺酸於使用之前才蒸餾(200℃，1毫巴)。

用於以2.5克規模製備乙磺酸鹽的實驗程序如下：在晶種存在下，於室溫，乙磺酸(0.58毫升，6.79毫莫耳)緩慢加至化合物63(2.29克，6.79毫莫耳)在40毫升甲苯中之溶液中。輕易得到大量白色固體沉澱物。所得懸浮液於0℃攪拌12小時並過濾。所得固體以甲苯清洗並在真空(10毫米汞柱)下於45℃乾燥8小時及於55℃乾燥6小時以得到乙磺酸鹽，其為白色固體(2.90克，99%)。

此乙磺酸鹽之形成可以簡單地藉¹ H-NMR光譜(圖17)確認，相較於化合物63，此光譜的改變方式與關於反丁烯二酸鹽中所述者相同。此外，來自乙磺酸鹽的訊號出現於化學位移1.37和2.93 ppm處。

加熱速率為10℃/分鐘的DSC分析(圖18)於133℃(85焦耳/克)開始出現強烈吸熱峰，此對應於熔點。TGA(圖19)中發現熔點附近失重0.3%，可能是因為殘餘甲苯的耗損所致。於溫度高於280℃處清楚觀察到鹽的分解作用。

測得此乙磺酸鹽的特性如下(圖17-20)：

¹ H-NMR (400 MHz,d -氯仿)δ: 1.37(t,J =7 Hz,3H),2.36(s,3H),2.93(q,J =7 Hz,2H),3.03-3.15(m,2H),3.55-3.62(m,2H),3.64-3.72(m,2H),3.96-4.04(m,2H),4.11-4.21(m,2H),4.71-4.77(m,2H),5.75(s,1H),7.50-7.59(m,3H),7.79-7.83(m,1H),7.84-7.95(m,3H)。

自¹ H-NMR得知的殘留溶劑：0.35%重量/重量甲苯。

FTIR(ATR) υ: 3021,2958,2924,2863,2625,2488,1633,1603,1565,1508,1485,1470,1437,1391,1376,1353,1334,1265,1242,1210,1160,1149,1131,1098,1027,1008,978,934,916,856,819,776,和739公分^-1 。

DSC(10℃/分鐘)：吸熱熔合峰開始於133℃。

TGA(10℃/分鐘)：介於110℃和160℃之間失重0.3%。於280℃開始分解。

實例6：化合物63的蘋果酸鹽之製備

在以第一組十種溶劑初步篩選的期間內，蘋果酸鹽能夠在乙腈和異丙醇中結晶。不過，由於此鹽在此二種溶劑中的溶解度極高(>200毫克/毫升)，所以在完全蒸發之後得到兩種固體。其餘的實驗中，溶劑完全蒸發之後生成油。當試圖在第二組九種更具極性的溶劑中結晶時，雖然此鹽的溶解度較低，也僅在3-戊酮中得到晶狀固體。其他實驗得到油。將這些結果列入考慮，選擇3-戊酮用於最適化及鹽的放大規模合成。

在製備此鹽之初次放大規模的嚐試中，於介於50和70℃之間的溫度，將L-蘋果酸在3-戊酮中之溶液加至化合物63的3-戊酮溶液中。使用此程序，有時在冷卻時分離此鹽，其係油形式。此油與溶劑一起於50℃攪拌幾小時之後易結晶。可藉添加晶種誘發結晶鹽的直接產製，此如用於以2.5克規模製備蘋果酸鹽的程序中所述者：在晶種存在下，於50℃，L-蘋果酸(933毫克，6.95毫莫耳)於10毫升3-戊酮中之溶液緩慢加至化合物63(2.35克，6.95毫莫耳)於10毫升3-戊酮中之溶液中。輕易得到大量白色固體沉澱物，所得懸浮液以另外10毫升3-戊酮稀釋，緩慢冷卻至室溫，攪拌12小時並過濾。所得固體以3-戊酮清洗並於真空(10毫米汞柱)下於45℃乾燥15小時及於55℃乾燥6小時以得到蘋果酸鹽，其為白色固體(3.03克，95%)。

此蘋果酸鹽之形成可以簡單地藉¹ H-NMR光譜(圖21)確認，相較於起始化合物63，此光譜的改變明顯，改變方式與關於反丁烯二酸鹽中所述者相同。此外，來自蘋果酸鹽的訊號出現於化學位移2.59、2.79和4.31 ppm處。

加熱速率為10℃/分鐘的DSC分析(圖22)於125℃(119焦耳/克)開始出現強烈吸熱峰，此對應於熔點。此外，TGA分析(圖23)於低於熔點的溫度未顯示任何失重，指出沒有揮發物存在。由¹ H-NMR光譜亦可證實沒有殘留的溶劑存在。

測得此蘋果酸鹽的特性如下(圖21-24)：

¹ H-NMR (400 MHz,d4 -甲醇)δ: 2.35(s,3H),2.59(dd,J ¹ =16 Hz,J ² =7 Hz,1H),2.79(dd,J ¹ =16 Hz,J ³ =5 Hz,1H),2.89-2.97(m,4H),3.13(t,J =5 Hz,2H),3.80(t,J =5 Hz,4H),4.39(dd,J ² =7 Hz,J ³ =5 Hz,1H),4.43(t,J =5 Hz,2H),5.83(s,1H),7.52-7.61(m,3H),7.89-7.96(m,3H),8.00(d,J =9 Hz,1H)。

FTIR(ATR) υ: 3171,3003,2874,1718,1597,1556,1487,1468,1440,1360,1268,1142,1126,1097,1050,1022,1010,986,950,920,902,863,822,797,770,746和742公分^-1 。

DSC(10℃/分鐘)：吸熱熔合峰開始於125℃。

TGA(10℃/分鐘)：於150℃開始因為分解而失重。

實例7：化合物63的丙二酸鹽之製備

在以第一組十種溶劑初步篩選的期間內，丙二酸鹽僅能在異丙醇中結晶。不過，此鹽在此溶劑中的溶解度極高(>200毫克/毫升)，此造成難以放大規模。因此，試圖在第二組九種更具極性的溶劑中結晶。在此第二組試驗中，僅在高溫分離大部分的鹽(油形式)之後，令飽和溶液冷卻至-18℃時，自甲基三級丁基醚得到晶狀固體。

將這些結果列入考慮，先嚐試在異丙醇中放大丙二酸鹽的規模。極令人失望地，混合此酸和化合物63之後，油立刻分離。與溶劑一起攪拌數小時之後，此油結晶的產率欠佳。在油離之後，在結晶法期間內添加甲基三級丁基醚時，可改良產率。為了要防止鹽先以油的形式生成及為了要改良產率，修飾結晶法。丙二酸於異丙醇中之溶液加至化合物63於甲基三級丁基醚中之溶液。使用此程序，直接生成固體形式的鹽，但仍可觀察到一些油離情況。最後，可以添加晶種的方式，鹽直接且完全結晶，此如下列程序描述者：在晶種存在下，於0℃，丙二酸(736毫克，7.07毫莫耳)於10毫升異丙醇中之溶液緩慢加至化合物63(2.38克，7.06毫莫耳)於15毫升甲基三級丁基醚中之溶液中。輕易得到大量白色固體沉澱物。所得懸浮液先於室溫攪拌12小時，然後於0℃攪拌2小時並過濾。所得固體以甲基三級丁基醚清洗並在真空(10毫米汞柱)下於45℃乾燥7小時及於55℃乾燥6小時以得到丙二酸鹽，其為白色固體(2.42克，80%)。

此丙二酸鹽之形成可以簡單地藉¹ H-NMR光譜(圖25)確認，相較於起始化合物63，此光譜的改變方式與關於反丁烯二酸鹽中所述者相同。此外，來自丙二酸鹽的訊號出現於化學位移3.23 ppm處。

加熱速率為10℃/分鐘的DSC分析(圖26)於90℃(85焦耳/克)開始出現強烈吸熱峰，此對應於熔點。TGA(圖27)中發現於低於熔點的溫度沒有失重。不過，由¹ H-NMR光譜可偵測到殘留溶劑(0.2%重量/重量異丙醇和0.2%甲基三級丁基醚)。

測得此丙二酸鹽的特性如下(圖25-28)：

¹ H-NMR (400 MHz,d -氯仿)δ: 2.35(s,3H),3.10-3.40(m,4H),3.23(s,2H),3.40-3.46(m,2H),3.97(t,J =5 Hz,4H),4.59-4.64(m,2H),5.70(s,1H),7.49-7.58(m,3H),7.79-7.82(m,1H),7.84-7.95(m,3H)。

自¹ H-NMR得知的殘留溶劑：0.2%重量/重量異丙醇和0.2%甲基三級丁基醚。

FTIR(ATR )υ: 3148,3027,2942,2857,1718,1621,1599,1561,1488,1443,1374,1343,1308,1260,1165,1135,1097,1080,1046,1022,1011,932,918,863,819和752公分^-1 。

DSC(10℃/分鐘)：吸熱熔合峰開始於90℃。

TGA(10℃/分鐘)：於100℃開始因為分解而失重。

鹽結晶篩選一覽

形成化合物63與硫酸和L-酒石酸的鹽類之嚐試未成功且僅得到油。

與用於氯化氫合成之實驗部分比較，或在獨特的實驗條件下，其他鹽，雖然為固體形式，但僅可藉複雜的合成法得到。此外，用於氯化氫，常得到非晶狀固體而非得到晶體形式。所有的這些缺點指出相關的合成法之規模放大將會非常複雜。

下面的表8中，列出在此發明中，大規模製備的每種固體鹽的關鍵數據一覽表：結晶等級、結晶溶劑、產率和熔點。

如可由前述者觀察者，氯化氫鹽總是以晶狀固體和極高產率(包括結晶處理)得到且其熔點比其他鹽高50℃，此清楚指出與物理安定性相關的優點。此外，TGA分析比較中，氯化氫的圖線清晰且未偵測到溶劑損耗。

此外，實例1(P027)進行一些額外實驗(熱力學溶解度、藥物動力)以證實此化合物於醫藥目的之適用性。

實例8-熱力學溶解度

於pH 7.4和pH 2的熱力學溶解度試驗的一般規程述於下文中。

o　A)於pH 7.4的熱力學溶解度

緩衝液pH 7.4(50mM)

pH 7.4的磷酸鹽緩衝液之製備如下：

-　製備25 mM Na₂ HPO₄ .12H₂ O溶液(用於1升水，重8.96克)

-　製備25 mM KH₂ PO₄ 溶液(用於1升水，重3.4克)

-　混合812毫升磷酸氫二鈉溶液+182毫升磷酸二氫鉀溶液並確定pH為7.4。

樣品平衡

樣品以下列者平衡：

-　Stirrer Thermomixer Control of Eppendorf於25℃和1250 rpm

-　配備pH semimicro電極的pH計

程序

目標化合物

2毫克在HPLC小玻璃瓶(配件)中經稱重並添加1毫升緩衝液。此小玻璃瓶在攪拌器Thermomixer Comfort中維持於25℃24小時。於4000 rpm離心15分鐘。

所得上層以玻璃滴管收集並移至HPLC小玻璃瓶中。再度離心且注射器設定於高2.7毫米。

標準品(配件)

溶液A：2毫克於5毫升甲醇中(400微克/毫升)

溶液B：1毫升溶液A以甲醇加至10毫升(40微克/毫升)

溶液C：5毫升溶液B以甲醇加至50毫升(4微克/毫升)

溶液D：4毫升溶液C以甲醇加至10毫升(1.6微克/毫升)

溶液E：5毫升溶液D以甲醇加至25毫升(0.32微克/毫升)

注射10微升所有製得的溶液，開始先注入濃度較低的標準品。亦注射對照組，以檢查是否有污染物存在。可作出標準校正曲線(參照圖29)。設定Y=面積和X=微克注射的標準品。

注射10微升目標化合物溶液，平均峰面積(若可定量)內插至標準曲線(參照表9、10和11及下面的實例)。

層析條件

-　管柱：XBridge C18(或類似者)2.5微米4.6 x50毫米

-　溫度：35℃

-　流動相：ACN/碳酸銨10 mM

-　梯度：0-3.5分鐘：自15% ACN至95%ACN3.5-5分鐘：95% ACN5-6分鐘：自95% ACN至15%ACN6-8分鐘：15% ACN

-　流率：1.5毫升/分鐘

-　偵測器：接近最大UV吸收

o　B)於pH 2的熱力學溶解度

以HCl 0.01N執行先前的程序。

實例1的熱力學溶解度

根據所述規程，得到227微克/毫升(pH=7.4)。參照圖29中的相關圖形。

實例9-藥物動力參數Cmax和AUC

在Wistar Hannover鼠單次口服施用25毫克/公斤(以化合物63表示)之後，測試實例1在中的藥物動力。用於此目的，於不同時間點收集血漿樣品並使用HPLC(高壓液相層析)法以螢光偵測分析。

樣品製備

此試驗中使用兩組。第1組接收賦形劑而第2組接收實例1(25毫克/公斤，施用體積為10毫升/公斤)。

於下列時間點，自眼球後區域取得血液樣品：施用前，15分鐘、30分鐘、1小時、1.5小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、8小時和24小時。之後將血液轉移至含肝素的塑膠管中。藉由在4℃於約3000 rpm離心10分鐘得到血漿。這些血漿樣品貼標並在約-65℃的溫度下冷凍直到分析。

樣品之分析

樣品藉之前承認的分析方法分析。簡言之，鼠血漿樣品於室溫解凍並於約4℃於3000 rpm離心10分鐘。300微升血漿樣品置於小玻璃瓶中並添加30微升內部標準工作溶液。此小玻璃瓶封蓋並充分混合。

下列固相萃取法用於實例1之萃取。

1.　匣以甲醇於1.5毫升/分鐘活化1分鐘。

2.　匣以水於1.5毫升/分鐘活化2分鐘。

3.　以水於1.0毫升/分鐘達1.5分鐘，樣品(80微升)載入匣中。

4.　以水/ACN(90/10，體積/體積)於1.5毫升/分鐘清洗30秒。

5.　樣品以流動相於0.5毫升/分鐘沖提1分鐘。

6.　以水和甲醇清洗匣和毛細管。

使用流動相(調整至pH 3的20 mM磷酸二氫鉀，和乙腈(70-73%)A和(30-27%)B(體積/體積)之混合物)，樣品於室溫層析。所用流率為0.5毫升/分鐘而分析時間約17分鐘。

藉激發波長260奈米和放射波長360奈米的螢光偵測，對應於實例1和其內部標準的峰經定量。其餘參數為：回應時間：>0.2分鐘(4秒標準)和PMT gain 8。

藥物動力參數

藉非分為若干部分的動力學，使用軟體程式WinNonlin Professional version 5.0.1，自平均血漿濃度曲線得到藥物動力參數。

自實驗數據直接得到峰血漿濃度值(C_max )和達到此濃度的時間(t_max )。藉曲線(log濃度對時間)的最後階段的線性回歸計算消除常數(k_el )。以式t_1/2 =0.693/k_el 定出消除半衰期(t_1/2 )。藉梯形法計算在血漿濃度對時間之曲線下，自零至最後測定時間的面積(AUC_0-t )。以式AUC_0-∞ =AUC_0-t +C_last /k_el (其中C_last 係最後一次測定的血漿濃度)，計算在血漿濃度對時間之曲線下，自零至無限期的面積(AUC_0-∞ )。

實例1的藥物動力參數Cmax和AUC

根據所述規程，得到Cmax：1152.8毫微克/毫升，AUC_0-t ：1218.4毫微克.小時/毫升和AUC_0-∞ ：1249.6毫微克.小時/毫升。請參照圖30中的相關圖線。

最後兩個測試(溶解度與藥物動力)所得結果支持鹽酸鹽為化合物63做為相關調和物與臨床研究時的較佳鹽類。

圖1：實例1的微差掃描熱量圖(DSC)

圖2：實例1的熱重圖(TGA)

圖3：實例1的質子核磁共振光譜(¹ HNMR)

圖4：化合物63的質子核磁共振光譜(¹ HNMR)

圖5：實例2的質子核磁共振光譜(¹ HNMR)

圖6：實例2的微差掃描熱量圖(DSC)

圖7：實例2的熱重圖(TGA)

圖8：實例2的FTIR分析

圖9：實例3的質子核磁共振光譜(¹ HNMR)

圖10：實例3的微差掃描熱量圖(DSC)

圖11：實例3的熱重圖(TGA)

圖12：實例3的FTIR分析

圖13：實例4的質子核磁共振光譜(¹ HNMR)

圖14：實例4的微差掃描熱量圖(DSC)

圖15：實例4的熱重圖(TGA)

圖16：實例4的FTIR分析

圖17：實例5的質子核磁共振光譜(¹ HNMR)

圖18：實例5的微差掃描熱量圖(DSC)

圖19：實例5的熱重圖(TGA)

圖20：實例5的FTIR分析

圖21：實例6的質子核磁共振光譜(¹ HNMR)

圖22：實例6的微差掃描熱量圖(DSC)

圖23：實例6的熱重圖(TGA)

圖24：實例6的FTIR分析

圖25：實例7的質子核磁共振光譜(¹ HNMR)

圖26：實例7的微差掃描熱量圖(DSC)

圖27：實例7的熱重圖(TGA)

圖28：實例7的FTIR分析

圖29：實例1的熱力學溶解度。校正曲線。

圖30：實例1在鼠中的血漿濃度

Claims

一種4-[2-[[5-甲基-1-(2-藥基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]嗎福林的氯化氫鹽。
一種製造如申請專利範圍第1項的氯化氫鹽之方法，包含：a)令4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]嗎福林與含有氫氯酸的溶液混合，和b)單離所得的氯化氫鹽。
一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項的氯化氫鹽。
如申請專利範圍第1項的氯化氫鹽，係作為藥品。
如申請專利範圍第1項的氯化氫鹽，係用於治療σ受體媒介的疾病。
如申請專利範圍第1項的氯化氫鹽，係用於治療選自腹瀉；脂蛋白失調；偏頭痛；肥胖；關節炎；高血壓；心律不整；胃潰瘍；學習、記憶和專注不足；認知障礙；神經變性疾病；脫髓鞘症；藥物和化學物質成癮；遲發性不自主運動；缺血性中風；癲癇症；中風；癌症；精神病情況；發炎或自體免疫疾病之疾病。
如申請專利範圍第6項的氯化氫鹽，係用於治療藥物和化學物質成癮，其中，該藥物和化學物質選自包括可卡因、安非他命、乙醇和尼古丁之群組。
如申請專利範圍第6項的氯化氫鹽，係用於治療選自包括憂鬱、焦慮和精神分裂症之群組的精神病情況。