BR112012012456A2 - sal de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1h-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina,processo para a preparação do sal de cloridrato, composição farmacêutica e sal de cloridrato - Google Patents

sal de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1h-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina,processo para a preparação do sal de cloridrato, composição farmacêutica e sal de cloridrato Download PDF

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María Rosa Cuberes-Altisent
Lluis Solà-Carandell
Urko García-Couceiro
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Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A.
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Abstract

SAL DE 4-[2-[[5-METIL-1-(2-NAFTALENIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]OXI]ETIL]MORFOLINA,PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DO SAL DE CLORIDRATO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E SAL DE CLORIDRATO. A presente invenção refere-se aos sais de 4-[-2[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]ox]etil]morfolina, especificamente ao cloridrato, á composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, e ao seus usos na terapia e/ou profilaxia de doenças associadas ao receptor sigma.

Description

- 1/32 rr. SAL DE 4-[2-[[5-METIL-1-(2-NAFTALENIL)-1H-PIRAZOL-3- ILJOXIJETILIMORFOLINA, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DO SAL DE CLORIDRATO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E SAL DE CLORIDRATO
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a alguns sais de 4-[2-[[5-metil-1-(2- naftalenil)-1H-pirazol-3-il)-oxiletil|morfolina, — a composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, e à sua utilização em terapia e/ou profilaxia de doenças associadas a receptor sigma.
FUNDAMENTOS A busca por novos agentes terapêuticos tem sido muito facilitada nos últimos anos pela melhor compreensão da estrutura de proteínas e outras biomoléculas associadas a doenças alvo. Uma classe importante destas proteínas é o receptor sigma (0), um receptor da superfície celular do sistema nervoso central (CNS), que pode estar relacionado com os efeitos disfóricos, cardíacos estimulantes e alucinógenos dos opioides. A partir de estudos da biologia e da função de receptores sigma, foram apresentadas evidências de que ligantes de receptores sigma podem ser úteis no tratamento de psicose e distúrbios do movimento, tais como distonia e discinesia tardia e distúrbios motores associados à coreia de Huntington ou síndrome de Tourette e na doença Parkinson (Walker, JM eta, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355).Tem sido relatado que o conhecido ligante de receptor sigma rimcazole clinicamente mostra efeitos no tratamento da psicose (Snyder, S.H., Largent, B.L.J. Neuropsychiatry 1989, 1,7). -— — — -— Os sítios de ligação sigma têm afinidade preferencial para os isômeros dextrógiros de determinados opiáceos benzomorfanos, tais como (+)SKF 10047, (t)ciclazocina e (+)pentazocina e também para alguns narcolépticos, tais como o haloperidol. O receptor sigma tem pelo menos dois subtipos, os quais podem ser discriminados por isômeros estereosseletivos destas drogas fármaco ativas. O SKF 10047 tem afinidade nanomolar para o sítio sigma 1 (0-1), e tem afinidade —micromolar para o sítio sigma 2 (0-2). O Haloperidol tem afinidades semelhantes para ambos os subtipos. Ligantes sigma endógenos não são conhecidos, embora se tenha sugerido que a progesterona seja um deles. Os possíveis efeitos de drogas mediadas por sites sigma incluem a modulação da função do receptor de glutamato, a resposta de neurotransmissor, neuroproteção, comportamento e cognição (Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). A maioria dos estudos implica que os sítios de ligação sigma (receptores) são elementos
- 2/32
ANN plasmalemas da cascata de transdução de sinal. Drogas relatadas como ligantes sigma seletivos foram avaliadas como antipsicóticas (Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077). A existência de receptores sigma no CNS, sistemas imune e endócrino sugere uma probabilidade de que pode servir como ligação entre os três sistemas.
Tendo em vista as potenciais aplicações terapêuticas de agonistas ou antagonistas do receptor sigma, um grande esforço tem sido direcionado para encontrar ligantes seletivos. Assim, o estado da técnica descreve ligantes de receptores —“sigma diferentes. 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]- oxiletilmorfolina é um de tais promissores ligantes de receptores sigma. À composição e a sua síntese são descritas e reivindicadas no documento WO 2006/021462. 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il])-oxiletil|morfolina é um antagonista de receptor sigma-1 (0-1) altamente seletivo. Tem exibido atividade analgésica forte no tratamento e prevenção da dor crônica e aguda e, particularmente, dor neuropática. A composição tem um peso molecular de 337,42 uma. A fórmula estrutural da composição é a seguinte: Para executar o seu desenvolvimento farmacêutico e realizar o seu potencial, há uma necessidade na técnica de formas adicionais de 4-[2-[[5-metil-1- (2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]-oxiletil|morfolina que facilitarão a preparação de formulações melhores deste ingrediente farmacêutico ativo. Além disso, as novas formas da composição também podem melhorar suas características de produção, manuseio e armazenagem e seus efeitos terapêuticos, tais como propriedades farmacológicas.
é 3/32 A este respeito, formas alternativas da composição podem ter propriedades amplamente diferentes, tais como, por exemplo, estabilidade termodinâmica aumentada, maior pureza ou a biodisponibilidade melhorada (por exemplo, melhor absorção, padrões de dissolução). Formas da composição específicas também — podem facilitar a fabricação (por exemplo, fluidez aumentada), a manipulação e a armazenagem (por exemplo, não higroscópica, vida útil longa) das formulações de composições ou permitir a utilização de uma dose mais baixa do agente terapêutico, reduzindo assim os seus efeitos secundários potenciais. Assim, é importante prover tais formas, tendo propriedades desejáveis para utilização farmacêutica.
BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO Os inventores da presente invenção, após uma pesquisa extensiva sobre as diferentes formas de 4[2-[[5-metil1-(2-naftalenil)-IH-pirazol-3-il]- oxiletillmorfolina (aqui referida como "composição 63"), verificaram e demonstraram que alguns dos seus sais e, especificamente, o seu sal de Cloridrato provê produção, manuseio, armazenagem e/ou propriedades terapêuticas vantajosos.
Assim, em um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a um sal de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1 H-pirazol-3-il)-oxietil|morfolina selecionado dentre o grupo consistindo de etanosulfonato, fumarato, cloridrato, malato, maleato, malonato e metanosulfonato.
Em uma modalidade preferencial, a presente invenção é direcionada para o sal de cloridrato 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-i1)-oxiletil)|morfolina (aqui referido como "P027" ou "exemplo 1").
A composição P027 tem um peso molecular de 373,88 uma, um pKa de 6,73 e um ponto de fusão de 194,2ºC. A composição é muito solúvel em água e livremente solúvel em metanol, ácido clorídrico 1N e suifóxido de dimetilo. É pouco solúvel em etanol, ligeiramente solúvel em acetona e praticamente insolúvel! em acetato de etilo e em hidróxido de sódio 1N. O produto apresenta uma melhor dissolução e perfil de absorção in vivo do que a sua base relacionada.
Em outro aspecto, a presente invenção é direcionada a um processo para a preparação do sal de cloridrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]- oxiletillmorfolina, que compreende: a) misturar 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]-oxiletil)morfolina e uma solução contendo ácido clorídrico, e
- 4/32 b) isolar o sal de cloridrato resultante.
Um aspecto adicional da presente invenção inclui composições farmacêuticas compreendendo cloridrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H- pirazol-3-il)--oxiletillmorfolina e um transportador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto adicional a invenção é direcionada para cloridrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]-oxiletil|morfolina para utilização como medicamento, preferencialmente como ligante sigma, ou seja, para utilização no tratamento e/ou profilaxia de uma doença ou condição mediada por receptor sigma.
Outro aspecto desta invenção refere-se a um método de tratamento de e/ou prevenção de uma doença mediada por receptor sigma cujo método compreende a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição como acima definida ou uma composição farmacêutica da mesma.
Estes aspectos e suas modalidades preferenciais também são adicionalmente definidos nas reivindicações.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS Figura nº 1: calorimetria de varredura diferencial (DSC) do exemplo 1 Figura nº 2: termogravimetria (TGA) do exemplo 1 Figura nº 3: ressonância magnética nuclear de próton (HNMR) do exemplo 1 Figura nº 4: ressonância magnética nuclear de próton (HNMR) da composição 63 Figura nº 5: ressonância magnética nuclear de próton (HNMR) do exemplo2 Figura nº 6: calorimetria de varredura diferencial (DSC) do exemplo 2 Figura nº 7: termogravimetria (TGA) do exemplo 2 Figura nº 8: análise de FTIR do exemplo 2 Figura nº 9: ressonância magnética nuclear de próton (CHNMR) do exemplo3 Figura nº 10: calorimetria de varredura diferencial (DSC) do exemplo 3 Figura nº 11: termogravimetria (TGA) do exemplo 3 Figura nº 12: análise de FTIR do exemplo 3 Figura nº 13: ressonância magnética nuclear de próton (CHNMR) do exemplo4 Figura nº 14: calorimetria de varredura diferencial (DSC) do exemplo 4
- 5/32 .. Figura nº 15: termogravimetria (TGA) do exemplo 4 Figura nº 16: análise de FTIR do exemplo 4 Figura nº 17: ressonância magnética nuclear de próton (HNMR) do exemplo 5 Figura nº 18: calorimetria de varredura diferencial (DSC) do exemplo 5 Figura nº 19: termogravimetria (TGA) do exemplo 5 Figura nº 20: análise de FTIR do exemplo 5 Figura nº 21: ressonância magnética nuclear de próton CHNMR) do exemplo 6 Figura nº 22: calorimetria de varredura diferencial (DSC) do exemplo 6 Figura nº 23: termogravimetria (TGA) do exemplo 6 Figura nº 24: análise de FTIR do exemplo 6 Figura nº 25: ressonância magnética nuclear de próton (HNMR) do exemplo 7 Figura nº 26: calorimetria de varredura diferencial (DSC) do exemplo 7 Figura nº 27: termogravimetria (TGA) do exemplo 7 Figura nº 28: análise de FTIR do exemplo 7 Figura nº 29: solubilidade termodinâmica por exemplo 1. Curva de calibração. Figura nº 30: concentração de plasma do exemplo 1 em ratos
DESCRIÇÃO DETELHADA DA INVENÇÃO Os inventores constataram que a composição P027, que é o sal de HCl de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1 H-pirazol-3-il)-oxiletil|morfolina, “tem vantagens devido ao fato de, entre outros, ser um sólido cristalino, o que simplifica isolamento, purificação e manuseio. Com efeito, após uma triagem extensa de sais, os inventores observaram que um grande número de ácidos (por exemplo, ácido sulfúrico ou ácido L- tartárico) não produz um sólido quando misturado com a 4-[2-[[5-metil-1-(2- naftalenil)-1H-pirazol-3-il)-oxiletil|morfolina, mas um óleo. Ademais, entre os ácidos adequados para a obtenção de um sal na forma sólida, o ácido clorídrico foi o que proveu melhores resultados em termos de facilidade de preparação, estabilidade física, ampliação de escala, solubilidade etc. Assim, a presente invenção refere-se a um sal de 4-[2-[[5-metil-1-(2- naftalenil)-1H-pirazol-3-il)-oxiletil|morfolina selecionado dentre o grupo consistindo de etanosulfonato, fumarato, cloridrato, malato, maleato, malonato e metanosulfonato. Estes sais foram capazes de prover os sólidos cristalinos.
- 6/32 Preferencialmente, a presente invenção é direcionada a cloridrato de 4-[2- [[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]-oxiletilJmorfolina (P027).
O sal de cloridrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]- oxiletil|morfolina pode ser preparado por adição de uma solução de ácido — clorídrico à sua base correspondente dissolvida no solvente apropriado. Em uma modalidade particular, a composição P027 pode ser convenientemente obtida por dissolução da composição base livre em etanol saturado com HCI.
Como observado anteriormente, tem sido relatado que o 4-[2-[[5-metil-1-(2- naftalenil)-1H-pirazol-3-il)-oxiletil|morfolina é um antagonista de receptor sigma-1 (01) altamente seletivo, exibindo forte atividade analgésica no tratamento e prevenção da dor crônica e aguda e, particularmente, dor neuropática (vide WO 2006/021462). Foi verificado agora que o sal de cloridrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2- naftalenil)-1H-pirazol-3-il)--oxileti|morfolina é particulamente adequado para utiização como medicamento. A presente invenção, portanto, provê —adicionalMente medicamentos ou composições farmacêuticas compreendendo cloridrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il)-oxiletil|morfolina — em conjunto com um transportador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável, para administração a um paciente.
Mais particularmente, a composição P027 é útil no tratamento e/ou profilaxia de uma doença ou condição mediada por receptor sigma.
Em uma modalidade preferencial, a composição P027 é utilizada na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de uma doença selecionada dentre o grupo consistindo de diarreia; distúrbios de lipoproteínas; enxaqueca; obesidade; artrite; hipertensão; arritmia; úlcera; déficit de aprendizagem,» memória e atenção; transtornos cognitivos; doenças neurodegenerativas; doenças desmielinizantes; dependência de drogas e substâncias químicas, incluindo cocaína, anfetamina, etano! e nicotina; discinesia tardia; AVC isquêmico; epilepsia; AVC; estresse; câncer; condições psicóticas, particularmente depressão, ansiedade ou esquizofrenia; inflamação; ou doenças — autoimunes.
Os materiais auxiliares ou aditivos de uma composição farmacêutica, de acordo com a presente invenção, podem ser selecionados entre transportadores, excipientes, materiais de suporte, lubrificantes, preenchedores, solventes, diluentes, corantes, condicionadores de sabor tais como açúcares, antioxidantes, ligantes, adesivos, desintegrantes, antiaderentes, deslizantes e/ou aglutinantes. No caso de supositórios, isto pode implicar ceras ou ésteres de ácidos graxos ou
. 7/32 conservantes, emulsificantes e/ou veículos para aplicação parenteral. A seleção destes materiais auxiliares e/ou aditivos e as quantidades a serem utilizadas vão depender da forma de aplicação da composição farmacêutica. O medicamento ou composição farmacêutica, de acordo com a presente invenção, pode estar em qualquer forma adequada para a aplicação em seres humanos e/ou animais, preferencialmente seres humanos, incluindo bebês, crianças e adultos e podem ser produzidos por procedimentos padrão conhecidos para aqueles versados na técnica. Portanto, a formulação, de acordo com a invenção, pode ser adaptada para aplicação tópica ou sistêmica, particularmente dérmica, transdérmica, subcutânea, intramuscular, intra-articular, intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial, intravesical, intra-óssea, intracavernosa, pulmonar, bucal, sublingual, ocular, intravítrea, intranasal, percutânea, retal, vaginal, oral, peridural, intratecal, intraventricular, intracerebral, intracerebroventricular, intracisternal, medular, perispinal, intracraniana, aplicação através de agulhas ou —cateteres com ou sem dispositivos de bomba, ou outras vias de aplicação. As formulações mencionadas serão preparadas utilizando métodos padrão, tais como os descritos ou referidos na Farmacopeia espanhola e dos EUA e textos de referência similares. Em uma modalidade da invenção é preferencial que a composição P027 seja utilizada em quantidades terapeuticamente eficazes. O médico determinará a dosagem do agente terapêutico presente que será mais adequada e variará com a forma de administração e a composição particular escolhida e, ademais, variará com o doente sob tratamento, a idade do paciente, o tipo de doença ou condição a ser tratada. Quando a composição é administrada por via oral, quantidades —maioresdo agente ativo serão necessárias para produzir o mesmo efeito que uma quantidade menor administrada parenteralmente. A composição é útil da mesma maneira que agentes terapêuticos comparáveis e o nível de dosagem é da mesma ordem de grandeza geralmente empregado com estes outros agentes terapêuticos. Esta composição ativa será tipicamente administrada uma vez ou mais vezes por dia, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes ao dia, com doses típicas diárias totais variando de 0,1 a 1000 mg/kg/dia. Os exemplos seguintes são meramente ilustrativos de certas modalidades da invenção e não podem ser considerados como restritivos de forma alguma.
EXEMPLOS Técnicas Analíticas
. 8/32 As seguintes técnicas têm sido utilizadas na presente invenção para a identificação de diferentes sais da composição 63 obtidos: - Análise por Varredura Diferencial de Calorimetria (DSC) Análises por DSC foram registradas em um Mettler Toledo DSC822e. Amostras de 1-2 mg foram pesadas em 40 ul cadinhos de alumínio com uma tampa de orifício, e foram aquecidos, sob nitrogênio (50 mi/min.), de 30 a 300ºC a uma taxa de aquecimento de 10º C/min. A coleta e a avaliação de dados foram feitas com software STARe. - A análise termogravimétrica (TGA) Análises termogravimétricas foram registradas em um Mettler Toledo SDTA851e. Amostras de 3-4 mg foram pesadas (utilizando uma microescala MX5, Mettler) em cadinhos de alumínio de 40 ul abertos, e aquecidas a 10º C/min. entre 30 e 300ºC, sob nitrogênio (80 mi/min.). A coleta e a avaliação de dados foram feitas com software STARe.
- Ressonância Magnética Nuclear Protônica ('H-NMR) Análises de ressonância magnética nuclear protônica foram registradas em clorofórmio deuterado ou metanol em um espectrômetro Bruker Avance 400 Ultrashield NMR, equipado com uma sonda z-gradiente de 5 milímetros BBO (Broadband Observe) com ATM e um amostrador BACS-120 automático. Os espectros foram adquiridos dissolvendo 2-10 mg de amostra em 0,7 ml! de solvente deuterado.
- Espectroscopia no infravermelho por transformada de Fourier (FTIR) Os espectros de FTIR foram registrados utilizando um tensor 27 Bruker, equipado com um sistema ATR de reflexão única golden gate MKII, uma fonte de infravermelho médio como a fonte de excitação e um detector DTGS. Os espectros foram adquiridos em 32 varreduras a uma resolução de 4 emº. Nenhuma preparação da amostra foi necessária para executar a análise.
Exemplo 1. Síntese de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]- oxiJetillmorfolina (composição 63) e o seu sal de cloridrato (exemplo 1) HCI/EtOoH Q Composto 63 Exemplo 1
. 9/32 A composição 63 pode ser preparada como descrito no pedido anterior WOZ2006/021462. Seu cloridrato pode ser obtido de acordo com o seguinte procedimento: A composição 63 (6,39 g) foi dissolvida em etanol saturado com HCl, a mistura foi então agitada durante alguns minutos e evaporada até a secura. O resíduo foi cristalizado a partir de isopropanol. Os licores-mãe da primeira cristalização produziram uma segunda cristalização por concentração. Ambas as cristalizações tomadas juntas renderam 5,24 g (63%) do sal de cloridrato correspondente (m.p. = 197-199ºC).
TH-NMR (DMSO-ds) ppm 8: 10,85 (bs, 1H), 7,95 (m, 4H), 7,7 (dd, J=2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 5,9 (s, 1H), 4,55 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,55- 3,4 (m, 4H), 3,2 (m, 2H), 2,35 (s, 3H).
Pureza HPLC: 99,8%. Com este método, o sal de cloridrato é obtido como um sólido cristalino comum rendimento muito bom. Adicionalmente, o seu ponto de fusão elevado é particularmente conveniente do ponto de vista farmacêutico, visto que implica que o produto apresenta uma boa estabilidade física.
Extração da composição 63 a partir do seu sal de cloridrato (exemplo 1) A amostra utilizada na presente invenção é o Exemplo 1. A base (composição 63) foi extraída com CH2CLk, a partir de uma solução aquosa básica (pH > 10, utilizando uma solução aquosa de 0,5 M de NaOH) do exemplo 1, renderizando óleo de laranja.
Método geral para cristalizar outros sais da composição 63 Sais foram preparados inicialmente misturando 1 m! de uma solução 0,107 —Mda composição 63, como o óleo de laranja obtido anteriormente (vide Exemplo 1), em metanol com 1 ml de uma solução de 0,107 M do contra-íon correspondente em metanol. As misturas foram agitadas durante uma hora e o solvente evaporou sob vácuo (Genevac, 8 mm Hg), obtendo óleo ou um sólido branco, dependendo do sal.
O produto obtido na preparação inicial foi dissolvido na quantidade mínima de solvente de cristalização à sua temperatura de ebulição ou a um máximo de 75ºC. Se após a adição de 4 ml de solvente o sal não se dissolveu completamente, a suspensão foi agitada à temperatura elevada durante 30 minutos e o resíduo foi separado por filtração a quente ou por centrifugação. Os licores-mãe foram arrefecidos à temperatura ambiente e mantidos durante 24 horas.
. 10/32 Quando sólido se formou, foi separado (filtração ou centrifugação). Se não, a solução foi mantida no refrigerador (4ºC) durante alguns dias.
Se sólido se formou, foi separado da solução.
Se não, a solução foi mantida no congelador (- 21ºC) durante alguns dias.
Se sólido se formou, foi separado da solução.
No caso em que depois de todas estas manipulações nenhum sólido foi obtido, a solução foi deixada evaporando até a secura.
Todos os sólidos obtidos foram secos no forno de secagem a vácuo a 40ºC (10 mm de Hg) durante 4 horas e, se a quantidade suficiente estava disponível, foram analisados.
A caracterização inicial foi realizada por ?H-NMR para confirmar a síntese do sal.
Os solventes utilizados na presente invenção estão listados na tabela 1. Tabela 1. Solventes utilizados na presente invenção Temperatura Ponto Nome Código de ebulição de fusão Constante 80) co) dielétrica Acetona ACE s6 4 20,7 Acetonitrita ACN 81 46 38,8 Acetato de etila AET T7 84 6 Clorofórmio CLF 61 -63 48 N,N-dimetiformamida — DMF 153 os 36,7 Etanol! EOH 78 114 24,6 Isopropanol PH 82 so 19,9 Metanol MOH 65 -o8 32,7 Tetrahidrofurano THF 66 108 20,4 Dimetilcarbonato CDM so 3 31 Água H20 100 o 80 2-butano! BUL os 115 16,6 Éter metil-tero-butilico — MTE 55 -109 26 Diisopropil éter DIE 68 -86 39 Isobutil acetato AÍB 117 oo 5 Clorobenzeno CcLB 132 45 5,6 Ciclohexano CHE 81 6 22 3-pentanona POA 102 40 7 Tolueno TOL 110 -o3 76
. 11/32 Os ácidos utilizados para investigar os sais cristalinos da composição 63 foram selecionados de acordo com os seguintes critérios (Tabela 2): - Ácidos com um pKa pelo menos três unidades menores que a composição 63 (pKa de 6,7) - Ácidos que são composições farmaceuticamente aceitáveis Embora vários dos ácidos selecionados tenham duas ou mesmo três (ácido cítrico) posições ácidas, a princípio apenas o ácido sulfúrico tem um segundo próton acídico o suficiente para formar o sal dissódico com a composição 63. Assim, no total existem onze sais diferentes que podem ser formados. Tabela 2. Ácidos selecionados utilizados como contra-íons
REA Ácido sulfúrico SFT 95-97 os 19 - “Ácidometanossulfônio “MSF — 995 12 = = “Ácidoetanossutônio — ESF — 950 205. = = “Ácidofumáico — — —FMT — 995 303 438 —- “ÁácidoL()máico — —LML — 995 346 5140 = “Áddomalônico — — —MLO — 990 283 570 - “Ácdomaleico — — MLE — 990 192 628 - Ácddocitico —— — CTR — 995 313 476 640 Áckdogicéico — — GLY 990 382 - - AcidoL(+)taáico — —LTT — 995 302 436 - A estratégia geral realizada para estudar os sais cristalinos da composição 63 pode ser dividida em três etapas: - Etapa 1: triagem de cristalização de sal - Etapa 2: otimização e caracterização de sal - Etapa 3: preparação de sais selecionados em grande escala Inicialmente, uma triagem de cristalização foi realizada utilizando os contra- íons selecionados mostrados na Tabela 2, para procurar sais cristalinos promissores. A triagem foi realizada em pequena escala (40 mg da composição 63), utilizando uma grande variedade de solventes de cristalização (Tabela 1) e metodologias de cristalização diferentes. Na triagem, condições de cristalização não foram rigorosamente monitoradas, e os sólidos obtidos foram caracterizados por *H-NMR. A espectroscopia de NMR dá uma boa indicação da formação de sal, visto que o espectro de TH-NMR do sal difere substancialmente daquele do ácido e da mistura base. Um deslocamento claro dos sinais associados com os
- 12/32 hidrogênios próximos do nitrogênio protonado é observado. Além disso, quando o contra-íon ácido tem sinais característicos no 'H-NMR, estes podem ser identificados, permitindo determinar a estequiometria de sal e ter uma ideia qualitativa da pureza do sal. Em uma segunda etapa, todos os sais cristalinos foram escalonados a uma escala de 100-500 mg nos solventes que deram o melhor resultado no processo de triagem. Além disso, uma metodologia de cristalização adequada para a produção industrial foi utilizada. Os sais obtidos foram caracterizados por H NMR, DSC, TGA e FTIR. O objetivo desta etapa foi, primeiro, conceber um procedimento escalonável para preparar os sais selecionados com um rendimento otimizado e, segundo, caracterizá-los completamente.
Finalmente, um grupo de sais cristalinos selecionados, com propriedades de estado sólido adequadas (cristalinidade e estabilidade térmica) foi preparado a uma escala de 2-3 g de partida a partir da composição 63.
Da triagem de cristalização de sal para a preparação em grande escala (etapas 1-3) Inicialmente, uma triagem de cristalização da composição 63 com os dez contra-íons representados na Tabela 2 foi realizada, a uma escala de 40 mg, nos seguintes dez solventes: acetona, acetato de etill clorofórmio, N,N- dimetiformamida, metanol, etanol, isopropanol, 2-butanol, acetonitrla e tetrahidrofurano. O procedimento iniciou com a preparação de misturas equimolares, a partir de dissoluções de metanol de concentração conhecida, da composição 63 e dos contra-íons ácidos diferentes. O produto bruto resultante, após a evaporação do metanol, foi cristalizado a partir dos solventes quentes anteriormente mencionados. Estratégias de cristalização diferentes foram utilizadas dependendo da solubilidade de cada ácido e da mistura da composição 63 e, portanto, os sólidos foram obtidos utilizando diferentes procedimentos. Para alguns ácidos, a mistura não era solúvel no solvente de cristalização quente, obtendo-se um sólido pastoso. Em outros casos, o sólido cristalizado durante o arrefecimento da solução à temperatura ambiente, ou após vários dias a 4ºC ou a -18ºC. Finalmente, em algumas tentativas de cristalização, o sólido foi obtido após a evaporação lenta do solvente à temperatura ambiente. Em vários casos, mais do que um sólido por tentativa de cristalização por foi obtido.
A partir desta triagem da primeira cristalização (tabela 3), as seguintes observações poderiam ser desenhadas:
- 13/32 - Sais cristalinos da composição 63 com os ácidos fumárico e maleico foram obtidos na maioria dos solventes testados. Para ambos os contra-íons ácidos, vários sólidos cristalinos, incluindo solvatos, foram obtidos. Todos os sólidos correspondentes ao sal equimolecular.
- A mistura equimolar da composição 63 e do ácido cítrico era muito solúvel na vasta maioria de teste de solventes. Portanto, a maioria dos sólidos foi obtida após a evaporação completa do solvente. Além disso, os sólidos obtidos eram de baixa cristalinidade ou continham quantidades apreciáveis de solventes residuais. Muito provavelmente, os sólidos cristalinos baixos vieram de solvatos dissolvidos.
- A mistura equimolar da composição 63 e ácido glicólico era muito solúvel na vasta maioria de teste de solventes. Portanto, a maioria dos sólidos foi obtida após a evaporação completa do solvente, e vários eram misturas de sólidos.
- Sais cristalinos da composição 63 com etanossulfônico, ácidos L-málico e malônico foram obtidos apenas em um ou dois dos solventes testados em condições muito concentradas. A maioria dos sólidos foi obtida após a evaporação completa do solvente.
- Nenhum sólido cristalino da composição 63 com ácidos sulfúrico, metanossulfônico e L-tartárico foi obtido. As misturas de base e de ácido foram muito solúveis em todos os solventes testados e tanto óleos quanto um sólido não cristalino foram nhtidne anãe a avannracão enmnlata da enlvante E) ET E 8 ARE o eso 5 E õ & MED 0 : FE: Po Aus Sa E " sea, - EB DA? RES PM Oo
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“ 14/32
Tendo em conta estes resultados, uma triagem da segunda cristalização foi realizada em nove solventes adicionais.
Solventes menos polares (isobutil acetato, carbonato de dimetilo, clorobenzeno, ciclohexano, 3-pentanona, tolueno, éter metil-terc-butílico, éter di-isopropílico) e água foram selecionados de modo a diminuira solubilidade dos sais (Tabela 4). Tabela 4. Resultados da triagem da segunda cristalização com nove contra-íons de ácido solvente Ácido sulfári [mo Jem se den en Jem e im o a (SFT) “S Eae ces o Ácido E E | é | i etanossutfônico | Óleo ESSE óleo | S22 (Óleo | Óleo |:Óleo | 82 Es ” bo 2 Ácid. " E TF o CAE metanossulfônico fo
. 15/32 a pr COD de E lan a fans enem ae] e pues fome] pi om] 0m [om om] tm Jom| om ET see F- Ácido glicólico — [ERES *
SEE EccpODRr A partir desta triagem da segunda cristalização, as seguintes observações podem ser feitas: - Embora a mistura equimolar da composição 63 e ácido glicólico tenha sido menos solúvel neste segundo conjunto de solventes, o comportamento era muito semelhante ao do primeiro conjunto de cristalizações. Vários sólidos correspondentes às misturas de sólidos foram obtidos. O sólido 1 foi gerado apenas após a evaporação completa do solvente e não pode ser completamente caracterizado.
- Sais cristalinos da composição 63 com ácidos L-málico, malônico e cítrico foram obtidos apenas em um solvente, renderizando um sólido já conhecido.
- Sais cristalinos da composição 63 com ácido etanossulfônico foram obtidos em vários solventes, renderizando, em todos os casos, um novo sólido diferente da triagem da cristalização inicial.
- Um sólido correspondente a um sal cristalino da composição 63 com ácidometanossulfônico poderia ser obtido em tolueno.
- Nenhum sólido cristalino da composição 63 com ácido sulfúrico e ácidos L-tartárico foi obtido neste segundo conjunto de solventes.
Tomando em consideração os resultados das duas triagens de cristalização descritas, otimizamos a geração dos melhores caracterizados sais não solvatados da composição 63 com ácidos fumárico, maleico, metanossulfônico, etanossulfônico, L-málico e malônico. Os experimentos de ampliação da escala de otimização foram realizadas a partir de 100 mg da composição 63. O procedimento de ampliação da escala também foi otimizado para os sais com ácidos fumárico, maleico, metanossulfônico, etanossulfônico, L- —múálicoemalônico.
- 16/32 Finalmente, a preparação dos sais para os seis contra-íons selecionados foi a ampliação da escala de 2-3 g, e eles foram completamente caracterizados.
O processo global na presente invenção está resumido na tabela a seguir.
Tabela 5. Resumo das cristalizações realizadas com sais cristalinos da composição 63. Triagem de cristalização 190 cristalizações Ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido L-(—)- escala de 40 mg málico, ácido malônico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido glicólico, ácido |-(+)-tartárico Otimização de sólidos cristalinos e 23 cristalizações caracterização Ácido metanossuifônico, ácido escala de 100-500 mg etanossulfônico, ácido fumárico, ácido L-(—)- múálico, ácido malônico, ácido maleico Preparação de sais selecionados em grande 6 cristalizações escala Ácido metanossulfônico, ácido escala de 2.5 g etanossulfônico, ácido fumárico, ácido L-(—) múálico, ácido malônico, ácido maleico Exemplo 2: preparação do sal de fumarato da composição 63 Durante a triagem inicial a cristalização do sal de fumarato foi tentada em solventes diferentes.
Sólidos cristalinos correspondentes ao sal foram obtidos em todos os solventes, exceto DMF e clorofórmio, utilizando técnicas de 10 cristalização diferentes: pastosa, arrefecendo uma solução saturada ou após a evaporação completa do solvente.
Em clorofórmio o ácido inicial foi recuperado, enquanto em DMF o sal se separou como um óleo de laranja.
Dois sólidos não solvatados foram obtidos, o primeiro em metanol, isopropanol e butanol, e o segundo apenas em etanol.
Finalmente, solvatos foram obtidos em acetona, —acetatode etileTHF, e uma mistura dos dois sólidos foi gerada em acetonitrila.
Um sólido cristalino não solvatado, a princípio qualquer um dos obtidos na triagem, foi escolhido para a ampliação da escala.
Inicialmente, a ampliação da escala foi tentada em acetonitrila, visto que era o solvente que renderizava um produto cristalino em que o sal era menos solúvel.
Embora o sal tenha sido obtido em rendimento muito bom (83%), o processo não foi ideal para ampliação da
. 17/32 escala porque o ácido não é solúvel! em acetonitrila e o sal final precipitado a partir de uma mistura da composição 63 como um óleo e ácido fumárico como um sólido, ambos em suspensão no solvente.
A cristalização foi então tentada em etanol para gerar sólido puro S5. Muito infelizmente, na ampliação da escala em etanoli/ um sólido novo, insuficientemente cristalino foi gerado em baixo rendimento.
Finalmente, a cristalização foi realizada em acetonitrila, adicionando o ácido dissolvido em um álcool (etanol ou isopropanol). Resultados ligeiramente melhores são obtidos quando o ácido fumárico é dissolvido em etanol e a adição é realizada à temperatura ambiente (Tabela 6). Por outro lado, uma mistura de fases foi obtida quando a suspensão foi mantida a 4ºC durante dois dias (Tabela 6, entrada 4). Tabela 6: Experimentos para ampliar a escala do sal de fumarato da composição 63 Entrada Escala” Solvente?” Solvente? T,(C)/T.(C) Rendimento(%)" Ti 200mg 2miACN OB8mIEOH — 70/28 48 2 500mg S5mMIACN — 2mlEtoH 25/25 5º 3 200mg —2mlACN 1mlIPH 25/25 55 4 259 20mIACN 10mIEtoH 25/94 58 1) Referência ao exemplo de partida 1. 2-) Solvente utilizado para dissolver composição 63. 3-) Solvente utilizado para dissolver o ácido fumárico. 4-) Temperatura na qual ácido e base são misturados. 5-) Temperatura na qual o sólido final é colhido. 6-) Todos os experimentos foram sedimentados.
O procedimento experimental utilizado para preparar o sal de fumarato em escalade0,5 (entrada 2 na tabela 6) foi como a seguir: Uma solução de ácido fumárico (153 mg, 1,32 mmol) em 2 ml de etanol é adicionada lentamente a uma solução da composição 63 (456 mg, 1,35 mmol) em 5 mi de acetonitrila à temperatura ambiente.
A solução amarela resultante é sedimentada e é agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos.
Um sólido branco abundante precipita prontamente.
A suspensão resultante é agitada à temperatura ambiente durante 15 horas.
O sólido obtido é filtrado, lavado com 1 ml de acetonitrila e seco sob vácuo (10 mm Hg) a 45ºC durante 6 horas para fornecer o sal de fumarato como um sólido branco (350 mg, 59%). A formação dos sais pode ser facilmente caracterizada pelo espectro de 1H-NMR que muda substancialmente em comparação com a base livre.
No caso do sal de fumarato, os sinais provenientes de átomos de hidrogênio próximos do
' 18/32 nitrogênio básico (hidrogênios 1 e 2 na fórmula abaixo) são claramente deslocados para baixo (tabela 7). Deslocamentos menores também podem ser observados em sinais provenientes de átomos de hidrogênio mais longe do nitrogênio (hidrogênios 3 e 4 na fórmula abaixo). Além disso, o sinal do fumarato aparece no deslocamento químico esperado (8: 6,72 ppm). As integrações de sinais correspondentes ao ânion e ao cátion inequivocamente confirmam que o sal equimolecular, e não o sal dissódico, é formado (Figura 5). 2? AA à 4 3 / 3 FOLHA RETIFICADA (REGRA 91) ISA/EP Fórmula molecular da composição 63 com indicação de hidrogênios que se deslocam no espectro de *H -NMR após a formação do sal.
A análise por DSC, a uma taxa de aquecimento de 10º C/min. apresenta um pequeno pico endotérmico, seguido por um pequeno pico exotérmico e um sinal endotérmico intenso (Figura 6) O sinal intenso com um início a 142ºC corresponde à temperatura de fusão de sólido S5. O pequeno pico com um início a 131ºC corresponde à fusão do sólido cristalino S3. Este pico é muito fraco, muito provavelmente porque o sólido S3 parcialmente se transforma em sólido S5 sobre o processo de aquecimento da análise por DSC. Assim, o pico corresponde à fusão dos restantes S3 deixadas à temperatura de fusão, que prontamente se cristaliza em S5 (pico exotérmico pequeno). O pico de fusão de amostras sólidas S3 essencialmente puras tem intensidades diferentes, dependendo da amostra específica. Muito provavelmente, a transição sólido-sólido S3 para S5 acontece a uma extensão diferente dependendo do hábito de cristal e das dimensões de cristal. Portanto, as amostras de sólido cristalino S3 puro apresentarão perfis de DSCcom uma forma, como representado na Figura 6.
- 19/32 Na análise TG uma pequena perda de peso de 0,3% a temperaturas entre 120 e 150ºC e uma perda de peso dramática a partir de 190ºC, devido à decomposição, são observadas.
A caracterização do sal de fumarato é a seguinte (Figuras 5-8): TH-NMR (400 MHz, d4-metanoi) 8: 2,35 (s, 3H), 2,92-3,00 (m, 4H), 3,17 (t, J=5 Hz, 2H), 3,80 (t, J= 5 Hz, 4H), 4,44 (t, J = 5 Hz, 2H), 5,83 (s, 1H), 6,72 (s, 2H), 7,52-7,62 (m, 3H), 7,89-7,96 (m, 3H), 8,00 (d, J= 9 Hz, 1H).
Solventes residuais a partir de TH-NMR: 0,2% p/p de acetonitrila.
FTIR (ATR) v: 3435, 3148, 3037, 2943, 2855, 1876, 1731, 1664, 1650, 1559,1509, 1488, 1446, 1394, 1372, 1314, 1236, 1186, 1166, 1133, 1098, 1081, 1047, 1014, 981, 932, 917, 859, 816, 787, 769 e 748 em".
DSC (10º C/min.): Dois picos de fusão endotérmica com um início a 131 e 142ºC.
TGA (10ºC/min.): Uma perda de peso de 0,3% entre 120 e 150ºC. O processo de decomposição começa a 190ºC.
Exemplo 3: preparação do sal de maleato da composição 63 Durante a triagem inicial a cristalização do sal de maleato foi tentada em 10 diferentes solventes. O sal foi muito solúvel em todos os solventes testados. Solubilidades entre 50 e 200 mg/ml foram observadas, exceto para o acetato de etila, em que o sal tinha uma solubilidade de 20 mg/ml. Sólidos cristalinos foram obtidos em todos os solventes após arrefecimento da solução até a temperatura ambiente ou, para o clorofórmio, metanol e DMF, após a evaporação completa do solvente. Quatro sólidos diferentes foram detectados. Uma fase cristalina não solvatada foi obtida na maioria das cristalizações. Além disso, um solvato foi gerado em THF e dois outros não completamente caracterizados sólidos foram gerados em três dos experimentos.
Tendo em conta o ponto de ebulição e a quantidade de solvente necessária para a cristalização (68 mg/ml), isopropanol foi o solvente escolhido para ampliação da escala e síntese do sal cristalino. Uma tentativa inicial de arrefecimento em uma mistura de ácido maleico e da composição 63 em isopropanol a partir de 60ºC até a temperatura ambiente renderizou o sal como óleo (Tabela 7). Este óleo cristalizou após agitar novamente a mistura a 60ºC durante várias horas. Uma metodologia similar em condições mais diluídas renderizou o sal diretamente como um sólido. Finalmente, o processo foi otimizado gerando a precipitação direta do sal após a adição de uma solução de
. 20/32 isopropanol do ácido sobre uma solução de isopropanol da composição 63 à temperatura ambiente.
Tabela 7. Ampliação da escala e sal de maleato da A ONROSRAo à.
FT NVoUMede Temperatura Rendimento! LILA OE RR Alea dead O MENTAL RA da mA ENAO (os age SEERAAUENSTA AAA a SUS EA A 200 mg is o Separação do sal como um óleo 26omy ” 70% 7 Cristalização do sal no arrefecimento 500 mg 6.0 20-25ºC E - 259 30.0 20-25ºC ss - ORefere-seaoexemplodeparida ||| O procedimento experimental utilizado para preparar o sal de maleato em escala de 2,5 g foi como a seguir: Uma solução de ácido maleico (772 mg, 6,65 mmol) em 15 ml de isopropanol é adicionada lentamente a uma solução da composição 63 (2,26 9, 6,69 mmol) em 15 ml de isopropanol à temperatura ambiente.
Um sólido branco abundante precipita prontamente.
A suspensão resultante é agitada à temperatura ambiente durante 2 dias e é filtrada.
O sólido obtido é lavado com isopropanol e seco sob vácuo (10 mm Hg) a 45ºC durante 10 horas, a 55ºC durante 6 horas e a 70ºC durante 17 horas para fornecer o sal de maleato como um sólido branco (2,82 9, 96 %; contém 1,1% de isopropanol conforme deduzido a partir de H- NMR). O sal de maleato pode ser facilmente caracterizado pelo espectro de H NMR (Figura 9) que muda da mesma maneira conforme descrita em profundidade para o sal de fumarato.
Além disso, o sinal do maleato aparece no deslocamento químico esperado de 6,30 ppm.
As integrações dos sinais correspondentes ao ânion e ao cátion inequivocamente confirmam que o sal equimolecular, e não o sal dissódico, é formado.
A análise por DSC (Figura 10), com uma taxa de aquecimento de 10ºC/min., mostra um pico endotérmico intenso com um início a 139ºC (101 J/g) correspondente ao ponto de fusão.
Uma perda de peso de 1% é observada na TGA (Figura 11) em torno da temperatura de fusão, provavelmente devido à perda de isopropanol residual.
Decomposição clara do sal é observada a temperaturas acima de 150ºC.
. 21/32 A caracterização do sal de maleato é a seguinte (Figuras 9-12): ?H-NMR (400 MHz, d-clorofórmio) 8: 2,35 (s, 3H), 3,02-3,64 (m, 6H), 3,99 (t, J = 5 Hz, 4H), 4,61-4,66 (m, 2H), 5,70 (s, 1H), 6,30 (s, 2H), 7,50-7,58 (m, 3H), 7,79-7,82 (m, 1H), 7,84-7,95 (m, 3H). Solventes residuais a partir de TH-NMR: 1,1% p/p de isopropanol.
FTIR (ATR) v: 3043, 2853, 1707, 1619, 1599, 1557, 1487, 1445, 1374, 1357, 1340, 1302, 1237, 1163, 1135, 1096, 1041, 1022, 930, 919, 861, 817, 762 e 750 cm”. DSC (10º C/min.): Pico de fusão endotérmica com um início a 139ºC.
TGA (10ºC/min.): Uma perda de peso de 1,0% entre 110-150ºC.
O processo de decomposição inicia a 150ºC.
Exemplo 4: preparação do sa! de metanossulfonato da composição 63 Durante a triagem inicial com o primeiro conjunto de dez solventes, o sal de metanossulfonato não pode ser cristalizado.
O sal foi muito solúvel em todos os solventes testados (> 200 mg/m!), renderizando óleos após evaporação completa do solvente.
Quando a cristalização foi tentada no segundo conjunto de nove mais solventes apolares, óleos também foram recuperados na grande maioria dos experimentos, quer após a evaporação do solvente, ou porque o sal oleoso não se dissolveu.
Não obstante, um sólido cristalino correspondente ao sal foi obtido a partirda solução de tolueno arrefecida a -18ºC depois de se separar o excesso de sal como óleo.
Assim, o tolueno foi escolhido para otimização e ampliação da escala da síntese do sal.
Na primeira tentativa de ampliação da escala, o ácido metanossulfônico foi adicionado diretamente a uma solução de tolueno da composição 63, mas o sal rapidamente se separou, como um óleo.
Este óleo cristalizou depois de ter sido agitado em conjunto com o solvente durante várias horas à temperatura ambiente.
A fim de provocar a cristalização direta do sal sólido, o mesmo processo foi repetido na presença de cristais sedimentadores de sal.
Além disso, a fim de melhorar a cor do sal, o ácido metanossulfônico foi destilado imediatamente antes dautilização(180ºC,1mbBar). O procedimento experimental utilizado para preparar o sal de metanossulfonato em escala de 2,5 9g foi conforme a seguir: O ácido metanossulfônico (0,45 ml, 6,94 mmol) é adicionado lentamente a uma solução da composição 63 (2,36 g, 6,98 mmol) em 25 ml! de tolueno à temperatura ambiente na presença de sedimentadores.
Um sólido branco abundante precipita prontamente.
A suspensão resultante é agitada a 0ºC durante 8 horas e é filtrada. O sólido obtido é lavado com tolueno e seco sob vácuo (10 mm Hg) a 45ºC durante 2 dias e a 55ºC durante 6 horas para fornecer o sal de metanossulfonato como um sólido branco (2,85 g, 98%; contém 0,6% de tolueno conforme deduzido a partir de *H-NMR).
O sal de metanossulfonato pode ser facilmente caracterizado pelo espectro de “H-NMR (Figura 13) que muda da mesma maneira conforme descrita em profundidade para o sal de fumarato. Além disso, o sinal a partir do metanossulfonato aparece em um deslocamento químico de 2,84 ppm.
A análise por DSC (Figura 14), com uma taxa de aquecimento de 10ºC/min., mostra um pico endotérmico intenso com um início a 145ºC (84 J/g) correspondente ao ponto de fusão. Uma perda de peso de 0,5% é observada na TGA (Figura 15) em torno da temperatura de fusão, provavelmente devido à perda de tolueno residual. A decomposição clara do sal é observada a temperaturas acima de 250ºC.
A caracterização do sal de metanossulfonato é a seguinte (Figuras 13-16): ?H-NMR (400 MHz, d-clorofórmio) 8: 2,36 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,03-3,15 (m, 2H), 3,54-3,61 (m, 2H), 3,63-3,71 (m, 2H), 3,97-4,05 (m, 2H), 4,10-4,20 (m, 2H), 4,71-4,76 (m, 2H), 5,75 (s, 1H), 7,50-7,59 (m, 3H), 7,79-7,82 (m, 1H), 7,84 7,95(m, 3H).
Solventes residuais a partir de *H-NMR: 0,58% p/p de tolueno.
FTIR (ATR) v: 3018, 2957, 2920, 2865, 2693, 2627, 1634, 1602, 1562, 1509, 1485, 1435, 1392, 1376, 1265, 1221, 1164, 1131, 1098, 1049, 1033, 1007, 934, 914, 862, 822, 772 e 759 cm.
DSC (10º C/min.): Pico de fusão endotérmica com um início a 145ºC.
TGA (10ºC/min.): Uma perda de peso de 0,5% entre 120 e 160ºC. O processo de decomposição começa a 260ºC.
Exemplo 5: preparação do sal de etanossulfonato da composição 63 Durante a triagem inicial com o primeiro conjunto de dez solventes, o sal de etanossulfonato só poderia ser cristalizado em acetonitrila. Mas, visto que o sal era muito solúvel em todos os solventes testados (> 200 mg/ml) este sólido foi obtido apenas após a evaporação completa do solvente. Nos experimentos restantes, o óleo foi gerado depois da evaporação completa do solvente. Quando a cristalização foi tentada no segundo conjunto de nove solventes mais apolares, três sólidos foram obtidos em éter metil-terc-butílico, acetato de isobutilo, e tolueno misturado com o sal oleoso. Nestes experimentos, o sal oleoso não se
. 23/32 dissolveu completamente.
Tolueno foi escolhido para otimizar e ampliar a escala de síntese do sal.
Na ampliação da escala inicial do etanossulfonato, o sal oleoso foi suspenso em tolueno quente e deixado para arrefecer.
O sal não cristalizou e manteve-se como um óleo.
Em uma segunda tentativa, em que o ácido etanossulfônico foi lentamente adicionado a uma solução da composição 63, em tolueno, um sólido castanho se separou por arrefecimento.
Ao repetir esse mesmo procedimento à temperatura ambiente, o óleo prontamente apareceu, cristalizando lentamente depois de ter sido agitado em conjunto com o solvente durante vários dias.
A fim de provocar a cristalização direta do sal, o mesmo processo foi repetido à temperatura ambiente na presença de cristais sedimentadores de sal.
Além disso, a fim de melhorar a cor do sal, o ácido etanossulfônico foi destilado imediatamente antes da utilização (200ºC, 1 mbar). O procedimento experimental utilizado para preparar o sal de etanossulfonato em escala de 2,5 g foi como a seguir: Ácido etanossulfônico (0,58 ml, 6,79 mmol) é adicionado lentamente a uma solução da composição 63 (2,29 g, 6,79 mmol) em 40 ml de tolueno à temperatura ambiente na presença de sedimentadores.
Um sólido branco abundante precipita prontamente.
A suspensão resultante é agitada a 0ºC durante 12 horas e é filtrada.
O sólido obtido é lavado com tolueno e seco sob vácuo (10 mm Hg) a 45ºC durante 8 horas e, a 55ºC durante 6 horas para fornecer o sal de etanossulfonato como um sólido branco (2,90 g, 99%). A formação do sal de etanossulfonato pode ser facilmente deduzida a partir do espectro de *H-NMR (figura 17), que muda, comparada à composição de partida 63, da mesma maneira conforme descrito em profundidade para o sal de fumarato.
Além disso, os sinais do etanossulfonato aparecem em um deslocamento químico de 1,37 e 2,93 ppm.
A análise por DSC (Figura 18), com uma taxa de aquecimento de 10ºC/min., mostra um pico endotérmico intenso com um início a 133ºC (85 J/g) correspondente ao ponto de fusão.
Uma perda de peso de 0,3% é observada na TGA (Figura 19) em torno da temperatura de fusão, provavelmente devido à perda de tolueno residual.
A decomposição clara do sal é observada a temperaturas acima de 280ºC.
A caracterização do sal de etanossulfonato é a seguinte (Figuras 17-20):
- 24/32 TH-NMR (400 MHz, d-clorofórmio) 8: 1,37 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,93 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,03-3,15 (m, 2H), 3,55-3,62 (m, 2H), 3,64-3,72 (m, 2H), 3,96-4,04 (m, 2H), 4,11-4,21 (m, 2H), 4,71-4,77 (m, 2H), 5,75 (s, 1H), 7,50-7,59 (m, 3H), 7,79-7,83 (m, 1H), 7,84-7,95 (m, 3H). Solventes residuais a partir de TH-NMR: 0,35% p/p de tolueno.
FTIR (ATR) v: 3021, 2958, 2924, 2863, 2625, 2488, 1633, 1603, 1565, 1508, 1485, 1470, 1437, 1391, 1376, 1353, 1334, 1265, 1242, 1210, 1160, 1149, 1131, 1098, 1027, 1008, 978, 934, 916, 856, 819, 776, e 739 cm”. DSC (10º C/min.): Pico endotérmico de fusão com um início a 133ºC.
TGA (10ºC/min.): Uma perda de peso de 0,3% entre 110 e 160ºC.
O processo de decomposição começa a 280ºC.
Exemplo 6: preparação do sal de malato da composição 63 Durante a triagem inicial com o primeiro conjunto de dez solventes, o sal de malato poderia ser cristalizado em acetonitrila e isopropanol.
Não obstante, o sal era muito solúvel em ambos os solventes (> 200 mg/ml) e os dois sólidos foram obtidos apenas após a evaporação completa.
Nos experimentos restantes, o óleo foi gerado depois da evaporação completa do solvente.
Quando a cristalização foi tentada no segundo conjunto de nove solventes mais apolares, embora o sal fosse menos solúvel, um sólido cristalino foi obtido apenas em 3-pentanona.
Os outros experimentos renderizaram petróleo.
Tendo em conta estes resultados, 3- pentanona foi escolhido para otimizar e ampliar a escala da síntese do sal.
As tentativas iniciais de ampliação da escala para a preparação do sal foram realizadas adicionando uma solução de ácido L-málico em 3-pentanona a uma solução da composição 63 também em 3-pentanona, a temperaturas entre 50e70ºC.
Utilizando este procedimento o sal se separou algumas vezes como óleo em arrefecimento.
Este óleo cristalizou depois de ser agitado em conjunto com o solvente a 50ºC durante algumas horas.
A produção direta do sal cristalino pode ser induzida por sedimentação, tal como descrito no procedimento utilizado para preparar o sal de malato em escala de 2,5 g que segue: Uma solução de ácido L-málico (933 mg, 6,95 mmol) em 10 ml de 3- pentanona é adicionada lentamente a uma solução da composição 63 (2,35 g, 6,95 mmol) em 10 ml de 3-pentanona a 50ºC com cristais sedimentadores.
Um sólido branco abundante precipita prontamente, e a suspensão resultante é diluída com outros 10 mililitros de 3- pentanona, lentamente arrefecida até a temperatura ambiente, agitada durante 12 horas e filtrada.
O sólido obtido é lavado com 3-pentanona e seco sob vácuo (10 mm de Hg) a 45ºC durante 15 horas e a 55ºC durante 6 horas para fornecer o sal de malato como um sólido branco (3,03 g, 95%). A formação do sal de malato pode ser facilmente deduzida a partir do espectro de 'H-NMR (figura 21), que muda significativamente, comparado à composição de partida composição 63, da mesma maneira como descrito em profundidade para o sal de fumarato.
Além disso, os sinais do malato aparecem em um deslocamento químico de 2,59, 2,79 e 4,31 ppm.
Na análise por DSC (Figura 22), com uma taxa de aquecimento de 10ºC/min., um pico endotérmico intenso com um início a 125ºC (119 J/g) correspondente à temperatura de fusão é observado.
Além disso, a análise por TGA (Figura 23) não mostra qualquer perda de peso a temperaturas abaixo do ponto de fusão, indicando a ausência de voláteis.
A ausência de solventes residuais pode também ser confirmada a partir do espectro de 1H-NMR.
A caracterização do sal de malato é a seguinte (Figuras 21-24): TH-NMR (400 MHz, d4-metanol) 8: 2,35 (s, 3H), 2,59 (dd, J = 16 Hz, PL = 7 Hz, 1H), 2,79 (dd, JS =16 Hz, S = 5 Hz, 1H), 2,89-2,97 (m, 4H), 3,13 (t J=5 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 5 Hz, 4H), 4,39 (dd, 2 =7 Hz, É = 5 Hz, 1H), 443 (t J=5 Hz, 2H), 5,83 (s, 1H), 7,52-7,61 (m, 3H), 7,89-7,96 (m, 3H), 8,00 (d, J = 9 Hz, 1H). FTIR (ATR) v: 3171, 3003, 2874, 1718, 1597, 1556, 1487, 1468, 1440, 1360, 1268, 1142, 1126, 1097, 1050, 1022, 1010, 986, 950, 920, 902, 863, 822, 797, 770, 746 e 742 cm”. DSC (10º C/min.): Pico de fusão endotérmica com um início a 125ºC.
TGA (10ºC/min.): Uma perda de peso a partir de 150ºC devido à decomposição.
Exemplo 7: preparação do sal de malonato da composição 63 Durante a triagem inicial com o primeiro conjunto de dez solventes, o sal de malonato só poderia ser cristalizado em isopropanol.
Não obstante, o sal era muito solúvel neste solvente (> 200 mg/ml) o que antecipou problemas na ampliação da escala.
Por esta razão, a cristalização foi tentada no segundo conjunto de nove solventes mais apolares.
Neste segundo conjunto de experimentos, um sólido cristalino foi obtido apenas a partir de éter metil-terc- butílico por arrefecimento de uma solução saturada a -18ºC após separar, a temperatura elevada, uma parte abundante do sal como um óleo.
Tendo em conta estes resultados, a ampliação da escala do sal de malonato foi tentada pela primeira vez em isopropanol.
O óleo se separou logo
. 26/32 É após a mistura do ácido e da composição 63. O óleo cristalizou em um rendimento ruim depois de ter sido agitado durante várias horas, juntamente com o solvente.
O rendimento poderia ser melhorado quando o éter metil-terc-butílico foi adicionado durante o processo de cristalização após a saída do óleo.
Para evitara geração do sal inicialmente como óleo e para melhorar o rendimento, o processo de cristalização foi modificado.
Uma solução de ácido malônico em isopropanol foi adicionada a uma solução da composição 63 em éter metil-terc- butílico.
Utilizando este procedimento, o sal foi gerado diretamente como um sólido, mas ainda alguma saída de óleo pode ser observada.
Finalmente, a cristalização direta e completa do sal pode ser obtida com sedimentação tal como descrito no seguinte procedimento: Uma solução de ácido malônico (736 mg, 7,07 mmol) em 10 ml de isopropanol é adicionada lentamente a uma solução da composição 63 (2,38 9, 7,06 mmol) em 15 ml de éter metil-terc-butílico sedimentadas a 0ºC.
Um sólido branco abundante precípita prontamente.
A suspensão resultante é agitada primeiro à temperatura ambiente durante 12 horas, depois a 0ºC durante 2 horas e é filtrada.O sólido obtido é lavado com éter metil-terc-butílico e seco sob vácuo (10 mm Hg) a 45ºC durante 7 horas e a 55ºC durante 6 horas para fornecer o sal de malonato como um sólido branco (2,42 9, 80%). A formação do sal de malonato pode ser facilmente deduzida a partir do espectro de *H-NMR (Figura 25), que muda, comparado à composição de partida 63, da mesma maneira conforme descrito em profundidade para o sal de fumarato.
Além disso, os sinais a partir do malonato aparecem em um deslocamento químico de 3,23 ppm.
A análise por DSC (Figura 26), com uma taxa de aquecimento de 10º C/min., mostra um pico endotérmico intenso com um início a 90ºC (85 J/g) correspondente ao ponto de fusão.
Perdas de peso não são observadas na TGA (Figura 27) a temperaturas inferiores à temperatura de fusão.
Não obstante, solventes residuais (0,2% p/p de isopropanol e 0,2% éter metil-terc-butílico) poderiam ser detectados a partir de espectros de *H-NMR.
A caracterização do sal de malonato é a seguinte (Figuras 25-28): ?H-NMR (400 MHz, d-clorofórmio) 8: 2,35 (s, 3H), 3,10-3,40 (m, 4H), 3,23 (s, 2H), 3,40-3,46 (m, 2H), 3,97 (t, J = 5 Hz , 4H), 4,59-4,64 (m, 2H), 5,70 (s, 1H), 7,49-7,58(m, 3H) 7,79-7,82 (m, 1H), 7,84-7,95 (m, 3H).
. 27/32 Solventes residuais a partir de *H-NMR: 0,2% p/p de isopropano! e 0,2% de éter metil-terc-butílico.
FTIR (ATR) v: 3148, 3027, 2942, 2857, 1718, 1621, 1599, 1561, 1488, 1443, 1374, 1343, 1308, 1260, 1165, 1135, 1097, 1080, 1046, 1022, 1011, 932, 918,863,819e752cm"!.
DSC (10º C/min.): Pico de fusão endotérmica com um início a 90ºC.
TGA (10º C/min.): A perda de peso inicia a 100ºC devido à decomposição.
Resumo da triagem da cristalização de sal As tentativas para formar sais da composição 63 com ácido sulfúrico e ácido L-tartárico foram infrutíferas e apenas óleos foram obtidos.
Outros sais, embora na forma sólida, só foram obtidos por um processo sintético complexo em comparação com a parte experimental para a síntese de cloridrato, ou sob condições experimentais únicas. Adicionalmente, um sólido não cristalino foi frequentemente obtido em vez da forma cristalina obtida para o —cloridrato. Todos estes inconvenientes implicam que a ampliação da escala para o processo sintético associado será muito complicada.
Na tabela 8, a seguir, é mostrado um resumo dos dados-chave referentes a cada sal sólido preparado em grande escala na presente invenção: grau de cristalinidade, solvente de cristalização, rendimento e temperatura de fusão.
Tabela 8 [amaro É ensaio ESTE se | isopropanol/ butílico 80 % (*) duas cristalizações foram feitas (vide exemplo 1) Como pode ser observado a partir dos dados acima, o sal de cloridrato é sempre obtido como um sólido cristalino com um rendimento muito bom (incluindo
. 28/32 cristalização) e tem um ponto de fusão acima de 50ºC entre os outros sais, o que implica claramente uma vantagem relacionada à estabilidade física. Adicionalmente, em comparação à análise por TGA, o cloridrato tem um perfil limpo e nenhuma perda de solvente é detectada.
Ademais, alguns experimentos adicionais (solubilidade termodinâmica, farmacocinética) foram realizados, por exemplo 1 (PO027), a fim de confirmar a adequação desta composição para fins farmacêuticos.
Exemplo 8 - Solubilidade Termodinâmica Protocolo geral para a solubilidade termodinâmica a pH 7,4 e pH 2 é descrito abaixo. A) Solubilidade termodinâmica a pH 7,4 Tampão pH 7,4 (50 mM) Tampão fosfatos de pH 7,4 foi preparado conforme a seguir: - Uma solução de 25 mM de Na2HPO40,12H720 (para 1 litro de água, peso 8,96g)foipreparada - Uma solução 25 mM de KH2PO, (para 1 litro de água em peso 3,4 g) foi preparada. - 812 ml de solução de fosfato dissódico + 182 ml de solução de fosfato de potássio foram misturados e o pH verificado foi de 7,4. Equilíbrio das amostras As amostras foram equilibradas utilizando: - Agitador Thermomixer Control de Eppendorf a 25ºC e 1250 rom - pHmetro com eletrodo combinado de pH semimicro Procedimento Composição problema 2 mg em um frasco de HPLC (por duplicata) foi pesado e 1 ml de tampão foi adicionado. O frasco foi mantido a 25ºC, no agitador Thermomixer Comfort, durante 24 horas. A centrifugação a 4000 rpm seguiu-se durante 15 min. A camada superior resultante foi recolhida com uma pipeta de vidro e transferida para os frascos de HPLC. Novamente centrifugada e o injector programado a 2,7 mm de altura. Padrões (por duplicata) Sol.A: 2 mg em 5 m! de metano! (400 ug/ml) Sol.B: 1 ml Sol.A para 10 ml! com metanol (40 ug/ml) Sol.C: 5 ml! Sol.B para 50 ml com metanol (4 ug/ml) Sol.D: 4 ml Sol.C para 10 ml com metano! (1,6 ug/ml)
. 29/32 SoL.E: 5 ml! Sol.D para 25 ml! com metanol! (0,32 ug/ml) 10 ui de todas as soluções preparadas foram injetados, começando com o padrão mais diluído. Lacunas também foram injetadas, para verificar a ausência de contaminação.
A curva de calibração padrão foi feita (vide Figura 29). Considere Y = área yX = ug padrão injetado ul de solução de composição problema foram injetados, por duplicata e área de pico média (se quantificáveis) interpolados na curva padrão (vide Tabelas 9,10e 11 e o exemplo abaixo).
10 Condições cromatográficas - Coluna: XBridge C18 (ou similar) 2,5 um 4.6x 50 mm - Temperatura: 35ºC - Fase móvel: ACN/bicarbonato de amônio 10 mM.
- Gradiente: 0-3,5 min.: de ACN 15% a ACN 95% 3,5—5 min.: ACN 95% 5-6min.: ACN 95 a 15% 6-8 min.: ACN 15% - Fluxo: 1,5 ml/min. - Detecção: em torno do máximo de absorção de UV B) Solubilidade em Termodinâmica pH 2 O procedimento anterior foi executado com HCI 0,01N.
Solubilidade Termodinâmica por exemplo 1 De acordo com o protocolo descrito obteve-se 227 ug/ml (pbH=7,4). Vide gráfico associado na Figura 29.
Tabela 9
PCOMUESTRA Í mamdaâmena Dus ndguita fel IVA] Doctor | oe Juros] Amo Inte joniítess t] om Esenplo 1 Pat(2500gknl) + | 72012010 184221 14 | 181: 5 iPOACSOO AM; 2006 | 1250.000 6135000 | 40789! 40782 | SODO:O0O | 1120000.
[Eme eoimonõo S Tammane retiãa 6 Tras 5 rox seo reto [rante | 07 | carão com ornes Tabela 10
- 30/32 : AMOSTRAS OA... O Í | Amora Ímuestro Pose] RT | DesdeAquição —itbiição SIMEVOL | pança É área Abra ra mememeamend rave qnt area Ad emma den fo ad i A Eai fo sir já 167 AO faaDO | TOS EEE ES 12 Tee! PROSA NTE NS js a TE 1 5 je DO 7a (Saia T1oceaso | | 3 Bee PROEZ IDHTA E TTBA 28ON20IO ISAIAZ 1001 5 [PDAZGOO! nm sea Fono A Eee PROR 2 faRTA rs IEEE 5 ÍPDA2GOONM [5400008 GEsAzn| o o AEE E ERRADA IE 2 UA SA eo ei s— forte —rmementi —) ALR tirado remvemcava Amemeeedeeeeevreslamerrerrerndbrocoscscn) coressesbmsnaeememendrmemme— eee Tabela 11
AMOSTRAS A muestra: pH7,4 DU Tome Tuas nas] ea Teaser Í Gonc. | = | Res td | carad | Peso da Amos FS sos à — 1 228,0 ugiml | 46794 407 4 [1 | zeolam | an ame um 1 228,3: ughTA i 40785 | 40782 1.060 Putin orar grrt00eeias ea erra 18 228.3 | ugím! | 40796 | 40782: 1.00 po O INN Ne Poa Z25.5i ugiml | 40797 : 40782 1.06] o À MA | Mão 227.262) Í Í E —— &: q— | %RSD as: : i 7 umveereraimmemntn rice emaadaicaamnand O, MN | Exemplo 9 - Parâmetros farmacocinéticos Cmax e AUC A farmacocinética do Exemplo 1 em ratos Wistar Hannover seguindo uma administração oral única de 25 mg/kg (expresso como composição 63) foi testada. Para este propósito, amostras de plasma foram recolhidas em pontos de tempo diferentes e analisadas utilizando o método HPLC (cromatografia líquida de alta pressão) com detecção de fluorescência. Obtenção da amostra Dois grupos foram utilizados neste teste. O grupo 1 recebeu veículo e Grupo 2 recebeu Exemplo 1 a 25 mg/kg com um volume de administração de 10 ml/kg. Amostras de sangue foram extraídas a partir da zona de retro-orbital nos seguintes tempos: pré-dose, 15min, 30 min., 1 h, 1,5 h, 2h, 3h, 4h, 5h, 6h, 8h e 24h. O sangue foi então transferido para tubos plásticos contendo heparina. O plasma foi obtido por centrifugação a aproximadamente 3000 rpm durante 10 min.
r 31/32 a 4ºC. Estas amostras de plasma foram etiquetadas e congeladas a uma temperatura de cerca de -65ºC até a análise.
Análise de amostras As amostras foram analisadas por um método analítico validado anteriormente. Resumidamente, as amostras de plasma de rato foram descongeladas à temperatura ambiente e centrifugadas a 3000 rpm durante 10 min. a aproximadamente 4ºC. 300 ul de amostras de plasma foram colocados em frascos e enriquecidos com 30 ul de solução de trabalho de padrão interno. Os frascos foram tampados e muito bem misturados.
O seguinte método de extração de fase sólida foi utilizado para a extração do Exemplo 1.
1. Ativação de cartucho com metano! durante 1 min. a 1,5 mlmin.
2. Ativação de cartucho com água durante 2 min. a 1,5 miímin.
3. Carregamento da amostra (80 ul) no cartucho com água durante 1,5 min.
15 . a 1,0 mlmin.
4. Enxágue com água/ACN (90/10, v/v) durante 30 seg. a 1,5 mlmin.
5. Eluição da amostra com a fase móvel durante 1 min. a 0,5 ml/min.
6. Cartucho e lavagem capilar com água e metanol.
As amostras foram então cromatografadas utilizando como fase móvel uma mistura de 20 mM de fosfato de potássio monobásico ajustado a pH 3, e acetonitrila (70-73%) A e (30 -27%) B (v/v) à temperatura ambiente. A taxa de fluxo utilizada foi de 0,5 hora ml/min. e análise foi de cerca de 17 min.
Os picos correspondentes ao Exemplo 1 e seu padrão interno foram quantificados por detecção de fluorescência a um comprimento de onda de excitação de 260 nm e um comprimento de onda de emissão de 360 nm. O restante dos parâmetros foi: Tempo de resposta: >0,2 min. (padrão 48) e PMT ganho 8.
Parâmetros farmacocinéticos Os parâmetros farmacocinéticos foram obtidos a partir das curvas de nível de plasma médio por meio de cinética não compartimentadas utilizando o software WinNonlin Professional versão 5.0.1.
Os valores de pico de concentração plasmática (Cmax) € o tempo para alcançar tal concentração (tmaJ foram obtidos diretamente a partir dos dados experimentais, A constante de eliminação (Ke) foi calculada por regressão linear da última fase da curva (concentração de log x tempo). A vida média de eliminação (t12) foi determinada com a expressão t12= 0,693/ke. A área sob a
. 32/32 ' curva dos níveis de plasma VS. tempo de zero a última vez determinada (AUCo-) foi calculada por meio do método trapezoidal.
A área sob a curva dos níveis plasmáticos VS. tempo de zero a infinito (AUCg..) foi calculada com a expressão: AUCo..= AUCo:+ Cúrima/Kei, onde Cúrima É a concentração de plasma na última vez medida.
Parâmetros farmacocinéticos Cmax e AUC do exemplo 1 De acordo com o protocolo descrito obteve-se Cmax: 1152,8 ng/ml, AUCo.: 1218,4 ng.h/ml e AUCo..: 1249,6 ng.h/ml.
Vide gráficos associados na Figura 30. Os resultados obtidos nos dois últimos testes (solubilidade e farmacocinética) reforçam o cloridrato como o melhor sal para a composição 63 para formulações relacionadas e estudos clínicos.

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES ' 1. Sal de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-ilJoxiletil]|morfolina, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de etanosulfonato, fumarato, cloridrato, malato, maleato, malonato e metanosu!fonato.
  2. 2. Sal de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-ilJoxiletiljmorfolina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal é o sal de cloridrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1 H-pirazol-3-ilJoxiletil|morfolina.
  3. 3. Processo para a preparação do sal de cloridrato, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de compreender: a) misturar 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-ilJoxi]etil|morfolina e uma solução contendo ácido clorídrico, e b) isolar o sal de cloridrato resultante.
  4. 4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender o sal de cloridrato, de acordo com a reivindicação 2.
  5. 5. Sal de cloridrato, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser para uso como medicamento.
  6. 6. Sal de cloridrato, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento e/ou profilaxia de uma doença ou condição mediada pelo receptor sigma.
  7. 7. Sal de cloridrato, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento e/ou profilaxia de uma doença selecionada a partir do grupo consistindo em diarréia; desordens de lipoproteína; enxaqueca; obesidade; artrite; hipertensão; arritmia; úlcera; déficits de aprendizado, memória e atenção; desordens de cognição; doenças —neurodegenerativas; doenças demielinantes dependência de drogas e substâncias químicas incluindo cocaína, anfetamina, etanol e nicotina; disquinesia tardia; derrame isquêmico; epilepsia; derrame; estresse; câncer; condições psicóticas, de preferência depressão, ansiedade ou esquizofrenia; inflamação ou doenças autoimunes.
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