ES2589045T3 - Sal de clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina - Google Patents

Sal de clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina Download PDF

Info

Publication number
ES2589045T3
ES2589045T3 ES10782303.1T ES10782303T ES2589045T3 ES 2589045 T3 ES2589045 T3 ES 2589045T3 ES 10782303 T ES10782303 T ES 10782303T ES 2589045 T3 ES2589045 T3 ES 2589045T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
salt
compound
acid
solid
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10782303.1T
Other languages
English (en)
Inventor
María Rosa CUBERES-ALTISENT
Lluis SOLÀ - CARANDELL
Urko GARCÍA - COUCEIRO
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Esteve Pharmaceuticals SA
Original Assignee
Laboratorios del Dr Esteve SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP09382261A external-priority patent/EP2335688A1/en
Priority claimed from EP10382025A external-priority patent/EP2361904A1/en
Application filed by Laboratorios del Dr Esteve SA filed Critical Laboratorios del Dr Esteve SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2589045T3 publication Critical patent/ES2589045T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Sal de clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina.

Description

Sal de clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a la sal de clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3il]oxi]etil]morfolina, a composiciones farmacéuticas que las comprenden, a su uso en la terapia y/o profilaxis de enfermedades asociadas a receptores sigma.
ANTECEDENTES
La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos se ha visto ayudada en gran medida en los últimos años por una mejor comprensión de la estructura de las proteínas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades diana. Una clase importante de estas proteínas es el receptor sigma (), un receptor de superficie celular del sistema nervioso central (SNC) que puede estar relacionado con los efectos estimulantes disfóricos, alucinógenos y cardiacos de los opioides. A partir de estudios de la biología y función de receptores sigma, se han presentado pruebas de que los ligandos de receptores sigma pueden ser útiles en el tratamiento de psicosis y trastornos del movimiento tales como distonía y discinesia tardía, y alteraciones motoras asociadas con corea de Huntington o síndrome de Tourette y en enfermedad de Parkinson (Walker, J.M. y col., Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Se ha notificado que el ligando de receptores sigma conocido, rimcazol, muestra clínicamente efectos en el tratamiento de psicosis (Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7). Los sitios de unión sigma tienen afinidad preferente por los isómeros dextrorrotatorios de ciertos benzomorfanos opiáceos, tales como (+)SKF 10047, (+)ciclazocina y (+)pentazocina y también por algunos narcolépticos tales como haloperidol.
El receptor sigma tiene al menos dos subtipos, que pueden diferenciarse por isómeros estereoselectivos de estos fármacos farmacoactivos. SKF 10047 tiene afinidad nanomolar por el sitio sigma 1 (-1), y tiene afinidad micromolar por el sitio sigma 2 (-2). El haloperidol tiene afinidades similares por ambos subtipos. No se conocen ligandos sigma endógenos, aunque se ha sugerido que la progesterona es uno de ellos. Los posibles efectos farmacológicos mediados por sitios sigma incluyen modulación de la función de receptores de glutamato, respuesta de neurotransmisores, neuroprotección, comportamiento y cognición (Quirion, R. y col.. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). La mayoría de los estudios han implicado que los sitios de unión (receptores) son elementos plasmalémicos de la cascada de transducción de señales. Se han evaluado como antipsicóticos fármacos que se ha notificado que son ligandos sigma selectivos (Hanner, M. y col.. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077). La existencia de receptores sigma en el SNC, sistemas inmunitario y endocrino ha sugerido la posibilidad de que puedan servir como vínculo entre los tres sistemas.
En vista de las posibles aplicaciones terapéuticas de agonistas o antagonistas del receptor sigma, se ha dirigido un gran esfuerzo a encontrar ligandos selectivos. Por tanto, la técnica anterior da a conocer diferentes ligandos de receptores sigma. La 4-[2-[[5-Metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina es uno de tales ligandos de receptores sigma prometedores. El compuesto y su síntesis se dan a conocer y se reivindican en el documento WO 2006/021462.
La 4-[2-[[5-Metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina es un antagonista del receptor sigma-1 (-1) sumamente selectivo. Ha presentado una fuerte actividad analgésica en el tratamiento y la prevención del dolor agudo y crónico y, particularmente, dolor neuropático. El compuesto tiene un peso molecular de 337,42 uma. La fórmula estructural del compuesto es:
Para llevar a cabo su desarrollo farmacéutico y descubrir su potencial, hay una necesidad en la técnica de formas adicionales de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina que facilitarán la preparación de mejores formulaciones de su principio farmacéutico activo. Además, nuevas formas del compuesto también pueden mejorar sus características de producción, manejo y almacenamiento y sus efectos terapéuticos tales como propiedades farmacológicas.
En este sentido, formas alternativas del compuesto pueden tener propiedades ampliamente diferentes tales como, por ejemplo, estabilidad termodinámica potenciada, pureza superior o biodisponibilidad mejorada (por ejemplo, mejor absorción, patrones de disolución). Formas de compuestos específicos podrían facilitar también la fabricación (por ejemplo, capacidad de flujo potenciada), el manejo y el almacenamiento (por ejemplo no higroscópico, vida útil de almacenamiento larga) de las formulaciones de compuestos o permitir el uso de una dosis inferior del agente terapéutico, disminuyendo así sus posibles efectos secundarios. Por tanto, es importante proporcionar tales formas, que tengan propiedades deseables para uso farmacéutico.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Los inventores de la presente invención, tras una extensa investigación de diferentes formas de 4-[2-[[5-metil-1-(2naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina (denominada en el presente documento “compuesto 63”), han encontrado y demostrado sorprendentemente que su sal de clorhidrato proporciona propiedades de producción, manejo, almacenamiento y/o terapéuticas ventajosas.
Por tanto, en un primer aspecto la presente invención se refiere a la sal de clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina (denominada en el presente documento “P027” o “ejemplo 1”).
Otras sales del compuesto 63 seleccionadas del grupo que consiste en etanosulfonato, fumarato, malato, maleato, malonato y metanosulfonato se divulgan con fines de referencia.
El compuesto P027 tiene un peso molecular de 373,88 uma, una pKa de 6,73 y un punto de fusión de 194,2 ºC. El compuesto es muy soluble en agua y fácilmente soluble en metanol, ácido clorhídrico 1 N y dimetilsulfóxido. Es soluble con moderación en etanol, ligeramente soluble en acetona y prácticamente insoluble en acetato de etilo y en hidróxido de sodio 1 N. El producto presenta un mejor perfil de absorción y disolución in vivo que su base relacionada.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de la sal de clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina que comprende:
a) mezclar 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina y una disolución que contiene ácido clorhídrico, y
b) aislar la sal de clorhidrato resultante.
Un aspecto adicional de la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina y un excipiente, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional la invención se refiere a clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3il]oxi]etil]morfolina para su uso como medicamento, preferiblemente como ligando sigma, es decir, para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de una afección o una enfermedad mediada por receptores sigma.
Estos aspectos y realizaciones preferidas de los mismos se definen también adicionalmente en las reivindicaciones.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura Nº 1: Calorimetría diferencial de barrido (CDB) del ejemplo 1 Figura Nº 2: Termogravimetría (TGA) del ejemplo 1 Figura Nº 3: Resonancia magnética nuclear de protón (RMN de 1H) del ejemplo 1 Figura Nº 4: Resonancia magnética nuclear de protón (RMN de 1H) del compuesto 63 Figura Nº 5: Resonancia magnética nuclear de protón (RMN de 1H) del ejemplo 2 Figura Nº 6: Calorimetría diferencial de barrido (CDB) del ejemplo 2 Figura Nº 7: Termogravimetría (TGA) del ejemplo 2 Figura Nº 8: Análisis FTIR del ejemplo 2 Figura Nº 9 Resonancia magnética nuclear de protón (RMN de 1H) del ejemplo 3 Figura Nº 10: Calorimetría diferencial de barrido (CDB) del ejemplo 3 Figura Nº 11: Termogravimetría (TGA) del ejemplo 3 Figura Nº 12: Análisis FTIR del ejemplo 3
Figura Nº 13 Resonancia magnética nuclear de protón (RMN de 1H) del ejemplo 4 Figura Nº 14: Calorimetría diferencial de barrido (CDB) del ejemplo 4 Figura Nº 15: Termogravimetría (TGA) del ejemplo 4 Figura Nº 16: Análisis FTIR del ejemplo 4 Figura Nº 17 Resonancia magnética nuclear de protón (RMN de 1H) del ejemplo 5 Figura Nº 18: Calorimetría diferencial de barrido (CDB) del ejemplo 5 Figura Nº 19: Termogravimetría (TGA) del ejemplo 5 Figura Nº 20: Análisis FTIR del ejemplo 5 Figura Nº 21: Resonancia magnética nuclear de protón (RMN de 1H) del ejemplo 6 Figura Nº 22: Calorimetría diferencial de barrido (CDB) del ejemplo 6 Figura Nº 23: Termogravimetría (TGA) del ejemplo 6 Figura Nº 24: Análisis FTIR del ejemplo 6 Figura Nº 25: Resonancia magnética nuclear de protón (RMN de 1H) del ejemplo 7 Figura Nº 26: Calorimetría diferencial de barrido (CDB) del ejemplo 7 Figura Nº 27: Termogravimetría (TGA) del ejemplo 7 Figura Nº 28: Análisis FTIR del ejemplo 7 Figura Nº 29: Solubilidad termodinámica para el ejemplo 1. Curva de calibración. Figura Nº 30: Concentración plasmática del ejemplo 1 en rata. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los inventores han encontrado que el compuesto P027, que es la sal de HCl de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1Hpirazol-3-il]oxi]etil]morfolina, tiene ventajas debido al hecho, entre otros, de que es un sólido cristalino, lo que simplifica su aislamiento, purificación y manejo.
De hecho, tras una extensa selección de sales, los inventores han observado que un gran número de ácidos (por ejemplo ácido sulfúrico o ácido L-tartárico) no proporcionan un sólido cuando se mezclan con la 4-[2-[[5-metil-1-(2naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina sino un aceite. Además, entre los ácidos adecuados para obtener una sal en forma sólida, el ácido clorhídrico era el que proporcionaba los mejores resultados en cuanto a su facilidad de preparación, estabilidad física, aumento a escala, solubilidad, etc.
Por tanto, la presente invención se refiere al clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3il]oxi]etil]morfolina (P027).
La sal de clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina puede prepararse añadiendo una disolución de ácido clorhídrico a su base correspondiente disuelta en el disolvente apropiado. En una realización particular, el compuesto P027 puede obtenerse convenientemente disolviendo el compuesto de base libre en etanol saturado con HCl.
Tal como se indicó anteriormente, se ha notificado que 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina es un antagonista del receptor sigma-1 (-1) sumamente selectivo, presentando una fuerte actividad analgésica en el tratamiento y la prevención del dolor agudo y crónico y, particularmente, dolor neuropático (véase el documento WO 2006/021462). Se ha encontrado ahora que la sal de clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3il]oxi]etil]morfolina es particularmente adecuada para su uso como medicamento. Por tanto, la presente invención proporciona además medicamentos o composiciones farmacéuticas que comprenden clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina junto con un excipiente, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, para su administración a un paciente.
Más particularmente, el compuesto P027 es útil en el tratamiento y/o la profilaxis de una afección o una enfermedad mediada por receptores sigma.
En una realización más preferida, el compuesto P027 se usa en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en diarrea; trastornos
lipoproteicos; migraña; obesidad; artritis; hipertensión; arritmia; úlcera; déficits de aprendizaje, memoria y atención; trastornos de la cognición; enfermedades neurodegenerativas; enfermedades desmielinizantes; adición a fármacos y sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardía; accidente cerebrovascular isquémico; epilepsia; accidente cerebrovascular; estrés; cáncer; estados psicóticos, en particular depresión, ansiedad o esquizofrenia; inflamación; o enfermedades autoinmunitarias.
Los aditivos o materiales auxiliares de una composición farmacéutica según la presente invención pueden seleccionarse entre vehículos, excipientes, materiales de soporte, lubricantes, cargas, disolventes, diluyentes, colorantes, acondicionadores del sabor tales como azúcares, antioxidantes, aglutinantes, adhesivos, disgregantes, antiadherentes, deslizantes y/o aglutinantes. En el caso de supositorios, esto puede implicar ceras o ésteres de ácidos grasos o conservantes, emulsionantes y/o vehículos para administración parenteral. La selección de estos aditivos y/o materiales auxiliares y las cantidades que van a usarse dependerán de la forma de administración de la composición farmacéutica.
El medicamento o la composición farmacéutica según la presente invención puede estar en cualquier forma adecuada para su administración a seres humanos y/o animales, preferiblemente seres humanos incluyendo lactantes, niños y adultos y puede producirse mediante procedimientos convencionales conocidos para el experto en la técnica. Por tanto, la formulación según la invención puede adaptarse para administración tópica o sistémica, particularmente para las vías dérmica, transdérmica, subcutánea, intramuscular, intraarticular, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, intravesical, intraósea, intracavernosa, pulmonar, bucal, sublingual, ocular, intravítrea, intranasal, percutánea, rectal, vaginal, oral, epidural, intratecal, intraventricular, intracerebral, intracerebroventricular, intracisternal, intraespinal, periespinal, administración mediante agujas o catéteres con o sin dispositivos de bomba u otras vías de administración.
Las formulaciones mencionadas se prepararán usando procedimientos convencionales tales como los descritos o a los que se hace referencia en las farmacopeas española y estadounidense y textos de referencia similares.
En una realización de la invención, se prefiere que el compuesto P027 se use en cantidades terapéuticamente eficaces. El médico determinará la dosificación del presente agente terapéutico que será la más adecuada y variará con la forma de administración y el compuesto particular elegido y, además, variará con el paciente en tratamiento, la edad del paciente, el tipo de enfermedad o afección que está tratándose. Cuando la composición se administra por vía oral, se requerirán mayores cantidades del agente activo para producir el mismo efecto que una cantidad más pequeña administrada por vía parenteral. El compuesto es útil de la misma manera que agentes terapéuticos comparables y el nivel de dosificación es del mismo orden de magnitud que se emplea generalmente con estos otros agentes terapéuticos. Este compuesto activo se administrará normalmente una o más veces al día, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 veces al día, con dosis diarias totales típicas en el intervalo de desde 0,1 hasta 1000 mg/kg/día.
Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos de ciertas realizaciones de la invención y no pueden considerarse como restrictivos de ningún modo.
EJEMPLOS
Técnicas analíticas
Se han usado las siguientes técnicas en esta invención para identificar las diferentes sales del compuesto 63 obtenidas:
-
Análisis de calorimetría diferencial de barrido (CDB)
Se registraron los análisis de CDB en un instrumento Mettler Toledo DSC822e. Se pesaron muestras de 1-2 mg en crisoles de aluminio de 40 l con una tapa perforada, y se calentaron, en atmósfera de nitrógeno (50 ml/min), de desde 30 hasta 300 ºC a una velocidad de calentamiento de 10 ºC/min. Se realizaron la evaluación y la recogida de datos con el programa informático STARe.
-
Análisis termogravimétrico (TGA)
Se registraron los análisis termogravimétricos en un instrumento Mettler Toledo SDTA851e. Se pesaron muestras de 3 -4 mg (usando una microescala MX5, Mettler) en crisoles de aluminio de 40 l abiertos, y se calentaron a 10 ºC/min entre 30 y 300 ºC, en atmósfera de nitrógeno (80 ml/min). Se realizaron la evaluación y la recogida de datos con el programa informático STARe.
-
Resonancia magnética nuclear de protón (RMN de 1H)
Se registraron los análisis de resonancia magnética nuclear de protón en metanol o cloroformo deuterado en un espectrómetro de RMN Bruker Avance 400 Ultrashield, equipado con una sonda de BBO de 5 mm con gradiente en z (Broadband Observe) con ATM y un automuestreador BACS-120 automático. Se registraron espectros resolviendo 2 – 10 mg de muestra en 0,7 ml de disolvente deuterado.
-
Espectroscopía infrarroja con transformada de Fourier (FTIR)
Se registraron los espectros de FTIR usando un instrumento Bruker Tensor 27, equipado con un sistema ATR de reflexión única MKII Golden Gate, una fuente de infrarrojo medio como fuente de excitación y un detector DTGS. Se registraron los espectros en 32 barridos a una resolución de 4 cm-1. No se requirió preparación de las muestras para realizar el análisis.
Ejemplo 1. Síntesis de 4-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil} morfolina (compuesto 63) y su sal de clorhidrato (ejemplo 1)
El compuesto 63 puede prepararse tal como se da a conocer en la solicitud previa WO2006/021462. Su clorhidrato puede obtenerse según el siguiente procedimiento:
Se disolvió el compuesto 63 (6,39 g) en etanol saturado con HCl, entonces se agitó la mezcla durante algunos minutos y se evaporó hasta sequedad. Se cristalizó el residuo en isopropanol. Las aguas madre de la primera cristalización proporcionaron una segunda cristalización mediante concentración. Ambas cristalizaciones tomadas juntas produjeron 5,24 g (63 %) de la sal de clorhidrato correspondiente (p.f. = 197-199 ºC).
RMN de 1H (DMSO-d6)  ppm: 10,85 (sa, 1H), 7,95 (m, 4H), 7,7 (dd, J=2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 5,9 (s, 1H), 4,55 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,55-3,4 (m, 4H), 3,2 (m, 2H), 2,35 (s, 3H).
Pureza por HPLC: 99,8 %.
Con este procedimiento, se obtiene la sal de clorhidrato como un sólido cristalino con un rendimiento muy bueno. Además, su alto punto de fusión es particularmente conveniente desde un punto de vista farmacéutico puesto que implica que el producto muestre una buena estabilidad física.
Extracción del compuesto 63 a partir de su sal de clorhidrato (ejemplo 1)
La muestra usada en esta invención es el ejemplo 1. Se extrajo la base (compuesto 63) con CH2Cl2 a partir de una disolución acuosa básica (pH > 10, usando una disolución acuosa 0,5 M de NaOH) del ejemplo 1, produciendo un aceite naranja.
Procedimiento general para cristalizar otras sales del compuesto 63
Se prepararon sales mezclando inicialmente 1 ml de una disolución 0,107 M del compuesto 63, como el aceite naranja obtenido anteriormente (véase el ejemplo 1), en metanol con 1 ml de una disolución 0,107 M del contraión correspondiente en metanol. Se agitaron las mezclas durante una hora y se evaporó el disolvente a vacío (Genevac, 8 mm de Hg), obteniendo aceite o un sólido blando dependiendo de la sal.
Se disolvió el producto obtenido en la preparación inicial en la cantidad mínima de disolvente de cristalización a su temperatura de ebullición o a un máximo de 75 ºC. Si tras la adición de 4 ml de disolvente la sal no se disolvía completamente, se agitó la suspensión a alta temperatura durante 30 minutos y se separó el residuo mediante centrifugación o filtración en caliente. Se enfriaron las aguas madre hasta temperatura ambiente y se mantuvieron durante 24 horas.
Cuando se formaba un sólido, se separó (filtración o centrifugación). Si no, se mantuvo la disolución en el refrigerador (4 ºC) durante unos cuantos días. Si se formaba un sólido, se separó de la disolución. Si no, se mantuvo la disolución en el congelador (-21 ºC) durante unos cuantos días. Si se formaba un sólido, se separó de la disolución. En el caso de que tras todas estas manipulaciones no se obtuviese un sólido, se dejó evaporar la disolución hasta sequedad.
Se secaron todos los sólidos obtenidos en el horno de secado a vacío a 40 ºC (10 mm de Hg) durante 4 horas y, si estaba disponible suficiente cantidad, se analizaron. Se hizo la caracterización inicial mediante RMN de 1H para confirmar la síntesis de la sal. Los disolventes usados en la presente invención se enumeran en la tabla 1.
Tabla 1. Disolventes usados en la presente invención
Temperatura de Punto de Constante
Nombre Código
ebullición ( ºC) fusión ( ºC) dieléctrica
Acetona ACE 56 -94 20,7 Acetonitrilo ACN 81 -46 38,8 Acetato de etilo AET 77 -84 6 Cloroformo CLF 61 -63 4,8 N,N-Dimetilformamida DMF 153 -98 36,7 Etanol EOH 78 -114 24,6 Isopropanol IPH 82 -90 19,9 Metanol MOH 65 -98 32,7 Tetrahidrofurano THF 66 -108 20,4 Carbonato de dimetilo CDM 90 3 3,1 Agua H2O 100 0 80 2-Butanol BUL 98 -115 16,6 Metil terc-butil éter MTE 55 -109 2,6 Diisopropil éter DIE 68 -86 3,9 Acetato de isobutilo AIB 117 -99 5 Clorobenceno CLB 132 -45 5,6 Ciclohexano CHE 81 6 2,2 3-Pentanona POA 102 -40 17 Tolueno TOL 110 -93 7,6
5 Se seleccionaron los ácidos usados para investigar las sales cristalinas del compuesto 63 según los siguientes
criterios (tabla 2): -Ácidos con una pKa al menos tres unidades inferior que el compuesto 63 (pKa de 6,7) -Ácidos que son compuestos farmacéuticamente aceptables
10 Aunque varios de los ácidos seleccionados tienen dos o incluso tres posiciones ácidas (ácido cítrico), en principio, solo el ácido sulfúrico tiene un segundo protón ácido suficiente para formar la disal con el compuesto 63. De este modo, hay en total once sales diferentes que podrían formarse.
Tabla 2. Ácidos seleccionados usados como contraiones.
Ácido Código Pureza ( %) pKa1 pKa2 pK3
Ácido sulfúrico SFT 95-97 -3 1,9 –
Ácido metanosulfónico MSF 99,5 -1,2 – –
Ácido etanosulfónico ESF 95,0 2,05 – –
Ácido fumárico FMT 99,5 3,03 4,38 –
Ácido L-(–)-málico LML 99,5 3,46 5,10 –
Ácido malónico MLO 99,0 2,83 5,70 –
Ácido maleico MLE 99,0 1,92 6,23 –
Ácido cítrico CTR 99,5 3,13 4,76 6,40
Ácido glicólico GLY 99,0 3,82 – –
Ácido L-(+)-tartárico LTT 99,5 3,02 4,36 –
La estrategia general realizada para estudiar las sales cristalinas del compuesto 63 puede dividirse en tres etapas:
-
Etapa 1: Selección de la cristalización de la sal
-
Etapa 2: Caracterización y optimización de la sal
-
Etapa 3: Preparación a gran escala de sales seleccionadas
Inicialmente, se realizó una selección de la cristalización usando los contraiones seleccionados mostrados en la tabla 2, para buscar sales cristalinas prometedoras. Se realizó la selección a una escala pequeña (40 mg de compuesto 63), usando una gran gama de disolventes de cristalización (tabla 1) y diferentes metodologías de cristalización. En la selección, no se monitorizaron estrictamente las condiciones de cristalización, y los sólidos obtenidos se caracterizaron mediante RMN de 1H. La espectroscopía de RMN proporciona una buena indicación de la formación de sal, puesto que el espectro de RMN de 1H de la sal difiere sustancialmente del de la mezcla de ácido y base. Se observa un desplazamiento claro de las señales asociadas con los hidrógenos cercanos al nitrógeno protonado. Además, cuando el contraión ácido tiene señales características en la RMN de 1H, estas pueden identificarse, permitiendo determinar la estequiometría de la sal y tener una idea cualitativa de la pureza de la sal.
En una segunda etapa, todas las sales cristalinas se aumentaron a escala a una escala de 100-500 mg en los disolventes que dieron el mejor resultado en el procedimiento de selección. Además, se usó una metodología de cristalización apropiada para la producción industrial. Las sales obtenidas se caracterizaron completamente mediante RMN de 1H, CDB, TGA y FTIR. El objetivo de esta etapa era, en primer lugar, diseñar un procedimiento que pudiese aumentarse a escala para preparar las sales seleccionadas con un rendimiento optimizado, y en segundo lugar caracterizarlas completamente.
Finalmente, se preparó un grupo de sales cristalinas seleccionadas con propiedades de estado sólido adecuadas (cristalinidad y estabilidad térmica) a una escala de 2-3 g partiendo del compuesto 63.
Desde la selección de la cristalización de la sal hasta la preparación a gran escala (etapas 1-3)
Inicialmente, se realizó una selección de la cristalización del compuesto 63 con los diez contraiones representados en la tabla 2, a una escala de 40 mg, en los siguientes diez disolventes: acetona, acetato de etilo, cloroformo, N,Ndimetilformamida, metanol, etanol, isopropanol, 2-butanol, acetonitrilo y tetrahidrofurano. El procedimiento comenzó con la preparación de mezclas equimolares, a partir de disoluciones en metanol de concentración conocida, del compuesto 63 y los diferentes contraiones ácidos. El producto bruto resultante, tras la evaporación del metanol, se cristalizó en los disolventes calientes mencionados anteriormente. Se usaron diferentes estrategias de cristalización dependiendo de la solubilidad de cada mezcla de ácido y compuesto 63, y por tanto se obtuvieron los sólidos usando diferentes procedimientos. Para algunos ácidos, la mezcla no era soluble en el disolvente de cristalización caliente, obteniendo un sólido en suspensión. En otros casos, el sólido cristalizó durante el enfriamiento hasta temperatura ambiente de la disolución, o tras varios días a 4 ºC o a -18 ºC. Finalmente, en algunos intentos de cristalización, se obtuvo el sólido tras una lenta evaporación del disolvente a temperatura ambiente. En varios casos, se obtuvo más de un sólido por intento de cristalización.
A partir de esta primera selección de la cristalización (tabla 3), podían extraerse las siguientes observaciones:
-
Se obtuvieron sales cristalinas del compuesto 63 con ácidos fumárico y maleico en la mayoría de los disolventes sometidos a ensayo. Para ambos contraiones ácidos, se obtuvieron varios sólidos cristalinos incluyendo solvatos. Todos los sólidos correspondían a la sal quimolecular.
5 -La mezcla equimolar de compuesto 63 y ácido cítrico era muy soluble en la gran mayoría de disolventes sometidos a ensayo. Por tanto, la mayoría de los sólidos se obtuvieron tras una evaporación completa del disolvente. Además, los sólidos obtenidos eran de baja cristalinidad o contenían cantidades apreciables de disolventes residuales. Lo más probablemente, los sólidos de baja cristalinidad provenían de solvatos desolvatados.
10 -La mezcla equimolar de compuesto 63 y ácido glicólico era muy soluble en la gran mayoría de disolventes sometidos a ensayo. Por tanto, la mayoría de los sólidos se obtuvieron tras una evaporación completa del disolvente, y varios eran mezclas de sólidos.
-
Se obtuvieron sales cristalinas del compuesto 63 con ácidos etanosulfónico, L-málico y malónico solo en uno o dos de los disolventes sometidos a ensayo en condiciones muy concentradas. La mayoría de los sólidos se
15 obtuvieron tras una evaporación completa del disolvente
-
No se obtuvieron sólidos cristalinos del compuesto 63 con ácidos sulfúrico, metanosulfónico y L-tartárico. Las mezclas de ácido y base eran muy solubles en todos los disolventes sometidos a ensayo y se obtuvieron o bien aceites o bien un sólido no cristalino tras la evaporación completa del disolvente.
Teniendo en cuenta estos resultados, se realizó una segunda selección de cristalización en nueve disolventes adicionales. Se seleccionaron disolventes menos polares (acetato de isobutilo, carbonato de dimetilo, clorobenceno, ciclohexano, 3-pentanona, tolueno, metil-terc-butil-éter, diisopropil-éter) y agua con el fin de disminuir la solubilidad de las sales (tabla 4).
Tabla 4. Resultados de la segunda selección de la cristalización con nueve contraiones ácidos
Sal seleccionada como objetivo / disolvente
DIE MTE H2O AIB CDM CLB CHE POA TOL
Ácido sulfúrico (SFT)
Aceite Aceite Aceite Aceite Aceite Aceite Aceite Aceite Aceite
Ácido etanosulfónico (ESF)
Aceite S2 Aceite S2 Aceite Aceite Aceite Aceite S2
Ácido metanosulfónico (MSF)
Aceite Aceite Aceite Aceite Aceite Aceite Aceite Aceite S1
Ácido Lmálico (LML)
Aceite Aceite Aceite Aceite Aceite Aceite Aceite S1 Aceite
Ácido malónico (MLO)
Aceite S1 Aceite Aceite Aceite Aceite Aceite Aceite Aceite
Ácido cítrico (CTR)
Aceite Aceite Aceite Aceite Aceite Aceite Aceite S1 Aceite
Ácido glicólico (GLY)
S2 S1+S2 Aceite S1+S2 S1 S1 S1+S2 S1 S1+S2
Ácido Ltartárico (LTT)
Aceite Aceite Aceite Aceite Aceite Aceite Aceite Aceite Aceite
A partir de esta segunda selección de la cristalización, podían extraerse las siguientes observaciones:
-
Aunque la mezcla equimolar de compuesto 63 y ácido glicólico era menos soluble en este segundo conjunto de disolventes, el comportamiento era muy similar al primer conjunto de cristalizaciones. Se obtuvieron varios
10 sólidos correspondientes a mezclas de sólidos. El sólido 1 se generó solo tras una evaporación completa del disolvente y no pudo caracterizarse completamente.
-
Se obtuvieron sales cristalinas del compuesto 63 con ácidos L-málico, malónico y cítrico solo en un disolvente, produciendo un sólido ya conocido.
-
Se obtuvieron sales cristalinas del compuesto 63 con ácido etanosulfónico en varios disolventes, 15 produciendo, en todos los casos, un nuevo sólido diferente de la selección de la cristalización inicial.
-
Pudo obtenerse en tolueno un sólido correspondiente a una sal cristalina del compuesto 63 con ácido metanosulfónico.
-
No se obtuvieron sólidos cristalinos del compuesto 63 con ácidos sulfúrico y L-tartárico en este segundo conjunto de disolventes.
20 Teniendo en cuenta los resultados de las dos selecciones de la cristalización descritas, se optimiza la generación de las sales no solvatadas mejor caracterizadas del compuesto 63 con ácidos fumarico, maleico, metanosulfónico, etanosulfónico, L-málico y malónico. Se realizaron experimentos de aumento a escala de optimización partiendo de 100 mg de compuesto 63. Se optimizó también el procedimiento de aumento a escala para las sales con ácidos fumárico, maleico, metanosulfónico, etanosulfónico, L-málico y malónico.
Finalmente, se aumentó a escala la preparación de las sales para los seis contraiones seleccionados a 2-3 g y se caracterizaron completamente. El procedimiento global de esta invención se resume en la siguiente tabla.
Tabla 5. Resumen de las cristalizaciones realizadas con sales cristalinas del compuesto 63.
Selección de la cristalización Ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido L-(–)-málico, ácido malónico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido glicólico, ácido L-(+)-tartárico
190 cristalizaciones Escala de 40 mg
Caracterización y optimización de sólidos cristalinos Ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido L-(–)-málico, ácido malónico, ácido maleico
23 cristalizaciones Escala de 100-500 mg
Preparación a gran escala de sales seleccionadas Ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido L-(–)-málico, ácido malónico, ácido maleico
6 cristalizaciones Escala de 2,5 g
Ejemplo 2: preparación de la sal de fumarato del compuesto 63
(referencia)
Durante la selección inicial, se intentó la cristalización de la sal de fumarato en 10 disolventes diferentes. Se obtuvieron sólidos cristalinos correspondientes a la sal en todos los disolventes, excepto DMF y cloroformo, usando diferentes técnicas de cristalización: suspensión, enfriamiento de una disolución saturada o tras la evaporación completa del disolvente. En cloroformo, se recuperó el ácido inicial, mientras que en DMF se separó la sal como un aceite naranja. Se obtuvieron dos sólidos no solvatados, el primero en metanol, isopropanol y butanol, y el segundo solo en etanol. Finalmente, se obtuvieron solvatos en acetona, acetato de etilo y THF, y se generó una mezcla de los dos sólidos en acetonitrilo.
Se eligió un sólido cristalino no solvatado, en principio cualquiera de los obtenidos en la selección, para el aumento a escala. Inicialmente, se intentó el aumento a escala en acetonitrilo, puesto que era el disolvente que producía un producto cristalino en el que la sal era menos soluble. Aunque la sal se obtuvo en un rendimiento muy bueno (83 %), el proceso no era óptimo para el aumento a escala puesto que el ácido no es soluble en acetonitrilo y la sal final precipitó a partir de una mezcla de compuesto 63 como un aceite y ácido fumárico como un sólido, ambos suspendido en el disolvente. Se intentó entonces la cristalización en etanol para generar el sólido puro S5. De manera muy decepcionante, en el aumento a escala en etanol, se generó un nuevo sólido escasamente cristalino en bajo rendimiento. Finalmente, se realizó la cristalización en acetonitrilo, añadiendo el ácido disuelto en un alcohol (etanol o isopropanol). Se obtienen resultados ligeramente mejores cuando se disuelve ácido fumárico en etanol y se realiza la adición a temperatura ambiente (tabla 6). Por otro lado, se obtuvo una mezcla de fases cuando se mantuvo la suspensión a 4 ºC durante dos días (tabla 6, entrada 4).
Tabla 6: Experimentos para aumentar a escala la sal de fumarato del compuesto 63
Entrada
Escala1 Disolvente 12 Disolvente 23 T1 ( ºC)4/ T2 ( ºC)5 Rendimiento ( %)6
1
200 mg 2 ml de ACN 0,8 ml de EtOH 70 / 25 49
2
500 mg 5 ml de ACN 2 ml de EtOH 25 / 25 59
3
200 mg 2 ml de ACN 1 ml de de IPH 25 / 25 55
4
2,5 g 20 ml de ACN 10 ml EtOH 25 / 4 58
1-) En referencia al ejemplo de partida 1. 2-) Disolvente usado para disolver el compuesto 63. 3-) Disolvente usado para disolver el ácido fumárico. 4-) Temperatura en la que se mezclan el ácido y la base. 5-) Temperatura a la que se recoge el sólido final. 6-) Se sembraron todos los experimentos .
El procedimiento experimental usado para preparar la sal de fumarato a una escala de 0,5 g (entrada 2 en la tabla 6) fue el siguiente:
Se añade lentamente una disolución de ácido fumárico (153 mg, 1,32 mmoles) en 2 ml de etanol a una disolución de compuesto 63 (456 mg, 1,35 mmoles) en 5 ml de acetonitrilo a temperatura ambiente. Se siembra la disolución amarilla resultante y se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Precipita fácilmente un sólido blanco abundante. Se agita la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 15 horas. Se separa por filtración el sólido obtenido, se lava con 1 ml de acetonitrilo y se seca a vacío (10 mm de Hg) a 45 ºC durante 6 horas para dar la sal de fumarato como un sólido blanco (350 mg, 59 %).
La formación de las sales puede caracterizarse fácilmente mediante el espectro de RMN de 1H que cambia sustancialmente en comparación con la base libre. En el caso de la sal de fumarato, las señales procedentes de átomos de hidrógeno cercanos al nitrógeno básico (hidrógenos 1 y 2 en la fórmula a continuación) están claramente desplazadas a campo bajo (tabla 7). Pueden observarse también desplazamientos más pequeños en señales procedentes de átomos de hidrógeno lejos del nitrógeno (hidrógenos 3 y 4 en la fórmula a continuación). Además, la señal del fumarato aparece en el desplazamiento químico esperado (: 6,72 ppm). Las integraciones de señales correspondientes al anión y al catión confirman inequívocamente que se forma la sal equimolecular, y no la disal (figura 5).
Fórmula molecular del compuesto 63 con indicación de hidrógenos que se desplazan en el espectro de RMN de 1H tras formar la sal.
En análisis de CDB a una velocidad de calentamiento de 10 ºC/min presenta un pequeño pico endotérmico, seguido por un pequeño pico exotérmico y una señal endotérmica intensa (figura 6). La señal intensa con un comienzo a 142 ºC corresponde a la temperatura de fusión del sólido S5. El pico pequeño con un comienzo a 131 ºC corresponde a la fusión del sólido cristalino S3. Este pico es muy débil, lo más probablemente debido a que el sólido S3 se transforma parcialmente en el sólido S5 en el proceso de calentamiento del análisis de CDB. Por tanto, el pico corresponde a la fusión del S3 restante dejado a la temperatura de fusión, que cristaliza fácilmente a S5 (pico exotérmico pequeño). El pico de fusión de muestras de sólido S3 esencialmente puras tiene diferentes intensidades dependiendo de la muestra específica. Lo más probablemente, la transición sólido-sólido de S3 a S5 tiene lugar en un grado diferente dependiendo del hábito de cristal y las dimensiones del cristal. Por tanto, muestras del sólido cristalino S3 puras mostrarán perfiles de CDB con una forma tal como se representa en la figura 6.
En el análisis de TG, se observan una pequeña pérdida de peso del 0,3 % a temperaturas de entre 120 y 150 ºC y una drástica pérdida de peso que comienza a 190 ºC debido a descomposición.
La caracterización de la sal de fumarato es la siguiente (figuras 5-8):
RMN de 1H (400 MHz, d4-metanol) : 2,35 (s, 3H), 2,92-3,00 (m, 4H), 3,17 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 5 Hz, 4H), 4,44 (t, J = 5 Hz, 2H), 5,83 (s, 1H), 6,72 (s, 2H), 7,52-7,62 (m, 3H), 7,89-7,96 (m, 3H), 8,00 (d, J = 9 Hz, 1H).
Disolventes residuales de RMN de 1H: el 0,2 % p/p de acetonitrilo.
FTIR (ATR) : 3435, 3148, 3037, 2943, 2855, 1876, 1731, 1664, 1650, 1559, 1509, 1488, 1446, 1394, 1372, 1314, 1236, 1186, 1166, 1133, 1098, 1081, 1047, 1014, 981, 932, 917, 859, 816, 787, 769 y 748 cm-1 .
CDB (10 ºC/min): Dos picos de fusión endotérmicos con un comienzo a 131 y 142 ºC.
TGA (10 ºC/min): Una pérdida de peso del 0,3 % entre 120 y 150 ºC. El proceso de descomposición comienza a 190 ºC.
Ejemplo 3: (referencia) preparación de la sal de maleato del compuesto 63
Durante la selección inicial, se intentó la cristalización de la sal de maleato en 10 disolventes diferentes. La sal era muy soluble en todos los disolventes sometidos a ensayo. Se observaron solubilidades de entre 50 y 200 mg/ml, excepto para acetato de etilo, en el que la sal tenía una solubilidad de 20 mg/ml. Se obtuvieron sólidos cristalinos en todos los disolventes tras enfriar la disolución hasta temperatura ambiente o, para cloroformo, metanol y DMF, tras la evaporación completa del disolvente. Se detectaron cuatro sólidos diferentes. Se obtuvo una fase cristalina no solvatada en la mayoría de las cristalizaciones. Además, se generó un solvato en THF y se generaron otros dos sólidos no completamente caracterizados en tres de los experimentos.
Teniendo en cuenta el punto de ebullición y la cantidad de disolvente necesaria para la cristalización (66 mg/ml), isopropanol fue el disolvente elegido para el aumento a escala y la síntesis de la sal cristalina. Un intento inicial de enfriar una mezcla de ácido maleico y compuesto 63 en isopropanol desde 60 ºC hasta temperatura ambiente produjo la sal como un aceite (tabla 7). Este aceite cristalizó tras agitar de nuevo la mezcla a 60 ºC durante varias horas. Una metodología similar en condiciones más diluidas produjo la sal directamente como un sólido. Finalmente, se optimizó el procedimiento generando la precipitación directa de la sal tras añadir una disolución en isopropanol del ácido sobre una disolución en isopropanol del compuesto 63 a temperatura ambiente.
Tabla 7. Aumento a escala de la sal de maleato del compuesto 63
Volumen de Temperatura de
Rendimiento ( %) Observaciones
isopropanol adición
200 mg
1,5 60 ºC 73 Separación de la sal como un aceite
200 mg
2,0 70 ºC 77 Cristalización de la sal al enfriar
500 mg
6,0 20-25 ºC 86 -
2,5 g
30,0 20-25 ºC 96 -
1 En referencia al ejemplo de partida 1.
El procedimiento experimental usado para preparar la sal de maleato a una escala de 2,5 g fue el siguiente:
Se añade lentamente una disolución de ácido maleico (772 mg, 6,65 mmoles) en 15 ml de isopropanol a una disolución de compuesto 63 (2,26 g, 6,69 mmoles) en 15 ml de isopropanol a temperatura ambiente. Precipita fácilmente un sólido blanco abundante. Se agita la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 2 días y se filtra. Se lava el sólido obtenido con isopropanol y se seca a vacío (10 mm de Hg) a 45 ºC durante 10 horas, a 55 ºC durante 6 horas y a 70 ºC durante 17 horas para dar la sal de maleato como un sólido blanco (2,82 g, 96 %; contiene un 1,1 % de isopropanol tal como se deduce a partir de la RMN de 1H).
La sal de maleato puede caracterizarse fácilmente mediante el espectro de RMN de 1H (figura 9) que cambia de la misma manera que se ha descrito en profundidad para la sal de fumarato. Además, la señal del maleato aparece en el desplazamiento químico esperado de 6,30 ppm. Las integraciones de señales correspondientes al anión y al catión confirman inequívocamente que se forma la sal equimolecular, y no la disal.
En análisis de CDB (figura 10), con una velocidad de calentamiento de 10 ºC/min, muestra un pico endotérmico intenso con un comienzo a 139 ºC (101 J/g) correspondiente al punto de fusión. Se observa una pérdida de peso del 1 % en la TGA (figura 11) aproximadamente a la temperatura de fusión, probablemente debido a la pérdida de isopropanol residual. Se observa una clara descomposición de la sal a temperaturas por encima de 150 ºC.
La caracterización de la sal de maleato es la siguiente (figuras 9-12):
RMN de 1H (400 MHz, d-cloroformo) : 2,35 (s, 3H), 3,02-3,64 (m, 6H), 3,99 (t, J = 5 Hz, 4H), 4,61-4,66 (m, 2H), 5,70 (s, 1H), 6,30 (s, 2H), 7,50-7,58 (m, 3H), 7,79-7,82 (m, 1H), 7,84-7,95 (m, 3H).
Disolventes residuales de RMN de 1H: el 1,1 % p/p de isopropanol.
FTIR (ATR) : 3043, 2853, 1707, 1619, 1599, 1557, 1487, 1445 1374, 1357, 1340, 1302, 1237, 1163, 1135, 1096, 1041, 1022, 930, 919, 861, 817, 762 y 750 cm-1 .
CDB (10 ºC/min): Pico de fusión endotérmico con un comienzo a 139 ºC.
TGA (10 ºC/min): Una pérdida de peso del 1,0 % entre 110-150 ºC. El proceso de descomposición comienza a 150 ºC.
Ejemplo 4: (referencia) preparación de la sal de metanosulfonato del compuesto 63
Durante la selección inicial con el primer conjunto de diez disolventes, no pudo cristalizarse la sal de metanosulfonato. La sal era muy soluble en todos los disolventes sometidos a ensayo (>200 mg/ml), produciendo aceites tras la evaporación completa del disolvente. Cuando se intentó la cristalización en el segundo conjunto de nueve disolventes más apolares, se recuperaron también aceites en la gran mayoría de los experimentos, o bien tras la evaporación del disolvente, o bien debido a que la sal oleosa no se disolvía. No obstante, se obtuvo un sólido cristalino correspondiente a la sal a partir de la disolución en tolueno enfriada hasta -18 ºC tras separar el exceso de sal como un aceite. Por tanto, se eligió el tolueno para la optimización y aumento a escala de la síntesis de la sal.
En el primer intento de aumento a escala, se añadió ácido metanosulfónico directamente a una disolución en tolueno del compuesto 63, pero la sal se separó rápidamente como un aceite. Este aceite cristalizó tras agitarse junto con el disolvente durante varias horas a temperatura ambiente. Con el fin de provocar la cristalización directa de la sal sólida, se repitió el mismo procedimiento en presencia de cristales simiente de la sal. Además, con el fin de mejorar el color de la sal, se destiló el ácido metanosulfónico justo antes de su uso (180 ºC, 1 hPa).
El procedimiento experimental usado para preparar la sal de metanosulfonato a una escala de 2,5 g fue el siguiente:
Se añade lentamente ácido metanosulfónico (0,45 ml, 6,94 mmoles) a una disolución de compuesto 63 (2,36 g, 6,98 mmoles) en 25 ml de tolueno a temperatura ambiente en presencia de simientes. Precipita fácilmente un sólido blanco abundante. Se agita la suspensión resultante a 0 ºC durante 8 horas y se filtra. Se lava el sólido obtenido con tolueno y se seca a vacío (10 mm de Hg) a 45 ºC durante 2 días y a 55 ºC durante 6 horas para dar la sal de metanosulfonato como un sólido blanco (2,85 g, 98 %; contiene un 0,6 % de tolueno tal como se deduce a partir de la RMN de 1H).
La sal de metanosulfonato puede caracterizarse fácilmente mediante el espectro de RMN de 1H (figura 13) que cambia de la misma manera que se ha descrito en profundidad para la sal de fumarato. Además, la señal del metanosulfonato aparece a un desplazamiento químico de 2,84 ppm.
El análisis de CDB (figura 14), con una velocidad de calentamiento de 10 ºC/min, muestra un pico endotérmico intenso con un comienzo a 145 ºC (84 J/g) correspondiente al punto de fusión. Se observa una pérdida de peso del 0,5 % en la TGA (figura 15) aproximadamente a la temperatura de fusión, probablemente debido a la pérdida de tolueno residual. Se observa una clara descomposición de la sal a temperaturas por encima de 250 ºC.
La caracterización de la sal de metanosulfonato es la siguiente (figuras 13-16):
RMN de 1H (400 MHz, d-cloroformo) : 2,36 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,03-3,15 (m, 2H), 3,54-3,61 (m, 2H), 3,63-3,71 (m, 2H), 3,97-4,05 (m, 2H), 4,10-4,20 (m, 2H), 4,71-4,76 (m, 2H), 5,75 (s, 1H), 7,50-7,59 (m, 3H), 7,79-7,82 (m, 1H), 7,84-7,95 (m, 3H).
Disolventes residuales de RMN de 1H: el 0,58 % p/p de tolueno.
FTIR (ATR) : 3018, 2957, 2920, 2865, 2693, 2627, 1634, 1602, 1562, 1509, 1485, 1435, 1392, 1376, 1265, 1221, 1164, 1131, 1098, 1049, 1033, 1007, 934, 914, 862, 822, 772 y 759 cm-1 .
CDB (10 ºC/min): Pico de fusión endotérmico con un comienzo a 145 ºC.
TGA (10 ºC/min): Una pérdida de peso del 0,5 % entre 120 y 160 ºC. El proceso de descomposición comienza a 260 ºC.
Ejemplo 5: (referencia) preparación de la sal de etanosulfonato del compuesto 63
Durante la selección inicial con el primer conjunto de diez disolventes, solo pudo cristalizarse la sal de etanosulfonato en acetonitrilo. Pero, puesto que la sal era muy soluble en todos los disolventes sometidos a ensayo (>200 mg/ml), se obtuvo este sólido solo tras una evaporación completa del disolvente. En los experimentos restantes, se generó aceite tras la evaporación completa del disolvente. Cuando se intentó la cristalización en el segundo conjunto de nueve disolventes más apolares, se obtuvieron tres sólidos en metil-terc-butil-éter, acetato de isobutilo y tolueno mezclados con sal oleosa. En estos experimentos, la sal oleosa no se disolvió completamente. Se eligió el tolueno para optimizar y aumentar a escala la síntesis de la sal
En el aumento a escala inicial del etanosulfonato, se suspendió la sal oleosa en tolueno caliente y se dejó enfriar. La sal no cristalizó y permaneció como un aceite. En un segundo intento, en el que se añadió lentamente el ácido etanosulfónico a una disolución de compuesto 63 en tolueno, se separó un sólido marrón al enfriar. Cuando se repitió este mismo procedimiento a temperatura ambiente, apareció fácilmente aceite que cristalizó lentamente tras agitarse junto con el disolvente durante varios días. Con el fin de provocar la cristalización directa de la sal, se repitió
el mismo procedimiento a temperatura ambiente en presencia de cristales simiente de la sal. Además, con el fin de mejorar el color de la sal, se destiló el ácido etanosulfónico justo antes de su uso (200 ºC, 1 hPa).
El procedimiento experimental usado para preparar la sal de etanosulfonato a una escala de 2,5 g fue el siguiente:
Se añade lentamente ácido etanosulfónico (0,58 ml, 6,79 mmoles) a una disolución de compuesto 63 (2,29 g, 6,79 mmoles) en 40 ml de tolueno a temperatura ambiente en presencia de simientes. Precipita fácilmente un sólido blanco abundante. Se agita la suspensión resultante a 0 ºC durante 12 horas y se filtra. Se lava el sólido obtenido con tolueno y se seca a vacío (10 mm de Hg) a 45 ºC durante 8 horas y a 55 ºC durante 6 horas para dar la sal de etanosulfonato como un sólido blanco (2,90 g, 99 %).
La formación de la sal de etanosulfonato puede deducirse fácilmente a partir del espectro de RMN de 1H (figura 17) que cambia, en comparación con el compuesto de partida 63, de la misma manera que se ha descrito en profundidad para la sal de fumarato. Además, aparecen señales del etanosulfonato a un desplazamiento químico de 1,37 y 2,93 ppm.
El análisis de CDB (figura 18), con una velocidad de calentamiento de 10 ºC/min, muestra un pico endotérmico intenso con un comienzo a 133 ºC (85 J/g) correspondiente al punto de fusión. Se observa una pérdida de peso del 0,3 % en la TGA (figura 19) aproximadamente a la temperatura de fusión, probablemente debido a la pérdida de tolueno residual. Se observa una clara descomposición de la sal a temperaturas por encima de 280 ºC.
La caracterización de la sal de etanosulfonato es la siguiente (figuras 17-20):
RMN de 1H (400 MHz, d-cloroformo) : 1,37 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,93 (c, J = 7 Hz, 2H), 3,03-3,15 (m, 2H), 3,55-3,62 (m, 2H), 3,64-3,72 (m, 2H), 3,96-4,04 (m, 2H), 4,11-4,21 (m, 2H), 4,71-4,77 (m, 2H), 5,75 (s, 1H), 7,50-7,59 (m, 3H), 7,79-7,83 (m, 1H), 7,84-7,95 (m, 3H).
Disolventes residuales de RMN de 1H: el 0,35 % p/p de tolueno.
FTIR (ATR) : 3021, 2958, 2924, 2863, 2625, 2488, 1633, 1603, 1565, 1508, 1485, 1470, 1437, 1391, 1376, 1353, 1334, 1265, 1242, 1210, 1160, 1149, 1131, 1098, 1027, 1008, 978, 934, 916, 856, 819, 776, y 739 cm-1 .
CDB (10 ºC/min): Pico de fusión endotérmico con un comienzo a 133 ºC.
TGA (10 ºC/min): Una pérdida de peso del 0,3 % entre 110 y 160 ºC. El proceso de descomposición comienza a 280 ºC.
Ejemplo 6: (referencia) preparación de la sal de malato del compuesto 63
Durante la selección inicial con el primer conjunto de diez disolventes, pudo cristalizarse la sal de malato en acetonitrilo e isopropanol. No obstante, la sal era muy soluble en ambos disolventes (>200 mg/ml) y se obtuvieron los dos sólidos solo tras una evaporación completa. En los experimentos restantes, se generó aceite tras la evaporación completa del disolvente. Cuando se intentó la cristalización en el segundo conjunto de nueve disolventes más apolares, aunque la sal era menos soluble, se obtuvo un sólido cristalino solo en 3-pentanona. Los otros experimentos produjeron aceite. Teniendo en cuenta estos resultados, se eligió la 3-pentanona para optimizar y aumentar a escala la síntesis de la sal.
Se realizaron los intentos de aumento a escala iniciales para la preparación de la sal añadiendo una disolución de ácido L-málico en 3-pentanona a una disolución de compuesto 63 también en 3-pentanona a temperaturas entre 50 y 70 ºC. Usando este procedimiento, la sal se separa algunas veces como un aceite al enfriar. Este aceite cristaliza fácilmente tras agitarse junto con el disolvente a 50 ºC durante algunas horas. Pudo inducirse la producción directa de la sal cristalina mediante siembra, tal como se describe en el procedimiento usado para preparar la sal de malato a una escala de 2,5 g que sigue:
Se añade lentamente una disolución de ácido L-málico (933 mg, 6,95 mmoles) en 10 ml de 3-pentanona a una disolución de compuesto 63 (2,35 g, 6,95 mmoles) en 10 ml de 3-pentanona a 50 ºC con cristales simiente. Precipita fácilmente un sólido blanco abundante, y se diluye la suspensión resultante con otros 10 ml de 3-pentanona, se enfría lentamente hasta temperatura ambiente, se agita durante 12 horas y se filtra. Se lava el sólido obtenido con 3pentanona y se seca a vacío (10 mm de Hg) a 45 ºC durante 15 horas y a 55 ºC durante 6 horas para dar la sal de malato como un sólido blanco (3,03 g, 95 %).
La formación de la sal de malato puede deducirse fácilmente a partir del espectro de RMN de 1H (figura 21) que cambia significativamente, en comparación con el compuesto de partida 63, de la misma manera que se ha descrito en profundidad para la sal de fumarato. Además, aparecen señales del malato a un desplazamiento químico de 2,59, 2,79 y 4,31 ppm.
En el análisis de CDB (figura 22), con una velocidad de calentamiento de 10 ºC/min, se observa un pico endotérmico intenso con un comienzo a 125 ºC (119 J/g) correspondiente a la temperatura de fusión. Además, el análisis de TGA (figura 23) no muestra ninguna pérdida de peso a temperaturas por debajo del punto de fusión, lo que indica la
ausencia de compuestos volátiles. Puede confirmarse también la ausencia de disolventes residuales a partir del espectro de RMN de 1H.
La caracterización de la sal de malato es la siguiente (figuras 21-24):
RMN de 1H (400 MHz, d4-metanol) : 2,35 (s, 3H), 2,59 (dd, J1 = 16 Hz, J2 = 7 Hz, 1H), 2,79 (dd, J1 = 16 Hz, J3 = 5 Hz, 1H), 2,89-2,97 (m, 4H), 3,13 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 5 Hz, 4H), 4,39 (dd, J2 = 7 Hz, J3 = 5 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 5 Hz, 2H), 5,83 (s, 1H), 7,52-7,61 (m, 3H), 7,89-7,96 (m, 3H), 8,00 (d, J = 9 Hz, 1H).
FTIR (ATR) : 3171, 3003, 2874, 1718, 1597, 1556, 1487, 1468, 1440, 1360, 1268, 1142, 1126, 1097, 1050, 1022, 1010, 986, 950, 920, 902, 863, 822, 797, 770, 746 y 742 cm-1 .
CDB (10 ºC/min): Pico de fusión endotérmico con un comienzo a 125 ºC.
TGA (10 ºC/min): Una pérdida de peso que comienza a 150 ºC debido a descomposición.
Ejemplo 7: (referencia) preparación de la sal de malonato del compuesto 63
Durante la selección inicial con el primer conjunto de diez disolventes, solo pudo cristalizarse la sal de malonato en isopropanol. No obstante, la sal era muy soluble en este disolvente (>200 mg/ml), lo que anticipaba problemas de aumento a escala. Por este motivo, se intentó la cristalización en el segundo conjunto de nueve disolventes más apolares. En este segundo conjunto de experimentos, se obtuvo un sólido cristalino solo a partir de metil-terc-butiléter al enfriar una disolución saturada hasta -18 ºC tras separar, a alta temperatura, una parte abundante de la sal como un aceite.
Teniendo en cuenta estos resultados, se intentó en primer lugar el aumento a escala de la sal de malonato en isopropanol. De manera muy decepcionante, el aceite se separó justo tras mezclar el ácido y el compuesto 63. El aceite cristalizó en un escaso rendimiento tras agitarse durante varias horas junto con el disolvente. Pudo mejorarse el rendimiento cuando se añadió metil-terc-butil-éter durante el proceso de cristalización tras la formación de aceite. Para evitar la generación de la sal inicialmente como un aceite y mejorar el rendimiento, se modificó el proceso de cristalización. Se añadió una disolución de ácido malónico en isopropanol a una disolución de compuesto 63 en metil-terc-butil-éter. Usando este procedimiento, se generó directamente la sal como un sólido pero todavía podía observarse algo de formación de aceite. Finalmente, pudo obtenerse la cristalización completa y directa de la sal con siembra tal como se describe en el siguiente procedimiento:
Se añade lentamente una disolución de ácido malónico (736 mg, 7,07 mmoles) en 10 ml de isopropanol a una disolución de compuesto 63 (2,38 g, 7,06 mmoles) en 15 ml de metil-terc-butil-éter sembrado a 0 ºC. Precipita fácilmente un sólido blanco abundante. Se agita la suspensión resultante en primer lugar a temperatura ambiente durante 12 horas, luego a 0 ºC durante 2 horas y se filtra. Se lava el sólido obtenido con metil-terc-butil-éter y se seca a vacío (10 mm de Hg) a 45 ºC durante 7 horas y a 55 ºC durante 6 horas para dar la sal de malonato como un sólido blanco (2,42 g, 80 %).
La formación de la sal de malonato puede deducirse fácilmente a partir del espectro de RMN de 1H (figura 25) que cambia, en comparación con el compuesto de partida 63, de la misma manera que se ha descrito en profundidad para la sal de fumarato. Además, aparecen señales del malonato a un desplazamiento químico de 3,23 ppm.
El análisis de CDB (figura 26), con una velocidad de calentamiento de 10 ºC/min, muestra un pico endotérmico intenso con un comienzo a 90 ºC (85 J/g) correspondiente al punto de fusión. No se observan pérdidas de peso en la TGA (figura 27) a temperaturas por debajo de la temperatura de fusión. No obstante, pudieron detectarse disolventes residuales (el 0,2 % p/p de isopropanol y el 0,2 % de metil-terc-butil-éter) a partir de los espectros de RMN de 1H.
La caracterización de la sal de malonato es la siguiente (figuras 25-28):
RMN de 1H (400 MHz, d-cloroformo) : 2,35 (s, 3H), 3,10-3,40 (m, 4H), 3,23 (s, 2H), 3,40-3,46 (m, 2H), 3,97 (t, J = 5 Hz, 4H), 4,59-4,64 (m, 2H), 5,70 (s, 1H), 7,49-7,58 (m, 3H), 7,79-7,82 (m, 1H), 7,84-7,95 (m, 3H).
Disolventes residuales de RMN de 1H: el 0,2 % p/p de isopropanol y el 0,2 % de metil-terc-butil-éter.
FTIR (ATR) : 3148, 3027, 2942, 2857, 1718, 1621, 1599, 1561, 1488, 1443, 1374, 1343, 1308, 1260, 1165, 1135, 1097, 1080, 1046, 1022, 1011, 932, 918, 863, 819 y 752 cm-1 .
CDB (10 ºC/min): Pico de fusión endotérmico con un comienzo a 90 ºC.
TGA (10 ºC/min): Pérdida de peso que comienza a 100 ºC debido a descomposición.
Resumen de la selección de la cristalización de la sal
Los intentos de formar sales del compuesto 63 con ácido sulfúrico y ácido L-tartárico fueron insatisfactorios y solo se obtuvieron aceites.
Solo se obtuvieron otras sales, aunque en forma sólida, mediante un procedimiento sintético complejo en comparación con la parte experimental de la síntesis de clorhidrato, o en condiciones experimentales únicas.
5 Además, se obtuvo frecuentemente un sólido no cristalino en lugar de la forma cristalina obtenida para el clorhidrato. Todas estas desventajas implican que el aumento a escala para el procedimiento sintético asociado será muy complicado.
En la siguiente tabla 8 se muestra un resumen de datos clave referidos a cada sal sólida preparada a gran escala en esta invención: grado de cristalinidad, disolvente de cristalización, rendimiento y temperatura de fusión.
10 Tabla 8
Sal
Cristalinidad Disolvente / rendimiento Temperatura de fusión
Clorhidrato
Cristalina Isopropanol/63 %* 194 ºC
Fumarato
Cristalina Etanol / acetonitrilo 59 % 131 ºC
Maleato
Cristalina isopropanol / 96 % 139 ºC
Metanosulfonato
Cristalina tolueno / 98 % 145 ºC
Etanosulfonato
Cristalina tolueno / 99 % 133 ºC
Malato
Cristalina 3-pentanona / 95 % 125 ºC
Malonato
Cristalina isopropanol / metil terc-butil éter 80 % 90 ºC
(*) Se hicieron dos cristalizaciones (véase el ejemplo 1)
Tal como puede observarse a partir de lo anterior, se obtiene siempre la sal de clorhidrato como un sólido cristalino con un rendimiento muy bueno (incluyendo cristalización) y tiene un punto de fusión superior en 50 ºC a las otras sales, lo que implica claramente una ventaja en relación con la estabilidad física. Adicionalmente, al comparar el
15 análisis de TGA, el clorhidrato tiene un perfil limpio y no se detectan pérdidas de disolvente.
Además, se realizaron algunos experimentos adicionales (solubilidad termodinámica, farmacocinética) para el ejemplo 1 (P027) con el fin de confirmar la idoneidad de este compuesto para fines farmacéuticos.
Ejemplo 8 -Solubilidad termodinámica
Se describe a continuación el protocolo general para determinar la solubilidad termodinámica a pH 7,4 y pH 2.
20 o A) Solubilidad termodinámica a pH 7,4 Tampón pH 7,4 (50 mM) Se preparó el tampón fosfato a pH 7,4 tal como sigue:
-
Se preparó una disolución 25 mM de Na2HPO4.12H2O (para 1 l de agua, peso de 8,96 g) -Se preparó una disolución 25 mM de KH2PO4 (durante 1 l de agua, peso de 3,4 g). 25 -Se mezclaron 812 ml de disolución de fosfato de disodio + 182 ml de disolución de fosfato de potasio y se
comprobó que el pH era de 7,4. Equilibrio de muestras Se equilibraron las muestras usando:
-
Una agitadora Thermomixer Control de Eppendorf a 25 ºC y 1250 rpm 30 -Un medidor del pH con un electrodo combinado de pH semimicro
Procedimiento Compuesto problema Se pesaron 2 mg en un vial de HPLC (por duplicado) y se añadió 1 ml de tampón. Se mantuvo el vial a 25 ºC, en la
agitadora Thermomixer Comfort., durante 24 horas. Siguió una centrifugación a 4000 rpm durante 15 min.
5 Se recogió la capa superior resultante con una pipeta de vidrio y se transfirió a los viales de HPLC. Se centrifugó de
nuevo y se programó el inyector a una altura de 2,7 mm.
Patrones (por duplicado)
Disol. A: 2 mg en 5 ml de metanol (400 ug/ml)
Disol. B: 1 ml de disol. A hasta 10 ml con metanol (40 ug/ml) 10 Disol. C: 5 ml de disol. B hasta 50 ml con metanol (4 ug/ml)
Disol. D: 4 ml de disol. C hasta 10 ml con metanol (1,6 ug/ml)
Disol. E: 5 ml de disol. D hasta 25 ml con metanol (0,32 ug/ml)
Se inyectaron 10 l de todas las disoluciones preparadas, comenzando con el patrón más diluido. Se inyectaron
también blancos, para comprobar la ausencia de contaminación. 15 Se preparó la curva de calibración patrón (véase la figura 29). Se considera Y = área y X = g de patrón inyectados.
Se inyectaron 10 l de disolución de compuesto problema, por duplicado y se interpoló el área de pico promedio (si era cuantificable) en la curva patrón (véanse las tablas 9, 10 y 11 y el ejemplo a continuación). Condiciones cromatográficas
-
Columna: XBridge C18 (o similar) 2,5 m 4,6x 50 mm 20 -Temperatura: 35 ºC
-
Fase móvil: ACN / bicarbonato de amonio 10 mM.
-
Gradiente: 0-3,5 min: de desde el 15 % de ACN hasta el 95 % de ACN
3,5– 5 min: el 95% de ACN
5 –6 min: del 95 al 15%deACN 25 6 –8 min: el 15%de ACN
-
Flujo: 1,5 ml/min.
-
Detección: aproximadamente la absorción UV máxima
o B) Solubilidad termodinámica a pH 2 Se ejecutó el procedimiento anterior con HCl 0,01 N.
30 Solubilidad termodinámica para el ejemplo 1 Según el protocolo descrito, se obtuvieron 227 g/ml (pH=7,4). Véase el gráfico asociado en la figura 29.
Tabla 9
Tabla 10
Tabla 11
Ejemplo 9 -Parámetros farmacocinéticos Cmax y AUC
Se sometió a prueba la farmacocinética del ejemplo 1 en ratas Wistar Hannover tras una única administración oral
10 de 25 mg/kg (expresado como compuesto 63). Para este fin, se recogieron muestras de plasma a diferentes puntos de tiempo y se analizaron usando un procedimiento de HPLC (cromatografía de líquidos de alta resolución) con detección de fluorescencia.
Obtención de las muestras
Se usaron dos grupos en esta prueba. El grupo 1 recibió vehículo y el grupo 2 recibió el ejemplo 1 a 25 mg/kg con 15 un volumen de administración de 10 ml/kg.
Se extrajeron muestras de sangre de la zona retroorbital a los siguientes puntos de tiempo: antes de la dosis, 15 min, 30 min, 1 h, 1,5 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 8 h y 24 h. Entonces se transfirió la sangre a tubos de plástico que contenían heparina. Se obtuvo plasma mediante centrifugación a aproximadamente 3000 rpm durante 10 min a 4 ºC. Se marcaron estas muestras de plasma y se congelaron a una temperatura de aproximadamente -65 ºC hasta su análisis.
Análisis de las muestras
Se analizaron las muestras mediante un procedimiento analítico previamente validado. En resumen, se descongelaron muestras de plasma de rata a temperatura ambiente y se centrifugaron a 3000 rpm durante 10 min a aproximadamente 4 ºC. Se colocaron 300 l de muestras de plasma en viales y se hicieron adiciones conocidas con 30 l de disolución de trabajo patrón interna. Se taparon los viales y se mezclaron meticulosamente.
Se usó el siguiente procedimiento de extracción en fase sólida para la extracción del ejemplo 1.
1.
Activación del cartucho con metanol durante 1 min a 1,5 ml/min.
2.
Activación del cartucho con agua durante 2 min a 1,5 ml/min.
3.
Carga de la muestra (80 l) en el cartucho con agua durante 1,5 min a 1,0 ml/min.
4.
Enjuague con agua/ACN (90/10, v/v) durante 30 s. a 1,5 ml/min.
5.
Elución de la muestra con la fase móvil durante 1 min a 0,5 ml/min.
6.
Lavado de los capilares y el cartucho con agua y metanol.
Después se sometieron a cromatografía las muestras usando como fase móvil una mezcla de fosfato de potasio monobásico 20 mM ajustado a pH 3 y acetonitrilo (70-73 %) A y (30 -27 %) B (v/v) a temperatura ambiente. La velocidad de flujo usada fue de 0,5 ml/min y el tiempo de análisis fue de aproximadamente 17 min.
Se cuantificaron los picos correspondientes al ejemplo 1 y su patrón interno mediante detección de fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 260 nm y una longitud de onda de emisión de 360 nm. El resto de los parámetros fueron: tiempo de respuesta: > 0,2 min (patrón 4s) y aumento de PMT de 8.
Parámetros farmacocinéticos
Se obtuvieron los parámetros farmacocinéticos a partir de las curvas de nivel plasmático medio por medio de cinética no compartimental usando el programa informático WinNonlin Professional versión 5.0.1.
Se obtuvieron los valores de concentración plasmática pico (Cmax) y el tiempo hasta alcanzar tal concentración (tmax) directamente de los datos experimentales. Se calculó la constante de eliminación (kel) mediante regresión lineal de la última fase de la curva (log. de la concentración frente al tiempo). Se determinó la semivida de eliminación (t1/2) con la expresión t1/2= 0,693/kel. Se calculó el área bajo la curva de los niveles plasmáticos frente al tiempo desde cero hasta el último tiempo determinado (AUC0-t) por medio del procedimiento trapezoidal. Se calculó el área bajo la curva de los niveles plasmáticos frente al tiempo desde cero hasta infinito (AUC0-) con la expresión: AUC0- = AUC0t+Cúlt./kel, en la que Cúlt. es la concentración plasmática en el último tiempo medido.
Parámetros farmacocinéticos Cmax y AUC del ejemplo 1
Según el protocolo descrito se obtuvo Cmax: 1152,8 ng/ml, AUC0-t: 1218,4 ng.h/ml y AUC0-: 1249,6 ng.h/ml. Véanse los gráficos asociados en la figura 30.
Los resultados obtenidos en las dos últimas pruebas (solubilidad y farmacocinética) refuerzan al clorhidrato como la mejor sal para el compuesto 63 para estudios clínicos y formulaciones relacionadas.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Sal de clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina.
  2. 2.
    Procedimiento para la preparación de la sal de clorhidrato según reivindicación 1, que comprende: a) mezclar 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina y una disolución que contiene ácido
    5 clorhídrico, y b) aislar la sal de clorhidrato resultante.
  3. 3.
    Composición farmacéutica que comprende la sal de clorhidrato según la reivindicación 1.
  4. 4.
    Sal de clorhidrato según la reivindicación 1, para su uso como medicamento.
  5. 5. Sal de clorhidrato según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de una afección o 10 una enfermedad mediada por receptores sigma.
  6. 6. Sal de clorhidrato según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en diarrea; trastornos lipoproteicos; migraña; obesidad; artritis; hipertensión; arritmia; úlcera; déficits de aprendizaje, memoria y atención; trastornos de la cognición; enfermedades neurodegenerativas; enfermedades desmielinizantes; adición a fármacos y sustancias químicas incluyendo cocaína,
    15 anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardía; accidente cerebrovascular isquémico; epilepsia; accidente cerebrovascular; estrés; cáncer; estados psicóticos, en particular depresión, ansiedad o esquizofrenia; inflamación; o enfermedades autoinmunitarias.
    FIGURA 29
    FIGURA 30
ES10782303.1T 2009-11-25 2010-11-25 Sal de clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina Active ES2589045T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09382261 2009-11-25
EP09382261A EP2335688A1 (en) 2009-11-25 2009-11-25 Pharmaceutical compositions comprising sigma receptor ligands
EP10382025 2010-02-04
EP10382025A EP2361904A1 (en) 2010-02-04 2010-02-04 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride and crystalline forms thereof
PCT/EP2010/068256 WO2011064315A1 (en) 2009-11-25 2010-11-25 4-[2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine salts

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2589045T3 true ES2589045T3 (es) 2016-11-08

Family

ID=43629487

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10782303.1T Active ES2589045T3 (es) 2009-11-25 2010-11-25 Sal de clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina

Country Status (32)

Country Link
US (1) US20130143884A1 (es)
EP (1) EP2503993B1 (es)
JP (1) JP5794999B2 (es)
KR (2) KR20130004244A (es)
CN (2) CN105859624A (es)
AR (1) AR079198A1 (es)
AU (1) AU2010323116B2 (es)
BR (1) BR112012012456A2 (es)
CA (1) CA2781744C (es)
CO (1) CO6612255A2 (es)
CY (1) CY1117962T1 (es)
DK (1) DK2503993T3 (es)
EC (1) ECSP12011959A (es)
ES (1) ES2589045T3 (es)
HR (1) HRP20161128T1 (es)
HU (1) HUE029283T2 (es)
IL (1) IL219997A (es)
LT (1) LT2503993T (es)
MA (1) MA33835B1 (es)
ME (1) ME02481B (es)
MX (1) MX339932B (es)
MY (1) MY160018A (es)
NZ (1) NZ600310A (es)
PT (1) PT2503993T (es)
RS (1) RS55099B1 (es)
RU (1) RU2559325C2 (es)
SI (1) SI2503993T1 (es)
SM (1) SMT201600304B (es)
TN (1) TN2012000247A1 (es)
TW (1) TWI482767B (es)
WO (1) WO2011064315A1 (es)
ZA (1) ZA201203771B (es)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2116539A1 (en) 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
EP2353598A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain
EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
EP2426111A1 (en) * 2010-08-09 2012-03-07 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride amorphous solid forms
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
EP2792352A1 (en) 2013-04-16 2014-10-22 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Alpha-2 adrenoreceptor and sigma receptor ligand combinations
CN105873580B (zh) 2013-12-17 2020-08-25 埃斯蒂维制药有限公司 加巴喷丁类化合物与σ受体配体的组合物
EP3082782A1 (en) 2013-12-17 2016-10-26 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. SEROTONIN-NOREPINEPHRINE REUPTAKE INHIBITORS (SNRIs) AND SIGMA RECEPTOR LIGANDS COMBINATIONS
AR105888A1 (es) * 2015-09-02 2017-11-22 Esteve Labor Dr Sales de 1-(4-(2-((1-(3,4-difluorofenil)1h-pirazol-3-il)metoxi)etil)piperazin-1-il)etanona
US20190142840A1 (en) 2016-06-06 2019-05-16 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Use of sigma receptor ligands in cancer
WO2018059420A1 (zh) * 2016-09-27 2018-04-05 苏州科睿思制药有限公司 E52862盐酸盐晶型h及其制备方法
WO2019068771A1 (en) 2017-10-04 2019-04-11 Esteve Pharmaceuticals, S.A. USE OF SIGMA RECEPTOR LIGANDS AGAINST AGE-RELATED COGNITIVE DISORDERS

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2347015C2 (de) * 1973-09-14 1985-12-12 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue Pyrazolyloxyessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel
DK1781618T3 (da) * 2004-08-27 2012-10-29 Esteve Labor Dr Sigma-receptorinhibitorer
AU2005276590B2 (en) 2004-08-27 2011-05-19 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
EP1634872A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors
EP2113501A1 (en) * 2008-04-25 2009-11-04 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 5-Methyl-1-(naphthalen-2-YL)-1H-Pyrazoles useful as sigma receptor inhibitors
EP2335688A1 (en) * 2009-11-25 2011-06-22 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical compositions comprising sigma receptor ligands

Also Published As

Publication number Publication date
SI2503993T1 (sl) 2016-10-28
AR079198A1 (es) 2012-01-04
IL219997A0 (en) 2012-07-31
EP2503993A1 (en) 2012-10-03
US20130143884A1 (en) 2013-06-06
JP5794999B2 (ja) 2015-10-14
CN102753154A (zh) 2012-10-24
CY1117962T1 (el) 2017-05-17
CN105859624A (zh) 2016-08-17
TW201129560A (en) 2011-09-01
CA2781744A1 (en) 2011-06-03
LT2503993T (lt) 2016-09-12
EP2503993B1 (en) 2016-07-13
KR20170096225A (ko) 2017-08-23
BR112012012456A2 (pt) 2020-08-11
KR20130004244A (ko) 2013-01-09
JP2013512225A (ja) 2013-04-11
CA2781744C (en) 2017-11-07
TWI482767B (zh) 2015-05-01
HRP20161128T1 (hr) 2016-11-18
NZ600310A (en) 2013-08-30
ECSP12011959A (es) 2012-07-31
AU2010323116B2 (en) 2016-03-10
RS55099B1 (sr) 2016-12-30
SMT201600304B (it) 2016-11-10
RU2012126105A (ru) 2013-12-27
RU2559325C2 (ru) 2015-08-10
MX2012006108A (es) 2012-07-03
MA33835B1 (fr) 2012-12-03
MX339932B (es) 2016-06-17
PT2503993T (pt) 2016-09-09
CO6612255A2 (es) 2013-02-01
IL219997A (en) 2016-12-29
ZA201203771B (en) 2013-08-28
MY160018A (en) 2017-02-15
DK2503993T3 (en) 2016-08-22
AU2010323116A1 (en) 2012-06-21
HUE029283T2 (en) 2017-02-28
WO2011064315A1 (en) 2011-06-03
ME02481B (me) 2017-02-20
TN2012000247A1 (en) 2013-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2589045T3 (es) Sal de clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina
ES2225275T3 (es) Compuestos de urea que tienen actividad antagonista de receptores muscarnicos.
ES2444443T3 (es) Compuesto cíclico que tiene un grupo fenilo sustituido
US9012641B2 (en) Crystalline forms of Prasugrel salts
JP2664343B2 (ja) ガランタミン誘導体、それらの製法および医薬としてのそれらの使用
JPH07188238A (ja) ガランタミン誘導体、それらの製法および医薬としてのそれらの使用
TW201643162A (zh) 可作爲ｐｉ３ｋ抑制劑之吡唑衍生物
ES2285474T3 (es) Dicetopiperazinas sustituidas y su uso como antagonistas de oxitocina.
JP7068402B2 (ja) チアゾール誘導体の製造方法
WO2018041260A1 (zh) 一类溴结构域识别蛋白抑制剂及其制备方法和用途
BR112019027545A2 (pt) compostos de pirrolotriazina 7-substituídos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e métodos e preparação e usos dos mesmos
CA2750699A1 (en) Oxyindole derivatives with motilin receptor agonistic activity
WO2021038292A1 (en) Centrally active p38alpha inhibiting compounds
WO2018033631A1 (en) Morphic forms of marizomib and uses thereof
US20220281879A1 (en) Salt and crystal forms of an activin receptor-like kinase inhibitor
TW202321262A (zh) 磺醯亞胺醯胺化合物及其用途
WO2022049253A1 (en) Substituted n-heteroaryl-n-pyridinylacetamides as p2x4 modulators
TW200302830A (en) Anhydrate/hydrate of an erythromycin derivative and processes for preparing said anhydrate/hydrate
CN115028648A (zh) 三并环化合物及其药物组合物和应用