BR112019027545A2 - compostos de pirrolotriazina 7-substituídos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e métodos e preparação e usos dos mesmos - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a compostos de pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina 7-substituídos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e métodos de preparação e usos dos mesmos. Esses compostos apresentam boa atividade inibidora de PI3K, podem inibir efetivamente a atividade de PI3K quinase e apresentam aprimoramento e melhora significativos das propriedades farmacocinéticas, tal como a biodisponibilidade, devido à introdução do grupo de posição 7; além disso, os compostos da presente descrição exibem uma alta seletividade imprevisível e uma forte atividade inibidora em PI3Kd, e, portanto, esses compostos podem ser utilizados para o tratamento de doenças relacionadas à via de PI3K, especialmente para tratamento anticâncer ou para o tratamento de tumores, leucemias e doenças autoimunes. Após otimização e triagem adicionais, espera-se que os compostos sejam desenvolvidos em um novo tipo de fármaco antitumoral.
Description
“COMPOSTOS DE PIRROLOTRIAZINA 7-SUBSTITUÍDOS OU SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DOS MESMOS, E MÉTODOS E PREPARAÇÃO E USOS DOS MESMOS”
[001]A presente descrição refere-se ao campo da química medicinal e, particularmente, a compostos de pirrolotriazina 7-substituídos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e métodos de preparação e usos dos mesmos.
[002]A via de sinalização PI3K-Akt-mTOR é uma das principais vias que transmite sinais a partir do receptor tirosina quinase e receptor acoplado à proteína G e desempenha um papel importante em várias funções celulares. Estudos recentes descobriram que várias proteínas de nós chave na via de sinalização PI3K-Akt-mTOR são ativadas em excesso devido à existência de mutação ou amplificação de genes de codificação em uma variedade de tumores humanos [Vivancod e outros, Nat Rev Cancer 2 (2002), pág. 489 a 501]. Dentre elas, PI3K, como uma molécula de ponte que conecta sinais extracelulares e efeitos de resposta celular, é um fator chave que regula o crescimento, metabolismo e sobrevida das células, cuja ativação excessiva está intimamente relacionada à ocorrência de múltiplos tumores em humanos [Sabbah e outros, Curr Med Chem 18 (2011), pág. 5528 a 5544].
[003]PI3K pertence à fosfatidilinositol quinase intracelular com uma atividade de fosfatidilinositol quinase e uma atividade de serina / treonina quinase. De acordo com diferentes homologias de séries de genes, especificidade e funções do substrato, a superfamília PI3K é principalmente dividida em três tipos: tipo I, tipo II e tipo III [Engelman e outros, Nat Rev Genet 7 (2006), ppág. 606 a 619]. PI3K do tipo I é de longe o tipo mais amplamente estudado; esse tipo de PI3K pode ainda ser dividido em quatro subtipos: PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ e PI3Kγ. PI3K do tipo I é uma enzima heterodimérica que consiste de uma subunidade catalítica de 110 kDa e uma subunidade reguladora de 85 kDa. Devido à diferença de subunidades reguladoras e mecanismos de ativação, esses quatro subtipos também podem ser classificados em duas categorias: Classe IA, Classe IB. Quando PI3Kα, PI3Kβ e PI3Kδ pertencem à classe IA e são ativadas pelo receptor tirosina quinase (RTKs); enquanto PI3Kγ pertence à classe IB e é ativada pelo receptor acoplado à proteína G. A posição 3 de fosfatidilinositol-4,5-fosfato (PIP2) pode ser fosforilada por PI3K do tipo I, formando fosfatidilinositol-3,4,5-fosfato (PIP3). Como um segundo mensageiro importante, PIP3 pode se ligar e ativar várias proteínas alvo intracelulares (tal como AKT e PDK1) para formar um complexo de cascata de sinal e, finalmente, regular a proliferação, diferenciação, sobrevida e migração de células. O domínio quinase PI3K do tipo II ou tipo III tem uma alta homologia com PI3K do tipo I, e PI3Ks do tipo II e tipo III têm funções de fosforilação semelhantes às de PI3K do tipo I. No entanto, as funções fisiológicas de PI3K do tipo II ou do tipo III são pouco conhecidas. PI3K do tipo II funciona como um monômero sem subunidade reguladora e é dividido em três subtipos: PI3KC2α, PI3KC2β e PI3KC2γ, que está envolvida principalmente no transporte de materiais intracelulares, na sobrevida celular e no processo de internalização das proteínas receptoras de membrana. PI3K do tipo III, que consiste de apenas um subtipo, Vps34 (defeito na classificação de proteínas de vacúolo 34), é amplamente conhecido por sua endocitose e função de transporte das vesículas de Golgi [Backer, Biochem J 410 (2008), pág. 1 a 17]. Estudos recentes mostraram que Vps34 desempenha um papel importante no processo de autofagia celular [Ma e outros, Cell Res 24 (2014), pág. 912 a 924].
[004]Atualmente, existem dezenas de inibidores de PI3K em ensaios clínicos, que podem ser divididos em três categorias: inibidores não seletivos de PI3K, inibidores seletivos de PI3K do tipo I e inibidores seletivo de subtipo de PI3K do tipo I.
A partir da análise dos dados clínicos existentes, embora os inibidores não seletivos de PI3K tenham sido os primeiros candidatos a entrar no ensaio clínico, eles prosseguiram lentamente devido à toxicidade dose-limitante. Enquanto seletivos de subtipo, os inibidores de PI3K prosseguiram rapidamente em ensaios clínicos, especialmente inibidores de PI3Kδ. O primeiro inibidor de PI3K no mercado, Idelalisib, é um inibidor seletivo de PI3Kδ, e outro inibidor seletivo de γ / δ, Duvelisib, já está em ensaios clínicos de fase III [Winkler e outros, Chem Biol 20 (2013), pág. 1362 a 1372].
Dentre as subunidades catalíticas da classe IA, a subunidade catalítica p110δ de PI3Kδ, sendo diferente da P110α e P110β, que são amplamente expressas em vários tecidos do corpo, é principalmente altamente expressa seletivamente no sistema imune, tal como as células B, células T, etc., intimamente relacionadas com as doenças de malignidade e inflamação hematológica, imunidade e similares [Fruman e outros, N Engl J Med 370 (2014), pág. 1061 a 1062]. O Idelalisib foi aprovado pela US FDA como um fármaco para o tratamento de três tumores hematológicos de leucemia linfocítica crônica recorrente (LLC), linfoma não-Hodgkin de células B foliculares recorrente (FL) e linfoma linfocítico pequeno recorrente. Isso destaca a importância dos inibidores de PI3Kδ no tratamento de malignidades hematológicas.
[005]Atualmente, os esqueletos dos principais inibidores contra PI3Kδ estão focados no arcabouço central de Idelalisib, por exemplo, US20140121224A1. Por outro lado, a toxicidade de compostos com triazina como o arcabouço central foi significativamente menor que a do Idelalisib, com base nos dados disponíveis. Outro tipo de arcabouço central que foi mais estudado é a tienopirimidina, cujo composto representativo é o inibidor de pan-PI3K GDC-0941 [Folkes e outros, J Med Chem 51 (2008), pág. 5522 a 5532]. Embora os compostos de tienopirimidina tenham sido relatados como inibidores seletivos de PI3Kδ [Murray e outros, J. Med. Chem. 55 (2012), pág. 7866 a 7695], os arcabouços centrais dos mesmos são muito diferentes dos da pirrolotriazina quanto às propriedades. Atualmente, apenas alguns casos de inibidores de PI3K à base de pirrolotriazina como núcleo de origem foram relatados, como os descritos em CN102675323A, e não há relatos sobre a atividade inibidora de
PI3Kδ até o momento.
[006]Com base nisso, o objetivo da presente descrição é fornecer compostos de pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina 7-substituídos representados pela fórmula geral I ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: Em que,
[007]R1 é halogênio, ou C1-6 alquila ou C3-8 cicloalquila que não é substituído ou substituído por ao menos um substituinte, em que o substituinte é halogênio;
[008]R2 é: -C(OH)R5R6; -COC1-6 alquila; -CN; ou, C1-6 alquila não substituída ou ao menos um substituinte substituído, -CH2NH- C1-6 alquila, -CH2N (C1-6 alquila) (C1-6 alquila), -CH2- (heterociclila saturada contendo 1 a 2 heteroátomos e 3 para 6 átomos de carbono), -CH2- (heterociclila saturada contendo 1 a 2 heteroátomos e 3 a 6 átomos de carbono) - (heterociclila saturada contendo 1 a 2 heteroátomos e 3 a 6 átomos de carbono), -CH2- (grupo espirocíclico saturado contendo 1 a 2 heteroátomos e 4 a 12 átomos de carbono), -CH2- (grupo de anel em ponte saturado contendo 1 a 2 heteroátomos e 3 a 12 átomos de carbono) - (heterociclila saturada contendo 1 a 2 heteroátomos e 3 a 6 átomos de carbono), ou - CH2- (grupo de anel em ponte saturado contendo 1 a 2 heteroátomos e 3 a 12 átomos de carbono), em que o substituinte é halogênio, -N (C1-4 alquila) (C1-4 alquila), -O-C1-4 alquila, - CN, -COOH, -CHO, - NHS(O)2-C1-4 alquila, -N (C1-4 alquila) C (C1-4 alquila) (C1-4 alquila) -CONH2, = O, -OH, -S(O)2N(C1-4 alquila) (C1-4 alquila), -S-C1-4 alquila, -S(O)2-C1-4 alquila, -CO-C3-6 cicloalquila, oxetanila, morfolinila, C3-6 cicloalquila, -C1-4 alquila-N (C1-4 alquila) (C1-4 alquila), C1-4 alquil-O-C1-4 alquila que não é substituída ou é substituída com ao menos uma metila, - CONH2 que não é substituído ou é substituído com ao menos uma metila, C1-4 alquil-CONH2 que é não substituída ou é substituída com ao menos uma metila, -COO-C1-4 alquila que é não substituída ou é substituída com ao menos uma metila, - NH2 que não é substituído ou é substituído por ao menos uma metila, -NHCO-C1-4 alquila que é não substituída ou é substituída por ao menos uma metila, -CO-C1-4 alquila que é não substituída ou é substituída por ao menos um substituinte A, em que o substituinte A é hidroxila ou metila, ou C1-4 alquila que não é substituído ou é substituído por ao menos um substituinte B, em que o substituinte B é -NH2, -OCH3, - CONH2, -OH ou -CF3.
[009]Em R2, o heteroátomo é selecionado a partir de ao menos um de N, O e S,
[010]R5 e R6 são cada um independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila;
[011]R3 é , em que R7, R8, R9 e R10 são cada um independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila que não é substituído ou é substituído por ao menos um substituinte, em que o substituinte é halogênio ou hidroxila;
[012]R4 é -NH2, -NHCONHR11 ou -NHCO2R12, em que R11 e R12 são cada um independentemente C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila ou fenila que não é substituída ou é substituída por ao menos um substituinte selecionado a partir de ao menos um de halogênio e -C(O)OR13, em que R13 é C1-6 alquila que não é substituída ou é substituída por ao menos um substituinte, o substituinte em R13 é halogênio.
[013]Em uma modalidade, R1 é halogênio, ou C1-4 alquila ou C3-6 cicloalquila que não é substituído ou é substituído por ao menos um substituinte.
[014]Em uma modalidade, R1 é -Cl, -F, metila, trifluorometila ou difluorometila.
[015]Em uma modalidade, R2 é: -C(OH)R5R6; -COC1-4 alquila; -CN; ou, C1-4 alquila não substituído ou ao menos um substituinte substituído, -CH2NH-C1-4 alquila,
-CH2N (C1-4 alquila) (C1-4 alquila), -X- (heterociclila saturada de quatro a seis membros contendo 1 a 2 heteroátomos), -X- (heterociclila saturada de quatro a seis membros contendo 1 a 2 heteroátomos) - (heterociclila saturada de quatro a seis membros contendo 1 a 2 heteroátomos), -X- (grupo spiro bicíclico saturado contendo 1 a 2 heteroátomos e 4 a 8 átomos de carbono), -X- (grupo de anel em ponte bicíclico saturado contendo 1 a 2 heteroátomos e 3 a 8 átomos de carbono) - (heterociclila de quatro a seis membros saturado contendo 1 a 2 heteroátomos), ou -X- (grupo de anel bicíclico em ponte saturado contendo 1 a 2 heteroátomos e 3 a 8 átomos de carbono), em que X é CH2 e em que a heterociclila, grupo espirocíclico e grupo de anel em ponte estão conectados a X através de um átomo de N, R5 e R6 são cada um independentemente hidrogênio ou C1-4 alquila.
[016]Em uma modalidade, R5 e R6 são cada um independentemente hidrogênio, metila ou etila.
[017]Em uma modalidade, o substituinte em R2 é -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, - CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2N(CH3)2, - CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -C(CH3)(CF3)OH, -C(CF3)2OH, - C(CH3)2OCH3, -C(CH3)2NH2, -CH2C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, - C(CH3)2CH2OCH3, -CN, -CF3, -CO2H, -CHO, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, - COCH2OH, -COC(OH)(CH3)2, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, - CH2CONH2, -CH2CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, =O, -OH, -OCH3, - S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, -C (O) -ciclopropila, ciclopropila, ciclobutila, oxetanila ou morfolinila.
[018]Em uma modalidade, R2 é ou , Rx e Ry são cada um -N(CH3)2, -S(O)2CH3 ou C1-4 alquila, em que C1-4 alquila não é substituída ou é substituído por ao menos um substituinte, o substituinte é halogênio, hidroxila, - CONH2, -CF3, amino ou -OCH3.
[019]Em uma modalidade, R2 é , , , , , , ou .
[020]Em uma modalidade, R3 é , em que R7, R8, R9, R10 são cada um independentemente hidrogênio ou C1-4 alquila.
[021]Em uma modalidade, R7, R8, R9 e R10 são cada um independentemente H ou metila.
[022]Em uma modalidade, R3 é morfolinila ou (S)-3-metilmorfolinila.
[023]Em uma modalidade, R4 é -NH2, -NHCONHR11 ou -NHCO2R12, em que R11 e R12 são cada um independentemente C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila ou fenila que não é substituída ou é substituída por ao menos um substituinte selecionado a partir de ao menos um de flúor, cloro, bromo e -C(O)OR13, em que R13 é C1-4 alquila.
[024]Em uma modalidade, R11 e R12 são cada um independentemente metila, etila, isopropila, ciclopropila, fenila, -Ph-CO2Et-p ou 4-fluorofenila.
[025]O composto de pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina 7-substituído representado pela fórmula geral I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, tem uma estrutura representada por uma das seguintes fórmulas gerais:
N N H2N CF3 P-5
N N H2N CF3 P-15
N N H2N CF3 P-31
N N H2N CF3 P-41
O NH2
N N H2 N CF3 P-44
[026]Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de ácidos orgânicos e sais de ácidos inorgânicos, incluindo mas não limitados a maleato, sucinato, citrato, tartarato, fumarato, acetato, mesilato, cloridrato, fosfato, nitrato ou sulfato.
[027]Outro objetivo da presente descrição é fornecer um método de preparação do composto de pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina 7-substituído representado pela fórmula geral I, que é preparado pela seguinte via:
[028]Além disso, os reagentes e as condições necessárias para cada etapa incluem:
[029]Etapa a: adicionar clorossulfonil isocianato por gotejamento a uma solução do composto Aa1’ e dimetilformamida (DMF) em acetonitrilo anidro, e reagir para obter um composto Aa2’ ou Etapa b: dissolver um composto Aa1’’ em clorofórmio e adicionar N-clorosucinimida à reação para obter um composto Aa2’’;
[030]Etapa c: adicionar 5% em peso de solução de hipoclorito de sódio a uma solução do composto Aa2’, K2CO3, NH4Cl, amônia aquosa concentrada e cloreto de metiltrioctil amônio em metil ter-butil éter, e reagir para obter um composto Aa3, ou Etapa d: dissolver um composto Aa2’’ em dimetilformamida anidra, adicionar NaH, agitar e depois adicionar O- (2,4-dinitrofenil) -hidroxilamina, reagindo para obter um composto Aa3;
[031]Etapa e: dissolver o composto Aa3 em uma solução saturada de amônia metanólica ou uma solução de amônia em metanol, e reagir para obter um composto Aa4;
[032]Etapa f: misturar o composto Aa4 com aldeído, cloreto de cobre anidro e dimetil sulfóxido, e reagir para obter um composto Aa5;
[033]Etapa g: adicionar oxicloreto de fósforo a uma mistura do composto Aa5 e N,N-dimetilaminopiridina ou dimetilaminopiridina, e reagir para obter um composto Aa6;
[034]Etapa h: adicionar tetraidrofurano anidro e morfolina ao composto Aa6, e reagir para obter um composto Aa7;
[035]Etapa i: adicionar níquel de Raney a uma suspensão do composto Aa7 e hipofosfito de sódio monohidratado em ácido acético / água / piridina, e reagir para obter um composto Aa8; e
[036]Etapa j: suspender o composto Aa8, cianoborohidreto de sódio e amina em metanol, adicionar ácido acético, e reagir para obter um produto; ou Etapa j: adicionar brometo de metil magnésio a uma solução do composto Aa8 em tetraidrofurano anidro, e reagir para obter um produto; ou Etapa j: adicionar trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST) a uma solução do composto Aa8 em diclorometano anidro, e reagir para obter um produto.
[037]Em uma modalidade, o composto P-28 é preparado pela seguinte via:
[038]Compreendendo especificamente as seguintes etapas:
[039]Etapa 1: dissolver o composto P-28-1 em uma mistura de diclorometano e água, adicionar trifluorometilsulfinato de sódio, resfriar o sistema acima e adicionar lentamente solução aquosa a 70% de ter-butil hidroperóxido por gotejamento, adicionar dimetil sulfóxido e aquecer a reação para obter um composto P-28-2;
[040]Etapa 2: adicionar o composto P-28-2 e oxicloreto de fósforo a tolueno, então adicionar N,N-dimetilanilina, reagir ao refluxo para obter um composto clorado cru, dissolver o composto clorado cru em tetraidrofurano anidro, e adicionar morfolina a 0o C, agitar em temperatura ambiente até reagir completamente as matérias-primas e, em seguida, então concentrar para obter um produto cru, que é usado diretamente na próxima reação;
[041]Etapa 3: dissolver o produto cru obtido da etapa 2 em metanol, então adicionar água e hidróxido de sódio, reagir ao refluxo até as matérias-primas desaparecerem completamente, concentrar, adicionar água e ajustar o valor de pH para precipitar um sólido, secar e depois usá-lo diretamente na próxima reação;
[042]Etapa 4: adicionar o produto cru da Etapa 3, hexafluorofosfato de benzotriazol-N, N, N’, N’-tetrametilurônio (HBTU), trietilamina e 2-(4-piperidil)-2- propanol a N, N-dimetilformamida (DMF), e reagir para obter um composto P-28-5; e
[043]Etapa 5: dissolver o P-28-5 em tetraidrofurano anidro, depois adicionar lentamente borano / tetraidrofurano (BH3 / THF) por gotejamento. Após completar a adição por gotejamento, aquecer o sistema reacional para reagir, depois resfriar o sistema reacional e adicionar lentamente ácido clorídrico concentrado por gotejamento, e após completar a adição por gotejamento, aquecer a reação para obter um composto P-28.
[044]Outro objetivo da presente descrição é fornecer o uso do composto de pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina 7-substituído representado pela fórmula geral I ou seu sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na preparação de um inibidor ativo de PI3K.
[045]Em uma modalidade, o inibidor de PI3K tem um efeito inibidor seletivo em PI3Kδ.
[046]Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é usado em um medicamento para o tratamento de doenças relacionadas à via de sinalização de PI3K.
[047]De preferência, as doenças relacionadas à via de sinalização de PI3K incluem tumores, leucemias e doenças autoimunes.
[048]Além disso, a presente descrição fornece uma composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de pirrolo [2,1- f] [1,2,4] triazina 7-substituído representado pela fórmula geral I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a composição farmacêutica é usada no tratamento de doenças relacionadas à via de sinalização de PI3K.
[049]Os inventores da presente descrição obtiveram um novo tipo de compostos de pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina 7-substituídos por projeto razoável e consideração geral dos fatores farmacocinéticos dos compostos. Estes compostos mostram uma melhor atividade inibidora de PI3K e inibem efetivamente a atividade de PI3K quinase. Eles apresentam melhora significativa das propriedades farmacocinéticas, tal como biodisponibilidade, devido à introdução do grupo de posição 7; além disso, os compostos da presente descrição exibem uma alta seletividade imprevisível e uma forte atividade inibitória em PI3Kδ, e, portanto, esses compostos podem ser utilizados para o tratamento de doenças relacionadas à via de sinalização de PI3K, especialmente para tratamento anticâncer ou para o tratamento de tumores, leucemias e doenças autoimunes. Após otimização e triagem adicionais, espera-se que esses compostos sejam desenvolvidos em um novo tipo de fármaco antitumoral.
[050]O termo “alquila” aqui descrito refere-se a uma alquila linear ou alquila ramificada.
[051]O termo “substituto” ou similar aqui descrito refere-se à substituição de um ou mais átomos de hidrogênio. O halogênio aqui descrito pode ser selecionado a partir de ao menos um de F, Cl, Br e I, de preferência ao menos um de F e Cl.
[052]A presente descrição será ainda descrita abaixo com referência às modalidades, mas essas modalidades não são de forma alguma uma limitação à presente descrição. Em todos os exemplos, a 1H NMR foi registrado pelo espectrômetro de ressonância magnética nuclear Brucher AM-400 e GEMINI-300, e os desvios químicos foram expressos em δ (ppm); os espectros em massa foram registrados pelo espectrômetro de massas MAT-95; o gel de sílica para a separação foi de 200-300 mesh.
[053]Etapa a: preparação de etil 4-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato (Aa2’)
[054]A uma solução do composto Aa1’ (1,0 g, 6,5 mmol) e DMF (1,3 mL) em acetonitrilo anidro (20 mL) em um banho de gelo foi adicionado por gotejamento clorossulfonil isocianato (0,7 mL, 8,0 mmol), depois a mistura foi movida para temperatura ambiente e reagiu durante a noite. A reação foi resfriada rapidamente com solução saturada de carbonato de sódio (20 mL), diluída com água e extraída duas vezes com etil acetato (50 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas uma vez com salmoura saturada (100 mL) e secas sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentradas sob pressão reduzida para fornecer um produto cru, que foi então purificado por coluna cromatográfica (éter de petróleo / etil acetato: 3/1) para fornecer um composto branco (980 mg, 84%).
[055]1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,07 (br s 1H), 7,03 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 4,34 (q, J = 7,13 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,37 (t, J = 7,13 Hz, 3H).
[056]Etapa c: preparação de etil 1-amino-4-ciano-5-metil-1H-pirrol-2- carboxilato (Aa3’)
[057]A uma solução do composto Aa2’ (200 mg, 1,1 mmol), K2CO3 (840 mg, 6,0 mmol), NH4Cl (385 mg, 7,2 mmol), amônia aquosa concentrada (1,2 mL) e cloreto de metiltrioctil amônio (0,010 mL) em metil ter-butil éter (50 mL) em um banho de sal gelado foi adicionada por gotejamento a solução de hipoclorito de sódio a 5% (porcentagem em massa) (12 mL) através de um funil de gotejamento de pressão constante, em seguida a mistura foi movida para a temperatura ambiente e reagida por 4 horas. A reação foi resfriada rapidamente com tiossulfato de sódio saturado, a camada de metil ter-butil éter foi separada e a camada aquosa foi extraída uma vez com etil acetato (50 mL), depois as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas três vezes com água e secas sobre sulfato de sódio anidro e depois concentradas sob pressão reduzida para fornecer um produto cru. O produto cru foi purificado por coluna cromatográfica (éter de petróleo / etil acetato: 4/1) para fornecer um líquido incolor (183 mg, 86%), que depois solidificou após repousar.
[058]1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,01 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,30 (q, J = 7,13 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,13 Hz 3H).
[059]Etapa e: preparação de 1-amino-4-ciano-5-metil-1H-pirrol-2- carboxamida (Aa4’)
[060]O composto Aa3’ (800 mg, 4,1 mmol) foi dissolvido em 100 mL de solução saturada de amônia metanólica ou solução de amônia em metanol, a mistura reagiu a 80° C por 2 dias em um tubo selado, depois foi resfriada à temperatura ambiente, e concentrada para fornecer um sólido amarelo (680 mg, 100%).
[061]1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) / 8,01 (br s, 1H), 7,39 br (s, 1H), 7,02 (s,
1H), 6,70 (br s, 2H), 2,27 (s, 3H).
[062]Etapa b: preparação de etil 4-ciano-5-cloro-1H-pirrol-2-carboxilato (Aa2’’)
[063]O composto Aa1’’ (2,0 g, 12,2 mmol) foi dissolvido em clorofórmio, e N- clorosucinimida (2,0 g, 15,0 mmol) foi adicionada, depois a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente; a mistura foi diluída com água (100 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com clorofórmio (100 mL), depois as fases orgânicas foram combinadas, lavadas uma vez com salmoura saturada (100 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentradas sob pressão reduzida para fornecer um produto cru, que foi então purificado por coluna cromatográfica (éter de petróleo / etil acetato: 20/1) para fornecer um sólido branco (510 mg, 22%).
[064]1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,68 (s, 1H), 7,09 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[065]Etapa d: preparação de etil 1-amino-4-ciano-5-cloro-1H-pirrol-2- carboxilato (Aa3’’)
[066]O composto Aa2’’ (300 mg, 1,5 mmol) foi dissolvido em DMF anidro (10 mL); em seguida, NaH (60%, disperso em óleo mineral, 75 mg, 1,9 mmol) foi adicionado em um banho de gelo, após agitação contínua da mistura por 30 minutos, O- (2,4-dinitrofenil) -hidroxilamina (360 mg, 1,8 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. Em seguida, a solução reacional foi vertida em água (50 mL), extraída duas vezes com etil acetato (50 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas uma vez com salmoura saturada (100 mL),
secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e depois submetidas à cromatografia em coluna (éter de petróleo / etil acetato: 10/1) para fornecer um sólido branco (305 mg, 95%).
[067]1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,09 (s, 1H), 5,80 (s, 2H), 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[068]Etapa e: preparação de 1-amino-4-ciano-5-cloro-1H-pirrol-2- carboxamida (Aa4’’)
[069]Utilizando o composto Aa3’’ (350 mg, 1,6 mmol) como uma matéria-prima para realizar um processo de preparação com referência ao composto Aa4’, um sólido amarelo (290 mg, 100%) foi obtido.
[070]1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (br s, 1H), 7,63 (br s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,86 (br s, 2H).
[071]Etapa f: síntese do composto Aa5
[072]Uma solução do composto Aa4 (1,0 equiv.), N- (5-formil-4- (trifluorometil) piridil-2-) pivalamida (1,2 equiv., preparada por este grupo de pesquisa) e cloreto de cobre anidro (1,0 equiv.) em dimetil sulfóxido foi aquecida a 100° C para a reação.
Depois da reação estar completa, a mistura reacional foi resfriada, vertida em água, e extraída três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas uma vez com salmoura saturada e secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e depois purificadas por cromatografia em coluna (diclorometano / metanol: 50/1) para fornecer um sólido amarelo.
[073]O composto Aa4’ (600 mg, 3,7 mmol), o aldeído correspondente (1,2 g, 4,4 mmol), cloreto de cobre anidro (490 mg, 3,7 mmol), dimetil sulfóxido (25 mL); para fornecer um sólido amarelo (1,3 g, 85%).
[074]1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,82 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,43 (br s, 1H), 7,27 (s, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,38 (s, 9H).
[075]Composto Aa4’’ (200 mg, 1,1 mmol), o aldeído correspondente (362 mg, 1,3 mmol), cloreto de cobre anidro (150 mg, 1,1 mmol), dimetil sulfóxido (15 mL); para fornecer um sólido amarelo (408 mg, 85%).
[076]1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,80 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 1,38 (s, 9H).
[077]Etapas g e h: síntese do composto Aa7
[078]A uma mistura do composto Aa5 (1,0 equiv.) e 4-dimetilaminopiridina (2,0 equiv.) foi adicionado oxicloreto de fósforo e submetido a refluxo durante 10 horas.
Depois de a mistura ter sido resfriada, o oxicloreto de fósforo foi removido sob pressão reduzida, depois tetraidrofurano anidro e morfolina foram adicionados sequencialmente, e depois a mistura foi submetida a refluxo durante 2 horas. O tetraidrofurano foi removido por destilação sob pressão reduzida, foi adicionada água e, em seguida, a mistura foi extraída com etil acetato e lavada uma vez com solução saturada de cloreto de sódio e água, seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada e depois purificada por cromatografia em coluna (éter de petróleo / etil acetato): 4/1) para fornecer um sólido branco.
[079]Composto Aa5’ (1,0 g, 2,4 mmol), 4-dimetilaminopiridina (583 mg, 4,8 mmol), oxicloreto de fósforo (20 mL), tetraidrofurano (100 mL), morfolina (5 mL); para fornecer um sólido branco (980 mg, 84%).
[080]1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,24 (br s, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,06 (t, J = 4,77 Hz, 4H), 3,84 (t, J = 4,73 Hz, 4H), 2,65 (s, 3H), 1,36 (s, 9H).
[081]Composto Aa5’’ (360 mg, 0,8 mmol), 4-dimetilaminopiridina (200 mg, 1,6 mmol), oxicloreto de fósforo (5 mL), tetraidrofurano (50 mL), morfolina (2 mL); para fornecer um sólido branco (370 mg, 88%).
[082]1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,75 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,07 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,86 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 1,36 (s, 9H).
[083]Composto Aa5’ (800 mg, 1,9 mmol), 4-dimetilaminopiridina (466 mg, 3,8 mmol), oxicloreto de fósforo (15 mL), tetraidrofurano (100 mL), (S)-3-metilmorfolina (5 mL); para fornecer um sólido amarelo (720 mg, 76%).
[084]Etapa i: síntese do composto Aa8
[085]A uma suspensão do composto Aa7 (1,0 equiv.) e hipofosfito de sódio monohidratado (6,7 equiv.) em ácido acético / água / piridina (v / v / v: 1/1/2) foi adicionado níquel de Raney e a mistura foi aquecida a 60° C para reação. A mistura reacional foi resfriada até temperatura ambiente e filtrada, extraída com etil acetato, lavada com ácido clorídrico a 3N por três vezes, concentrada e depois purificada por cromatografia em coluna (diclorometano / metanol: 50/1) para fornecer um sólido amarelo.
[086]Composto Aa7’ (1,0 g, 1,0 mmol), hipofosfito de sódio monohidratado (710 mg, 6,7 mmol), ácido acético / água / piridina (v / v / v: 1/1/2) (50 mL), níquel de Raney (750 mg), para fornecer um sólido amarelo (232 mg, 47%).
[087]1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,15 (s, 1H), 8,78 (br s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,10 (t, J = 4,8 Hz, 8H), 3,84 (t, J = 4,8 Hz, 8H), 2,79 (s, 3H), 1,36 (s, 9H).
[088]Composto Aa7’’ (300 mg, 0,6 mmol), hipofosfito de sódio monohidratado (426 mg, 4,0 mmol), ácido acético / água / piridina (v / v / v: 1/1/2) (25 mL), níquel de
Raney (450 mg), para fornecer um sólido amarelo (130 mg, 42%).
[089]Composto Aa7’’ (600 mg, 1,2 mmol), hipofosfito de sódio monohidratado (852 mg, 8,0 mmol), ácido acético / água / piridina (v / v / v: 1/1/2) (50 mL), níquel de Raney (900 mg), para fornecer um sólido amarelo (420 mg, 83%).
[090]Etapa j: síntese dos compostos P- (1-9), 12, (29-32), (34-35), (38-43), (45-46)
[091]O composto Aa8 (0,2 mmol), cianoborohidreto de sódio (0,4 mmol) e a amina correspondente (0,24 mmol) foram suspensos em metanol (20 mL), ácido acético (0,05 mL) foi adicionado e, em seguida, a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após a reação estar completa, a mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída duas vezes com etil acetato (100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas uma vez com salmoura saturada (100 mL) e secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e depois submetidas à cromatografia em coluna (diclorometano / metanol: 40/1) para fornecer um produto.
[092]O produto resultante foi dissolvido em metanol (15 mL), adicionados 10 equivalentes de solução de hidróxido de potássio a M e submetido a refluxo. Depois de concluída a reação, a mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (diclorometano / metanol: 40/1).
[093]Sólido amarelo (38 mg, rendimento total de duas etapas: 44%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,62 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,90 (br s, 2H), 4,03 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,81 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,50 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,28 (s, 6H).
N N HN H2N CF3 N P-2
[094]Sólido amarelo (44 mg, rendimento total de duas etapas: 45%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,63 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,89 (br s, 2H), 4,04 (br s, 4H), 3,87 (s, 2H), 3,82 (br s, 4H), 2,77 (t, J = 3,3 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,35 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,23 (s, 6H), 1,80 - 1,64 (m, 2H).
[095]Sólido amarelo (49 mg, rendimento total de duas etapas: 52%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,62 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,88 (br s, 2H), 4,04 (t, J = 3,9 Hz, 4H), 3,91 - 3,73 (m, 6H), 3,46 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,77 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,89 - 1,72 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 158,83, 153,94, 151,95, 151,83, 138,11 (q, J = 32,4 Hz), 126,24, 122,95 (q, J = 274,3 Hz), 122,44, 121,65, 111,79, 105,21 (q, J = 5,5 Hz), 103,35, 71,40, 66,81, 58,71, 47,06, 45,94, 45,66, 29,90, 9,24.
[096]Sólido amarelo (38 mg, rendimento total de duas etapas: 38%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,63 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,84 (br s, 2H), 4,03 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,82 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,63 (s, 2H), 3,53 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,63 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,33 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 158,77, 153,94, 151,95, 151,77, 138,13 (q, J = 32,8 Hz), 127,07, 122,28 (q, J = 275,7 Hz), 121,72, 120,25, 111,93, 105,22 (q, J = 5,6 Hz), 104,45, 70,60, 66,81, 58,92, 56,06, 54,13, 45,91, 42,68, 9,36.
[097]Sólido amarelo (68 mg, rendimento total de duas etapas: 64%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,65 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,94 - 4,88 (m, 2H), 4,06 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,84 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,59 (s, 2H), 3,06 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,97 (t, J = 11,3 Hz, 2H), 1,81 - 1,67 (m, 2H), 1,35 - 1,25 (m, 3H), 1,19 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 158,79, 153,93, 151,95, 151,77, 138,12 (q, J = 32,3 Hz), 127,33, 122,95 (q, J = 274,5 Hz), 121,68, 120,06, 111,82, 105,23 (q, J = 6,2 Hz), 104,54, 72,47, 66,81, 54,58, 54,06, 47,40, 45,93, 27,00, 26,84, 9,48.
[098]Sólido amarelo (58 mg, rendimento total de duas etapas: 58%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,62 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,84 (br s, 2H), 4,03 (t, J
= 4,8 Hz, 4H), 3,82 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,57 (s, 2H), 2,68 - 2,45 (m, 8H), 2,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 158,78, 153,94, 151,93, 151,79, 138,15 (q, J = 32,5 Hz, CF3C), 127,42, 122,94 (q, J = 274,4 Hz, CF3), 121,71, 119,89, 111,77, 105,23 (q, J = 5,5 Hz, CF3CCH), 104,57, 66,81, 54,42, 52,97, 52,83, 52,28, 45,94, 12,01, 9,45.
[099]Sólido amarelo (55 mg, rendimento total de duas etapas: 53%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,64 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,99 (br s, 2H), 4,04 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,83 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,56 (s, 2H), 3,09 - 2,86 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,29 (s, 6H), 2,21 - 2,07 (m, 1H), 2,05 - 1,93 (m, 2H), 1,87 - 1,75 (m, 2H), 1,65 - 1,44 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 158,88, 153,92, 151,93, 151,77, 138,07 (q, J = 32,5 Hz), 127,26, 122,95 (q, J = 274,6 Hz), 121,58, 120,29, 111,78, 105,21 (q, J = 5,7 Hz), 104,45, 66,80, 62,32, 54,34, 52,93, 45,92, 41,72, 28,29, 9,45.
[0100]Sólido amarelo (46 mg, rendimento total de duas etapas: 47%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,62 (s, 1H), 6,81 (s, 2H), 4,87 (br s, 2H), 4,05 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,83 (t, J = 4,8) Hz, 4H), 3,70 (s, 2H), 2,85 (s, 4H), 2,78 (s, 4H), 2,49 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 158,82, 153,96, 152,08, 151,89, 138,16 (q, J = 32,3 Hz), 127,58, 122,93 (q, J = 274,6 Hz), 121,55, 112,14, 105,29 (q, J = 5,4 Hz), 105,03, 66,80, 54,99, 54,49, 45,96, 27,36, 9,47.
[0101]Sólido amarelo (79 mg, rendimento total de duas etapas: 72%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,62 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,84 (br s, 2H), 4,03 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,82 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,60 (s, 2H), 3,24 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,77 (s, 3H), 2,58 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,49 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 158,83, 153,95, 151,99, 151,95, 138,12 (q, J = 32,4 Hz, CF3C), 127,42, 122,95 (q, J = 274,4 Hz, CF3), 121,57, 119,23, 111,90, 105,25 (q, J = 5,5 Hz, CF3CCH), 104,48, 66,79, 54,26, 52,19, 45,95, 45,84, 34,28, 9,44.
[0102]A uma solução do composto P-9 (160 mg, 0,3 mmol) em clorofórmio (10 mL) foi adicionado ácido metanossulfônico (370 μL, 0,3 mmol). Após 2 horas de reação em temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com éter anidro (50 mL), filtrada e seca para dar metanossulfonato de P-9 (145 mg, 77%) como um composto amarelo.
[0103]1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (br s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,47 (br s, 2H), 4,02 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,76 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,73 (s, 2H), 3,57 - 3,47 (m, 2H), 3,30 - 3,09 (m, 4H), 3,01 (s, 3H), 2,52 (s largo, 2H), 2,43 (s largo, 6H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 157,47, 153,93, 151,45, 145,46, 138,57 (q, J = 33,3 Hz), 129,45, 122,77 (q, J = 275,06 Hz), 118,65, 112,36, 111,92, 110,13, 107,64 66,42, 51,32, 50,27, 46,01, 42,96, 40,23, 35,51, 9,65.
N N N CH3 H2N CF3 N
O P-12 O
[0104]Sólido amarelo (63 mg, rendimento total de duas etapas: 53%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,63 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,99 (br s, 2H), 4,24 - 3,98 (m, 4H), 3,96 - 3,78 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 3,46 (br s, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,44 (br s, 4H), 1,47 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 158,91, 154,77, 153,94, 151,85, 151,72, 138,18 (q, J = 32,6 Hz), 127,40, 122,93 (q, J = 274,1 Hz), 121,50, 119,51, 111,85, 105,39 (q, J = 5,6 Hz), 104,52, 79,65, 66,79, 54,45, 52,74, 45,93, 28,43, 9,45.
[0105]Sólido amarelo (45 mg, rendimento total de duas etapas: 43%). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,62 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,84 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,06 - 4,00 (m, 4H), 3,95 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 3,83 - 3,80 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 3,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,32 - 2,16 (m, 2H), 1,71 - 1,57 (m, 2H), 1,52 (ddd, J = 13,2, 3,8, 1,9 Hz, 2H).
[0106]Sólido amarelo (40 mg, rendimento total de duas etapas: 41%). 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,62 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,85 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,75 (s, 4H), 4,05 - 4,00 (m, 4H), 3,82 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,61 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,48 (s, 4H).
[0107]Sólido amarelo (36 mg, rendimento total de duas etapas: 32%). 1H NMR (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,61 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,90 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,81 (t, J = 4,8 Hz, 5H), 3,73 - 3,68 (m, 4H), 3,57 (s, 2H), 3,00 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,58 - 2,46 (m, 8H), 2,18 (dq, J = 11,2, 5,9, 4,2 Hz, 1H), 2,01 (t, J = 11,1 Hz, 2H), 1,82 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 1,58 (td, J = 12,1, 3,6 Hz, 2H).
[0108]A amina correspondente foi sintetizada tomando como referência o documento WO2010138589 (A1). Sólido amarelo (20 mg, rendimento total de duas etapas: 18%). 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,61 (s, 1H), 7,74 - 7,50 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,67 - 4,60 (m, 2H), 4,59 - 4,51 (m, 2H), 4,32 - 4,13 (m, 2H), 4,10 - 3,98 (m, 4H), 3,83 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,92 - 2,74 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,21 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 2,06 - 1,97 (m, 4H), 1,00 - 0,84 (m, 6H).
[0109]Sólido amarelo (52 mg, rendimento total de duas etapas: 52%). 1H NMR (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,62 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,67 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,08 - 3,98 (m, 4H), 3,81 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,62 (s, 2H), 3,37 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 8H), 2,47 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,32 (d, J = 1,5 Hz, 3H).
[0110]A amina correspondente foi sintetizada tomando como referência o documento WO2010138589 (A1). Sólido amarelo (75 mg, rendimento total de duas etapas: 67%). 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,61 (s, 1H), 7,14 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,54 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,03 (dd, J = 5,7, 4,0 Hz, 4H), 3,82 (dd, J = 5,7, 4,0 Hz, 4H), 3,58 (s, 2H), 2,59 - 2,52 (m, 6H), 2,49 (s, 3H), 1,20 (s, 8H).
[0111]Sólido amarelo (49 mg, rendimento total de duas etapas: 47%). 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,61 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,04 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,82 (q, J = 4,8, 3,6 Hz, 8H), 3,58 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 3,28 - 3,25 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,81 (t, J = 5,6) Hz, 4H).
[0112]A amina correspondente foi sintetizada tomando como referência o documento WO2010138589 (A1). Sólido amarelo (47 mg, rendimento total de duas etapas: 44%). 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,61 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,03 (dd, J = 5,7, 4,1 Hz, 4H), 3,82 (dd, J = 5,6, 4,0 Hz, 4H), 3,75 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,42 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,32 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,20 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,01 (s, 1H), 2,78 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 2,4 Hz,
2H), 2,50 (s, 3H), 2,24 - 2,14 (m, 1H), 1,75 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 9,7 Hz, 1H).
[0113]Sólido amarelo (56 mg, rendimento total de duas etapas: 51%). 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,59 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,74 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,55 - 4,44 (m, 2H), 4,26 - 4,14 (m, 2H), 4,07 (dd, J = 5,7, 4,0 Hz, 4H), 4,03 - 3,87 (m, 2H), 3,86 - 3,80 (m, 4H), 3,49 (s, 1H), 3,35 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,82 - 2,62 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,04 - 1,97 (m, 2H), 0,90 - 0,82 (m, 1H).
[0114]A amina correspondente foi sintetizada tomando como referência o documento WO2010138589 (A1). Sólido amarelo (53 mg, rendimento total de duas etapas: 47%). 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,62 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,03 (dd, J = 5,7, 4,1 Hz, 4H), 3,83 - 3,81 (m, 4H), 3,72 (d, J = 4,7 Hz, 4H), 3,60 (s, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,32 (d, J = 5,3 Hz, 4H), 1,70 (s, 6H).
[0115]A amina correspondente foi sintetizada tomando como referência o documento WO2010138589 (A1). Sólido amarelo (52 mg, rendimento total de duas etapas: 48%). 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,61 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,03 (dq, J = 6,3, 2,8, 2,3 Hz, 4H), 3,85 - 3,79 (m, 4H),
3,59 (s, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,67 - 2,42 (m, 15H), 1,04 (s, 6H).
[0116]A amina correspondente foi sintetizada tomando como referência o documento WO2010138589 (A1). Sólido amarelo (52 mg, rendimento total de duas etapas: 48%). 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,62 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 5,7, 4,1 Hz, 4H), 3,84 - 3,79 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 3,16 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 3,09 - 3,04 (m, 2H), 2,48 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,02 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 1,45 (s, 2H), 1,08 (s, 6H).
[0117]A amina correspondente foi sintetizada tomando como referência o documento WO2013134226. Sólido amarelo (50 mg, rendimento total de duas etapas: 43%). LC-MS m / z: [M + H] + = 588,0.
[0118]A amina correspondente foi sintetizada tomando como referência o documento WO2013134226. Sólido amarelo (61 mg, rendimento total de duas etapas: 48%). LC-MS m / z: [M + H] + = 641,9.
[0119]Etapa j: síntese dos compostos P-33, 36, 37
N N R2
N N N CF3 H H2N CF3 Aa8 P-33,36,37
[0120]O composto Aa8 (0,2 mmol), cianoborohidreto de sódio (0,4 mmol) e a amina protegida com Boc correspondente (0,24 mmol) foram suspensos em metanol (20 mL), ácido acético (0,05 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Depois de concluída a reação, a mistura reacional foi diluída com água (50 mL) e extraída duas vezes com etil acetato (100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas uma vez com salmoura saturada (100 mL) e secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e depois submetidas à cromatografia em coluna (diclorometano / metanol: 40/1) para fornecer um produto.
[0121]O produto foi dissolvido em diclorometano (10 mL), e adicionou-se 10 vezes equivalente de ácido trifluoroacético, depois a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias, e depois evaporada diretamente após a reação estar completa.
[0122]O produto resultante foi dissolvido em metanol (15 mL), e foram adicionados 10 equivalentes de solução de hidróxido de potássio a 1M, depois a mistura foi submetida a refluxo. Depois de concluída a reação, a mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (diclorometano / metanol: 40/1).
[0123]Sólido amarelo (52 mg, rendimento total de duas etapas: 50%). 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,62 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,68 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,03 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,82 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,49 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 3,36 (s, 2H), 2,47 (d, J = 3,4 Hz, 3H), 2,34 (s, 2H), 1,93 (s, 4H), 1,79 (t, J = 5,3 Hz, 4H).
[0124]Sólido amarelo (50 mg, rendimento total de duas etapas: 48%). 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,60 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,02 (dd, J = 5,7, 4,1 Hz, 4H), 3,84 - 3,77 (m, 4H), 3,67 (s, 2H), 3,05 (s, 4H), 2,77 (dd, J = 6,6, 4,0 Hz, 4H), 2,49 (s, 3H), 1,76 - 1,69 (m, 4H).
[0125]Sólido amarelo (45 mg, rendimento total de duas etapas: 46%). 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,65 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,03 (q, J = 4,1, 3,2 Hz, 4H), 3,82 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,74 (s, 2H), 3,60 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,30 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 2,51 - 2,46 (m, 4H).
[0126]Etapa j: síntese do composto P-44
[0127]O composto Aa8 (0,2 mmol), cianoborohidreto de sódio (0,4 mmol) e N- acetil-2- (4-piperidil) -2-propilamina (0,24 mmol) foram suspensos em metanol (20 mL), e ácido acético (0,05 mL) foi adicionado, então a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Depois de concluída a reação, a mistura reacional foi diluída com água (50 mL) e extraída duas vezes com etil acetato (100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas uma vez com salmoura saturada (100 mL) e secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e depois submetidas à cromatografia em coluna (diclorometano / metanol: 40/1) para fornecer um produto.
[0128]O produto resultante foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (10 mL) e submetido a refluxo durante 7 dias. Depois de concluída a reação, a mistura reacional foi neutralizada e purificada por cromatografia em coluna (diclorometano / metanol: 10/1).
[0129]N-acetil-2- (4-piperidil) -2-propilamina foi sintetizada tomando como referência o documento WO2014043068. Sólido amarelo (12 mg, rendimento total de duas etapas: 11%). LC-MS m / z: [M + H] + = 533,0.
[0130]Etapa j: síntese do composto P-10
[0131]O composto Aa8’’ (0,2 mmol), cianoborohidreto de sódio (0,4 mmol) e a amina correspondente (0,24 mmol) foram suspensos em metanol (20 mL), e ácido acético (0,05 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente.
Depois de concluída a reação, a mistura reacional foi diluída com água (50 mL) e extraída duas vezes com etil acetato (100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas uma vez com salmoura saturada (100 mL) e secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e depois submetidas à cromatografia em coluna (diclorometano / metanol: 40/1) para fornecer um produto.
[0132]O produto resultante foi dissolvido em metanol (15 mL), e foram adicionados 10 equivalentes de solução de hidróxido de potássio a 1M, depois a mistura foi submetida a refluxo. Depois de concluída a reação, a mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (diclorometano / metanol: 40/1).
[0133]Sólido amarelo (55 mg, rendimento total de duas etapas: 48%). 1H NMR (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,63 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,93 (br s, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,56 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,09 - 3,97 (m, 1H), 3,89 - 3,74 (m, 2H), 3,72 - 3,53 (m, 4H), 3,26 (s, 4H), 2,78 (s, 3H), 2,60 (s, 4H), 2,49 (s, 3H), 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, Clorofórmio-d) δ 158,81, 153,66, 152,06, 151,91, 138,12 (q, J = 32,3 Hz), 127,41, 122,94 (d, J = 274,5 Hz), 121,65, 111,92, 105,26 (d, J = 6,7 Hz), 104,58, 71,03, 66,98, 54,26, 52,16, 45,83, 34,28, 15,27, 9,49.
[0134]Etapa j: síntese dos compostos P-11, (25-27)
[0135]O composto Aa8’’ (0,2 mmol), cianoborohidreto de sódio (0,4 mmol) e a amina correspondente (0,24 mmol) foram suspensos em metanol (20 mL), e ácido acético (0,05 mL) foi adicionado, depois a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Depois de concluída a reação, a mistura reacional foi diluída com água (50 mL) e extraída duas vezes com etil acetato (100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas uma vez com salmoura saturada (100 mL) e secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e depois submetidas à cromatografia em coluna (diclorometano / metanol: 40/1) para fornecer um produto.
[0136]O produto resultante foi dissolvido em metanol (15 mL), e foram adicionados 10 equivalentes de solução de hidróxido de potássio a 1M, depois a mistura foi submetida a refluxo. Depois de concluída a reação, a mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (diclorometano / metanol: 40/1).
[0137]Sólido amarelo (34 mg, rendimento total de duas etapas: 30%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,59 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,87 (br s, 2H), 4,04 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,83 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,67 (s, 2H), 3,27 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,78 (s, 2H), 2,64 (t, J = 5,1 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 159,02, 153,50, 153,30, 151,82, 138,25 (q, J = 32,8 Hz), 122,85 (q, J = 274,3 Hz), 120,96, 118,53, 115,86, 112,74, 105,24 (q, J = 6,1 Hz), 104,61, 66,69, 53,04, 52,06, 46,00, 45,79, 34,38.
[0138]Sólido branco (35 mg, rendimento: 45%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,31 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,97 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 3,68 (s, 2H), 3,23 (s, 2H), 3,06 (d, 2H), 2,16 (t, 2H), 1,72 (d, 2H), 1,33 (m, 4H), 1,05 (s, 6H).
[0139]Sólido branco (30 mg, rendimento: 40%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,32 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,97 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 3,55 (br, s, 1H), 3,22 (d, 2H), 2,92 (d, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,03 (d, 2H), 1,78 (d, 2H), 1,47 (d, 2H), 1,18 (d, 2H).
[0140]Sólido branco (38 mg, rendimento: 42%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,30 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,00 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 3,23 (d, 2H), 2,66 (m, 4H), 1,16 (t, 3H).
[0141]Síntese dos compostos P-13, 14
[0142]O composto P-12 (500 mg) foi dissolvido em 40 mL de diclorometano, adicionados 2,5 mL de ácido trifluoroacético e depois agitados em temperatura ambiente por 2 horas. Após a reação estar completa, o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer um óleo. O óleo foi dissolvido através da adição de 10 mL de metanol, e dietil éter (80 mL) adicionado para precipitar um sólido, o qual foi filtrado para fornecer 420 mg do sal trifluoroacetato do produto desprotegido com Boc.
[0143]O sal obtido acima (calculado contendo uma molécula de ácido trifluoroacético, 114 mg, 0,2 mmol), o ácido correspondente (1,5 equiv.), cloridrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC·HCl) (1,5 equiv.), 1- hidroxibenzotriazol (HOBT) (1,5 equiv.) e N, N-diisopropiletilamina (DIPEA) (3 equiv.) foram suspensos em DMF, depois reagidos em temperatura ambiente. Depois de a reação estar completa, a mistura reacional foi diluída com água, e extraída três vezes com etil acetato. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e depois purificadas por cromatografia em coluna (diclorometano / metanol: 20/1) para fornecer um produto.
[0144]Sólido amarelo (67 mg, 60%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,65 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,53 (br s, 1H), 4,06 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,85 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,79 - 3,65 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 2,51 (s, 7H), 1,50 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 174,93, 158,85, 153,94, 151,94, 151,92, 138,12 (q, J = 32,6 Hz), 127,36, 122,90 (q, J = 274,06 Hz), 121,55, 119,38, 111,87, 105,27 (q, J = 6,3 Hz), 104,42, 71,53, 66,79, 54,40, 52,96, 45,94, 27,83, 9,44.
[0145]Sólido amarelo (55 mg, 50%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,66 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,47 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,82 - 3,71 (m, 1H), 3,69 - 3,62 (m, 1H), 3,61 (s, 1H), 3,43 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,58 - 2,35 (m, 7H), 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 173,50, 158,83, 153,95, 151,97, 138,26, 138,13 (d, J = 32,8 Hz), 127,37, 122,95 (q, J = 274,6 Hz), 121,59, 119,28, 111,89, 105,27, 104,41, 66,79, 64,02, 54,42, 52,70, 52,56, 45,94, 44,87, 42,53, 21,50, 9,44.
[0146]Síntese do composto P-15
[0147]A uma solução do composto Aa8’ (600 mg, 1,2 mmol) em tetraidrofurano anidro (40 mL) foi adicionado brometo de metil magnésio 1M (4,8 mL, 4,8 mmol) em um banho de gelo sob proteção de nitrogênio, e a mistura foi movida em temperatura ambiente para reação. Após a reação estar completa, a mistura reacional foi diluída com 50 mL de água e extraída duas vezes com etil acetato (100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas uma vez com salmoura saturada (100 mL) e secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e depois submetidas à cromatografia em coluna (diclorometano / metanol: 40/1) para fornecer um composto amarelo (520 mg, 86%).
[0148]O produto obtido acima (400 mg, 0,8 mmol) foi dissolvido em 15 mL de metanol e foram adicionados 10 equivalentes de solução de hidróxido de potássio a 1M (8 mL), depois a mistura foi reagida em refluxo. Depois de concluída a reação, a mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (diclorometano / metanol = 40/1) para fornecer um composto amarelo (270 mg, 80%).
[0149]1H NMR (300 MHz, CDCl3). δ 8,59 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,14 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,04 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,82 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,53 (s, 3H), 1,99 (br s, 1H), 1,58 (d, J = 6,4 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDC13) δ 158,78, 154,14, 152,05, 151,93, 128,13, 125,24, 111,85, 105,25 (q, J = 5,5 Hz), 100,27, 66,80, 63,82, 45,97, 24,52, 9,38.
[0150]Síntese do composto P-16
[0151]A uma solução do composto Aa8’ (100 mg, 0,2 mmol) em diclorometano anidro (20 mL) foi adicionado 1 mL de trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST) em um banho de gelo sob proteção de nitrogênio, e a mistura foi movida em temperatura ambiente para reação. Após a reação estar completa, 10 mL de água gelada foram adicionados lentamente para resfriar rapidamente, então a mistura reacional foi diluída com água (50 mL) e extraída duas vezes com diclorometano (50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas uma vez com salmoura saturada (100 mL) e secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e depois usadas diretamente na próxima reação.
[0152]O produto obtido acima foi dissolvido em 15 mL de metanol e foram adicionados 10 equivalentes de solução de hidróxido de potássio a 1M (2 mL), depois a mistura foi submetida a refluxo. Depois de concluída a reação, a mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (diclorometano / metanol = 40/1) para fornecer um composto amarelo (38 mg, rendimento total de duas etapas: 44%).
[0153]1H NMR (300 MHz, CDCl3). δ 8,63 (s, 1H), 6,86 (t, J = 56,4 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,85 (br s, 2H), 4,06 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,84 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,58 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 158,98, 154,52, 152,94, 151,96, 138,17 (q, J = 32,6 Hz), 127,09 (t, J = 6,3 Hz), 122,88 (q, J = 274,3 Hz), 121,13, 117,39 (t, J = 25,8 Hz), 112,40 (t, J = 233,7 Hz), 112,24, 105,29 (q, J = 6,1 Hz), 101,21 (t, J = 5,0 Hz), 66,71, 45,96, 9,46.
[0154]Síntese dos compostos P-17, 18
[0155]A uma solução do composto P-9 (110 mg, 0,2 mmol) em clorofórmio anidro (10 mL) foi adicionada trietilamina anidra (30 μL, 0,25 mmol) a -30° C, e uma solução do cloroformato correspondente (0,6 mmol) em clorofórmio (5 mL) foi adicionada por gotejamento, depois a reação foi mantida nesta temperatura. Após a reação estar completa, 10 mL de água gelada foram adicionados lentamente para resfriar rapidamente, e diclorometano (40 mL) foi adicionado para diluir. A camada orgânica foi separada, lavada uma vez com salmoura saturada (50 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (diclorometano / metanol: 50/1) para fornecer um sólido amarelo.
O N N N O N CF3 N
S P-17 O
[0156]Sólido amarelo (55 mg, 45%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,18 (br s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,05 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,84 - 3,78 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 3,25 (s, 4H), 2,78 (s, 3H), 2,59 (s, 4H), 2,50 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 153,87, 153,54, 152,67, 151,39, 150,80, 138,69 (q, J = 32,9 Hz, CF3C), 127,50, 126,60, 122,72 (q, J = 275,83 Hz, CF3), 119,55, 111,79, 109,21 (q, J = 5,2 Hz, CF3CCH), 104,69, 66,70, 54,19, 52,72, 52,18, 45,89, 45,84, 34,22, 9,40.
[0157]Referência foi feita ao método de preparação do metanossulfonato do composto P-9. Utilizando o composto P-17 (200 mg, 0,3 mmol) como matéria-prima, o metanossulfonato (190 mg, 81%) do composto P-17 foi obtido como um composto amarelo.
[0158]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,91 (s, 1H), 9,83 (br s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,01 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,82 - 3,68 (m, 7H), 3,62 - 3,41 (m, 4H), 3,28 - 3,04 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 154,58, 154,11, 153,99, 152,04, 151,38, 136,87 (q, J = 31,6 Hz, CF3C), 129,53, 125,47, 123,08 (q, J = 274,9 Hz, CF3), 112,40, 112,00, 108,63 (q, J = 6,9 Hz, CF3CCH), 107,63, 66,41, 52,76, 51,36, 50,31, 46,02, 42,98,
40,23, 35,54, 9,69.
[0159]Sólido amarelo (55 mg, 74%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,69 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,41 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,36 - 7,19 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 4,13 - 3,91 (m, 4H), 3,79 (s, 4H), 3,61 (s, 2H), 3,25 (s, 4H), 2,78 (s, 3H), 2,58 (s, 4H ), 2,41 (s, 3H).
[0160]Síntese do composto P-19
[0161]Em um tubo de reação de micro-ondas de 10 mL, foram adicionados o composto P-17 (122 mg, 0,2 mmol), cloreto de cálcio anidro (10 mg, mmol) e solução de metilamina metanólica (2 mL), reagidos a 100° C por 30 minutos sob micro-ondas, concentrados e purificados por cromatografia em camada fina (diclorometano / metanol: 20/1) para fornecer um sólido branco (30 mg, 33%).
[0162]1H NMR (400 MHz, CDCl3). δ 9,37 (s, 1H), 9,06 (br s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,05 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,84 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,61 (s, 2H), 3,25 (br s, 4H), 3,01 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,59 (br s, 4H), 2,50 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 156,42, 153,99 (q, J = 13,5 Hz), 151,34, 149,71, 138,66, 138,39, 127,59, 124,36, 122,56 (q, J = 274,93 Hz), 119,56, 111,84, 109,33 (q, J = 5,4 Hz), 104,70, 66,78, 54,26, 52,23, 45,95, 45,90, 34,27, 26,54, 9,45.
[0163]Síntese do composto P-20
[0164]A uma solução do composto P-18 (75 mg, 0,1 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionada ciclopropilamina (1 mL) e a mistura foi aquecida a 60° C. Após a reação estar completa, a mistura reacional foi diluída com água (30 mL) e extraída duas vezes com etil acetato (50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas uma vez com salmoura saturada (100 mL) e secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e depois submetidas à cromatografia em camada fina (diclorometano / metanol: 40/1) para fornecer um composto amarelo (26 mg, 40%).
[0165]1H NMR (400 MHz, CDCl3). δ 9,47 (br s, 1H), 9,09 (br s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,05 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,84 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,61 (s, 2H), 3,25 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,78 (br s, 4H), 2,59 (s, 4H), 2,49 (s, 3H), 0,95 - 0,78 (m, 2H), 0,71 - 0,61 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 156,70, 153,93, 153,85, 151,32, 149,81, 138,53 (q, J = 33,2 Hz), 127,59, 124,65, 122,57 (q, J = 274,7 Hz), 119,57, 111,83, 109,48 (q, J = 6,6 Hz), 104,69, 66,77, 54,26, 52,23, 45,95, 45,90, 34,27, 22,58, 9,45, 6,80.
[0166]Síntese dos compostos P- (21-24)
[0167]A uma solução do composto P-9 (1 equiv.) e 1,8-diazaciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU, 6 equiv) em diclorometano foi adicionado o isocianato correspondente (6 equiv) e reagido em temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi diluída com água, extraída uma vez com diclorometano, lavada uma vez com salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro,
concentrada e depois purificada por cromatografia em coluna (diclorometano / metanol: 50/1) para fornecer uma sólido amarelo.
[0168]Utilizando o composto P-9 (160 mg, 0,3 mmol) como material de partida, foi obtido um sólido amarelo (54 mg, 29%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,62 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,45 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,96 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,73 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,56 (s, 2H), 3,18 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,08 (s, 4H), 2,85 (s, 3H), 2,48 (s, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 154,81, 154,58, 153,78, 151,31, 150,88, 136,71 (q, J = 31,8 Hz), 127,20, 124,08, 123,23 (q, J = 274,81 Hz), 120,27, 111,34, 108,29 (q, J = 6,2 Hz), 106,21, 66,46, 53,80, 52,14, 45,94, 34,44, 34,06, 15,69, 9,67.
[0169]Referência foi feita ao método de preparação do metanossulfonato do composto P-9. Utilizando o composto P-21 (75 mg, 0,31 mmol) como uma matéria- prima, o metanossulfonato (70 mg, 81%) do composto P-21 foi obtido como um composto amarelo.
[0170]1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,80 (br s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,44 (br s, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,01 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,75 (s, 6H), 3,49 (s, 2H), 3,27 - 3,03 (m, 7H), 3,00 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,09 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 155,00, 154,56, 153,98, 152,13, 150,91, 136,74 (q, J = 31,4 Hz), 129,46, 123,69, 123,29 (q, J = 274,3
Hz), 112,39, 111,93, 108,36 (q, J = 6,4 Hz), 107,53, 66,41, 51,36, 40,24, 50,30, 46,00, 42,99, 35,51, 34,45, 15,68, 9,69.
[0171]Utilizando o composto P-9 (160 mg, 0,3 mmol) como um material de partida, foi obtido um sólido amarelo (128 mg, 67%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,45 (s, 1H), 8,93 (br s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,10-4,16 (m, 1H), 4,05 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,84 (t, J = 4,3 Hz, 4H), 3,61 (s, 2H), 3,25 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,78 (s, 3H), 2,59 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,50 (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 155,16, 154,33, 153,93, 151,41, 149,67, 138,39 (q, J = 32,9 Hz), 127,55, 124,19, 122,61 (q, J = 274,4 Hz), 119,53, 111,83, 109,53 (q, J = 5,6 Hz), 104,66, 66,78, 54,26, 52,23, 45,95, 45,91, 42,21, 34,25, 23,08, 9,45.
[0172]Utilizando o composto P-9 (110 mg, 0,2 mmol) como um material de partida, foi obtido um sólido amarelo (40 mg, 29%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11,45 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 8,9, 4,7 Hz, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,07 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 6,69 (s, 1H), 4,07 (br s, 4H), 3,86 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,63 (s, 2H), 3,26 (s, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,60 (s, 4H), 2,52 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 159,29 (d, J = 242,9 Hz), 153,74 (d, J = 54,9 Hz), 153,50, 151,09, 149,67, 138,93 (q, J = 32,9 Hz), 133,94 (q, J = 2.9 Hz), 127,67, 125,13, 122,05 (q, J = 7,8 Hz), 119,69, 115,66 (q, J = 22,6 Hz), 111,82, 109,78, 104,83, 66,78, 54,27, 52,25, 45,96, 45,91, 34,28, 9,47.
[0173]Utilizando o composto P-9 (110 mg, 0,2 mmol) como um material de partida, foi obtido um sólido amarelo (46 mg, 31%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,04 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,94 (s, 1H), 4,27 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,82 - 3,66 (m, 4H), 3,57 (s, 2H), 3,08 (s, 4H), 2,85 (s, 3H), 2,48 - 2,43 (m, 7H), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 165,79, 153,90, 153,79, 152,07, 151,17, 143,65, 136,95 (q, J = 32,2 Hz), 130,89, 127,27, 125,30, 123,23 (q, J = 274,93 Hz), 124,16, 120,35, 118,45, 111,35, 108,74, 106,31, 66,47, 60,89, 53,80, 52,14, 45,94, 34,07, 14,71, 9,68.
[0174]Síntese do composto P-28
[0175]Etapa 1: P-28-1 (437,0 mg, 1,0 mmol, para o método de preparação, ver CN201210177980.3) foi dissolvido em uma mistura de diclorometano: água (10:1, 20 mL) e, em seguida, trifluorometila sulfinato de sódio (936,0 foram adicionados mg, 6 mmol), o sistema acima foi resfriado a 0o C e a solução aquosa a 70% de t-butil hidroperóxido (1,4 mL, 10,0 mmol) foi adicionada lentamente por gotejamento. Após a adição por gotejamento estar completa, continuar a agitação por 30 min; depois foi adicionado dimetil sulfóxido (4,0 mL) e aquecido a 40° C para reagir durante a noite.
O final da reação foi detectado e analisado por LC-MS. Diclorometano e água foram adicionados e agitados, descansados, e a fase orgânica foi separada, seca e concentrada para fornecer um produto cru. O produto cru foi eluído por cromatografia com éter de petróleo : etil acetato (10:1 a 4:1) para fornecer P-28-2 (300 mg). LC-MS: 506,2 (M + 1).
[0176]Etapa 2: P-28-2 (300 mg, 0,6 mmol) e oxicloreto de fósforo (1,85 g, 11,9 mmol) foram adicionados ao tolueno (20 mL); em seguida, N,N-dimetilanilina (215,6 mg, 18,0 mmol) foi adicionada e submetida a refluxo durante a noite. Depois que a reação foi completada por análise de TCL, o sistema reacional foi concentrado. Em seguida, etil acetato e água gelada foram adicionados e agitados e a fase de etil acetato foi obtida por separação. A fase de etil acetato foi seca e concentrada para fornecer um composto clorado cru. O composto clorado cru foi dissolvido em tetraidrofurano anidro (10 mL), foi adicionada morfolina (155,0 mg, 1,8 mmol) a 0o C e a mistura foi agitada em temperatura ambiente até as matérias-primas serem consumidas completamente, e depois concentrada para fornecer um produto cru, que foi usado diretamente na próxima etapa.
[0177]Etapa 3: o produto cru obtido a partir da etapa 2 foi dissolvido em metanol (20 mL), em seguida foi adicionada água (1 mL) e hidróxido de sódio (237,6 mg) e submetidos a refluxo até que as matérias-primas desaparecessem completamente, concentradas, adicionada água, ajustado o valor de pH entre 5-6 para precipitar um sólido, secas e usadas diretamente na próxima etapa. LC-MS: 477,2 (M + H)+.
[0178]Etapa 4: o produto cru a partir da etapa 3, HBTU (455,0 mg, 1,2 mmol), trietilamina (121 mg, 1,2 mmol) e 2- (4-piperidil) -2-propanol (Aa9’, 93,2 mg, 0,65 mmol) foram adicionados ao DMF (10 mL) e reagidos em temperatura ambiente durante a noite. O fim da reação foi monitorado por LC-MS. O sistema reacional foi vertido em água gelada e extraído com etil acetato. A fase orgânica foi seca, concentrada e passada através de uma coluna (DCM : MeOH = 100:1 ~ 40:1) para fornecer P-28-5 (140 mg) como um sólido de cor clara.
[0179]1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,48 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,34 ~ 7,42 (brs, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,76 (d, 1H), 4,02 (s, 4H), 3,80 (s, 4H), 1,82 ~ 1,95 (m, 2H), 1,47 ~ 1,69 (m, 2H), 1,24 (s, 6H). LC-MS: 602,3 (M + 1).
[0180]Etapa 5: Sob proteção de N2, P-28-5 (100 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano anidro (10 mL) e resfriado a -20º C, depois BH3 / THF (1N, 1,7 mL, 1,7 mmol) foi lentamente adicionado por gotejamento. Após a adição por gotejamento ser concluída, o sistema reacional foi aquecido a 60º C e reagido por 1 h; em seguida, o sistema reacional foi resfriado a -20º C e o ácido clorídrico concentrado (0,8 mL) foi adicionado por gotejamento lentamente e, em seguida, aquecido a 60º C para reação após a adição. Foi detectado por LC-MS que todos os intermediários foram convertidos nos compostos alvo. A mistura foi resfriada, e então foi adicionado etil acetato e água para separação de líquidos para obter a fase aquosa. A fase aquosa foi ajustada para um pH de cerca de 10 com hidróxido de sódio, extraída com DCM, seca e concentrada e depois rapidamente eluída por uma coluna (DCM : MeOH = 100:1 a 40:1) para fornecer P-28 (20 mg).
[0181]1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8,36 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,05 (t, 4H), 3,99 (s, 2H), 3,77 (t, 4H), 3,50 (brs, 1H), 2,39 (t, 2H), 1,80 (t, 2H), 1,36 ~ 1,52 (m, 4H), 1,08 (s, 6H), LC-MS: 588,2 (M + 1).
[0182]Experimentos de Teste de Atividade
[0183]Configuração da concentração para triagem preliminar: os compostos a serem testados foram dissolvidos em DMSO (dimetil sulfóxido) a 100 µM ou 10 µM como soluções de armazenamento; para cada um, foram tomados 2 µL para serem adicionados a 48 µL de tampão de reação 1 × para obter uma solução composta a 1 µM ou 100 nM contendo DMSO a 4%. Após misturar bem, a mistura foi diluída com DMSO a 4% em tampão de reação 1 × para obter uma solução de composto a 100 nM ou 20 nM. Foram tomados 5 µL de cada solução diluída para serem adicionados a uma placa de 384 poços, de modo que a concentração final do composto nos 20 µL finais do sistema reacional de quinase era de 1 µM e 100 nM ou 100 nM ou 100 nM e 20 nM, respectivamente e contendo DMSO a 1%.
[0184]Configuração da concentração para a determinação de IC50: Para diferentes enzimas, 10 μM e 100 μM foram selecionados como concentrações iniciais. Os compostos a serem testados foram dissolvidos em DMSO a 1 mM ou 10 mM como soluções de trabalho, 1 µL de cada solução de trabalho foi adicionado a 24 µl de tampão quinase A 1 × para obter uma solução de composto a 40 µM ou 400 µM contendo DMSO a 4%. A solução do composto foi diluída por gradiente 4x em sequência, 10 concentrações de diluição. 2,5 µL de cada solução diluída foram adicionados a uma placa de 384 poços, de modo que a concentração final do composto nos 10 µL finais do sistema reacional da quinase fosse 10 µM, 2,5 µM e 0,625 µM, sucessivamente e contendo DMSO a 1%.
[0185]Etapas experimentais: Em temperatura ambiente, a PI3K quinase foi reagida por 30 minutos e depois finalizada, foram adicionadas soluções de detecção a cada poço, bem misturadas e incubadas por 2 horas em temperatura ambiente, depois detectadas pelo leitor multifuncional de microplacas (2104 EnVision® Multilabel Reader (Cat: 2104-0010, PerkinElmer)) e os resultados do teste foram registrados.
[0186]Resultados Experimentais:
[0187]Cálculo da Relação de Emissão de Cada Poço
[0188]Relação de emissão (ER) = sinal de emissão de 665 nM / sinal de emissão de 620 nm
[0189]A relação de Emissão média de controle de inibição de 100% foi registrada como: ER100%
[0190]A relação de emissão média de controle de inibição de 0% foi registrada como: ER0%
[0191]Cálculo da taxa de inibição
[0192]A taxa inibidora foi calculada pela seguinte fórmula:
[0193]Taxa inibidora = (ERamostra - ER0%) / (ER100% - ER0%) × 100%
[0194]Como mostrado na Tabela 1 e Tabela 2, todos os compostos nas tabelas mostram bons efeitos inibidores na PI3K quinase, especialmente os compostos P-5/6/7 mostram um efeito inibidor seletivo em PI3Kδ.
Tabela 1 - Efeito inibidor de alguns compostos em várias isoformas de PI3K quinase em concentrações especificadas IH （%）@ 20 nM IH （%）@ 100 nM Composto α δ β γ P-2 18,72 46,02 4,74 0,62 P-3 6,72 39,81 -0,12 2,94 P-5 -0,60 53,19 14,87 -2,33 P-6 69,72 41,43 11,78 -4,80 P-7 3,60 53,59 3,43 -7,96 P-9 68,90 51,20 12,81 31,41 P-10 80,49 39,74 7,84 32,10 P-11 72,76 50,28 15,82 19,40 P-13 30,49 41,24 2,34 2,16 P-14 24,80 63,28 3,44 6,83 P-17 60,73 64,14 15,98 47,01 P-20 101,92 83,13 57,35 68,29 P-21 89,32 107,21 46,28 74,08 P-22 50,00 46,54 15,08 30,34 P-23 77,87 77,08 32,63 66,96 GDC0941 41,74 56,31 21,13 2,00 Tabela 2 - Efeitos inibidores de alguns compostos em várias formas de PI3K quinase
IC50 (nM) Composto α δ β γ P-2 321,2 36,60 2135 37640 P-5 424,3 19,60 1365 4832 P-6 624,0 35,29 4574 9875 P-7 438,8 27,58 3459 15300 P-9 26,41 23,69 1186 282,8 P-10 104,1 79,66 1769 201,6 P-11 21,29 28,08 1443 247,5 P-14 77,46 85,57 2649 1946 P-17 76,24 75,20 912,5 290,2 P-20 10,79 3,733 124,3 36,55 P-21 21,84 6,224 139,2 37,45 P-22 122,2 29,49 1536 311,2 P-23 18,68 10,09 108,7 47,10 GDC0941 35,42 9,036 324,5 746,1
[0195]Pode ser visto nas tabelas que os compostos P-5, P-6, P-7, etc., apresentam boas seletividades para PI3Kδ. GDC0941 é um composto positivo com um nome químico de 2- (1H-indazol-4-il) -6 - [[4- (metilsulfonil) -1-piperazinil] metil] -4- (4-morfolinil) tieno [3, 2-D] pirimidina (4- [2- (1H-indazol-4-il) -6 - [(4- metilsulfonilpiperazin-1-il) metil] tieno [3,2-d] pirimidin-4-il] morfolina) Teste Farmacocinético Preliminar
1. 14 Ratos SD saudáveis, machos, pesando 200g a 220 g, foram divididos aleatoriamente em 4 grupos, 3 a 4 em cada grupo, e a eles foi administrado o composto P-17 testado e o composto CYH33 (em comparação com o composto P- 17, na falta de um grupo metila na posição 7) por administração intragástrica (10 mg / kg) e injeção intravenosa (5 mg / kg), respectivamente, os arranjos específicos são mostrados na tabela 3 a seguir: Número Volume de dose Dosagem Grupo de Composto Via de dose (mL/kg) (mg/kg) animais 1 4 CYH33 Administração 10 10
Intragástrica 2 4 CYH33 intravenosa 5 5 Administração 3 4 P-17 10 10 Intragástrica 4 3 P-17 intravenosa 5 5
[0196]Os ratos foram submetidos a jejum por 12 horas antes do experimento, água foi fornecida à vontade. Os ratos foram alimentados 2 h após a administração.
2. Pontos no tempo de coleta de sangue e processamento de amostras
[0197]Dosagem via administração intragástrica: 0,25 h, 0,5 h, 1,0 h, 2,0 h, 3,0 h, 4,0 h, 6,0 h, 8,0 h e 24 h após a administração.
[0198]Dosagem por via intravenosa: 5 min, 0,25 h, 0,5 h, 1,0 h, 2,0 h, 4,0 h, 6,0 h, 8,0 he 24 h após a administração.
[0199]Nos pontos no tempo acima, foram retirados 0,3 ml de sangue venoso do plexo venoso retro-orbital do rato, e colocados em um tubo de ensaio heparinizado, centrifugado a 11.000 rpm por 5 min, depois o plasma foi separado, e congelado em uma geladeira a -20° C.
3. Teste de amostra e análise de dados
[0200]O método LC / MS / MS foi utilizado para determinar a concentração dos compostos no plasma de ratos.
[0201]O modelo não compartimental do software Phoenix 1.3 (Pharsight Corporation, USA) foi utilizado para calcular os parâmetros farmacocinéticos após a dosagem. Tabela 4 – Dados farmacocinéticos após injeção intravenosa de 5 mg / kg de diferentes compostos em ratos Tratamento ID AUC 0-t AUC 0-∞ MRT T1/2 Cl Vss (h*ng/ml) (h*ng/ml) (h) (h) (l/h/kg) (l/kg) CYH33 5 2847 2850 1,1 0,83 1,75 1,93 6 3645 3655 1,26 0,95 1,37 1,72 7 4142 4172 1,57 1,16 1,2 1,88 Média 3545 3559 1,308 0,982 1,44 1,843 SD 653 666 0,239 0,168 0,285 0,11 CV% 18,4 18,7 18,3 17,1 19,8 5,9
P-17 5 3698 4188 3,53 2,61 1,19 4,21 6 2564 2672 2,13 1,88 1,87 3,98 7 2711 2845 2,46 1,82 1,76 4,33 Média 2991 3235 2,706 2,104 1,607 4,175 SD 617 830 0,729 0,44 0,363 0,176 CV% 20,6 25,6 26,9 20,9 22,6 4,2 Tabela 5 – Dados farmacocinéticos após injeção intravenosa de 10 mg / kg de diferentes compostos em ratos Tratamento ID Tmax Cmax AUC0-t AUC0-∞ MRT T1/2 F (h) (ng/ml) (h*ng/ml) (h*ng/ml) (h) (h) (%) CYH33 1 1 770 1968 2027 2,41 1,62 2 1 1743 5959 6360 3,31 1,83 3 0,5 441 1199 1250 2,64 1,7 4 1 372 1351 1360 2,66 0,82 Média 0,875 831,5 2619 2749 2,76 1,49 36,9 SD 0,25 632 2251 2432 0,39 0,46 CV% 28,6 76 86 88,4 14 30,4 P-17 1 4 678 7245 7286 5,82 3,08 2 2 875 8176 8198 5,55 2,68 3 1 679 3389 4014 4,65 2,6 4 2 833 4122 4993 4,94 2,71 Média 2,25 766,3 5733 6123 5,24 2,767 95,8 SD 1,258 102,8 2334 1948 0,539 0,215 CV% 55,9 13,4 40,7 31,8 10,3 7,8
[0202](ID é o número do animal, Tmax é o tempo de pico, Cmax é o pico de concentração de fármaco no sangue, AUC é a área sob a curva durante a medicação, MRT é o tempo médio de permanência, T1/2, Cl é a taxa de liberação de fármaco, Vss é o volume de distribuição no estado estacionário, F é a biodisponibilidade absoluta)
[0203]Como pode ser visto na tabela acima, embora o P-17 seja diferente de CYH33 por uma metila, o volume de distribuição em estado estacionário Vss, o tempo médio de permanência MRT, a meia-vida T1/2 e a biodisponibilidade absoluta F do P- 17 foram aprimorados, especialmente a biodisponibilidade absoluta aumentou bastante (os compostos de teste são monomesilatos de CYH33 e P17, as estruturas dos compostos são as seguintes).
[0204]Os exemplos mencionados acima são meramente ilustrativos de várias modalidades da presente descrição, que são descritas especificamente e em detalhes, mas não pode ser entendido como limitando o escopo da presente descrição. Dever-se-ia notar que, para aqueles versados na técnica, várias variações e aprimoramentos podem ser feitos sem abandonar o conceito da presente descrição e todos estão dentro do escopo de proteção da presente descrição. Portanto, o escopo de proteção da presente descrição deve ser definido pelas reivindicações em anexo.
Claims (17)
1. Composto de pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina 7-substituído representado por uma fórmula geral I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: CARACTERIZADO pelo fato de que, R1 é halogênio, ou C1-6 alquila ou C3-8 cicloalquila que não é substituído ou substituído por ao menos um substituinte, em que o substituinte é halogênio; R2 é: -C(OH)R5R6; -COC1-6 alquila; -CN; ou, C1-6 alquila não substituída ou ao menos um substituinte substituído, -CH2NH- C1-6 alquila, -CH2N (C1-6 alquila) (C1-6 alquila), -CH2- (heterociclila saturada contendo 1 a 2 heteroátomos e 3 para 6 átomos de carbono), -CH2- (heterociclila saturada contendo 1 a 2 heteroátomos e 3 a 6 átomos de carbono) - (heterociclila saturada contendo 1 a 2 heteroátomos e 3 a 6 átomos de carbono), -CH2- (grupo espirocíclico saturado contendo 1 a 2 heteroátomos e 4 a 12 átomos de carbono), -CH2- (grupo de anel em ponte saturado contendo 1 a 2 heteroátomos e 3 a 12 átomos de carbono) - (heterociclila saturada contendo 1 a 2 heteroátomos e 3 a 6 átomos de carbono), ou - CH2- (grupo de anel em ponte saturado contendo 1 a 2 heteroátomos e 3 a 12 átomos de carbono), em que o substituinte é halogênio, -N (C1-4 alquila) (C1-4 alquila), -O-C1-4 alquila, - CN, -COOH, -CHO, - NHS(O)2-C1-4 alquila, -N (C1-4 alquila) C (C1-4 alquila) (C1-4 alquila) -CONH2, = O, -OH, -S(O)2N(C1-4 alquila) (C1-4 alquila), -S-C1-4 alquila, -S(O)2-C1-4 alquila, -CO-C3-6 cicloalquila, oxetanila, morfolinila, C3-6 cicloalquila, -C1-4 alquial-N (C1-4 alquila) (C1-4 alquila), C1-4 alquil-O-C1-4 alquila que não é substituída ou é substituída com ao menos uma metila, - CONH2 que não é substituído ou é substituído com ao menos uma metila,
C1-4 alquil-CONH2 que é não substituída ou é substituída com ao menos uma metila, -COO-C1-4 alquila que é não substituída ou é substituída com ao menos uma metila, - NH2 que não é substituído ou é substituído por ao menos uma metila, -NHCO-C1-4 alquila que é não substituída ou é substituída por ao menos uma metila, -CO-C1-4 alquila que é não substituída ou é substituída por ao menos um substituinte A, em que o substituinte A é hidroxila ou metila, ou C1-4 alquila que não é substituído ou é substituído por ao menos um substituinte B, em que o substituinte B é -NH2, -OCH3, - CONH2, -OH ou -CF3.
em R2, o heteroátomo é selecionado a partir de ao menos um de N, O e S, R5 e R6 são cada um independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; R3 é , em que R7, R8, R9 e R10 são cada um independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila que não é substituído ou é substituído por ao menos um substituinte, em que o substituinte é halogênio ou hidroxila; R4 é -NH2, -NHCONHR11 ou -NHCO2R12, em que R11 e R12 são cada um independentemente C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila ou fenila que não é substituída ou é substituída por ao menos um substituinte selecionado a partir de ao menos um de halogênio e -C(O)OR13, em que R13 é C1-6 alquila que não é substituída ou é substituída por ao menos um substituinte, e o substituinte em R13 é halogênio.
2. Composto de pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina 7-substituído representado pela fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é halogênio ou C1-4 alquila ou C3-6 cicloalquila que não é substituído ou é substituído com ao menos um substituinte.
3. Composto de pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina 7-substituído representado pela fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é -Cl, -F, metila,
trifluorometila ou difluorometila.
4. Composto de pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina 7-substituído representado pela fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é: -C (OH) R5R6; -COC1- 4 alquila; -CN; ou, C1-4 alquila não substituída ou ao menos um substituinte substituído, -CH2NH-C1-4 alquila, -CH2N (C1-4 alquila) (C1-4 alquila), -X- (heterociclila saturada de quatro a seis membros contendo 1 a 2 heteroátomos), -X- (heterociclila saturada de quatro a seis membros contendo 1 a 2 heteroátomos) - (heterociclila saturada de quatro a seis membros contendo 1 a 2 heteroátomos), -X- (grupo espirocíclico bicíclico saturado contendo 1 a 2 heteroátomos e 4 a 8 átomos de carbono), -X- (grupo de anel em ponte bicíclico saturado contendo 1 a 2 heteroátomos e 3 a 8 átomos de carbono) - (heterociclila saturada de quatro a seis membros contendo 1 a 2 heteroátomos), ou -X- (grupo de anel em ponte bicíclico saturado contendo 1 a 2 heteroátomos e 3 a 8 átomos de carbono), em que X é CH2 e em que a heterociclila, grupo espirocíclico e grupo de anel em ponte estão conectados a X através de um átomo de N, R5 e R6 são cada um independentemente hidrogênio ou C1-4 alquila.
5. Composto de pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina 7-substituído representado pela fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o substituinte em R2 é -F, - Cl, -Br, -I, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH2, - CH2CH2N(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -C(CH3)(CF3)OH, - C(CF3)2OH, -C(CH3)2OCH3, -C(CH3)2NH2, -CH2C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, - C(CH3)2CH2OH, -C(CH3)2CH2OCH3, -CN, -CF3, -CO2H, -CHO, -COCH3, -CO2CH3, - CO2C(CH3)3, -COCH2OH, -COC(OH)(CH3)2, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, - CON(CH3)2, -CH2CONH2, -CH2CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NH2, -NHCH3, - N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, =O, - OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, -C (O) -ciclopropila, ciclopropila,
ciclobutila, oxetanila ou morfolinila.
6. Composto de pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina 7-substituído representado pela fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é ou , Rx e Ry são cada um -N(CH3)2, -S(O)2CH3 ou C1-4 alquila, em que C1-4 alquila não é substituída ou é substituída por ao menos um substituinte, o substituinte é halogênio, hidroxila, -CONH2, -CF3, amino ou -OCH3.
7. Composto de pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina 7-substituído representado pela fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é , , , , , , ou .
8. Composto de pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina substituído por 7 representado pela fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é , e em que R7, R8, R9 e R10 são cada um independentemente hidrogênio ou C1-4 alquila.
9. Composto de pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina 7-substituído representado pela fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é morfolinila ou (S) -3- metilmorfolinila.
10. Composto de pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina 7-substituído representado pela fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é -NH2, -NHCONHR11 ou -NHCO2R12 , em que R11 e R12 são cada um independentemente C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila ou fenila que não é substituída ou é substituída por ao menos um substituinte selecionado a partir de ao menos um de flúor, cloro, bromo e -C(O)OR13, em que R13 é C1-4 alquila.
11. O composto de pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina 7-substituído representado pela fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R11 e R12 são cada um independentemente metila, etila, isopropila, ciclopropila, fenila, -Ph-CO2Et-p ou 4- fluorofenila.
12. Composto de pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina 7-substituído representado pela fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem uma estrutura representada por uma das seguintes fórmulas gerais:
O OH
N
N
N
N
N N H2N CF3 P-5
O
N
OH
N
N
N N H2N CF3 P-15
O
O
N
N
N
N
N
N N H2N CF3 P-31
O OH
N
N
N
N
N
N N H2N CF3 P-41
O NH2
N
N
N
N
N N H2 N CF3 P-44
13. Uso do composto de pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina 7-substituído representado pela fórmula geral I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que ocorre na preparação de um inibidor de PI3K.
14. Uso do composto de pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina 7-substituído, representado pela fórmula geral I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de um inibidor de PI3K, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de PI3K tem um efeito inibidor seletivo em PI3Kδ.
15. Uso do composto de pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina 7-substituído, representado pela fórmula geral I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de um inibidor de PI3K, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de PI3K é usado em um medicamento para o tratamento de uma doença relacionada a uma via de PI3K.
16. Uso do composto de pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina 7-substituído, representado pela fórmula geral I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
na preparação de um inibidor de PI3K, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença relacionada à via de PI3K é ao menos uma de tumores, leucemias, e doenças autoimunes.
17. Composição farmacêutica para o tratamento de uma doença relacionada à via de PI3K, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina 7-substituído representado pela fórmula geral I de acordo com qualquer um das reivindicações 1 a 12 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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