ES2225275T3 - Compuestos de urea que tienen actividad antagonista de receptores muscarnicos. - Google Patents

Compuestos de urea que tienen actividad antagonista de receptores muscarnicos.

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Abstract

Un compuesto de fórmula (Ia) **(Fórmula)** en la que: A es fenilo o piridilo; B¿ es NH; R1 es hidrógeno; R2 es pirrolilo, piridinilo, imidazolilo o fenilo; K es un enlace o un grupo metileno; K¿ es un enlace; B es pirrolidina, piperidina o hexahidroazepina; R46 es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido o heterociclo; R47 es alquilo, alquilo sustituido, arilo, acilo, heterociclo o -COOR50, siendo R50 alquilo; o R46 y R47 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo, heterociclo que opcionalmente está sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tiohetero-ciclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, , -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-alquilo sustituido, -SO2-arilo, -SO2-heteroarilo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido; X es un grupo de fórmula: -Xa -Z -(Ya -Z)m -Yb -Z -Xa en la que: m es un número entero de 0 a 20; Xa, en cada caso presente, se selecciona entre el grupo constituido por -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -C-C(S)-, -C(S)O, -C(S)NR-, o un enlace covalente; Z, en cada caso presente, se selecciona entre el grupo constituido por alquileno, alquileno sustituido, cicloalquileno, cicloalquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno, alquinileno sustituido, cicloalquenileno, cicloalquenileno sustituido, arileno, heteroarileno, heterocicleno, o un enlace covalente; Ya e Yb, en cada caso presente, se seleccionan entre elgrupo constituido por -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-, -S(O)n, -C(O)NR¿-, -NR¿C(O)-, -NR¿C(O)NR¿-, -NR¿C(S)-NR¿, -C(=NR¿)-NR¿-, -NR¿-C(=NR¿)-, -OC(O)-NR¿-, -NR¿-C(O)-O, -N=C(R¿)-NR¿-, -NR¿-C(R¿)=N-, -P(O)(OR¿)-O-, -O-(P(O)(OR¿)-, -S(O)nCR¿R¿-, -S(O) n-NR¿-, 65-NR¿-S(O)n-, -S-S-, y un enlace covalente; siendo n 0, 1 ó 2, y R, R¿ y R¿, en cada caso presente, se seleccionan entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido.

Description

Compuestos de urea que tienen actividad antagonista de receptores muscarínicos.
Antecedentes de la invención
Un receptor es una estructura biológica con uno o más dominios de unión que se compleja reversiblemente con uno o más ligandos, en la que el complejo tiene consecuencias biológicas. Los receptores pueden existir completamente fuera de la célula (receptores extracelulares), dentro de la membrana celular (pero presentando secciones del receptor al medio extracelular y el citosol), o enteramente dentro de la célula (receptores intracelulares). También pueden funcionar independientemente de una célula (por ejemplo, formación de coágulos). Los receptores del interior de la membrana celular permiten que una célula se comunique con el espacio fuera de sus fronteras (por ejemplo, señalización) así como que actúen en el transporte de moléculas y iones hacia adentro y hacia afuera de la célula.
Un ligando es un partícipe de unión para un receptor específico o una familia de receptores. Un ligando puede ser el ligando endógeno para el receptor o, alternativamente, puede ser un ligando sintético para un receptor tal como un fármaco, un candidato de fármaco o una herramienta farmacológica.
La superfamilia de siete proteínas transmembrana (7-TM), denominadas también receptores acoplados de G-proteínas (GPCR), representa una de las clases más significativas de receptores ligados a membrana que comunican cambios que se presentan fuera de los límites de la célula a su interior, desencadenando una respuesta celular cuando sea apropiado. Las G-proteínas, cuando se activan, afectan a una amplia gama de sistemas causantes corriente abajo, tanto positiva como negativamente (por ejemplo, canales de iones, cascadas de proteína quinasa, transcripción, transmigración de proteínas de adhesión, etc.).
Los receptores muscarínicos son miembros de los receptores acoplados de G-proteínas que están compuestos por una familia de cinco subtipos de receptor (M_{1}, M_{2}, M_{3}, M_{4} y M_{5}) y se activan por la acetilcolina neurotransmisora. Estos receptores están ampliamente distribuidos en múltiples órganos y tejidos y son críticos para el mantenimiento de la neurotransmisión colinérgica central y periférica. Se ha documentado la distribución regional de estos subtipos de receptor en el cerebro y otros órganos (Bonner, T.I. y otros, Science (Washington D.C.), 1987, 237, 527-532; Goyal, R.K., J. Med. 1989, 321, 1022; Hulme, E.C. y otros, Annu. Rev. harmacol. Toxicol. 1990, 30, 633; y Eglen, R.M. y Hedge, S.S. Drug News Perspect. 1997, 10(8), 462-469). Por ejemplo, el músculo liso está compuesto en gran medida por receptores M_{2} y M_{3}; el músculo cardíaco está compuesto en gran medida por receptores M_{2} y las glándulas salivares están compuestas en gran medida por receptores M_{3}.
Se ha establecido que los receptores muscarínicos están implicados en enfermedades tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, síndrome de intestino irritable, incontinencia urinaria, rinitis, colitis espasmódica, cistitis crónica, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, glaucoma, esquizofrenia, enfermedad de reflujo gastroesofágico, arritmia cardíaca y síndromes de hipersalivación (Fisher, A., Invest. Drugs, 1997, 6(10), 1395-1411; Martel, A.M. y otros, Drugs Future, 1997, 22(2), 135-137; Graul, A. y Castaner, J., Drugs Future, 1996, 21(11), 1105-1108; y Graul, A. y otros, Drugs Future, 1997, 22(7), 733-737).
Para el tratamiento de estas enfermedades se están usando varios compuestos que tienen actividad antagonista de receptores muscarínicos. Por ejemplo, se está usando la oxibutinina para el tratamiento de la incontinencia urinaria urgente y se está usando la diciclomina para el tratamiento del síndrome de intestino irritable. Sin embargo, estos fármacos tienen una utilidad limitada ya que producen efectos laterales tales como sequedad de boca, visión confusa y midriasis.
Los documentos WO 95/06635, EP-A-747355 y EP-A-863141 describen ciertos compuestos que tienen actividad antagonista de receptores muscarínicos.
Actualmente hay necesidad de nuevos antagonistas de receptores muscarínicos.
Sumario de la invención
La invención está dirigida a derivados de urea que son antagonistas y agonistas de receptores muscarínicos y que son útiles en el tratamiento y la prevención de enfermedades mediadas por receptores muscarínicos (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica, síndrome de intestino irritable, incontinencia urinaria, etc.).
Consecuentemente, la invención proporciona un compuesto de la invención que es un compuesto de la fórmula (I)
L_{1} - X - L_{2}
en la que:
L_{1} es un grupo de la fórmula (a)
1
en la que:
A es fenilo o piridilo;
B'' es NH;
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} es pirrolilo, piridinilo, imidazolilo o fenilo;
K es un enlace o un grupo metileno;
K'' es un enlace;
B es pirrolidina, piperidina o hexahidroazepina;
L_{2} es un grupo de la fórmula (d):
2
en la que:
R^{46} es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido o heterociclo;
R^{47} es alquilo, alquilo sustituido, arilo, acilo, heterociclo o -COOR^{50}, siendo R^{50} alquilo; o
R^{46} y R^{47} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forma un heterociclo, heterociclo que, además de presentar opcionalmente los sustituyentes opcionales definidos aquí más adelante para un heterociclo, opcionalmente puede estar también sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4) grupos alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido; y
R^{48} es un enlace covalente que une el grupo (d) a X;
X es un grupo de fórmula:
-X^{a}-Z-(Y^{a}-Z) _{m}-Y^{b}-Z-X^{a}-
en la que:
m es un número entero de 0 a 20;
X^{a}, en cada caso presente, se selecciona entre el grupo constituido por -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR-, -C(S)-, -C(S)O, -C(S)NR-, o un enlace covalente, siendo R lo definido más adelante;
Z, en cada caso presente, se selecciona entre el grupo constituido por alquileno, alquileno sustituido, cicloalquileno, cicloalquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno, alquinileno sustituido, cicloalquenileno, cicloalquenileno sustituido, arileno, heteroarileno, heterocicleno, o un enlace covalente;
Y^{a} e Y^{b}, en cada caso presente, se seleccionan entre el grupo constituido por -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, 
\hbox{-NR-,}
-S(O)_{n}, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)NR'-, -NR'C(S)NR'-, -C(=NR')-NR'-, -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR'-, -NR'-C(O)-O-, -N=C(R'')-NR'-, -NR'-C(R'')=N-, -P(O)(OR')-O-, -O-(P(O)(OR')-, -S(O)_{n}CR'R''-, -S(O)_{n}-NR'-, 
\hbox{-NR'-S(O) _{n} -,}
-S-S-, y un enlace covalente; siendo n 0, 1 ó 2, y seleccionándose R, R' y R'', en cada caso presente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, heteroarilo, y heterocíclico (preferiblemente, al menos uno de X^{a}, Y^{a}, Y^{b} o Z no es un enlace covalente);
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Consecuentemente, la invención proporciona un compuesto de fórmula (Ia)
3
en la que R^{2}, K'', A, K, R^{1}, B'', B, X, R^{46} y R^{47} tienen cualquiera de los valores definidos aquí antes; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. Un compuesto preferido de la invención es un compuesto de fórmula (IVa):
4
en la que X, R^{46} y R^{47} tienen cualquiera de los valores definidos aquí; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona, también, una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Asimismo, la invención proporciona un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para uso en terapia médica, como también el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por un receptor muscarínico en un mamífero.
El solicitante ha descubierto que los compuestos de urea de la presente invención son metabólicamente más estables que los compuestos que carecen de la funcionalidad urea. Consecuentemente, los compuestos de la presente invención tienen semividas metabólicas más prolongadas y/o una duración más prolongada de acción in vivo, lo que puede reducir la dosis requerida para administración o puede reducir la probabilidad de que se generen metabolitos no deseados.
Descripción detallada de la invención
Los términos siguientes tienen los significados que se indican, salvo que se indique lo contrario. Cualquiera de los términos que no se definen tiene el significado reconocido en la técnica.
El término "alquilo" se refiere a una cadena monorradical de hidrocarburo saturado, ramificada o no ramificada, que preferiblemente tiene de 1 a 40 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono y, aún más preferiblemente, de 1 a 6 átomos de carbono. Son ejemplos de este término, grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo, etc.
El término "alquilo sustituido" se refiere a un radical alquilo según ha sido definido en el que uno o más átomos de hidrógeno de la cadena de alquilo opcionalmente han sido reemplazados por un heteroátomo, tal, como -O-,
-S(O)_{n} (en el que n es de 0 a 2), -NR- (en el que R es hidrógeno o alquilo) y que tiene de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-heteroarilo y -NR^{a}R^{b}, pudiendo ser R^{a} y R^{b} iguales o diferentes entre sí, y se seleccionan entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterocíclico. Son ejemplos del término grupos tales como hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metil-aminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 2-sulfonilamidoetilo, 2-carboxietilo, etc.
El término "alquileno" se refiera a un dirradical de una cadena de hidrocarbro saturado, ramificada o no ramificada, que preferiblemente tiene de 1 a 40 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono y, aún más preferiblemente, de 1 a 6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica con grupos tales como metileno (-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}-CH_{2}-), los isómeros propileno (por ejemplo, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH(CH_{3})CH_{2}-), etc.
El término "alquileno sustituido" se refiere a un grupo alquileno, según se ha definido, que tiene de 1 a 5 sustituyentes y, preferiblemente, de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. Además, tales grupos alquileno sustituido incluyen aquéllos en los que dos sustityentes del grupo alquileno están condensados para formar uno o más grupos cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heterocíclico o heteroarilo condensados a un grupo alquileno. Preferiblemente, tales grupos condensados contienen de 1 a 3 estructuras de anillo condensado.
El término "alquilaminoalquilo", "alquilamino-alquenilo" y "alquilaminoalquinilo" se refiere a grupos R^{a}NHR^{b}- en los que R^{a} es un grupo alquilo definido antes y R^{b} es un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno definido antes. Son ejemplos de tales grupos, 3-metil-aminobutilo, 4-etilamino-1,2-dimetilbutin-1-ilo, 4-etil-aminobutin-1-ilo, etc.
El término "alquilarilo" o "arilarilo" se refiere a los grupos -alquilen-arilo y -alquilen-arilo sustituido en los que alquileno y arilo son lo definido antes. Son ejemplos de tales grupos alquilarilo, bencilo, fenetilo, etc.
El término "alcoxi" se refiere a grupos alquilo-O-, alquenilo-O-, cicloalquilo-O-, cicloalquenilo-O- y 
\hbox{alquinilo-O-}
en los que alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquinilo son lo definido antes. Son grupos alcoxi preferidos, alquilo-O- y entre ellos están incluidos, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi,
s-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1,2-dimetilbutoxi, etc.
El término "alcoxi sustituido" se refiere a los grupos alquilo sustituido-O-, alquenilo sustituido-O-, cicloalquilo sustituido-O-, cicloalquenilo sustituido-O- y alquinilo sustituido-O-, en los que alquilo sustituido, alquenilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido y alquinilo sustituido son lo definido antes.
El término "haloalcoxi" se refiere a grupos alquilo-O- en los que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo han sido sustituidos con un grupo halo y entre ellos están incluidos, por ejemplo, grupos tales como trifluorometoxi y similares.
El término "alquilalcoxi" se refiere a los grupos -alquileno-O-alquilo, alquileno-O-alquilo sustituido, alquileno sustituido-O-alquilo y alquileno sustituido-O-alquilo sustituido en los que alquilo, alquilo sustituido, alquileno y alquileno sustituido son lo definido aquí antes. Son grupos alquilacoxi preferidos, alquileno-O-alquilo y entre ellos están incluidos, por ejemplo, metilenmetoxi (-CH_{2}OCH_{3}), etilenmetoxi (-CH_{2}CH_{2}OCH_{3}), n-propilen-isopropoxi
(-CH_{2}CH_{2}CH_{2}OCH(CH_{3})_{2}), metilen-t-butoxi (-CH_{2}-O-C(CH_{3})_{3}), etc.
El término "alquiltioalcoxi" se refiere al grupo -alquilen-S-alquilo, alquilen-S-alquilo sustituido, alquilen sustituido-S-alquilo y alquilen sustituido-S-alquilo sustituido en los que alquilo, alquilo sustituido, alquileno y alquileno sustituido son lo definido aquí antes. Son grupos alquiltioalcoxi preferidos, alquilen-S-alquilo y entre ellos están incluidos, a modo de ejemplo, metilentiometoxi (-CH_{2}SCH_{2}), etilentiometoxi (-CH_{2}CH_{2}SCH_{3}), n-propilen-isotiopropoxi (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}SCH(CH_{3})_{2}), metilen-t-tiobutoxi (-CH_{2}SC(CH_{3})_{3}), etc.
El término "alquenilo" se refiere a un monorradical de un grupo hidrocarburo insaturado, ramificado o no ramificado, que preferiblemente tiene de 2 a 40 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 10 átomos de carbono y, aún más preferiblemente, de 2 a 6 átomos de carbono, y que tiene al menos un sitio, preferiblemente de 1 a 6 sitios, de insaturación vinílica. Entre los grupos alquenilo preferidos están incluidos etenilo (-CH=CH_{2}), n-propenilo (-CH_{2}CH=CH_{2}), isopropenilo (-C(CH_{3})=CH_{2}), etc.
El término "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo, definido antes, que tiene de 1 a 5 sustituyentes, preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo.
El término "alquenileno" se refiere a un dirradical de un grupo hidrocarburo insaturado, ramificado o no ramificado que, preferiblemente, tiene de 2 a 40 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 10 átomos de carbono y, aún más preferiblemente, de 2 a 6 átomos de carbono, y que tiene al menos 1 sitio y, preferiblemente, 1 a 6, sitios de insaturación vinílica. Son ejemplos de este término, grupos tales como etenileno (-CH=CH-), los isómeros propileno (por ejemplo, -CH_{2}CH=CH- o -C(CH_{3})=CH-), etc.
El término "alquileno sustituido" se refiera un grupo alquenileno, según se ha definido antes, que tiene de 1 a 5 sustituyentes y, preferiblemente, de uno a tres sustituyentes, seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi, al-
coxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido,
-SO-alquilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. Adicionalmente, tales grupos alquileno sustituido incluyen aquéllos en los que 2 sustituyentes del grupo alquileno se condensan para formar uno o más grupos cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heterocíclico o heteroarilo condensados al grupo alquileno.
El término "alquinilo" se refiere a un monorradical de un hidrocarburo insaturado que preferiblemente tiene de 2 a 40 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 20 átomos de carbono y, aún más preferiblemente, de 2 a 6 átomos de carbono, y que tienen al menos 1 sitio y, preferiblemente, de 1 a 6 sitios de insaturación acetilénica (enlace triple). Entre los grupos alquinilo preferidos están incluidos etinilo (-C\equivCH), propargilo (-CH_{2}C\equivCH), etc.
El término "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo, definido antes, que tiene de 1 a 5 sustituyentes y, preferiblemente, de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo.
El término "alquinileno" se refiere a un dirradical de un hidrocarburo insaturado que tiene de 2 a 40 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 20 átomos de carbono y, aún más preferiblemente, de 2 a 6 átomos de carbono, y que tiene al menos 1 sitio y, preferiblemente, de 1 a 6 sitios de insaturación acetilénica (enlace triple). Entre los grupos alquinilo preferidos están incluidos etinileno (-C\equivC-), propargileno (-CH_{2}C\equivC-), etc.
El término "alquinileno sustituido" se refiere a un grupo alquinileno, según lo definido antes, que tiene de 1 a 5 sustituyentes y, preferiblemente, de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo.
El término "acilo" se refiere a los grupos HC(O)-, alquilo-C(O)-, alquilo sustituido-C(O)-, cicloalquilo-C(O)-, cicloalquilo sustituido-C(O)-, cicloalquenilo-C(O)-, cicloalquenilo sustituido-C(O)-, arilo-C(O)-, heteroarilo-C(O)- y heterocíclico-C(O)-, siendo alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico lo definido antes.
El término "acilamino" o "aminocarbonilo" se refiere a los grupos -C(O)NRR en los que R es, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico, o en los que cuando ambos grupos R se unen para formar un grupo heterocíclico, (por ejemplo, morfolino) en los que alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico son lo definido aquí antes.
El término "aminoacilo" se refiere al grupo -NRC(O)R en el que cada R es, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico, en el que alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico son lo definido aquí antes.
El término "aminoaciloxi" o "alcoxicarbonilamino" se refiere a un grupo -NRC(O)OR en el que cada R es, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico, en el que alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico son lo definido aquí antes.
El término "aciloxi" se refiere a los grupos alquilo-C(O)O-, alquilo sustituido-C(O)O-, cicloalquilo-C(O)O-, cicloalquilo sustituido-C(O)-, arilo-C(O)-, heteroarilo-C(O)O-, y heterocíclico-C(O)-, en los que alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico son lo definido aquí antes.
El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico insaturado aromático que tiene de 6 a 20 átomos de carbono, que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo, etc. A no ser que lo impida la definición del sustituyente de arilo, tales grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes, preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados entre el grupo constituido por aciloxi, hidroxi, tiol, acilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo sustituido, alcoxi sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, amino, amino sustituido, aminoacilo, acilamino, alquilarilo, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, carboxialquilo, ciano, halo, nitro, heteroarilo, heteroariloxi, haterocíclico, heterociclooxi, aminoaciloxi, oxiacilamino, tioalcoxi, tialcoxi sustituido, tioariloxi, tioheteroariloxi, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-heteroarilo y trihalometilo. Entre los sustituyentes de arilo preferidos están incluidos alquilo, alcoxi, halo, ciano, nitro, trihalometilo y tioalcoxi.
El término "ariloxi" se refiere al grupo arilo-O- en el que el grupo arilo es lo definido antes, e incluye grupos arilo opcionalmente sustituidos que también han sido definidos antes.
El término "arileno" se refiere a dirradicales derivados de arilo (incluido arilo sustituido) según se han definido antes y son ejemplos, 1,2-fenileno, 1,3-fenileno, 1,4-fenileno, 1,2-naftileno, etc.
El término "amino" se refiere al grupo -NH_{2}.
El término "amino sustituido" se refiere al grupo -NRR en el que cada R se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico, con tal de que ambos R no sean hidrógeno.
El término "carboxialquilo" o "alcoxicarbonilo" es refiere a los grupos "-C(O)O-alquilo", "-C(O)O-alquilo sustituido", "-C(O)-cicloalquilo", "-C(O)O-cicloalquilo sustituido", "-C(O)O-alquenilo", "-C(O)O-alquenilo sustituido", "-C(O)O-alquinilo" y "-C(O)O-alquinilo sustituido", en los que alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido son lo definido aquí antes.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclico de 3 a 30 átomos de carbono que tienen un solo anillo cíclico o múltiples anillos cíclicos condensados. Entre tales grupos cicloalquilo están incluidos, por ejemplo, estructuras de anilo único tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc., o estructuras de múltiples anillos tales como adamantilo, etc.
El término "cicloalquilo sustituido" se refiere a grupos cicloalquilo que tienen de 1 a 5 sustituyentes y, preferiblemente, de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ari-
loxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo.
El término "cicloalquenilo" se refiere a grupos alquenilo de 4 a 20 átomos de carbono que tienen un solo anillo cíclico y al menos un punto de insaturación interna. Entre los ejemplos de grupos cicloalquenilo adecuados están incluidos, por ejemplo, ciclobut-2-enilo, ciclopent-3-enilo, ciclooct-3-enilo, etc.
El término "cicloalquenilo sustituido" se refiere a grupos cicloalquenilo que tienen de 1 a 5 sustituyentes y, preferiblemente, de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acil-amino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo,
-SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo.
El término "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático de 1 a 15 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, dentro de al menos un anillo (si hay más de un anillo). A no ser que lo impida la definición del sustituyente de heteroarilo, tales grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes, preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados entre el grupo constituido por constituido por aciloxi, hidroxi, tiol, acilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo sustituido, alcoxi sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, amino, amino sustituido, aminoacilo, acilamino, alquilarilo, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, carboxialquilo, ciano, halo, nitro, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, aminoaciloxi, oxiacilamino, tioalcoxi, tialcoxi sustituido, tioariloxi, tioheteroariloxi, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-heteroarilo y trihalometilo. Entre los sustituyentes de arilo preferidos están incluidos alquilo, alcoxi, halo, ciano, nitro, trihalometilo y tioalcoxi. Tales grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo o benzotienilo). Entre los heteroarilos preferidos están incluidos piridilo, pirrolilo y furilo.
El término "heteroarilalquilo" se refiere a grupos -alquileno-heteroarilo en los que alquileno y heteroarilo es lo definido antes. Son ejemplos de tales grupos heteroarilalquilo, piridilmetilo, piridiletilo, indolil-metilo, etc.
El término "heteroariloxi" se refiere al grupo heteroarilo-O-.
El término "heteroarileno" se refiere a un grupo dirradical derivado de heteroarilo (incluido heteroarilo sustituido), según se ha definido antes, y está ejemplificado por los grupos 2,6-piridileno, 2,4-piridileno, 1,2-quinolinileno, 1,8-quinolinileno, 1,4-benzofuranileno, 2,5-piridinileno, 2,5-indolenilo, etc.
El término "heterociclo" o "heterocíclico" se refiere a un grupo monorradical saturado o insaturado que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados, de 1 a 40 átomos de carbono y que tiene de 1 a 10 heteroátomos dentro del anillo, preferiblemente de 1 a 4 heteroátomos, seleccionados entre nitrógeno, azufre, fósforo y/u oxígeno. A no ser que lo impida la definición del sustituyente de heteroarilo, tales grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes, preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acil-amino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo,
-SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. Tales grupos hetero cíclicos pueden tener un solo anillo o múltiples anillos condensados. Entre los heterocíclicos preferidos están incluidos morfolino, piperidinilo, etc.
Los ejemplos de heteroarilos y heterociclos de nitrógeno incluyen, aunque no limitativamente, pirrol, tiofeno, furano, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, pirrolidina, piperidina, piperazina, indolina, morfolina, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofeno y otros similares, así como heterociclos que contienen nitrógeno N-alcoxi.
El término "heterociclooxi" se refiere al grupo heterocíclico-O-.
El término "tioheterociclooxi" se refiere al grupo heterocíclico-S-.
El término "heterocicleno" se refiere a un dirradical formado a partir de un heterociclo, definido antes, y son ejemplos los grupos 2,6-morfolino, 2,5-morfolino, etc.
"Heteroarilamino" significa un anillo aromático de 5 miembros del que uno o dos átomos de anillo son N y los restantes átomos de anillo son C. El anillo heterocicloamino puede condensarse a un anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo y opcionalmente puede sustituirse con uno o más sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes, seleccionados entre alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, ciano, acilo, amino, amino sustituido, acilamino, -OR (en el que R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, acilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo), o -S(O)_{n}R [en el que n es un número entero de 0 a 2 y R es hidrógeno (con tal de que n sea 0), alquilo, alquenilo, cicloalquilo, amino, haterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo]. Más específicamente, el término heterocicloamino incluye, pero no limitativamente, imidazol, pirazol, benzoimidazol y benzopirazol.
"Heterocicloamino" significa un grupo cíclico saturado monovalente de 4 a 8 átomos en anillo, en el que al menos un átomo de anillo es N y que opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos de anillo adicionales seleccionados entre el grupo constituido por N, O o S(O)_{n} (en el que n es un número entero de 0 a 2), siendo C los restantes átomos del anillo, en el que uno o dos átomos de C opcionalmente pueden estar reemplazados por un grupo carbonilo. El anillo heterocicloamino puede estar condensado a un anillo de cicloalquilo, arilo o heteroarilo y, opcionalmente, puede sustituirse con uno o más sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes, seleccionados entre alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, ciano, acilo, amino, amino sustituido, acilamino, -OR (en el que R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, acilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo), o -S(O)_{n}R [en el que n es un número entero de 0 a 2 y R es hidrógeno (con tal de que n sea 0), alquilo, alquenilo, cicloalquilo, amino, haterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo]. Más específicamente, el término heterocicloamino incluye, pero no limitativamente, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, indolino o tiomorfolino. El término heterocicloamino incluye también quinuclidina, 1-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 1-azabiciclo-[3.2.1]octilo y sus derivados.
El término "oxiacilamino" o "aminocarboniloxi" se refiere al grupo -OC(O)NRR en el que cada R es, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo o heterocíclico, siendo alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico lo definido aquí antes.
El término "grupo cicloalquilo unido en espiro" se refiere a un grupo cicloalquilo unido a otro anillo mediante un átomo de carbono común a ambos anillos.
El término "tiol" se refiere al grupo -SH.
El término "tioalcoxi" o "alquiltio" se refiere al grupo -S-alquilo.
El término "tioalcoxi sustituido" se refiere al grupo S-alquilo sustituido.
El término "tioariloxi" se refiere al grupo arilo-S en el que el grupo arilo es lo definido antes e incluye grupos arilo opcionalmente sustituidos, también definidos antes.
El término "tioheteroariloxi" se refiere al grupo heteroarilo-S- en el que el grupo heteroarilo es lo definido antes e incluye grupos arilo opcionalmente sustituidos, también definidos antes.
Obviamente, en cuanto a cualquiera de los grupos anteriores que contienen uno o más sustituyentes, ha de entenderse que tales grupos no contienen sustituciones o esquemas de sustitución que sean estéricamente irrealizables y/o no puedan sintetizarse. Además, entre los compuestos de esta invención están incluidos todos los isómeros ópticos resultantes de la sustitución de estos compuestos.
A no ser que se especifique lo contrario, todos los intervalos a los que se hace referencia incluyen los valores de los puntos finales establecidos.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que retienen la eficacia biológica y no son indeseables biológicamente o de otra forma. En muchos casos, los compuestos de esta invención son capaces de formar sales de ácido o de base en razón a la presencia de grupos amino y/o carboxilo o de grupos similares.
Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de bases inorgánicas u orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, sólo a modo de ejemplo, las de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no limitativamente, las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias tales como alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas sustituidas, aminas di(alquil sustituidas), aminas tri(alquil sustituidas), alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenilaminas, alquenilaminas sustituidas, aminas di(alquenil sustituidas), aminas tri(alquenil sustituidas), cicloalquilaminas, di(ciclo-alquil)aminas, tri(cicloalquil)aminas, cicloalquilaminas sustituidas, cicloalquilaminas disustituidas, ciclo-alquiaminas trisustituidas, cicloalquenilaminas, di(cicloalquenil)aminas, tri(cicloalquenil)aminas, cicloalqueenilaminas sustituidas, cicloalquenilaminas disustituidas, cicloalquenilaminas trisustituidas, arilaminas, diarilaminas, triarilaminas, heteroarilaminas, diheteroarilaminas, triheteroarilaminas, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, aminas diheterocíclicas y triheterocíclicas mixtas en las que al menos dos de los sustituyentes en la amina son diferentes y se seleccionan entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico y similares. También están incluidas aminas en las que dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno de amino, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo. Los ejemplos de aminas adecuadas incluyen, sólo a modo de ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(isopropil)amina, tri(n-propilamina), etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina, etc. Ha de entenderse que, en la práctica de esta invención, serían útiles otros derivados de ácidos carboxílicos, por ejemplo, amidas de ácidos carboxílicos, incluidas carboxamidas, alquilo inferior-carboxamidas, dialquil-carboxamidas, etc.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos. Entre las sales preparadas de ácidos inorgánicos están incluidas las de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc. Entre las sales derivadas de ácidos orgánicos están incluidas las de los ácidos acético, propiónico, glicólico, pirúvico, oxálico, málico, malónico, succínico, maleico, fumárico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, metanosulfónico, etanosulfónico, p-toluenosulfónico, salicílico y otros similares.
El término "catión farmacéuticamente aceptable" se refiere a un catión de una sal farmacéuticamente aceptable.
El término "grupo protector o grupo de bloqueo" se refiere a cualquier grupo que, cuando está unido a uno o más grupos hidroxilo, tiol, amino por carboxilo de los compuestos (incluidos sus intermedios) impide que se produzcan reacciones en estos grupos, pudiendo eliminarse el grupo protector por etapas convencionales químicas o enzimáticas para restablecer el grupo hidroxilo, tiol, amino o carboxilo. El grupo particular de bloqueo utilizado no es crítico y entre los grupos de bloqueo de hidroxilo preferidos están incluidos sustituyentes convencionales tales como alilo, bencilo, acetilo, cloroacetilo, tiobencilo, bencilidina, fenazilo, t-butil-difenilsililo y cualquier oto grupo que se pueda introducir químicamente sobre la funcionalidad hidroxilo y eliminar luego por métodos químicos o enzimáticos en condiciones suaves, compatibles con la naturaleza del producto. Entre los grupos bloqueadores de tiol eliminables preferidos están incluidos sustituyentes convencionales tales como grupos disulfuro, grupos acilo, grupos bencilo, etc. Entre los grupos de bloqueo de amino eliminables preferidos están incluidos sustituyentes convencionales tales como t-butoxicarbonilo (t-BOC), benciloxicarbonilo (CBZ), fluoro-fenilmetoxicarbonilo (FMOC), aliloxicarbonilo (ALOC) y otros similares que se pueden eliminar en condiciones convencionales compatibles con la naturaleza del producto. Los grupos protectores de carboxilo preferidos incluyen ésteres tales como los de metilo, etilo, propilo, t-butilo, etc., que son eliminables en condiciones suaves compatibles con la naturaleza del producto.
El término "opcional" u "opcionalmente" significa que el hecho, la circunstancia o el sustituyente descrito posteriormente puede presentarse o no, y que la descripción incluye casos en los que se presenta el hecho o la circunstancia mencionada y casos en que no se presenta.
El término "disolvente orgánico inerte" significa un disolvente que es inerte en las condiciones de reacción descritos en relación a él, e incluye, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno, dietil éter, acetato de etilo, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol, isoropanol, n-butanol, dioxano, piridina, etc. A no ser que se especifique lo contrario, los disolventes usados en las reacciones que se describen aquí son disolventes inertes.
El término "tratamiento" se refiere a cualquier tratamiento de una dolencia patológica de un mamífero, particular una persona, e incluye:
(i) prevenir que se presente la dolencia patológica en un sujeto que puede tener predisposición para la dolencia, pero sin que todavía se haya diagnosticado tal dolencia y, consecuentemente, el tratamiento constituye un tratamiento profiláctico para la dolencia patológica;
(ii) inhibir la dolencia patológica, esto es, detener su desarrollo;
(iii) aminorar la dolencia patológica, esto es causar la regresión de la dolencia patológica; o
(iv) aliviar las dolencias mediadas por la patología.
El término "dolencia patológica que se modula por tratamiento con un ligando" cubre todos los estados de enfermedad (esto es, dolencias patológicas) que generalmente se conoce en la práctica médica que se tratan útilmente con un ligando para los receptores muscarínicos en general, y los estados de enfermedad que se ha encontrado que se tratan útilmente con un compuesto de la invención. Entre tales estados de enfermedad están incluidos, por ejemplo, el tratamiento de mamíferos afectados por la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica, el síndrome de intestino irritable, la incontinencia urinaria, etc.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto que es suficiente para efectuar el tratamiento, definido antes, cuando se administra a un mamífero que necesita tal tratamiento. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo del sujeto y la dolencia que se está tratando, el peso del sujeto, la severidad de la dolencia, el modo de administración y otros factores, y la puede determinar un experto corriente en la técnica.
Si bien la definición más amplia de la invención se presenta en el Sumario de la Invención, se pueden preferir ciertos compuestos de fórmula (I). Los valores específicos y preferidos dados aquí para los radicales, sustituyentes e intervalos son sólo para fines ilustrativos; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de los intervalos definidos para los radicales y sustituyentes.
Un valor de B más preferido es piperidin-5-ilo en el que el nitrógeno en la posición 1 opcionalmente une (a) a un conector.
Preferiblemente, L_{2} es un grupo de la fórmula (d) en la que: R^{46} es alquilo o alquilo sustituido; R^{47} es alquilo, alquilo sustituido o heterociclo; o R^{46} y R^{47} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heteroci-
clo.
Preferiblemente, L_{2} es un grupo de fórmula A1-A241 que se indica en la tabla siguiente. Preferiblemente, L_{2} está unido a X a través de un átomo de nitrógeno no aromático (por ejemplo, un nitrógeno de amino secundario) de L_{2}.
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Preferiblemente, L_{2} puede ser también un grupo de fórmula A301-A439, representado en la tabla siguiente. Preferiblemente, L_{2} está unido a X mediante un átomo de nitrógeno no aromático (por ejemplo, un nitrógeno de amino secundario) de L_{2}.
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Preferiblemente, L_{2} también puede ser un grupo de fórmula A501-A523, de la tabla siguiente. Preferiblemente, L_{2} está unido a X a través de un átomo de nitrógeno no aromático de L_{2}.
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Un valor de L_{2} más preferido es A234, A363, A364, A153, A28, A324, A329, A562, A87 o A239.
Un valor preferido para X es alquileno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos hidroxi, alquileno en el que uno, dos o tres átomos de carbono han sido reemplazados por un átomo de oxígeno, -alquileno-fenileno-alquileno en el que el anillo de fenileno opcionalmente está sustituido con uno o dos grupos cloro o flúor.
Otro valor preferido para X es un grupo alquileno que tiene de 3 a 20 átomos de carbono; en el que uno o más átomos de carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4) del grupo alquileno están reemplazados con -O-; y en el que la cadena opcionalmente está sustituida en carbono con uno o más hidroxilos (por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4).
Otro valor preferido para X es un grupo alquileno que tiene de 6 a 15 átomos de carbono; en el que uno o más átomos de carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4) del grupo alquileno están reemplazados con -O-; y en el que la cadena está opcionalmente sustituida en carbono con uno o más hidroxilos (por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4).
Otro valor preferido para X es nonano-1,9-diilo, octano-1,8-diilo, propano-1,3-diilo, 2-hidroxipropan-1,3-diilo o 5-oxa-nonan-1,9-diilo.
Otro valor preferido para X es un grupo que tiene la fórmula siguiente:
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en la que el anillo de fenilo opcionalmente está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos fluoro.
Otro valor preferido para X es un grupo que tiene una de las fórmulas siguientes:
51
Un grupo de compuestos preferidos es el de los compuestos de la fórmula (I) en la que R^{46} es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, o heterociclo; R^{47} es alquilo, alquilo sustituido, arilo, acilo, heterociclo o -COOR^{50}, siendo R^{50} alquilo; o R^{46} y R^{47}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo.
Un grupo de compuestos preferidos es el de los compuestos de la fórmula (I) en la que L_{2} es un grupo de la fórmula (d) en la que R^{46} y R^{47}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo que está sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tiohetero-ciclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-heteroarilo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido.
Un grupo de compuestos más preferidos es el de los compuestos de fórmula (I) en la que L_{2} es un grupo de la fórmula (d) en la que R^{46} y R^{47}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo que está sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, hidroxiamino, alcoxiamino, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido.
Un grupo de compuestos preferidos es el de los compuestos de la fórmula (I) en la que L_{2} es un grupo de la fórmula (d) en la que R^{46} y R^{47}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo que está sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido.
Un grupo de compuestos preferidos es el de los compuestos de la fórmula (I) en la que L_{2} es un grupo de la fórmula (d) en la que al menos uno de R^{46} y R^{47} individualmente, o R^{46} y R^{47} juntos, es un grupo que comprende un átomo de nitrógeno básico (por ejemplo, un átomo de nitrógeno con una pKa de como mínimo aproximadamente 5, más preferiblemente de como mínimo aproximadamente 6 o, muy preferiblemente, de como mínimo aproximadamente 7).
Un grupo de compuestos preferidos es el de los compuestos de la fórmula (I) en la que L_{2} es un grupo de fórmula (d) en el que R^{46} es un heterociclo, opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido; y R^{47} es alquilo, alquilo sustituido, acilo o -COOR^{50}.
Un grupo de compuestos preferidos es el de los compuestos de la fórmula (I) en la que L_{2} es un grupo de la fórmula (d) en la que R^{46} es alquilo que está sustituido con un grupo que comprende un átomo de nitrógeno básico (por ejemplo, un átomo de nitrógeno con una pKa de como mínimo aproximadamente 5, más preferiblemente de como mínimo aproximadamente 6 o, muy preferiblemente, de como mínimo aproximadamente 7).
Un grupo de compuestos preferidos es el de los compuestos de la fórmula (I) en la que L_{2} es un grupo de la fórmula (d) en la que R^{46} es alquilo que está sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, NR^{a}R^{b}, en el que a y b pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo y heterocíclico.
Un grupo de compuestos preferidos es el de los compuestos de la fórmula (I) en la que L_{2} es un grupo de la fórmula (d) en la que R^{46} es un heterociclo que opcionalmente está sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tiohetero-ciclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-heteroarilo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido.
Un grupo de compuestos preferidos es el de los compuestos de la fórmula (I) en la que L_{2} es un grupo de la fórmula (d) en la que R^{46} es 3-piperidinilo, 4-piperidinilo o 3-pirrolidinilo, estando R^{46} opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tiohetero-ciclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido.
Un grupo de compuestos preferidos es el de los compuestos de la fórmula (I) en la que en la que R^{46} y R^{47}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de piperidina o pirrolidina, anillo que opcionalmente está sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido.
Un grupo de compuestos preferidos es el de los compuestos de la fórmula (I) en la que R^{46} y R^{47}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo que es un aza-éter corona (por ejemplo, 1-aza-12 corona-4,
1-aza-15 corona-5, o 1-aza-18-corona-6).
Para un compuesto de fórmula (Ia), un grupo preferido de compuestos es el de los que, en su fórmula, A es fenilo o piridina y K y K'' son un enlace.
Para un compuesto de fórmula (Ia), otro grupo de compuestos preferidos es el de los que, en su fórmula, A es fenilo o piridina, R^{2} es fenilo y K y K'' son un enlace.
Para un compuesto de fórmula (Ia), otro grupo de compuestos preferidos es el de los que, en su fórmula, B es cualquiera de los valores preferidos identificados aquí antes.
Esquemas generales de síntesis
Los compuestos de esta invención se pueden obtener por los métodos representados en los esquemas de reacción que se presentan más adelante.
Los materiales de partida y reactivos usados para preparar estos compuestos son adquiribles de suministradores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemie o Sigma (St. Louis, Missouri, USA), o se preparan por métodos conocidos por los expertos en la técnica siguiendo procedimientos considerados en referencias, tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, volúmenes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, volúmenes 
\hbox{1-5}
y Suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 4ª edición) y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
Los materiales de partida y los intermedios de la reacción se pueden aislar y purificar, si se desea, usando técnicas convencionales, incluidas, aunque no únicamente, filtración, destilación, cristalización, cromatografía, etc. Tales materiales se pueden caracterizar usando medios convencionales, incluidas constantes físicas y datos espectrales.
Además, se apreciará que, cuando se dan condiciones de proceso típicas o preferidas (esto es, temperaturas de reacción, tiempos, proporciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), también pueden usarse otras condiciones de proceso, a no ser que se indique lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o el disolvente particular usados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en la técnica por procedimientos rutinarios de optimización.
Además, como lo apreciarán los expertos en la técnica, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para impedir que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un determinado grupo funcional, así como de las condiciones adecuadas para la protección y desprotección, son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, en Protecting Groups in Organic Synthesis, de T.W. Greene y G. M. Wuts, 2º Edición (Wiley, New York, 1991) y en las referencias que se citan en esa obra, se describen numerosos grupos protectores y su eliminación.
Estos esquemas son meramente ilustrativos de algunos métodos con los que se pueden sintetizar los compuestos de esta invención, y se pueden hacer varias modificaciones de estos esquemas, que identificará un experto en la técnica a la vista de esta descripción.
Preparación de un compuesto de fórmula (I)
En general, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar como se ilustra y describe en el Esquema A
Esquema A
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Un compuesto de fórmula (I) se prepara uniendo por covalencia un equivalente de un compuesto de la fórmula 1 con un compuesto de fórmula 2 en el que X es un conector según lo definido aquí, FG^{1} es un grupo funcional, FG^{2} es un grupo funcional que es complementario de FG^{1}, PG es un grupo protector y FG^{2}PG es un grupo funcional desprotegido, obteniéndose un intermedio de fórmula (II). La desprotección del grupo funcional en el conector, seguida por la reacción del compuesto resultante 3 con un equivalente del compuesto 4, proporciona un compuesto de fórmula (I). Las condiciones de reacción a usar para unir los compuestos 1 y 4 al compuesto 2 y el 3 dependen de la naturaleza de los grupos funcionales de las compuestos 1, 2, 3 y 4 que, a su vez, dependen del tipo de unión deseado. Seguidamente se describen ejemplos de grupos funcionales y condiciones de reacción que se pueden usar para generar una unión específica.
TABLA I Químicas representativas de uniones complementarias
53
La reacción entre un ácido carboxílico del conector o el ligando y una amina primaria o secundaria del ligando o el conector, en presencia de agentes de activación adecuados, bien conocidos, tales como diciclohexilcarbo-diimida, da por resultado la formación de un enlace de amida que une por covalencia el ligando al conector; la reacción entre un grupo amina del conector o el ligando con un haluro de sulfonilo del ligando o el conector, en presencia de una base tal como trietilamina, piridina, etc., da por resultado la formación de un enlace de sulfonamida que une por covalencia el ligando al conector; y la reacción entre un grupo alcohol o fenol del conector o el ligando y un haluro de alquilo o arilo del ligando o el conector, en presencia de una base tal como trietilamina, piridina, etc., da por resultado la formación de un enlace éter que une por covalencia el ligando al conector.
En la tabla siguiente se presentan materiales de partida dihidroxilo y dihalo adecuados para incorporar un grupo X a un compuesto de la invención. Preferiblemente, se hace reaccionar un alcohol con un ligando que presenta un grupo saliente para que resulte un enlace éter, mientras que, preferiblemente, se hace reaccionar un compuesto dihalo con una amina del ligando para que se forme una amina sustituida.
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Típicamente, un compuesto seleccionado para uso como ligando tendrá, como mínimo, un grupo funcional tal como un grupo amino, hidroxilo, tiol o carboxilo y similares, que permita que el compuesto se acople fácilmente al conector. Los compuestos que tienen tal funcionalidad son conocidos en la técnica o se pueden preparar por modificación rutinaria de compuestos conocidos usando reactivos y procedimientos convencionales.
Un compuesto de la fórmula (a) en la que A es fenilo, piridilo, etc., se puede preparar como se describe en la patente EP 747 355 y como lo describen Naito, R. y otros, Chem. Pharm. Bull., 1998, 46(8), 1286.
Esquema B
(I)L_{1} - H + R_{n-}X - L_{2} \ -
Un compuesto de la fórmula (I) en la que L_{1} comprende un nitrógeno que está unido a X, se puede preparar alquilando el correspondiente compuesto de fórmula L_{1}-H en la que -H está unido al nitrógeno, con un compuesto correspondiente de R_{n}-X-L_{2}, fórmula en la que X y L_{2} tienen cualquier de los valores definidos en esta memoria y R_{n} es un grupo saliente adecuado. Se conocen en la técnica grupos salientes y condiciones adecuadas para la alquilación de una amina (véase, por ejemplo, Advanced organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Structure, 4ª edición, 1992, Jerry March, John Wiley & Sons, New York). Por ejemplo, R_{n} puede ser halo (por ejemplo, cloro, bromo o yodo), metilsulfonilo, 4-tolilsulfonilo, mesilo o trifluorometilsulfonilo.
Los compuestos siguientes son compuestos preferidos de fórmula L_{1}-H:
63
La invención describe también un compuesto de la fórmula R_{n}-X-L_{2} en la que X y L_{2} tienen cualquiera de los valores definidos aquí y R_{n} es un grupo saliente adecuado-. El compuesto de fórmula L_{1}-H también se puede alquilar por tratamiento con un aldehído de fórmula L_{2}-V-CHO (siendo -V CH_{2}- equivalente a -X-) en condiciones de alquilación reductora. Los reactivos y las condiciones adecuadas para efectuar la alquilación reductora son conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Structure, 4ª edición, 1992, Jerry March, John Wiley & Sons, New York).
Esquema C
(I)L_{1} - X - R_{n} + H - L_{2} \ -
Un compuesto de la fórmula (I) en la que L_{2} comprende un nitrógeno que está unido a X se puede preparar alquilando el correspondiente compuesto de fórmula L_{2}-H, en la que -H está unido al nitrógeno, con un compuesto correspondiente de L_{1}-X-R_{n}, fórmula en la que X y L_{1} tienen cualquier de los valores definidos en esta memoria y R_{n} es un grupo saliente adecuado. Se conocen en la técnica grupos salientes apropiados y condiciones adecuadas para la alquilación de una amina (véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Structure, 4ª edición, 1992, Jerry March, John Wiley & Sons, New York). Por ejemplo, R_{n} puede ser halo (por ejemplo, cloro, bromo o yodo), metilsulfonilo, 4-etilsulfonilo, mesilo o trifluoro-metilsulfonilo.
El compuesto de fórmula L_{2}-H también se puede alquilar por tratamiento con un aldehído de fórmula L_{1}-V-CHO (siendo -V CH_{2}- equivalente a -X-) en condiciones de alquilación reductora. Los reactivos y las condiciones adecuadas para efectuar la alquilación reductora son conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Structure, 4ª edición, 1992, Jerry March, John Wiley & Sons, New York).
Ha de entenderse que las reacciones de alquilación de los Esquemas B y C pueden realizarse, opcionalmente, usando derivados protegidos adecuados de L_{1}-H, L_{2}-H, L_{1}-X-R_{n}, R_{n}-X-L_{2}, L_{1}-V-CHO y L_{2}-V-CHO. Los grupos protectores adecuados así como las condiciones para su incorporación y eliminación son conocidos en la técnica; por ejemplo, véase Greene, T.W., Wutz, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, 1991, New York, John Wiley & Sons, Inc.). Así, un compuesto de fórmula (I) se puede preparar desprotegiendo un compuesto correspondiente de fórmula (I) que presenta uno o más grupos protectores.
Síntesis combinatoria
Los compuesto de fórmula (I) se pueden preparar convenientemente usando métodos de síntesis combinatoria (por ejemplo, métodos de síntesis combinatoria en fase sólida y en fase de solución) que son conocidos en la técnica. Por ejemplo, se pueden preparar compuestos de fórmula (I) usando métodos combinatorios similares a los descritos en la publicación de la solicitud de patente internacional número WO 99/64043.
Utilidad, ensayo y administración
Los compuestos de esta invención son antagonistas o agonistas de receptores muscarínicos. Un subgrupo preferido de compuestos de la invención es el de antagonistas de receptores muscarínicos M_{2}. Consecuentemente, los compuestos y las composiciones de esta invención son útiles en el tratamiento y la prevención de enfermedades mediadas por estos receptores, tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, síndrome de intestino irritable, incontinencia urinaria, rinitis, colitis espasmódica, cistitis crónica, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, glaucoma, esquizofrenia, enfermedad de reflujo gastroesofágico, arritmia cardíaca, síndromes de hipersalivación, etc.
Ensayo
La capacidad de los compuestos de fórmula (I) para inhibir un receptor muscarínico (por ejemplo, los subtipos M_{2} o M_{3}) puede demostrarse usando varios ensayos in vitro y varios ensayos in vivo conocidos en el campo, o puede demostrarse usando un ensayo que se describe en los ejemplos biológicos 1 a 6 que se presentan más adelante.
Formulaciones farmacéuticas
Cuando los compuestos de esta invención se usan como fármacos, usualmente se administran en forma de composiciones farmacéuticas. Estos compuestos se pueden administrar por varias vías, incluidas las vías oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intravesicular e intranasal. Estos compuestos son efectivos tanto como composiciones inyectables como orales. Tales composiciones se preparan de manera bien conocida en farmacia galénica y comprenden, como mínimo, un compuesto activo.
Esta invención incluye también composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, uno o más de los compuestos descritos en la memoria asociados con vehículos farmacéuticamente aceptables. Al preparar las composiciones de esta invención, usualmente, los ingredientes activos se mezclan con un excipiente, se diluyen con un excipiente o se incluyen dentro de un vehículo que puede estar en forma de una cápsula, saquete, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente actúa como diluyente, puede estar en forma sólida, semisólida o como material líquido, que actúa como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Así, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, losanges, saquetes, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como sólido o en medio líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta como máximo 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos empaquetados estériles.
Al preparar las formulaciones, puede ser necesario moler el compuesto activo para que tenga el tamaño de partícula adecuado para combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, normalmente, el tamaño de partícula se ajusta por molienda para lograr su distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente de la malla 40.
Entre los ejemplos de excipientes adecuados están incluidos lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua esterilizada, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir, adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato magnésico y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsivos y suspensivos; agentes conservantes tales como hidroxibenzoatos de metilo y propilo; agentes edulcorantes y agentes saboreadores. Mediante procedimientos conocidos en la técnica, las composiciones de la invención se pueden formular para que proporcionen una liberación rápida, sostenida o demorada del ingrediente activo después de su administración al paciente.
Preferiblemente, las composiciones se formulan en forma de una unidad de forma farmacéutica, conteniendo cada dosis de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1 g, usualmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg, más usualmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg de ingrediente activo. El término "unidad de forma farmacéutica" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como monodosis para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéuticamente adecuado. Preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) se utiliza en una proporción de no más del 20% en peso de la composición farmacéutica, más preferiblemente de no más de aproximadamente 15% en peso, siendo el resto, vehículo(s) farmacéuticamente 
\hbox{inerte(s).}
El compuesto activo es efectivo en un amplio intervalo de dosificación y generalmente se administra en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Ha de tenerse en cuenta, sin embargo, que la cantidad del compuesto a administrar realmente será determinada por el médico que atiende al paciente a la vista de las circunstancias relevantes, entre las que está incluida la dolencia a tratar, la vía de administración escogida, el compuesto concreto a administrar y su actividad relativa, la edad, peso y respuesta del paciente, la severidad de los síntomas del paciente, etc.
Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo se mezcla con un excipiente farmacútico para preparar una composición de preformulación que contiene una mezcla heterogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se indica que son homogéneas estas composiciones de preformulación, ha de entenderse que el ingrediente activo está dispersado uniformemente en la masa de la formulación, de manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas igualmente efectivas de unidosis tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide luego en formas de unidosis del tipo descrito antes que contiene, por ejemplo, de 0,1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención.
Los comprimidos o píldoras de la presente invención se pueden revestir o componer de otra forma para tener una forma de dosificación que presente la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente interno y un componente externo de dosificación, estando este último en forma de un envoltorio del primero. Los dos componentes se pueden separar mediante una capa entérica que sirva para resistir la desintegración en el estómago y que permita que el componente interno pase intacto al duodeno o que se libere de manera demorada. Para tales capas o revestimientos entéricos se pueden usar varios materiales, incluidos ácidos polímeros y mezclas de ácidos polímeros con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celu-
losa.
Las formas líquidas en las que se pueden incorporar las nuevas composiciones de la presente invención para administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saboreados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones saboreadas con aceites comestibles tales como aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos simi-
lares.
En el grupo de composiciones para inhalación o insuflación están incluidas soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamene aceptables, o sus mezclas, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables descritos en lo que antecede. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para en efecto local o sistémico. Las composiciones en disolventes preferiblemente farmacéuticamente aceptables se pueden nebulizar usando gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden inhalar directamente del dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador se puede acoplar a una mascarilla o a una máquina de respiración intermitente a presión positiva. Las composiciones en forma de solución, suspensión o polvo pueden administrarse, preferiblemente, oralmente o nasalmente con dispositivos que suministran de forma apropiada la formulación.
Ejemplos
Las preparaciones y ejemplos siguientes se dan para que los expertos en la técnica entiendan más claramente la invención y la lleven a práctica. No deben considerar que limitan el ámbito de la invención, ya que son meramente ilustrativos y representativos de la invención.
En los ejemplos que se presentan, las siguientes abreviaturas significan lo que se indica a continuación. A no ser que se indique lo contrario, todas las temperaturas son en grados Clesius. Si no se define una abreviatura, tiene el significado generalmente aceptado.
g gramo
mg miligramo
min minuto
ml mililitro
mmol milimol
Ejemplos de síntesis Ejemplo 1
El intermedio de fórmula 1B se preparó como sigue.
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Se disolvió 2-isocianato de bifenilo (50 g, 256 mmol) en 400 ml de acetonitrilo anhidro en matraz de fondo redondo de 2 l. Después de enfriar a 0ºC en baño de hielo, se añadió a lo largo de 5 min una soluciónde 4-amino-N-bencilpiperidina (48,8 g, 256 mmol) disuelta en 400 ml de acetonitrilo anhidro. Se observó inmediatamente un precipitado. Después de 15 min, se añadieron 600 ml más de acetonitrilo anhidro para poder agitar la solución viscosa durante 12 h a 35ºC. Los sólidos se separaron por filtración, se lavaron con acetonitrilo frío y luego se secaron en vacío, obteniéndose un sólido incoloro (100 g, 98%). Este material se caracterizó por RMN ^{1}H, RMN ^{13}C y MS.
El compuesto 1A (20 g, 52 mmol) se disolvió en 800 ml de una mezcla 3:1 de metanol anhidro y DMF anhidro. Se añadió HCl acuoso (0,75 ml de solución al 37%, 7,6 mmol) y se hizo burbujear vigorosamente nitrógeno gas a través de la solución durante 20 min. Se añadió bajo corriente de N_{2}Pd(OH)_{2} (catalizador de Pearlman, 5 g). Se puso un balón grande que contenía hidrógeno y se agitó la solución durante 4 d. Se hizo pasar la solución dos veces a través de capas de celita para eliminar el catalizador y la solución se evaporó a sequedad en vacío, obteniéndose un sólido incoloro (13 g, 85%). Este material se caracterizó por RMN ^{1}H, RMN ^{13}C y MS.
Siguiendo los procedimientos descritos, pero utilizando los materiales de partida adecuados, se prepararon los compuestos de la invención (fórmula VI) presentados en la Tabla A siguiente. A no ser que se indique lo contrario, para los compuestos de las Tablas A-F, L_{2} está unido a X a través de la amina secundaria no aromática de L_{2}.
TABLA A
65 
\vskip1.000000\baselineskip
66
67
68
69 
\newpage
Siguiendo los procedimientos descritos y usando los materiales de partida adecuados, se prepararon los compuestos de la invención (fórmula VII) de la Tabla B.
TABLA B
70 
\vskip1.000000\baselineskip
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73
74
Siguiendo los procedimientos descritos antes, pero utilizando los materiales de partida adecuados, se obtuvieron los compuestos de invención (fórmula VIII) de la siguiente Tabla C.
TABLA C
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79
Siguiendo los procedimentos descritos, pero empleando los materiales de partida adecuados, se prepararon los compuestos de la invención (fórmula IX) de la siguiente Tabla D.
TABLA D
80 
\vskip1.000000\baselineskip
81
82
83
84
85
86
87 
\newpage
Siguiendo los procedimientos decsritos y empleando los materiales de partida apropiados, se prepararon los compuestos de la invención fórmula (X) de la siguiente Tabla E.
TABLA E
88 
\vskip1.000000\baselineskip
89
90
91
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93
94
95
96
97
Siguiendo los procedimientos descritos y usando los materiales de partida apropiados, se prepararon los compuestos de la invención (fórmula XI) de la Tabla F que sigue.
TABLA F
98 
\vskip1.000000\baselineskip
99
En las tablas anteriores, * significa que L_{2} está unido a X a través del nitrógeno de piperidina de L_{2}; ^{a} significa que L_{2} está unido a X a través del nitrógeno de piridina de L_{2}; y # significa que L_{2} está unido a X a través del nitrógeno de pirrolidina de L_{2}.
Ejemplos de formulación Ejemplo 1
Se preparan cápsulas de gelatina dura que contienen los ingredientes siguientes:
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 30,0
Almidón 305,0
Estearato magnésico 5,0
Se mezclan los ingredientes y con la mezcla se llenan cápsulas de gelatina dura, 340 mg en cada una.
Ejemplo 2
Se prepara una fórmula para comprimidos usando los ingredientes siguientes:
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente activo 25,0
Celulosa microcristalina 200,0
Dióxido de silicio coloidal 10,0
Ácido esteárico 5,0
Se mezclan los componentes y se comprimen para formar comprimidos, cada uno con un peso de 240 mg.
Ejemplo 3
Se prepara una formulación de polvo seco para inhalación que contiene los ingredientes siguientes:
Ingrediente % en peso
Ingrediente activo 5
Lactosa 95
Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa y la mezcla se añade a un dispositivo de inhalación de polvo seco.
Ejemplo 4
Se preparan como sigue comprimidos que contienen 30 mg de ingrediente activo:
Ingrediente Cantidad, mg/compr.
Ingrediente activo 30,0 mg
Almidón 45,0 mg
Celulosa microcristalina 35,0 mg
Polivinilpirolidona (solución al 10% en agua estéril) 4,0 mg
Carboximetilalmidón sódico 4,5 mg
Estearato magnésico 0,5 mg
Talco 1,0 mg
Total 120,0 mg
Se hacen pasar por un tamiz de malla U.S. nº. 20 el ingrediente activo, el almidón y la celulosa y se mezclan íntimamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, que luego se hacen pasar por un tamiz de malla U.S. nº. 16. Los gránulos así producidos se secan a 50-60ºC y se hacen pasar a través de un tamiz de malla U.S. nº. 16. Se añaden luego el carboximetilalmidón, el estearato magnésico y el talco, que previamente se han hecho pasar por un tamiz de malla U.S. nº. 30, a los gránulos que, después de mezclar, se comprimen en una máquina compresora para obtener comprimidos de un peso de 120 mg.
Ejemplo 5
Se preparan como sigue cápsulas con un contenido de 40 mg de medicamento.
Ingrediente Cantidad, mg/cáps.
Ingrediente activo 40,0 mg
Almidón 109,0 mg
Estearato magnésico 1,0 mg
Total 150,0 mg
Se mezclan y se hacen pasar por un tamiz de malla U.S. nº. 20 el ingrediente activo, el almidón y el estearato magnésico y con la mezcla se llenan cápsulas de gelatina dura, cada una con la cantidad de 150 mg.
Ejemplo 6
Se preparan supositorios como sigue, cada uno con un contenido de 25 mg de ingrediente activo:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 25 mg
Glicéridos de ácidos grasos saturados, hasta 2.000 mg
Se hace pasar el ingrediente activo por un tamiz de malla U.S. nº. 60 y se pone en suspensión en los glicéridos de ácidos grasos previamente fundidos usando el mínimo calor necesario. La mezcla se vierte luego en un molde de supositorios con una capacidad nominal de 2,0 g y se deja enfriar.
Ejemplo 7
Se preparan como sigue suspensiones, cada una con un contenido de 50 mg de medicamento por dosis de 5,0 ml:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 50,0 mg
Goma de xantano 4,0 mg
Carboximetilcelulosa sódica (11%)
Celulosa microcristalina (89%) 50,0 mg
Sacarosa 1,75 mg
Benzoato sódico 10,0 mg
Agente saboreador y colorante s. a.
Agua purificada, hasta 5,0 ml.
Se mezclan el ingrediente activo, la sacarosa y la goma de xantano, se hace pasar la mezcla a través de un tamiz de malla U.S. nº. 10 y luego se mezcla con una solución, previamente preparada, de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica en agua. Se diluyen con algo de agua el benzoato sódico, el agente saboreador y el colorante y se añaden mientras que se agita. Se añade agua suficiente para producir el volumen requerido.
Ejemplo 8
Se puede preparar una formulación como sigue:
Ingrediente Cantidad, mg/cáps.
Ingrediente activo 15,0 mg
Almidón 407,0 mg
Estearato magnésico 3,0 mg
Total 425,0 mg
Se mezclan el ingrediente activo, el almidón y el estearato magnésico y se hace pasar la mezcla a través de un tamiz de malla U.S. nº. 20; se llenan con la mezcla cápsulas de gelatina dura, cada una con 425,0 mg de la mezcla.
Ejemplo 9
Se puede preparar como sigue una formulación:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 5,0 mg
Aceite de maíz 1,0 ml
Otra formulación preferida empleada en los métodos de la presente invención utiliza dispositivos de suministro transdérmico ("parches"). Tales dispositivos transdérmicos se pueden usar para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y el uso de parches transdérmicos para suministro de agentes farmacéuticos son bien conocidos por los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, patente U.S. nº. 5.023.252, expedida el 11 de junio de 1991, incoroprada aquí en su totalidad por referencia. Tales parches se pueden hacer para suministro de agentes farmacéuticos de manera continua, pulsátil o a demanda.
Se pueden encontrar otras formulaciones adecuadas para uso en la presente invención en Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E.W. Martin (Mack Publishing Company, 18ª edición, 1990).
Ejemplos biológicos Ejemplo 1 Receptor muscarínico M_{2} en ensayo de unión in vitro
La actividad de unión del receptor muscarínico M_{2} de compuestos de la invención se ensayó como sigue.
Se obtuvieron de NEN (Boston, MA) membranas de células SF9 que contenían el receptor muscarínico M_{2}. Se prepararon con el componente a ensayar ocho diluciones seriales de 5 veces en placas de microtitulación de 96 pocillos; típicamente, la concentración más alta era de 4 \muM (4x la concentración final). A 100 \mul de la dilución de compuesto se añadieron 150 \mul de preparación de receptor de membrana M_{3} en PBS/1,0 mM de MgCl_{2}/pH 7,4. Se añadieron 50 \mul de radioligando 3H-N-metilescopolamina 3,2 nM. El volumen total en cada pocillo era de 300 \mul. La placa de filtración se prebloqueó usando PEI al 0,3% durante al menos 15 min, y luego se lavó dos veces con 200 \mul de PBS. La placa de ensayo se incubó durante 1 h a temperatura ambiente mientras de se sacudía suavemente. Los contenidos de la placa de ensayo se pasaron luego a la placa de filtración y se lavaron tres veces con 200 \mul de PBS. A cada pocillo se añadieron aproximadamente 40 \mul de agente de centelleo, luego se dejó la placa en reposo a temperatura ambiente durante 2 h y luego se hizo el recuento usando un aparato Packard Topcount NXT. Típicamente, el recuento se hizo durante 1 min por pocillo usando un procedimiento estándar en un contador Packard. Los datos medidos se ajustaron a una ecuación estándar de 4 parámetros, que se da seguidamente, y se obtuvo un valor de CI_{50}.
Y = (a-d) \ / \ (1+(x/c) ^{b}) + d,
en la que
Y = cpm a = unión total b = pendiente
c = CI_{50} x = [compuesto] d = unión no específica
Se encontró que los compuestos representativos de la invención tenían valores de pK_{b} de más de 6 y valores de CI_{50} de menos de aproximadamente 50 \mum.
Se usó un protocolo similar para medir la actividad de los receptores muscarínicos humanos M_{1}, M_{3}, M_{4} y M_{5}.
Ejemplo 2 Ensayo de unión in vitro del receptor muscarínico en corazón de rata
La actividad de unión del receptor muscarínico de tejido (corazón de rata) de los compuestos de la invención se ensayó como sigue.
Se aislaron de corazones enteros membranas enriquecidas en receptor muscarínico (Pelfreeze Laboratories). Típicamente, el tejido de corazón de rata se preparó como sigue. Se añadieron a un tubo "oakridge" 25 \mul de tampón enfriado en hielo (HEPES 20 mM, NaCl 100 mM/MgCl_{2} 10 mM a pH 7,5 con una mezcla de inhibidor "completo" de proteasa comprada a Boehringer Mannheim). Se añadieron luego al tubo 2 g de corazón de rata (comprada a Harlam). Se pasó luego el contenido del tubo a una probeta de vidrio "wheaton" y se homogeneizó usando un homogeneizador Polytron (marcando 22, 15 segundos x2) y luego se pasó al tubo "oakridge" y se centrifugó durante 10 min a 
\hbox{1500 g.}
Se eliminó el material sobrenadante y luego se centrifugó a 45000 g durante 20 min. Se separó el material sobrenadante y el sedimento se puso en suspensión en 5 ml de tampón y se pasó a una probeta de vidrio "wheaton". Este material se homogeneizó luego usando un homogeneizador Potter del tipo vidrio-teflón con 7-8 pasadas. El material se pasó luego a un tubo "oakridge" y el volumen total se llevó a 25 ml. Este material se centrifugó luego durante 20 min a 45000 g y el sedimento se puso en suspensión usando 2 pasadas de un homogeneizador de teflón y se almacenó a -80ºC hasta que se usó.
Se usó un protocolo similar para unión de receptores clonados. Se prepararon ocho diluciones seriales de cinco veces con el compuesto a ensayar; típicamente, la concentración máxima era 4 \muM (4x la concentración final). A 50 \mul de la dilución de compuesto en placa de ensayo de 96 pocillos se añadió una cantidad apropiada de membrana de corazón de rata (usualmente, 12,5 \mul de membrana en 87,5 \mul de HEPES 20 mM, NaCl 100 mM/MgCl_{2} 10 mM a pH 7,5). La cantidad de membrana añadida depende, por lo general, de los resultados de optimización de la señal, y se añadieron intervalos de 6,25-12,5 \mul. Finalmente se añadieron 50 \mul de radioligando 3H-N-metilescopolamina 2,12 nM. El volumen total en cada pocillo era de 200 \mul. La placa de filtración se prebloqueó usando PEI al 3% durante al menos 15 min y luego se lavó con 200 \mul de PBS. La placa de ensayo se incubó durante 1 h a temperatura ambiente sacudiendo suavemente. El contenido de cada pocillo se pasó luego a la placa de filtración y se lavó tres veces usando 200 \mul de PBS. A cada pocillo se añadieron aproximadamente 40 \mul de agente de centelleo, se dejó en reposo la placa durante 18 h a temperatura ambiente y luego se hizo el recuento usando un contador Packard Topcount NXT. Típicamente, el recuento se realizó durante 1 min por pocillo usando un protocolo estándar en el contador Packard. Los datos medidos se ajustaron a isotermas normales y se extrajeron los valores de la inhibición. Se encontró que los compuestos representativos de la invención tenían valores de pK_{b} de más de 6 y valores de CI_{50} de menos de aproximadamente 50 \mum.
Se usó un procedimiento similar para medir la unión de receptores muscarínicos en glándula submaxiliar de rata, vejiga de rata, glándula submandibular de rata, corazón de cobaya, glándula submaxilar de cobaya, vesícula de cobaya y glándula submandibular de rata, así como en tejidos humanos similares.
Ejemplo 3 Ensayo de unión in vitro de M_{3} de vejiga de rata
La vejiga contenía receptores muscarínicos M_{2} y M_{3}. Típicamente, la relación era de 4:1 de M_{2}:M_{3}. Con el fin de medir la unión de los compuesto de ensayo a uno de M_{2} o M_{3}, la otra se bloqueó usando un ligando específico que se unía selectivamente a ese receptor. Ej ejemplo siguiente ilustra el procedimiento para unir M_{3} de la vejiga.
Las membranas de la vejiga se prepararon de manera similar a la usada para aislar las anteriores membranas de corazón. Con el compuesto a ensayar se prepararon ocho diluciones seriales de cinco veces en un tampón de dilución del compuesto (HEPES 20 mM/NaCl 100 mM/MgCl_{2} 10 mM/metoctramina 4 \muM); típicamente, la concentración más alta era 4 \muM (4x la concentración final). La concentración de metoctramina era suficiente para bloquear más de 99% del receptor M_{2} de la vejiga, pero menos de 40% del receptor M_{3} de la vejiga. A 50 \mul de la dilución del componente en una placa de ensayo de 96 pocillos se añadió una cantidad apropiada de membrana de corazón de rata (usualmente, 25 \mul de preparado de membrana en 75 \mul de HEPES 20 mM/NaCl 100 mM/MgCl_{2} 10 mM a pH 7,5). La cantidad de membrana añadida dependía, por lo general, de los resultados de optimización de la señal y variaban de 12,5 a 25 \mul. Finalmente se añadieron 50 \mul de radioligando 3H-N-metilescopolamina 2,12 nM en el tampón de dilución de compuesto. El volumen total de cada pocillo era de 200 \mul. La concentración final de metoctramina era 2 \muM. La placa de filtración se prebloqueó usando PEI al 0,3% durante al menos 15 min, y luego se lavó dos veces con 200 \mul de PBS. La placa de ensayo se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente mientras que era sometida a suaves sacudidas. El contenido de cada pocillo se pasó luego a la placa de filtración y se lavó dos veces con 200 \mul de PBS. A cada pocillo se añadieron aproximadamente 40 \mul de agente de centelleo, se dejó luego en reposo la placa durante 18 h a temperatura ambiente y luego se hizo el recuento usando un contador Packard Topcount NXT. Típicamente, el recuento se realizó durante 1 min por pocillo usando un protocolo estándar en el contador Packard. Los datos se ajustaron a isotermas normales y se extrajeron los valores de las constantes de inhibición. Se encontró que los compuestos representativos de la invención tenían valores de CI_{50} de menos de aproximadamente 500 \mum.
Se usó un procedimiento similar para medir la unión a M_{2} de la vejiga, pero, en este caso, se usó Darifenacia 2 \muM para bloquear más de 99% del receptor M_{2}, pero mínimamente el receptor M_{3}.
Ejemplo 4 Ensayo de contracción de vejiga de rata ex vivo
Se ensayó como sigue la capacidad del compuesto que se ensaya para inhibir la contracción de vesícula estimulada colinérgicamente.
Se sacrificaron por sobredosis de CO_{2} ratas macho Sprague-Dawley de un peso de 250-300 g. Se extrajo la vejiga y se puso en un disco Petri que contenía solución de Krebs-Hanseleit a temperatura ambiente. Se descartaron el ápice y las zonas de la bóveda y el tejido restante se cortó en tiras longitudinales (4 de cada rata). Las tiras se montaron en un baño para órganos que contenía solución de Krebs-Hanseleit a 37ºC, sometidas a una tensión de 0,5 g. Se dejó que los tejidos se equilibraran durante 60 min (lavados a los 5 min, 30 min y 60 min). Si era necesario, la tensión se reajustó a 1 g. Para cada tejido se obtuvo una curva de respuesta acumulativa a la concentración de carbacol
(10-8 M a 10-5 M, por ejemplo, en incrementos de 3 veces). Los tejidos se lavaron luego cada 5 min, durante 30 min, y la tensión se rejustó a 1 g. Después de 30 min más, se añadió antagonista muscarínico (típicamente 1 x 10^{-7} M) o vehículo. 30 minutos después de haber añadido antagonista o vehículo, se trazó una curva de respuesta acumulativa de la concentración de carbacol (por ejemplo, 10-8 M a 10-3 M). Los datos de cada curva de respuesta a la concentración se expresaron como porcentaje de la contracción máxima al carbacol. Se calcularon los valores de CE_{50}. Las relaciones de concentración se calcularon teniendo en cuenta cualquier desplazamiento espontáneo en el tejido de control. Para antagonistas competitivos, el valor de pKb se calculó usando la ecuación siguiente:
pK_{b} = \frac{-log \ [concentración \ de \ antagonista]}{CR - 1}
Se encontró que los compuestos de la invención tenían valores de pK_{b} de más de 5.
Ejemplo 5 Ensayo in vivo de salivación en ratas
Se anestesiaron con pentobarbital (60 mg/kg i.p.) ratas macho Sprague-Dawley de 250-300 g de peso. Las ratas se pusieron sobre una manta calentada bajo una inclinación de 20 grados. Se puso un algodón en la boca de la rata. Se administró i.v., en la vena de la cola, el antagonista o el vehículo. Después de 5 min, se administró subcutáneamente oxotremorina (0,3 mg/kg). Se quitó el algodón y se reemplazó con un algodón de peso conocido. Se recogió saliva durante 15 min. Después 15 min, se pesó el algodón y se usó la diferencia de peso para calcular la potencia antisecretora de saliva de los antagonistas. Los datos se ajustaron a isotermas normales y se extrajeron los valores de DI_{50}.
Ejemplo 6 Ensayo de la vejiga in vivo
Se anestesiaron con uretano (1,3 g/kg, i.p.), inactina (25 mg/kg, i.p.) y xilazina (4 mg, i.p) ratas macho Sprague-Dawely de 250-300 g de peso. Se aisló la vena yugular (o femoral) y se ligó, y se hizo una pequeña incisión en la vena distal a la ligadura. Se insertó en la vena un catéter (tubo micro-Renethane (diám. inter. de 0,014 mm x 0,033 mm de diám. ext.) lleno con solución fisiológica salina y se fijó con hilo de sutura. Se aisló la tráquea y se puso en un pequeño orificio entre dos de los anillos. Se insertó un tubo (d.i. de 1,57 mm, d.e. de 2,08 mm) en la tráquea y se fijó en su posición con hilo de sutura. Se cerró la incisión dejando expuesto el tubo. La traqueotomía era para impedir que se asfixiara el animal por su propia saliva después de administrar la oxotremorina. Se raspó el estómago y luego se lavó con etanol. Se hizo una incisión sagital central en la piel y las capas de músculo del estómago inferior. Se expuso la vejiga y se insertó una cánula llena con solución fisiológica (aguja de galga 22 unida a un transductor de presión con tubo de PE 90) en el ápice de la vejiga hacia la parte más distal de la vejiga. Se repuso la vejiga en la cavidad peritoneal. La vejiga se vació a mano desconectando la cánula y dejando que saliera el contenido hasta que la vejiga tuviera un diámetro de aproximadamente 1 cm. Se cerro la incisión con hilo de sutura, primeramente la capa de músculo, luego la piel, con el fin de mantener la vejiga húmeda y caliente. Se suturó la porción de la cánula expuesta a la superficie de la piel con el fin de mantenerla en su posición. Después de 15 min, se inyectó oxotremorina (0,3 mg/kg, s.c., peso de base). Después de 10 min (o de que se estabilizara la línea de base), se inyectó un compuesto a ensayar o un patrón de referencia a una dosis equivalente a 0,005-0,01 mg/kg, i.v., de peso base de atropina, que producía una disminución de 30-70% de la presión intraluminal. Después de 5 min, se inyectó i.v. una dosis alta de atropina, 0,1 mg/kg, para establecer el punto real de 100% de inhibición.
Para el análisis de datos, se determinó la respuesta a la oxotremorina (inhibición cero) midiendo la presión media 1 min antes de la inyección del antagonista. Luego, para estimar la inhibición del antagonista, se midió la presión media empezando en el min 1 y terminando 2 min después de la administración del antagonista. Si la presión no se había igualado después de 1 min, se inició una espera hasta que se estabilizó y luego se tomó una muestra a 1 minuto de la media. Finalmente, para determinar el punto real de 100% de inhibición, se midió la presión media empezando 1 minuto y terminando 2 minutos después de la provocación con la dosis alta de atropina. La inhibición porcentual por el antagonista se puede determinar por la relación de disminución desde los valores de cero a 100%.
La fórmula es: media de oxotremorina-media de tratamiento*100/media de oxotremorina-media de atropina.
Además, la actividad de un compuesto de la invención en otros tejidos se puede determinar usando protocolos de exploración que son conocidos en la técnica. Por ejemplo, se puede realizar una estimación de la actividad locomotora acrecida (ensayo de penetración de CNS) como lo describen Sipos ML y otros, Psychopharmacology, 1999, 147(3):250-256; una estimación de los efectos de un compuesto sobre la motilidad gastrointestinal se puede realizar como lo describen Macht DI y Barba-Gose J, J. Am. Pharm. Assoc., 1931, 20:558-564; una estimación de los efectos de un compuesto sobre el diámetro de la pupila (midriasis) se puede realizar como lo decriben Parry M, Heathcote BV, Life Sci., 1982, 31:1465-1471, y una estimación de los efectos de compuestos sobre la vejiga urinaria de perros se puede realizar como lo describen Newgreen DT y otros, J. Urol.,1996, 155:600A.
Compuestos preferidos de la invención pueden presentar selectividad a favor de uno más tejidos respecto a otros tejidos. Por ejemplo, los compuestos de la invención que son útiles para tratar la incontinencia urinaria pueden presentar una actividad más alta en el Ensayo del Ejemplo 6 que en el ensayo del Ejemplo 5.
Los compuestos preferidos útiles para el tratamiento de la incontinencia urinaria y el síndrome de intestino irritable tienen una actividad antagonista mayor en el receptor M_{2} que en el receptor M_{3} u otros receptores muscarínicos.
Los compuestos preferidos útiles para el tratamiento de una salivación no deseada tienen una actividad antagonista mayor en el receptor M_{3} que en el receptor M_{2} u otros receptores muscarínicos.
La presente invención se ha descrito en algunos detalles a modo de ilustración y ejemplo, a los fines de claridad y facilidad de comprensión. Para un experto en la técnica será obvio que se pueden realizar cambios y modificaciones dentro del ámbito de las reivindicaciones anexas. Por tanto, se ha de entender que la descripción anterior tiene carácter ilustrativo, no restrictivo. El ámbito de la invención está determinado, por tanto, no por la descripción anterior, sino por las reivindicaciones anexas, junto con el ámbito total de equivalentes que tales reivindicaciones autorizan.
Todas las patentes, solicitudes de patentes y publicaciones citadas en esta solicitud se incorporan a la memoria en su totalidad como referencia, a todos los fines, en el mismo grado que si cada patente, solicitud de patente o publicación individual fuera señalada individualmente.

Claims (15)

1. Un compuesto de fórmula (Ia)
100
en la que:
A es fenilo o piridilo;
B'' es NH;
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} es pirrolilo, piridinilo, imidazolilo o fenilo;
K es un enlace o un grupo metileno;
K'' es un enlace;
B es pirrolidina, piperidina o hexahidroazepina;
R^{46} es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido o heterociclo;
R^{47} es alquilo, alquilo sustituido, arilo, acilo, heterociclo o -COOR^{50}, siendo R^{50} alquilo; o
R^{46} y R^{47} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo, heterociclo que opcionalmente está sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tiohetero-ciclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-heteroarilo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido;
X es un grupo de fórmula:
-X^{a}-Z-(Y^{a}-Z) _{m}-Y^{b}-Z-X^{a}-
en la que:
m es un número entero de 0 a 20;
X^{a}, en cada caso presente, se selecciona entre el grupo constituido por -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR-, -C(S)-, -C(S)O, -C(S)NR-, o un enlace covalente;
Z, en cada caso presente, se selecciona entre el grupo constituido por alquileno, alquileno sustituido, cicloalquileno, cicloalquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno, alquinileno sustituido, cicloalquenileno, cicloalquenileno sustituido, arileno, heteroarileno, heterocicleno, o un enlace covalente;
Y^{a} e Y^{b}, en cada caso presente, se seleccionan entre el grupo constituido por -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, 
\hbox{-NR-,}
-S(O)_{n}, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)NR'-, -NR'C(S)-NR', -C(=NR')-NR'-, -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR'-,
-NR'-C(O)-O, -N=C(R'')-NR'-, -NR'-C(R'')=N-, -P(O)(OR')-O-, -O-(P(O)(OR')-, -S(O)_{n}CR'R''-, -S(O)_{n}-NR'-,
-NR'-S(O)_{n}-, -S-S-, y un enlace covalente; siendo n 0, 1 ó 2, y
R, R' y R'', en cada caso presente, se seleccionan entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, heteroarilo, y heterocíclico, con tal de que, al menos uno de X^{a}, Y^{a}, Y^{b} o Z, no sea un enlace covalente;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es fenilo.
3. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
101
4. El compuesto de las reivindicaciones 1-3, en el que X es alquileno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos hidroxi; alquileno en el que uno, dos o tres átomos de carbono han sido reemplazados por un átomo de oxígeno; -alquileno-fenileno-alquileno- en el que el anillo de fenileno opcionalmente está sustituido con uno o dos grupos cloro o fluoro.
5. El compuesto de las reivindicaciones 1-3, en el que X es nonano-1,9-diílo, octano-1,8-diílo, propano-1,3-diílo, 2-hidroxipropano-1,3-diílo o 5-oxa-nonano-1,9-diílo.
6. El compuesto de las reivindicaciones 1-5, en el que uno de R^{46} y R^{47} individualmente, o R^{46} y R^{47} considerados juntos, es un grupo que comprende un átomo de nitrógeno básico.
7. El compuesto de las reivindicaciones 1-5, en el que R^{46} es 3-piperidinilo, 4-piperidinilo o 3-pirrolidinilo, R^{46} que opcionalmente está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tiohetero-ciclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido.
8. El compuesto de las reivindicaciones 1-5, en el que R^{46} y R^{47} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de piperidina o pirrolidina, anillo que opcionalmente está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tiohetero-ciclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido.
9. El compuesto de las reivindicaciones 1-5, en el que R^{46} y R^{47} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un aza-corona éter.
10. El compuesto de las reivindicaciones 1-5, en el que R^{45} y R^{47} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo de la fórmula:
102 
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto de las reivindicaciones 1-5, en el que R^{45} y R^{47} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo de la fórmula:
103
12. Una formulación farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11.
13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para uso en terapia médica.
14. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por un receptor muscarínico en un mamífero.
15. El uso de la reivindicación 14, en el que la enfermedad es incontinencia urinaria, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, hipersalivación, trastorno cognoscitivo, visión borrosa o síndrome de intestino irritable.
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