EA006437B1 - Соединения мочевины, обладающие активностью антагонистов мускариновых рецепторов - Google Patents

Соединения мочевины, обладающие активностью антагонистов мускариновых рецепторов Download PDF

Info

Publication number
EA006437B1
EA006437B1 EA200200646A EA200200646A EA006437B1 EA 006437 B1 EA006437 B1 EA 006437B1 EA 200200646 A EA200200646 A EA 200200646A EA 200200646 A EA200200646 A EA 200200646A EA 006437 B1 EA006437 B1 EA 006437B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
aryl
heteroaryl
heterocycle
substituted
Prior art date
Application number
EA200200646A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200646A1 (ru
Inventor
Матай Маммен
Дэвид Оуэр
Original Assignee
Тереванс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тереванс, Инк. filed Critical Тереванс, Инк.
Publication of EA200200646A1 publication Critical patent/EA200200646A1/ru
Publication of EA006437B1 publication Critical patent/EA006437B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям мочевины, которые являются антагонистами и агонистами мускариновых рецепторов, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и способам получения названных соединений.

Description

Ссылка на родственные заявки
Данная заявка является частичным продолжением заявки на патент США 09/456170, поданной 7 декабря 1999 г.
Предпосылки к созданию изобретения
Рецептор представляет собой биологическую структуру, имеющую один или более связывающих доменов, которые обратимо образуют комплексы с одним или более лигандов так, что комплексообразование приводит к биологическим эффектам. Рецепторы могут располагаться полностью вне клетки (внеклеточные рецепторы), в мембране клеток (но имеющие участки во внеклеточной среде и цитозоле) или полностью в клетке (внутриклеточные рецепторы). Они также могут функционировать независимо от клетки (например, образование сгустка). Рецепторы, находящиеся в клеточной мембране предоставляют клетке возможность сообщаться с пространством снаружи ее границ (то есть осуществлять передачу сигнала), а также участвовать в транспорте молекул и ионов в клетку и из клетки.
Лиганд является связывающим партнером для специфического рецептора или семейства рецепторов. Лиганд может быть эндогенным лигандом рецептора или, альтернативно, может быть синтетическим лигандом рецептора, таким как лекарственное средство, лекарство-кандидат или фармакологическое средство.
Подгруппа семи трансмембранных белков (7-ТМ), также называемых рецепторами, связанными с О-белками (ОРСК), представляет собой один из наиболее значимых классов мембраносвязанных рецепторов, которые передают изменения, происходящие за пределами клетки, в клетку, запуская при необходимости клеточный ответ. Ο-Белки, когда активированы, как позитивно, так и негативно воздействуют на разнообразные эффекторные системы (например, ионные каналы, каскады протеинкиназ, транскрипцию, трансмиграцию адгезивных белков и тому подобное).
Мускариновые рецепторы являются представителями рецепторов, связанных с О-белками, которые составляют семейство из пяти подтипов рецепторов (Мь М2, М3, М4 и М5), и активируются нейромедиатором ацетилхолином. Названные рецепторы широко распространены во многих органах и тканях и являются крайне необходимыми для поддержания центральной и периферической холинергической нейротрансмиссии. Подтверждено региональное распределение указанных подтипов рецепторов в мозгу и других органах (Воппег, Τ.Ι. е! а1., 8с1епсе (АакЫпд!оп Ό.Ο) 1987, 237, 527-532; Ооуа1, К.К., 1. Меб., 1989, 21, 1022: Ни1те, Е.С., е! а1., Аппи. Кеу. Рйаттасо1. Тох1со1. 1990, 30, 633; и Ед1еп, К.М. апб Недбе, 8.8., Эгид №\νκ Регкрес!. 1997, 10(8), 462-4 69). Например, на гладкой мышце преимущественно располагаются рецепторы М2 и М3, сердечная мышца содержит, главным образом, рецепторы М2, а слюнные железы преимущественно содержат рецепторы М3.
Установлено, что мускариновые рецепторы вовлечены в такие заболевания, как обструктивное заболевание легких, астма, синдром раздраженной толстой кишки, недержание мочи, ринит, спастический колит, хронический цистит и болезнь Альцгеймера, старческая деменция, глаукома, шизофрения, желудочно-пищеводный рефлюкс, сердечная аритмия и синдром повышенного слюноотделения (Нкйет, А., 1пуек!. Эгидк. 1997, 6(10), 1395-1411; Маг!е1, А.М., е! а1., Эгидк Еи!ите, 1997, 22(2), 135-137; Огаи1, А. апб Сак!апег, 1., Эгидк Еи!ите, 1996, 21(11), 1105-1108; и Огаи1, А., е! а1., Эгидк Еи!ите, 1997, 22(7), 733-737).
Ряд соединений, проявляющих активность антагонистов мускариновых рецепторов, используется для лечения перечисленных заболеваний. Например, оксибутинин применяется для лечения недержания мочи, а дицикломин используется для лечения синдрома раздраженной толстой кишки. Однако названные лекарственные препараты имеют ограниченное применение, так как они вызывают побочные эффекты, такие как сухость ротовой полости, нечеткость зрения и расширение зрачка.
В настоящее время существует потребность в новых антагонистах мускариновых рецепторов.
Краткое описание изобретения
Изобретение направлено на производные мочевины, которые являются антагонистами и агонистами мускариновых рецепторов и которые используются для лечения и предупреждения заболеваний, опосредованных мускариновыми рецепторами (например, обструктивного заболевания легких, хронического бронхита, синдрома раздраженной толстой кишки, недержания мочи и тому подобное).
Соответственно, изобретение относится к соединению, имеющему формулу
в которой
К46 означает алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил или гетероцикл;
К47 означает алкил, замещенный алкил, арил, ацил, гетероцикл или -СООК50, в котором К50 означает алкил; или
К46 и К47 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, возможно замещенный 1 -5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила,
- 1 006437 ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероцикла, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -8О-алкила, -80замещенного алкила, -80-арила, -80-гетероарила, -8О2-алкила, -8О2-замещенного алкила, -8О2-арила, -8О2-гетероарила, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила и замещен ного алкинила;
X означает группу формулы
-,Χ:-Ζ- (Υ':-Ζ)...-Υ'' -Ζ-.Χ:в которой т означает целое число от 0 до 20;
Ха, в каждом отдельном случае, выбран из группы, состоящей из -О-, -8-, -ΝΒ-, -С (О)-, -С(О)О-, -0(0)ΝΚ-, -С(8)-, -С(8)О-, -Ο(8)ΝΚ- или ковалентной связи;
Ζ, в каждом отдельном случае, выбран из группы, состоящей из алкилена, замещенного алкилена, циклоалкилена, замещенного циклоалкилена, алкенилена, замещенного алкенилена, алкинилена, заме щенного алкинилена, циклоалкенилена, замещенного циклоалкенилена, арилена, гетероарилена, гетероциклена или ковалентной связи;
Υ'1 и Υ1’. в каждом отдельном случае, выбраны из группы, состоящей из -О-, -С(О)-, -ОС(О)-, -С(О)О-, -ΝΒ-, -8(0)η-, <(0)ΝΒ'-, -ΝΒΌ(0)-, -ΝΒΌ(0)ΝΒ'-, -ΝΒΌ (8)ΝΒ'-, <(=ΝΒ>ΝΒ'-, -ΝΒ№(=ΝΒ')-, -0^0)-ΝΒ'-, -ΝΒ№(0)-0-, -И=С (Χα)-ΝΒ'-, -ΝΒ№(Χ3)=Ν-, -Ρ(0) (0Β')-0-, -0-Ρ(0)(0Β')-, -8(О)ПСВ'В-, -8(0)η-ΝΒ'-, -ΝΒ'-8(0)η-, -8-8- и ковалентной связи; где η равно 0, 1 или 2; и
Β, Β' и Β'', в каждом отдельном случае, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалке нила, замещенного циклоалкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, гетероарила и гетероцикла; при условии, что по меньшей мере один из Ха, Υ'1. Υ1’ или Ζ не является ковалентной связью, или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству.
Предпочтительно X означает алкилен, возможно замещенный одной, двумя или тремя гидроксигруппами; алкилен, в котором один, два или три атома углерода заменены атомом кислорода; -алкиленфенилен-алкилен-, в котором фениленовое кольцо возможно замещено одним или двумя атомами хлора или фтора.
Изобретение также относится к соединению, в котором X означает нонан-1,9-диил, октан-1,8-диил, пропан-1,3-диил, 2-гидроксипропан-1,3-диил или 5-оксанонан-1,9-диил;
к соединению, в котором Β46 означает 3-пиперидинил, 4-пиперидинил или 3-пирролидинил, возможно замещенные 1 -3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалке нила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, гетероцикла, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила и за мещенного алкинила;
к соединению, в котором Β46 и Β47 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо пиперидина или пирролидина, возможно замещенное 1 -3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, гетероцикла, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, алкила, замещенного алкила, алкени ла, замещенного алкенила, алкинила и замещенного алкинила;
к соединению, в котором Β46 и Β47 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют простой аза-краун-эфир, и к соединению, в котором Β46 и Β47 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу формулы
СНз
М^СНЗ У а также к соединению, в котором Β46 и Β47 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу формулы
- 2 006437
В другом своем аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение изобретения, или его фармацевтически приемлемую соль, или пролекарство.
Изобретение также относится к соединению формулы где •θ 46
К означает алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил или гетероцикл,
К47 означает алкил, замещенный алкил, арил, ацил, гетероцикл или -СООК50, в котором К50 означает алкил, или
К46 и К47 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, возможно замещенный 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероцикла, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -8О-алкила, -8Озамещенного алкила, -8О-арила, -8О-гетероарила, -8О2-алкила, -8О2-замещенного алкила, -8О2-арила, -8О2-гетероарила, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила и замещенного алкинила,
X означает группу формулы
в которой т означает целое число от 0 до 20,
Ха, в каждом отдельном случае, выбран из группы, состоящей из -О-, -8-, -ΝΚ-, -С(О)-, -С(О)О-, -С(О)ЦК-, -С(8)-, -С(8)О-, -С(8^К- или ковалентной связи,
Ζ, в каждом отдельном случае, выбран из группы, состоящей из алкилена, замещенного алкилена, циклоалкилена, замещенного циклоалкилена, алкенилена, замещенного алкенилена, алкинилена, замещенного алкинилена, циклоалкенилена, замещенного циклоалкенилена, арилена, гетероарилена, гетероциклена или ковалентной связи,
Υα и Уь, в каждом отдельном случае, выбраны из группы, состоящей из -О-, -С(О)-, -ОС(О)-, -С(О)О-, -ΝΚ-, -8(О)П-, -С(О)№'-, -№'С(О)-, -№'С(О)№'-, -ΝΚΌ (8) ΝΚ'-, -С(=№' )-ΝΚ'-, -ΝΚ'С(=КК')-, -ОС(О)-№'-, -ΝΚ' -С(О)-О-, -Ν=αΧα)-ΝΚ'-, -ΝΚ'^(Χα)=Ν-, -Ρ (О) (ОК' ) -О-, -О-Р (О) (ОК' ) -, -8(О)ПСК'К-, -8(О)П-ХК'-, -ХК'-8(О)П-, -8-8- и ковалентной связи; где η равно 0, 1 или 2; и
К, К' и К'', в каждом отдельном случае, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, гетероарила и гетероцикла; при условии, что по меньшей мере один из Ха, Уа, Уь или Ζ не является ковалентной связью, или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарству, полезным для лечения заболевания у млекопитающих, опосредованного мускариновым рецептором.
Изобретение также предусматривает применение вышеописанных соединений для получения лекарственного средства для лечения заболевания у млекопитающих, опосредованного мускариновым рецептором. При этом заболеванием, в частности, является недержание мочи, хроническое обструктивное заболевание легких, астма, повышенное слюноотделение, нарушение познавательной способности, нечеткость зрения или синдром раздраженной толстой кишки.
Изобретение также охватывает соединения
и их соли.
Обнаружено, что соединения мочевины данного изобретения метаболически более стабильны, чем соединения, у которых отсутствуют такие функциональные группы мочевины.
- 3 006437
Соответственно, соединения данного изобретения имеют более продолжительный метаболический период полужизни и/или более продолжительный период действия ίη νίνο, что может снижать требуемую для введения дозу или может снижать вероятность образования нежелательных метаболитов.
Подробное описание изобретения
Если не указано особо, следующие термины имеют следующие значения. Любые не охарактеризованные термины имеют свои общепризнанные в данной области значения.
Термин «алкил» относится к монорадикалу с разветвленной или прямой насыщенной углеводородной цепью, предпочтительно содержащей от 1 до 40 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода и даже более предпочтительно 1-6 атомов углерода. Примерами для указанного термина служат такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, н-гексил, н-децил, тетрадецил и тому подобное.
Термин замещенный алкил относится к алкильной группе, определенной выше, в которой один или более атомов углерода в алкильной цепи возможно заменены на гетероатом, такой как -О-, -8(0)η(где η равно 0-2), -ΝΚ- (где Я означает водород или алкил), и имеющей от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероцикла, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -8О-алкила, -8О-арила, -80-гетероарила, -8О2-алкила, -8О2-арила, -8О2-гетероарила и -ΝΚ/'Κ.1’. где Яа и Яь могут быть одинаковыми или различными и выбраны из водорода, возможно замещенного алкила, циклоалкила, алкенила, циклоалкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероцикла. Примерами указанного термина являются такие группы, как гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метиламиноэтил, 3-диметиламинопропил, 2-сульфонаминдоэтил, 2-карбоксиэтил и тому подобное.
Термин алкилен относится к бирадикалу с разветвленной или прямой насыщенной углеводородной цепью, предпочтительно содержащей от 1 до 40 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода и даже более предпочтительно 1 -6 атомов углерода. Примерами указанного термина служат такие группы, как метилен (-СН2-), этилен (-СН2СН2-), изомеры пропилена (например, -СН2СН2СН2- и -СН(СН3)СН2-) и тому подобное.
Термин замещенный алкилен относится к алкиленовой группе, которая определена выше, имеющей от 1 до 5 заместителей, и предпочтительно 1 -3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероцикла, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -8О-алкила, -80-замещенного алкила, -80-арила, -80-гетороарила, -8О2-алкила, -8О2-замещенного алкила, -8О2-арила и -8О2-гетероарила. Кроме того, такие замещенные группы алкилена включают группы, в которых 2 заместителя на группе алкилена конденсируются с образованием одной или более групп циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероциклических или гетероалрильных групп, конденсированных с группой алкилена. Предпочтительно, такие конденсированные группы содержат от 1 до 3 конденсированных кольцевых структур.
Термин алкокси относится к группам алкил-О-, алкенил-О-, циклоалкил-О-, циклоалкенил-О- и алкинил-О-, в которых алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил и алкинил являются такими, как определено в описании. Предпочтительными группами алкокси являются алкил-О- и включают в качестве примера метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, вторич.-бутокси, нпентокси, н-гексокси, 1,2-диметилбутокси и тому подобное.
Термин замещенный алкокси относится к группам: замещенный алкил-О-, замещенный алкенилО-, замещенный циклоалкил-О-, замещенный циклоалкенил-О- и замещенный алкинил-О-, в которых замещенный алкил, замещенный алкенил, замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил и замещенный алкинил являются такими, как определено в описании.
Термин «алкенил» относится к монорадикалу с разветвленной или прямой ненасыщенной углеводородной группой, предпочтительно содержащей от 2 до 40 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 1 0 атомов углерода и даже более предпочтительно 2-6 атомов углерода и имеющей по крайней мере 1 и предпочтительно 1-6 положений винильных ненасыщенностей. Предпочтительные группы алкенила включают этенил (-СН=СН2), н-пропенил (-СН2СН=СН2), изопропенил (-С(СН3) =СН2) и тому подобное.
Термин «замещенный алкенил» относится к алкенильной группе, которая определена выше, содержащей от 1 до 5 заместителей, а предпочтительно 1 -3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксилалкила, тиоа
- 4 006437 рилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероцикла, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -80-алкила, -80-замещенного алкила, -80-арила, -80-гетероарила, -8О2-алкила, -8О2-замещенного алкила, -8О2-арила и -8О2-гетероарила.
Термин «алкенилен» относится к бирадикалу с разветвленной или прямой ненасыщенной углеводородной группой, предпочтительно содержащей от 2 до 40 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 10 атомов углерода и даже более предпочтительно 2-6 атомов углерода и имеющей по крайней мере 1 и предпочтительно 1-6 положений винильных ненасыщенностей. Примерами указанного термина служат такие группы, как этенилен (-СН=СН-), изомеры пропенилена (например, -СН2СН=СН- или -С(СН3)=СН-) и тому подобное.
Термин «замещенный алкенилен» относится к алкениленовой группе, которая определена выше, содержащей от 1 до 5 заместителей, а предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероцикла, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -8О-алкила, -80-замещенного алкила, -80-арила, -80-гетероарила, -8О2-алкила, -8О2-замещенного алкила, -8О2-арила и -8О2-гетероарила. Кроме того, такие замещенные группы алкенилена включают группы, в которых 2 заместителя на группе алкенилена конденсированы с образованием одной или более групп циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероциклической или гетероарильной групп, конденсированных с алкениленовой группой.
Термин алкинил относится к монорадикалу ненасыщенного углеводорода, предпочтительно содержащего от 2 до 40 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 20 атомов углерода и даже более предпочтительно 2-6 атомов углерода и имеющего по крайней мере 1 и предпочтительно 1-6 положений ацетиленовых ненасыщенностей (тройная связь). Предпочтительные группы алкинила включают этинил (-С=СН), пропаргил (-СН2С=СН) и тому подобное.
Термин замещенный алкинил относится к алкинильной группе, которая определена выше, имеющей от 1 до 5 заместителей, а предпочтительно 1 -3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероцикла, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -80-алкила, -80-замещенного алкила, -80-арила, -80-гетероарила, -8О2-алкила, -8О2-замещенного алкила, -8О2-арила и -8О2-гетероарила.
Термин «алкинилен» относится к бирадикалу ненасыщенного углеводорода, предпочтительно содержащего от 2 до 40 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 1 0 атомов углерода и наиболее предпочтительно 2-6 атомов углерода и имеющего по крайней мере 1 и предпочтительно 1 -6 положений ацетиленовых ненасыщенностей (тройная связь). Предпочтительные группы алкинилена включают этинилен (-С=С-), пропаргилен (-СН2С=С-) и тому подобное.
Термин замещенный алкинилен относится к алкиниленовой группе, которая определена выше, имеющей от 1 до 5 заместителей, а предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероцикла, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -80-алкила, -80-замещенного алкила, -80-арила, -80-гетероарила, -8О2-алкила, -8О2-замещенного алкила, -8О2-арила и -8О2-гетероарила.
Термин арил относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе, состоящей из 6-20 атомов углерода, содержащей одно кольцо (например, фенил) или поликонденсированные кольца (например, нафтил или антрил). Предпочтительные арилы включают фенил, нафтил и тому подобное. Если не ограничено определением для арильного заместителя, такие арильные группы возможно замещены 1 -5 заместителями, предпочтительно 1 -3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из ацилокси, гидрокси, тиола, ацила, алкила, алкокси, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, замещенного алкила, замещенного алкокси, замещенного алкенила, замещенного алкинила, замещенного циклоалкила, замещенного циклоалкенила, амино, замещенного амино, аминоацила, ациламино, алкарила, арила, арилокси, азидо, карбоксила, карбоксилалкила, циано, галогена, нитро, гетероарила, гетероарилокси, гетероцикла, гетероциклоокси, аминоацилокси, оксиациламино, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, -80-алкила, -80-замещенного алкила, -80-арила, -80
- 5 006437 гетероарила, -8О2-алкила, -8О2-замещенного алкила, -8О2-арила, -8О2-гетероарила и тригалогенметила. Предпочтительные заместители арила включают алкил, алкокси, галоген, циано, нитро, тригалогенметил и тиоалкокси.
Термин «арилен» относится к бирадикалу, полученному из арила (включая замещенный арил), который охарактеризован выше, и примером бирадикала являются 1,2-фенилен, 1,3-фенилен, 1,4-фенилен, 1,2-нафтилен и тому подобное.
Термин «амино» относится к группе -ΝΗ2.
Термин «замещенный амино» относится к группе -ΝΚΚ, в которой каждый К независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, гетероарила и гетероцикла, при условии, что оба К не являются водородами.
Термин «циклоалкил» относится к циклическим алкильным группам, имеющим от 3 до 20 атомов углерода и содержащим одно циклическое кольцо или поликонденсированные кольца. Такие циклоалкильные группы включают, например, одиночные кольцевые структуры, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и тому подобное, или поликольцевые структуры, такие как адамантанил и тому подобное.
Термин «замещенный циклоалкил» относится к циклоалкильным группам, имеющим от 1 до 5 заместителей, предпочтительно 1 -3 заместителя, выбранным из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероцикла, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -8О-алкила, -80-замещенного алкила, -80-арила, -80-гетероарила, -8О2-алкила, -8О2-замещенного алкила, -8О2-арила и -8О2-гетероарила.
Термин циклоалкенил относится к циклическим алкенильным группам, содержащим от 4 до 20 атомов углерода, имеющим одно циклическое кольцо и по крайней мере одно положение ненасыщенности в кольце. Примеры подходящих циклоалкенильных групп включают, например, циклобут-2-енил, циклопент-3-енил, циклоокт-3-енил и тому подобное.
Термин «замещенный циклоалкенил» относится к циклоалкенильным группам, имеющим от 1 до 5 заместителей, а предпочтительно 1 -3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероцикла, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -8О-алкила, -80-замещенного алкила, -80-арила, -80-гетероарила, -8О2-алкила, -8О2-замещенного алкила, -8О2арила и -8О2-гетероарила.
Термин галоген относится к фтору, хлору, брому и йоду.
Термин «гетероарил» относится к ароматической группе, содержащей 1-15 атомов углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы по крайней мере в одном кольце (если имеется больше одного кольца). Если не ограничено определением гетероарильного заместителя, такие гетероарильные группы возможно замещены 1 -5 заместителями, предпочтительно 1 -3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из ацилокси, гидрокси, тиола, ацила, алкила, алкокси, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, замещенного алкила, замещенного алкокси, замещенного алкенила, замещенного алкинила, замещенного циклоалкила, замещенного циклоалкенила, амино, замещенного амино, аминоацила, ациламино, алкарила, арила, арилокси, азидо, карбоксила, карбоксилалкила, циано, галогена, нитро, гетероарила, гетероарилокси, гетероцикла, гетероциклоокси, аминоацилокси, оксиациламино, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, -80-алкила, -80-замещенного алкила, -80-арила, -80-гетероарила, -8О2-алкила, -8О2-замещенного алкила, -8О2-арила, 8О2-гетероарила и тригалогенметила. Предпочтительные арильные заместители включают алкил, алкокси, галоген, циано, нитро, тригалогенметил и тиоалкокси. Такие гетероарильные группы могут содержать одно кольцо (например, пиридил или фурил) или поликонденсированные кольца (например, индолизинил или бензотиенил). Предпочтительные гетероарилы включают пиридил, пирролил и фурил.
Термин «гетероарилен» относится к бирадикалу, полученному из гетероарила (включая замещенный гетероарил), который определен выше, и примерами являются группы 2,6-пиридилен, 2,4пиридинилен, 1,2-хинолинилен, 1,8-хинолинилен, 1,4-бензофуранилен, 2,5-пиридинилен, 2,5-индоленил и тому подобное.
Термин «гетероцикл» или «гетероциклический» относится к насыщенному или ненасыщенному монорадикалу, имеющему одно кольцо или поликонденсированные кольца, содержащему в кольце от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 1 0 гетероатомов, предпочтительно 1 -4 гетероатома, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода. Если не ограничено определением для гетероциклического заместителя,
- 6 006437 такие гетероциклические группы возможно могут быть замещены 1-5, предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероцикла, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -8О-алкил, -80-замещенного алкил, -80-арила, -80гетероарила, -8О2-алкила, -8О2-замещенного алкила, -8О2-арила и -8О2-гетероарила. Такие гетероциклические группы могут иметь одно кольцо или поликонденсированные кольца. Предпочтительные гетероциклы включают морфолино, пиперидинил и тому подобное.
Примеры азотсодержащих гетероарилов и гетероциклов включают, но не ограничиваясь ими, пиррол, тиофен, фуран, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, индолин, морфолин, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофен и тому подобное, а также Ν-алкоксиазотсодержащие гетероциклы.
Термин «гетероциклен» относится к бирадикальной группе, полученной из гетероцикла, который раскрыт в описании, и примерами гетероциклена являются группы 2,6-морфолино, 2,5-морфолино и тому подобное.
Термин тиол относится к группе -8Н.
Что касается любой из описанных выше групп, которые содержат один или более заместителей, понятно, что такие группы не содержат никаких заместителей, структуры которых являются стерически невыгодными и/или синтетически невозможными. Кроме того, соединения данного изобретения включат все стереохимические изомеры, являющиеся результатом замещения в названных соединениях.
Если не указано особо, все диапазоны, указанные в описании, включают установленные значения конечных точек.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и не являются биологически или другим образом нежелательными. Во многих случаях соединения данного изобретения способны образовывать соли кислот и/или оснований благодаря присутствию амино и/или карбоксильных групп или групп, подобных им.
Фармацевтически приемлемые аддитивные соли основания могут быть получены из неорганических или органических оснований. Соли, полученные из неорганических оснований, включают только в качестве примера, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния. Соли, полученные из органических оснований, но не ограничиваясь ими, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, таких как алкиламины, диалкиламины, триалкиламины, замещенные алкиламины, ди(замещенный алкил)амины, три(замещенный алкил)амины, алкениламины, диалкениламины, триалкениламины, замещенные алкениламины, ди(замещенный алкенил)амины, три(замещенный алкенил)амины, циклоалкиламины, ди(циклоалкил)амины, три(циклоалкил)амины, замещенные циклоалкиламины, дизамещенный циклоалкиламин, тризамещенные циклоалкиламины, циклоалкениламины, ди(циклоалкенил)амины, три(циклоалкенил)амины, замещенные циклоалкениламины, дизамещенные циклоалкениламины, тризамещенные циклоалкениламины, ариламины, диариламины, триариламины, гетероариламины, дигетероариламины, тригетероариламины, гетероциклические амины, дигетероциклические амины, тригетероциклические амины, смешанные ди- и триамины, в которых по крайней мере два из заместителей в амине различаются и выбраны из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероцикла и тому подобное. Также включают амины, в которых два или три заместителя вместе с азотом амина образуют гетероциклическую или гетероарильную группу. Примеры подходящих аминов включают, только в качестве примера, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, три(изопропил)амин, три(н-пропил)амин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, Ν-алкилглюкамины, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, морфолин, Ν-этилпиперидин и тому подобное. Также следует понимать, что в практике данного изобретения будут полезны другие производные карбоновых кислот, например, амиды карбоновых кислот, включая карбоксамиды, низшие алкилкарбоксамиды, диалкилкарбоксамиды и тому подобное.
Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот могут быть получены из неорганических и органических кислот. Соли, полученные из неорганических кислот, включают соли хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и тому подобное. Соли, полученные из органических кислот, включают соли уксусной кислоты, пропионовой кислоты, гликолевой кислоты, пировиноградной кислоты, щавелевой кислоты, яблочной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, бензойной кислоты, коричной кислоты, миндальной кислоты, метансульфоновой ки
- 7 006437 слоты, этансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, салициловой кислоты и тому подобное.
Термин «фармацевтически приемлемый катион» относится к катиону фармацевтически приемлемой соли.
Термин «защитная группа» или «блокирующая группа» относится к любой группе, которая, когда связана с одной или более гидроксильными, тиольными, амино или карбоксильными группами соединений (включая их промежуточные соединения), препятствует протеканию реакций с участием данных групп, и что защитная группа может быть удалена обычными химическими или ферментативными стадиями для повторного получения гидроксильной, тиольной, амино или карбоксильной группы. Отдельные используемые удаляемые блокирующие группы не являются существенными, а предпочтительные удаляемые гидроксилблокирующие группы включают общепринятые заместители, такие как аллил, бензил, ацетил, хлорацетил, тиобензил, бензилидин, фенацил, трет-бутилдифенилсилил и любую другую группу, которая может быть химически введена в гидроксильную функциональную группу и позднее избирательно удалена или химическими, или ферментативными способами в мягких условиях, совместимых с природой продукта. Предпочтительные удаляемые тиольные блокирующие группы включают дисульфидные группы, ацильные группы, бензильные группы и тому подобное. Предпочтительные удаляемые аминоблокирующие группы включают общепринятые заместители, такие как трет-бутилоксикарбонил (ΐ-ВОС), бензилоксикарбонил (ΟΒΖ), флуоренилметоксикарбонил (ТМОС), аллилоксикарбонил (АТОС) и тому подобное, которые могут быть удалены в обычных условиях, совместимых с природой продукта. Предпочтительные карбоксильные защитные группы включают сложные эфиры, такие как метиловый, этиловый, пропиловый, трет-бутиловый и так далее, которые могут быть удалены при мягких условиях, совместимых с природой продукта.
Термин возможный или возможно подразумевает, что впоследствии описанное явление, условие или заместитель может или не может иметь место и что описание включает отдельные случаи, в которых названное явление или условие реализуется, и отдельные случаи, при которых оно не реализуется.
Термин «инертный органический растворитель» означает растворитель, который является инертным в условиях проводимой реакции, описываемых в совокупности, и который, например, включает бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диметилформамид, хлороформ, хлористый метилен, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и тому подобное. Если не указано иное, используемые в описанных реакциях растворители являются инертными растворителями.
Термин «лечение» подразумевает любое лечение патологического состояния у млекопитающих, особенно человека, и включает:
(ί) предупреждение появления у субъекта патологического состояния, который предрасположен к такому состоянию, но которое еще не было диагностировано, и, соответственно, лечение представляет профилактику патологического состояния;
(ίί) ингибирование патологического состояния, то есть купирование его развития;
(ίίί) ослабление патологического состояния, то есть индуцирование регрессии патологического состояния или (ίν) ослабление состояний, опосредованных патологическим состоянием.
Термин патологическое состояние, которое модулируется в результате лечения лигандом охватывает все болезненные состояния (то есть патологические состояния), которые, как в основном признано в данной области, вообще успешно лечатся лигандом мускариновых рецепторов, и такие болезненные состояния, которые, как было установлено, успешно лечат соединением изобретения. Такие патологические состояния, только в качестве примера, включают хроническое обструктивное заболевание легких, хронический бронхит, синдром раздраженной толстой кишки, недержание мочи и тому подобное, которые лечат у млекопитающих.
Термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения, которое является достаточным для эффективного лечения, как описано выше, если введено млекопитающему при необходимости такого лечения. Терапевтически эффективное количество изменяется в зависимости от субъекта и патологического состояния, которое лечат, веса и возраста субъекта, тяжести патологического состояния, способа введения и тому подобное, что легко может быть установлено специалистом в данной области.
Термин линкер, обозначенный символом X, относится к группе или группам, которые ковалентно соединяют Ц и Ь2. Кроме того, линкер может быть или хиральной, или ахиральной молекулой. Однако термин «линкер» не распространяется на покрытые твердые инертные носители, такие как гранулы, стеклянные частицы, волокна и тому подобное. Однако понятно, что, если требуется, соединения данного изобретения могут быть присоединены к твердому носителю. Например, такое присоединение к твердым носителям может быть осуществлено для использования в способах разделения и очистки и при аналогичных применениях.
«Пролекарство» означает любое соединение, которое высвобождает активное исходное лекарственное вещество формулы (I) ίη νίνο, если такое лекарственное средство введено млекопитающему. Проле
- 8 006437 карства соединения формулы (I) получают модифицированием функциональных групп, присутствующих в соединении формулы (I) так, чтобы модификации могли быть разрушены ίη νινο с высвобождением основного соединения. Пролекарства включают соединения формулы (I), в которых гидрокси, амино или сульфгидрильная группа соединения (I) связана с любой группой, которая может отщепляться ίη νινο, чтобы регенерировать свободную гидроксильную, амино или сульфгидрильную группу, соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваясь ими, сложные эфиры (например, производные ацетата, формиата и бензоата), карбаматы (например, Ν,Ν-диметиламинокарбонил) гидрокси функциональных групп в соединениях формулы (I) и тому подобное.
Тогда как общее описание данного изобретения представлено в «Кратком описании изобретения», отдельные соединения формулы (I) могут быть предпочтительными. Перечисленные в описании особые и предпочтительные значения для радикалов, заместителей и диапазонов являются только иллюстрацией; они не исключают других определенных значений или других величин в определенных диапазонах для радикалов и заместителей.
Предпочтительно, Я46 означает алкил или замещенный алкил; Я47 означает алкил, замещенный алкил или гетероцикл; или Я46 и Я47 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл.
Предпочтительно, Ь2 представляет группу формулы А1-А241, приведенную в следующей таблице. Предпочтительно, Ь2 связан с X через неароматический атом азота Ь2 (например, азот вторичного амина).
N0. Νο.
ΑΙ Не используется А2 ОН снэ ОН
АЗ . * А4 ν-Ν СНа
А5 Не используется г Аб
А7 Не используется АЗ 04
А9 ы сн3 А нас А10 но
- 9 006437
ан η2ν сА А12 X)
А13 но но ОН ОН А14 Не используется
А15 Не используется А16 Не используется
А17 СНз СЮ А18 но
А19 Не используется А20 С Е V-/
А21 А22
А23 н XX N А24 Не используется
А25 О у-ΝΗ СГЪ А26
А27 .о. .сн3 Н3С^ — н А28 ОХО
А29 Не используется АЗО Не используется
А31 νΟ*~ΧΖ} А32 Не используется
АЗЗ Со А34 (Р
- 10 006437
- 11 006437
А57 Не используется
А59 ν'Ό .СН3
Α6Ι -ί
А63 Не используется
А65 /ν/Α νν \=/
А67 2 к—\ ι—·. '-'Х?
А69 ь/ он
А71 ΌΟ
А73 ον Ν-СНэ
А75 ΟΌ
А77 ΟχΟ 1 СНз
А79 Не используется
Α8Ι Ον,..
А83 сЛх
А58 Не используется 3
А60 ох- о
А62 О-ОТЭ
А64 νΌ осНз
А66 СР”
А68 /Д' ' |' \ » Ό-О
А70 οος Ν-СНз
А72 ОН СЮ
А74 >---\ Ν—л, Ν Ν—/ \—/ Ν=ν
А76 Οζ* СНз
А78 ссо
А80 Не используется
А82 ςρ^·
А84 Ο-Ό
- 12 006437
А85 Не используется Α86 Не используется
А87 Α88 9 ’ 1 .он Ν
А89 Ν <ц (8) <&) ΟΗ(Κ) Α90 αο
Α9Ι Α92 Не используется
Α93 Α94
Α95 ^47''/Ο^Η3 н3с-° Α96 οο
Α97 НэС0 А98 о ΗΝ,^/ЧаЧу СНз О
Α99 А100
Α101 Не используется А102 Не используется
Α103 АКИ N N О
Α105 А106 Не используется
Α107 сСо А108
км.СН,
- 13 006437
А109 «ио
Α111 Не используется
Α113 ί
ΑΙ15 НдС—
Α117 Л», *
Α1Ι9 ςΛ* о\>
Α121 ,аХг> СНЭ
Α123 Ν-СНз О=( СН3
Α125 (К) . <к> Г а нН<к> \—·Ν (3)
А127 „сн3 1
ΑΙ29 Не используется
ΑΙ31 оУо
АПО Не используется
Α112
Α114 Η,Ν л У^м-сн’ о
Α116 Не используется
А118 ι ι
А120 О „ Н СН3
А122 /к -СН3 и
А124 .^-СНз Η^Ν-γ° О
А126 СНз н3с-|—о __/ СНз у о
ΑΙ28 Не используется
А130 Ηοχν/'''-Ν--'\/ΟΗ
А132 &
- 14 006437
ΑΙ33 N—ν ИзС N—< Ν—СНэ нэс нэсг
А135 с/о
А137 о о
А139 Не используется
А141
А143 Не используется
А145 σ°
А147 1 Не используется
А149
А151
А153 1—Ν_Λτ'''\ ί-ο οζ
Α134 Ε О -Η /
Α136 Не используется
Α138
А140
Α142 н3сч о
Γ\?Ϊ7 ПЛ дснз к ТТ ОНаС СН3 Ν / НэС
Α144
ΑΙ46 Не используется '
Α148
ΑΙ50
Α152
Α154 н’сЛм^м— НзС-^
- 15 006437
А155 О'-ЛЭ
А157
А159 Не используется
А161 О Η30''Νχ^^^>0Η г
А163 Не используется
А165 “*>Ο
А167 Не используется
А169 ч-ДО но
А171 О-В
А173 Не используется
А175 1
А156 Ν—< |
А158 Не используется
А160
А162
А164 НО
А166 ОХ)
А168 О/ОО
А170 Не используется
А172 СН3 НО
А174 НэС—г/ \
А176 Не используется
- 16 006437
А177 СГОЗ
А179
ΑΙ81 Не используется
А183
А185
А187 Не используется
А189
Α19Ι Не используется
А193
А195 Не используется
А197
А199 Ж' н
Α20Ι Не используется
А203 ΝΟΰ; X
А178 НО снэ
А180 /~Х ГУ \___/
А182 НзС-<^)
А184 Не используется
А186
А188
ΑΙ90 ЬЮю ЙД-СНз ($) сн3 сн3
А192 СХО г СНЭ
А194 Γί сн3^эу^сн3
А196 Не используется
А198 ОН
А200 сн? Н^Ν—СН$
А202 Не используется
А2О4 схо
- 17 006437
А2О5 ОН. А Бу А206 Не используется
А2О7 Не используется А2О8 ^в> н*(5>
А209 А210 ОСО
Α2Ι1 А212 гэ СНз сн£
А213 А214 ОадХ)
А215 А216 Не используется
А217 о / V А218 он
А219 Не используется А220 Не используется
Α22Ϊ А222
А223 А224 сн3 N СНЭ
М
А225 Не используется А226 Не используется
А227 (Л СНЭ А228 О снэ
Г N— ΝΗ
О О
- 18 006437
А229 ОСнзХХ-^'НнСНз А23О СН3 (1 1 («Л 'ОХ^'ЫНСНз
А231 С„3 А232 он
А233 Не используется А234 Не используется
А235 А236 Не используется
А237 Не используется А238 ^^Х-ЯСНз
А239 ОН^/х. сн3 N А240 Не используется
А241 Не используется
Предпочтительно, Ь2 также может означать группу формул А301-А4 39, которая представлена в следующей таблице.
Предпочтительно, Ь2 присоединен к X через неароматический атом азота (например, азот вторичного амина) Ь2.
- 19 006437
- 20 006437
- 21 006437
- 22 006437
- 23 006437
- 24 006437
- 25 006437
- 26 006437
Предпочтительно, Ь2 также может представлять группу формул А501 - А523, приведенную в следующей таблице. Предпочтительно, Ь2 присоединен к X через неароматический атом азота Ь2-
Νο. Ц Νο.
А501 нПлО А502 N
А5ОЗ о 1 А 504 О. N 1
А505 А506
У
С/ С/
А5О7 о А5О8 м'О/ЧХ'н
- 27 006437
А5О9 ссо А510
А511 Не используется А512 \| ч
А513 Сч N Чэ А514 —О X
А515 ΟΗθ * А516 04 /
А517 σ Юк / А51« Не используется
А519 Ο8Ηι 7 — Ν ΟΝ А520 .....0
А521 ф-ю к 1 А522 Я \ / λ о '—'
А523 А524 \Л °“\ /~\
А525 А526 <ΧΓΟ
А527 ( ч А528 СвНп'-щ 1
А529 1 г А530 6уо
А531 №Ч /—\ А532 О» X__/
- 28 006437
А533 НО. ъ
А535 НО. \ 11 /Ν
А537 ίλ-'„ Ηά /
А539 9 ιΰ ΖΝ / »
А541 о.
А543 ο2ν ч N .. '............
А545 Ψ °У° —•Ν к
А547 оо
А549 Скк]
А551 к
А553 ^5 ν· Ο,^Αι/^Ν ОН
А555 Р но ό
А534 г о
А536 Ηά /
А538 9 Ч /
А54О Ро Ν(Τ \/Ν
А542 θ12Η25~Ν а
А544 а
А546
А548 осР -
А550 |Т\-4Г ό
А552
А554 Vм 1 сг
А556 ,р НгН \Чд^-/ О ΐΟΝ
- 29 006437
А557 ν-ν Ο=<
А559 ο ^_ζΝ
А561 %
А563
А565 οΑΟ 6-0
А567 Не используется
А569 ΟΗ^γ''
А571 г-Ν Ν Ν—' \ Λ Λ
А573 7α \ 01 \ /—ζ
А575
А577 он
А579
Α558 Ο \1 Ο
Α56Ο Ί
Α562 Ό η2ν
Α564 ο Ν 1
Α566 Не используется
Α568
Α570 О ^-0 /
Α572 ο·/Χ>
Α574 ,Ίο
Α576 ψ ΟγΟ τ>
Α578 РзС^О τ>
Α58Ο /> ε / ν Μί)/
- 30 006437
А581 А582 Не используется
А583 _он о А584 но ,он X но /Ν
А585 о А586 Не используется
А587 о А588 О ίτ-ζ оА
А589 1 О А59О
Более предпочтительным значением Ь2 является А234, А3 63, А364, А153, А28, А324, А329, А562, А87 или А239.
Предпочтительными значениями X являются алкилен, возможно замещенный одной, двумя или тремя гидроксильными группами, алкилен, в котором один, два или три атома углерода заменены атомом кислорода, -алкилен-фенилен-алкилен-, в котором фениленовое кольцо возможно замещено одним или двумя атомами хлора или фтора.
Другим предпочтительным значением X является алкиленовая группа, содержащая от 3 до 20 атомов углерода; где один или более атомов углерода (например, 1, 2, 3 или 4) в группе алкилена возможно заменены -О-; и где цепь возможно замещена по углероду одним или более гидроксилами (например, 1, 2, 3 или 4).
Другим предпочтительным значением X является алкиленовая группа, содержащая от 6 до 15 атомов углерода; где один или более атомов углерода (например, 1, 2, 3 или 4) в группе алкилена возможно заменены -О-; и где цепь возможно замещена по углероду одним или более гидроксилами (например, 1 , 2, 3 или 4).
Следующее предпочтительное значение X представляет нонан-1,9-диил, октан-1,8-диил, пропан1,3-диил, 2-гидроксипропан-1,3-диил или 5-оксанонан-1,9-диил.
Еще одно предпочтительное значение X представляет группу следующей формулы:
в которой кольцо фенила возможно замещено 1 , 2 или 3 атомами фтора.
Другое предпочтительное значение X представляет группу одной из следующих формул:
- 31 006437
Предпочтительной группой соединений формулы (I) являются соединения, в которой Я2 выбран из формул (ί) и (ίίί) и в которой К'' означает связь или метилен.
Предпочтительной группой соединений формулы (I) являются соединения, в которой Я2 является формулой (1); Я3 означает водород, метил, этил, пропил, изопропил, фтор или трифторметил; а К'' означает связь или метилен.
Предпочтительной группой соединений формулы (I) являются соединения, в которой Я2 является формулой (ίίί); Я6, Я7 и Я8, каждый означает водород, метил, этил, пропил, изопропил, фтор или трифторметил; а К'' означает связь или метилен.
Предпочтительной группой соединений являются соединения формулы (I), в которой Я46 означает алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил или гетероцикл; Я47 означает алкил, замещенный алкил, арил, ацил, гетероцикл или -СООЯ50, где Я50 означает алкил; или Я46 и Я47 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл.
Предпочтительной группой соединений являются соединения формулы (I), в которой Ь2 означает группу формулы (б), в которой Я46 и Я47 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, который замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероцикла, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -8О-алкила, -8О-замещенного алкила, -8О-арила, -8О-гетероарила, -8О2-алкила, 8О2-замещенного алкила, -8О2-арила, 8О2-гетероарила, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила и замещенного алкинила.
Более предпочтительной группой соединений являются соединения формулы (I), в которой Ь2 означает группу формулы (б), в которой Я46 и Я47 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, который замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксилалкила, гидроксиамино, алкоксиамино, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила и замещенного алкинила.
Предпочтительной группой соединений являются соединения формулы (I), в которой Ь2 означает группу формулы (б), в которой Я46 и Я47 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, который замещен 1 -5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила и замещенного алкинила.
Предпочтительной группой соединений являются соединения формулы (I), в которой Ь2 означает группу формулы (б), в которой по крайней мере один из Я46 и Я47 индивидуально или Я46 и Я47, взятые вместе, означают группу, которая содержит основной атом азота (например, предпочтительно атом азота с рКа по крайней мере приблизительно 5, более предпочтительно по крайней мере 6 или наиболее предпочтительно по крайней мере приблизительно 7).
Предпочтительной группой соединений являются соединения формулы (I), в которой Ь2 представляет группу формулы (б), в которой Я46 означает гетероцикл, возможно замещенный 1 -5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного 47 алкенила, алкинила и замещенного алкинила; и Я означает алкил, замещенный алкил, ацил или СООЯ50.
Предпочтительной группой соединений являются соединения формулы (I), в которой Ь2 означает группу формулы (б), в которой, Я46 означает алкил, который замещен группой, которая содержит основной атом азота (например, предпочтительно атом азота с рКа по крайней мере приблизительно 5, более предпочтительно по крайней мере 6 или наиболее предпочтительно по крайней мере приблизительно 7).
Предпочтительной группой соединений являются соединения формулы (I), в которой Ь2 представ
- 32 006437 ляет группу формулы (б), в которой К46 означает алкил, который возможно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, гетероцикла, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, ΝΚ/'Κ.1’. где Ка и Кь могут быть одинаковыми или различными и выбраны из водорода, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, алкенила, циклоалкенила, алкинила и герероцикла.
Предпочтительной группой соединений являются соединения формулы (I), в которой Ь2 представляет группу формулы (б), в которой К46 означает гетероцикл, который возможно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероцикла, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -8О-алкила, -80-замещенного алкила, 80-арила, -80-гетероарила, -8О2-алкила, -8О2-замещенного алкила, -8О2-арила, -8О2-гетероарила, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила и замещенного алкинила.
Предпочтительной группой соединений являются соединения формулы (I), в которой Ь2 представляет группу формулы (б), в которой К46 означает 3-пиперидинил, 4-пиперидинил или 3-пирролидинил, К46, который возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, гетероцикла, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила и замещенного алкинила.
Предпочтительной группой соединений являются соединения формулы (I), в которой К46 и К47 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо пиперидина или пирролидина, кольцо, которое возможно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, гетероцикла, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила и замещенного алкинила.
Предпочтительной группой соединений являются соединения формулы (I), в которой К46 и К47 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, который представляет собой простой азакрон эфир (например, 1-аза-12-крон-4, 1-аза-15-крон-5 или 1-аза-18-крон-6).
Предпочтительной группой соединений формулы (I) являются соединения, в которой: А означает арильное или гетероарильное кольцо; В'' означает -Ν^α-, где Ка представляет водород, алкил или замещенный алкил; К1 означает водород или алкил; К2 выбран из группы, состоящей из формул (ί), (ίί), (ίίί) или Не!:
где -— означает возможную двойную связь; п1 равно целому числу от 1 до 4; п2 равно целому числу от 1 до 3; V означает -СН-, -О-, -8(О)п3- (где п3 равно целому числу от 0 до 2), или -ΝΒ4- (где К4 означает водород, алкил, замещенный алкил, арил или гетероарил); Не! означает гетероарильное кольцо, которое возможно присоединяет лиганд к линкеру; К3 означает водород, алкил, амино, замещенный амино, -0Ка (где Ка означает водород, алкил или ацил) или ковалентную связь, присоединяющую лиганд к линкеру; К5 представляет водород, алкил, амино, замещенный амино, -ОКЬ (где Кь означает водород или алкил), арил, аралкил, гетероаралкил или ковалентную связь, присоединяющую лиганд к линкеру; К6, К7 и К8 независимо друг от друга означают водород, галоген, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, карбокси, алкоксикарбонил, алкил, возможно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, алкоксикарбонила, алкилтио, алкилсульфонила, амино, замещенного амино или ковалентной связи, присоединяющей лиганд к линкеру; К означает связь или группу алкилена; К'' означает связь, -С(О)-, 8(О)щ- (где щ равно целому числу от 0 до 2) или группу алкилена, возможно замещенную гидроксильной группой; и В представляет группу гетероциклоамино, которая возможно присоединяет лиганд к линкеру; при условии, что по крайней мере один из К5, К6, К7, К8, Не! или группы гетероциклоамино присоединяют лиганд к линкеру.
Предпочтительным соединением формулы (I) является соединение формулы (I а)
- 33 006437
(1а) в которой А, К1, К2, К, К'', В, X, К46 и К47 являются такими, как определено в описании.
Для соединения формулы (1а) предпочтительной группой соединений является та, в которой А означает фенил или пиридин и К и К представляют связь.
Для соединения формулы (1а) другой предпочтительной группой соединений является та, в которой А означает фенил или пиридин; К2 означает фенил и К и К представляют связь.
Для соединения формулы (1а) еще одной предпочтительной группой соединений является та, в которой В имеет любое из предпочтительных значений, охарактеризованных в описании.
Изобретение также относится к соединению формулы (IV)
(IV) в которой Ь2 представляет органическую группу, содержащую по крайней мере один или более (например, 1, 2, 3 или 4) первичных, вторичных или третичных аминов. Обычно амин Ь2 должен быть основным, имеющим рН по крайней мере приблизительно 5 и предпочтительно по крайней мере 6, более предпочтительно по крайней мере приблизительно 7. Природа группы Ь2 не является существенной при условии, что соединение имеет соответствующие свойства (например, растворимость, стабильность и токсичность) для его предполагаемого применения (например, в качестве лекарственного средства или фармакологического средства). Обычно группа Ь2 должна иметь молекулярную массу ниже 500 и предпочтительно приблизительно ниже 300. Кроме того, группа Ь2 предпочтительно содержит 5 или меньше доноров водородной связи (например, ОН, -ИНК- и -С(=О)ИНК-) и десять или меньше акцепторов водородных связей (например, -Ο-, -ΝΚΗ- и -8-). Предпочтительно, азот В, представленный в формуле (IV), удален от амина группы Ь2 приблизительно на 15-75 ангстрем (при обычных значениях длин связей и углов). Более предпочтительно, азот В отделен от амина группы Ь2 приблизительно на 25-50 ангстрем. Предпочтительные соединения формулы (IV) также имеют 1о§Э приблизительно между -3 и 5. Используя вышеприведенные параметры, специалисты в данной области легко смогут определить соединения формулы (IV), обладающие требуемыми свойствами для предполагаемого применения.
Общие схемы синтеза
Соединения данного изобретения могут быть получены способами, представленными ниже на схемах реакций.
Исходные вещества и реагенты, используемые при получении названных соединений, или доступны у коммерческих поставщиков, таких как А1бпс11 Сйет1са1 Со., (МПтаикее, ХУЕеощт. И8А), Васйет (Тоггапсе, СаШогша, И8А), Етка-Сйет1е, ог 81дта (81. Ьошк, Мщзоип, И8А), или получаются способами, известными специалистам в данной области, следуя методикам, изложенным в ссылках, таких как Иекег апб Иекег'к КеадепЩ £ог Огдашс 8уп1йе818, ^1итек 1-15 (1ойп Убеу апб 8опк, 1991); Кобб'к СйетЩгу о£ СагЬоп Сотроипбк, ^1итек 1-5 апб 8ирр1етеп1а1к (Е1кеу1ег 8аесе РиЬНкйегк, 1989), Огдашс Кеасбопк, уо1итек 1-40 (1оЪп Убеу апб 8опк, 1991), Магсй'к Абуапсеб Огдашс Сйет181гу, (1оЪп \Убеу апб 8опк, 4‘ь Ебйюп), апб Ьагоск'к Сотргейепщуе Огдашс ТгапкГогтабопк (УСН РиЬНкйегк Шс., 1989).
Если необходимо, исходные вещества и промежуточные соединения реакций могут быть выделены и очищены, используя общепринятые технологии, включая, но не ограничиваясь ими, фильтрование, перегонку, кристаллизацию, хроматографию и тому подобное. Такие вещества могут быть охарактеризованы с использованием обычных методов, включая физические константы и спектральные данные.
Кроме того, следует понимать, что в то время как приведены обычные и предпочтительные условия способа (то есть реакционная температура, время, молярные соотношения реагирующих веществ, растворители, давление и так далее), также, если не указано особо, можно использовать другие технологические условия. Оптимальные условия реакции могут изменяться в зависимости от используемых определенных реагирующих веществ или растворителей, но такие условия могут быть установлены специалистами в данной области обычными способами оптимизации.
Кроме того, специалистам в данной области должно быть очевидно, что общепринятые защитные группы могут требоваться для защиты определенных функциональных групп от воздействия нежелательных реакций. Принцип выбора подходящих защитных групп для отдельных функциональных групп, а также подходящих условий для защиты и снятия защиты хорошо известен специалистам в данной области. Например, многочисленные защитные группы, их введение и удаление описаны в Т.У. Огеепе апб О.М. ХУиК Рго1есбпд Огоирк ш Огдашс 8уп1йе818, 8есопб Ебйюп, Убеу, Νον Уогк, 1991, и приведены в описании в качестве ссылок.
- 34 006437
Приведенные схемы являются только иллюстрацией некоторых способов, посредством которых можно синтезировать соединения данного изобретения и осуществлять различные модификации приведенных схем, и предлагаются специалистам в данной области, обратившимся к данному описанию.
Получение соединения формулы (I)
В основном, соединения формулы (Ι) можно получить, как продемонстрировано и описано на схеме А.
Схема А
РО2
X--Г6гР6
--Х —Ρβ2Ρβ промежуточное соединение (П) удаление защиты кг
X —Рв2 + кт кг (I)
Соединение формулы (I) получают ковалентным присоединением одного эквивалента соединения формулы 1 к соединению формулы 2, где X является линкером, как определено в описании, ЕО1 представляет функциональную группу, ЕО2 представляет функциональную группу, которая комплиментарна ЕО1, РО означает защитную группу, а ЕО2РО является защищенной функциональной группой, чтобы получить промежуточное соединение формулы (II). Снятие защиты с функциональной группы на линкере с последующей реакцией полученного соединения 3 с одним эквивалентом соединения 4, давало соединение формулы (I). Условия реакции, используемые для присоединения соединений 1 и 4 к соединению 2 и 3, зависят от природы функциональных групп на соединениях 1, 2, 3 и 4, которые в свою очередь зависят от типа требуемой связи. Примеры функциональных групп и условий реакции, которые можно использовать для образования каждой связи, описаны ниже.
Таблица I
Химия репрезентативного комплементарного связывания
реактивная группа
Первая Вторая Связывани
реакционноспособная реакционноспособная
группа группа
карбоксил амин амид
сульфонил аминогалогенид сульфонамид
гидроксил алкил/арилгалогенид простой эфир
гидроксил изоцианат уретан
Амин эпоксид β-гидроксиамин
Амин ал кил/арилгалоге нид алкиламин
гидроксил карбоксил сложный эфир
Реакция между карбоновой кислотой линкера или лиганда и первичным или вторичным амином лиганда или линкера в присутствии подходящих хорошо известных активирующих агентов, таких как дициклогексилкарбодиимид, приводит к образованию амидной связи, ковалентно связывающей лиганд с линкером; реакция между аминогруппой линкера или лиганда и сульфонилгалогенидом лиганда или линкера в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин и тому подобное, приводит к образованию сульфонамидной связи, ковалентно соединяющей лиганд с линкером; и реакция между спиртовой или фенольной группой или лиганда, или линкера и алкилгалогенидом или арилгалогенидом лиганда или линкера в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин и тому подобное, приводит к образованию эфирной связи, ковалентно связывающей лиганд с линкером.
Подходящие дигидроксил- и дигалогенсодержащие исходные вещества, используемые для включения группы X в соединение изобретения, представлены в следующей таблице. Предпочтительно, спирт реагирует с лигандом, имеющим уходящую группу, чтобы получить эфирную связь, тогда как дигалогенсодержащее соединение предпочтительно реагирует с амином лиганда для образования замещенного амина.
- 35 006437
Νο. X 4ο. X
XI Κ2 С1 ) ητ“’ сгХ /ЧР <ί\» ο ο
ХЗ Χ4
Χ5 ОН Χ6 β ,---- ОН
Χ7 Βχ^χ/Χ^ΧΧ^Χχ^ΧΧ^. Χ8 /X СГ γ 0
Χ9 С1 ΧΙΟ
XII Вг. /X Χ12 сн2
Νο. 1 * ~ Μο. X
Χ13 ^Χχ^Χχ^^χ^Χ^Χχ'^χχ 81 ΧΙ4 α ОН /^\_Ν^
Χ15 Вг\_—/Вг Χ16 ο
Χ17 Βγ%χχχ\ Βγ” Χ18
Χ19 Β[χ_/Χ_/Χ_/Χ^/Χ_/Χ_χ\ΒΓ Χ20 ο Λ? ο Κ_Η κΓ°
Χ21 Χ22 С1Н С1\^\ х^х^хс1 \ СН3
- 36 006437
Νο. 1 χ Чо. X
Χ23 но-^/~^он Вг-^/\ Вг Х24 А Вг
Χ25 Х26
Χ27 йЧ·' Х28 ,Вг >х
Χ29 Вг хзо
Χ31 Х32
хзз Н3С-'°\/^Вг ВД-гА Вг Х34 о Η2Ν'^|^^Βγ Вг
Χ35 Х36 Вг^^/^^х^Вг
Νο. ι—* Чо. X
Х37 К38 СН3
Х39 I о I К40 С1 О ? »ν О
Х41 η^Ύ” νΤΎΎΒ' «О^т-^А/5 4Α·οζ^χΟΗ Вг Вг Х42 НОд % % он
Х43 О Дч ^ОН нет γ Ν о К44 ^χ .ОН 4ιψ он
- 37 006437
Νο, 1 χ Νο, X
Χ45 Α Х46 но^^^^^^он
Χ47 он . Х48 0 0 - НзС'^ сО^сНз он^он
Χ49 ο гА» сн’ Х50 он 1><^он н3(г1 СН3
Χ51 οος он Х52 |^^ОН Сг^°
Χ53 Η0ΖΧ_,βχ/-0Ζχζ Οχ/\()Χχζ1ΙχΖΛ,0Β Х54
Νο. 1 X Νο. X
Х55 носн2 (СР2)зСН2ОН Х56 СНз
н3<А 1 н
но\^ д. и ^СН3
СНз
Х57 он 1 А он Х58 о н . Н
НзС-^ о аснз ϊΐ
СН 3 СНз
Х59 но'^ох/ .-χ.χ-'χ/ΟΗ К60 -5^хХ~Х ^\х-он
Х61 „оА ц а°н Х62 но^^ О. О
ХбЗ но °х х° ^ОН Х64 но чон
Х65 но-'*'-'0'—'' V ζΧ,Ά . О -χ^ --о^-он К66 Οχ-^ΟΗ
Н°^х\ ο'ίθ
- 38 006437
- 39 006437
Νο. X Νο. X
Х89 сн Х90 .ОН НО СНз СНз
Х91 Х92 СИ, .он но^\ СНз
Х93 и о Х94 ^СН3 НО^'—' Ν ''~/'хОН
Х95 (к СС _____ НО ОТ-- X--=--У Х96 хн
Х97 °и Х98 и о ° - о и
Х99 / — \ но он ΚΙΟΟ НОСН2(СЕ2)3СН2ОН
Обычно соединение, выбранное для применения в качестве лиганда, должно иметь по крайней мере одну функциональную группу, такую как амино, гидроксильная, тиольная или карбоксильная группа и тому подобное, что позволяет соединению легко присоединяться к линкеру. Соединения, содержащие такие функциональные группы, или известны в данной области, или могут быть получены обычной модификацией известных соединений при использовании общепринятых реагентов и способов.
Соединение формулы (а), в которой А означает фенил, пиридил и тому подобное, можно получать как описано в ЕР 747355 и как описано Иабо, К. е1 а1., СЬет. РЬагт. Ви11., 1998, 46(8), 1286.
Схема В
Ь1-Н + К:-.\-Ь (I)
Соединение формулы (I), в которой Ь1 содержит азот, связанный с X, может быть получено алкилированием соответствующего соединения формулы Ц-Н. в котором Н присоединен к азоту, соответствующим соединением Ка-Х-Ь2, в котором X и Ь2 имеют любое из значений, указанных в описании, и Ка представляет подходящую уходящую группу. Подходящие уходящие группы и условия для алкилирования амина известны в данной области (например, см. Абуаисеб Отдашс СйетМгу. Кеасбои Месйаи18т8 апб 81гис1иге, 4 еб., 1992, 1епу МагсЬ, боИп \УПеу &§ои8, №\ν Уогк). Например, Ка может означать галоген (например, хлор, бром или иод), метилсульфонил, 4-толилсульфонил, мезил или трифторметилсульфонил.
Соответственно, изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), в которой Ь1 содержит азот, присоединенный к X, включающему алкилирование соответствующего соединения формулы Ь1 -Н соединением Ка-Х-Ь2, в котором X и Ь2 имеют любое из значений, указанных в описании, а Ка означает подходящую уходящую группу.
Изобретение также относится к соединению формулы Ц-Н, в которой Ь1 имеет любое из значений, указанных в описании.
Следующие соединения являются предпочтительными соединениями формулы Ц-Н.
Изобретение также относится к соединению формулы ^.^-^, в которой X и Ь2 имеют любое из значений, указанных в описании, а К, означает подходящую уходящую группу. Соединение формулы Ь1Н также может быть алкилировано альдегидом формулы Ь2-У-СНО (где -У-СН2- является эквивалентом -Х-) в условиях восстановительного алкилирования. Подходящие реагенты и условия для проведения восстановительного алкилирования амина известны в данной области (например, см. Абуаисеб Отдашс
- 40 006437
СйстЫгу, Яеасйоп Месйашкт апб 8йис1иге, 4 еб., 1992, 1еггу Магсй, Ιοίιη \УПеу & 8οη§, Νο\ν Уогк).
Таким образом, изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), в которой Ь1 содержит азот, связанный с X, включающему алкилирование соответствующего соединения формулы Ь1Н соединением формулы Ь2-У-СНО (в которой -У-СН2-имеет любое из значений для -Х-, указанных в описании).
Схема С
Ь1-Х-Яа + Н-Й2 (I)
Соединение формулы (I), в которой Ь2 содержит азот, связанный с X, можно получить алкилированием соответствующего соединения формулы Ь2-Н, в которой -Н связан с азотом, соответствующим соединением Ь1 -Х-Яа, где X и Ь1 имеют любое из значений, указанных в описании, а Яа означает подходящую уходящую группу. Подходящие уходящие группы и условия для алкилирования амина известны в данной области (например, см. Αбνаηсеб Огдашс СйетЩгу, Ясас!^ МесйапЬт апб 81гис1иге. 4 еб., 1992, 1еггу Магсй, Ιοίιη \УПеу & δοηκ, №\ν ΥοιΊ<). Например, Яа может означать галоген (например, хлор, бром или иод), метилсульфонил, 4-толилсульфонил, мезил или трифторметилсульфонил.
Кроме того, изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), в которой Ь2 содержит азот, связанный с X, включающему алкилирование соответствующего соединения формулы Ь2-Н соединением ^^-^, где X и Ь1 имеют любое из значений, указанных в описании, а Яа означает подходящую уходящую группу.
Соединение формулы Ь2-Н также может быть алкилировано альдегидом формулы Ц-У-СНО (в которой -У-СН2- является эквивалентом -Х-) в условиях восстановительного алкилирования. Подходящие реагенты и условия для проведения восстановительного алкилирования амина известны в данной области (например, см. Αбνаηсеб Огдашс Сйетщйу, Ясас!^ Месйашып апб 81гис1иге, 4 еб., 1992, 1еггу Магсй, Ιοίιη ^Цеу & δοηκ, №\ν ΥοιΊ<).
Соответственно, изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), в которой Ь2 содержит азот, который связан с X, включающему алкилирование соответствующего соединения формулы Ь2-Н соединением формулы Ц-У-СНО (в которой -У-СН2- имеет любое из значений для -Х-, указанных в описании).
Следует понимать, что реакции алкилирования по Схемам В и С необязательно могут быть проведены с использованием соответственно защищенных производных Ц-Н, Ь2-Н, Яа-X-^2, Ь1-УСНО и Ь2-У-СНО. Подходящие защитные группы, а также условия для их введения и удаления известны в данной области (например, см. Сгсспс, Т.^.; ^ηΐζ, Р.С.М. РгсИссйпу Сгоирк Й1 Огдашс 8уп111С515 зесοπ6 еб^ι^οη. 1991, №\у ΥοΑ, Ιοίιη \УПеу & 8οη§, Й1с.). Таким образом, соединение формулы (I) также может быть получено удалением защиты в соответствующем соединении формулы (I), содержащем одну или более защитных групп.
Кроме того, изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), включающему снятие защиты в соответствующем соединении формулы (I), имеющем одну или более защитных групп. Изобретение также относится к промежуточному соединению формулы (I), которое имеет одну или более защитных групп.
Комбинаторный синтез
Соединения формулы (I) обычно можно получить, используя способы комбинаторного синтеза (например, способы комбинаторного синтеза в твердой фазе и в растворимой фазе), которые известны в данной области. Например, соединения формулы (I) могут быть получены при использовании комбинаторных способов, подобных способам, описанным в заявке \¥О 99/64043.
Практическое применение, тестирование и введение
Практическое применение
Соединения данного изобретения являются антагонистами и агонистами мускаринового рецептора. Предпочтительной подгруппой соединений изобретения являются антагонисты мускаринового рецептора М2. Соответственно, соединения и фармацевтические композиции данного изобретения полезны для лечения и предупреждения заболеваний, опосредованных указанными рецепторами, таких как хроническое обструктивное заболевание легких, астма, синдром раздраженной толстой кишки, недержание мочи, ринит, спазматический колит, хронический цистит и болезнь Альцгеймера, старческая деменция, глаукома, шизофрения, желудочно-пищеводный рефлюкс, сердечная аритмия, синдромы повышенного слюноотделения и тому подобное.
Тестирование
Способность соединений формулы (I) ингибировать мускариновый рецептор (например, подтипы М2 или М3) может быть продемонстрирована, используя целый ряд анализов ίη νίίτο и ίη νινο, известных в данной области, или может быть показана в исследовании, описанном в биологических примерах 1 -6 ниже.
Фармацевтические композиции
Для применения в качестве фармацевтических препаратов соединения данного изобретения обычно вводят в виде фармацевтических композиций. Соединения можно вводить рядом способов, включая пероральный, ректальный, чрезкожный, подкожный, внутривенный, внутримышечный, внутривезикуляр
- 41 006437 ный и интраназальный. Данные соединения являются эффективными как в виде инъецируемых, так и пероральных композиций. Такие композиции получают способом, хорошо известным в области фармацевтики, и содержат по крайней мере одно активное соединение.
Данное изобретение также включает фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента одно или более соединений, описанных в заявке, в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями. При получении композиций данного изобретения активный ингредиент обычно смешивают с эксципиентом, разбавляют эксципиентом или заключают в такой эксципиент, который может быть капсулой, саше, бумагой или другим резервуаром. Если эксципиент служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который выступает в качестве средства доставки, носителя или среды для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут находиться в виде таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердого вещества или жидкой среды), мазей, содержащих, например, вплоть до 10% по массе активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных инъецируемых растворов и стерильных упакованных порошков.
Для приготовления композиций может потребоваться измельчение активного соединения, чтобы обеспечить соответствующий размер частиц до смешивания с другими ингредиентами. Если активное соединение является по существу нерастворимым, его обычно измельчают до размера частиц менее 200 меш. Если активное соединение, по существу, является водорастворимым, размер частиц обычно регулируют измельчением, чтобы обеспечить в значительной степени однородное распределение в композиции, например, приблизительно 40 меш.
Некоторые примеры подходящих наполнителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, стерильную воду, сироп и метилцеллюлозу. Дополнительно композиции могут включать смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие вещества; эмульгаторы и суспендирующие вещества; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители и вкусовые вещества. Композиции изобретения могут быть приготовлены так, чтобы обеспечить быстрое, непрерывное или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту способами, известными в данной области.
Предпочтительно композиции готовят в стандартных дозированных формах, каждая дозированная форма содержит приблизительно от 0,001 до 1 г, обычно приблизительно 0,1 до 500 мг, более предпочтительно приблизительно от 1 до 50 мг активного ингредиента. Термин стандартные дозированные формы относится к физически отдельным формам, подходящим в качестве стандартных дозировок для человека и других млекопитающих, каждая форма содержит предварительно установленное количество активного вещества, рассчитанного так, чтобы обеспечить требуемый терапевтический эффект в сочетании с приемлемым фармацевтическим эксципиентом. Предпочтительно указанное выше соединение формулы (I) используется в количестве не более 20 мас.% фармацевтической композиции, более предпочтительно не более 15 мас.%; остаток составляет(ют) фармацевтически инертный(е) носитель(ли).
Активное соединение эффективно в пределах широкого диапазона дозировок и, в основном, вводится в фармацевтически эффективном количестве. Однако следует понимать, что количество соединения, фактически введенного, должно быть установлено врачом в свете относящихся к делу обстоятельств, включающих состояние, которое лечат, выбор способа введения, природу данного соединения и его относительную активность, возраст, вес и ответную реакцию индивидуального пациента, тяжесть симптомов у пациента и тому подобное.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим эксципиентом с образованием твердого заранее сформулированного состава, содержащего однородную смесь соединения данного изобретения. Когда такие заранее сформулированные составы называют однородными, это означает, что активный ингредиент распределен равномерно по всему составу с тем, чтобы состав можно было легко разделить на одинаково эффективные стандартные дозированные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Затем полученный твердый заранее сформулированный состав разделяют на стандартные дозированные формы описанного выше типа, содержащие, например, от 0,1 до 500 мг активного ингредиента данного изобретения.
Таблетки или пилюли данного изобретения могут быть покрыты оболочкой или составлены иным образом, чтобы обеспечить дозированную форму преимуществом пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля может содержать компонент внутренней дозы и компонент внешней дозы, последний находится в виде оболочки над первым. Два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для того, чтобы препятствовать распаду в желудке и позволить внутреннему компоненту пройти неизмененным в двенадцатиперстную кишку или замедлить высвобождение. Целый ряд веществ можно использовать для подобных энтеросолюбильных слоев или покрытий, такие вещества включают целый ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими веществами, как щеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Жидкие формы, в которые могут быть включены новые композиции данного изобретения для перо
- 42 006437 рального или инъекционного введения, включают водные растворы, подходящие ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пригодными в пищу маслами, такими как кукурузное масло, хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло и арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические носители.
Композиции для ингаляции или инсуффляции включают в себя растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых, водных или органических растворителях или их смесях и порошки. Жидкие и твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты, как описано выше. Предпочтительно композиции вводят пероральным или назальным респираторным способом для местного или системного действия. Композиции, предпочтительно в фармацевтически приемлемых растворителях, можно распылять с применением инертных газов. Распыляемые растворы можно вдыхать непосредственно из распыляющего устройства или распыляющее устройство может быть прикреплено к маске для лица или аппарату перемежающейся вентиляции легких под давлением. Растворы, суспензии или порошкообразные композиции предпочтительно можно вводить перорально или назально из устройства, которое доставляет препарат соответствующим способом.
Примеры
Следующие препараты и примеры представлены, чтобы дать возможность специалистам в данной области более четко понять и практически использовать данное изобретение. Они не должны рассматриваться как ограничение объема изобретения, а только как его иллюстрация и представление.
В примерах ниже следующие сокращения имеют следующие значения. Если не указано особо, все величины температуры представлены в градусах Цельсия. Если сокращение не охарактеризовано, оно имеет общепринятое значение.
г = грамм мг = миллиграмм мин = минута мл = миллилитр ммоль = миллимоль
Примеры синтеза
Пример 1. Промежуточное соединение формулы 1В получали следующим образом.
Бифенил-2-изоцинат (50 г, 256 ммоль) растворяли в 400 мл безводного ацетонитрила в 2 л круглодонной колбе при комнатной температуре. После охлаждения до 0°С, используя баню со льдом, в течение 5 мин добавляли раствор 4-амино-Ы-бензилпиперидина (48,8 г, 256 ммоль), растворенного в 400 мл безводного ацетонитрила. Тотчас же наблюдали осадок. Через 15 мин добавляли дополнительные 600 мл безводного ацетонитрила, чтобы способствовать перемешиванию вязкого раствора в течение 1 2 ч при 35°С. Твердые вещества фильтровали и промывали холодным ацетонитрилом, затем высушивали в вакууме, получая бесцветное твердое вещество (100 г, 98%). Полученное вещество характеризовали 1НЯМР. 13С-ЯМР и МС.
Соединение 1А (20 г, 52 ммоль) растворяли в 800 мл смеси 3:1 безводного метанола к безводному ΌΜΡ. Добавляли водную НС1 (0,75 мл раствора 37% концентрации, 7,6 ммоль) и газообразный азот энергично барботировали через раствор в течение 20 мин. Добавляли Ρά(0Η)2 (катализатор Перльмана Реаг1тап, 5 г) в токе азота. Размещали большой воздушный шар, содержащий газообразный Н2, и раствор оставляли при перемешивании в течение 4 дней. Раствор дважды пропускали через слои целита, чтобы удалить катализатор, и раствор выпаривали досуха в вакууме, чтобы получить бесцветное твердое вещество (13 г, 85%). Полученное вещество характеризовали 1Н-ЯМР, 13С-ЯМР и МС.
Следуя методикам, описанным выше, но с заменой соответствующих исходных веществ, были получены соединения изобретения (формула VI), перечисленные в таблице А ниже. Если не указано иное, у соединений, приведенных в таблицах А-Р, Ь2 присоединен к X через вторичный неароматический амин Ь2.
- 43 006437
Таблица А
(VI)
Соединение Ъ2 Масс-спектр, обнаружено
1 А224 411.6
2 А87 488.6
3 А172 517.7
4 А90 514.7
5 ΑΙ41 607.8
6 А169 517.7
7 А164 517.78
8 А208 451.6
9 А199 467.6
10 А23 534.6
11 А70 542.7
12 А73 542.7
13 А156 605.8
14 А95 511.7
15 А115 467.6
16 ΑΙ56 605.8
17 А516 487.7
18 А364 511.7
19 А96 485.6
20 А508 537.7
Соединение Ь2 Масс-спектр, обнаружено
21 А509 537.7
22 А190 505.7
23 (135) 616.8
24 А51 532.7
25 А524 496.7
26 А410 542.7 -
27 А368 516.7
28 А84 515.7
29 А65 516.7
30 А193 548.8
31 А142 604.8
32 А177 556.8
33 А68 515.7
34 А501 529.7
35 А525 574.7
36 А168 554.7
37 А437 604.8
38 А61 536.7
39 А117 480.6
40 А166 542.7
41 78 520.7
42 А49 583.7
43 А367 514.7
44 А526 572.7
45 А229 547.7
46 А239 427.6
47 А179 483.7
- 44 006437
Соединение Ь2 Масс-спектр, обнаружено
48 А182 437.6
49 А55 467.6
50 Α5Ι0 514.7
51 А502 502.7
52 А43 551.7
. 53 А218 518.7.
54 А123 494.6
55 А126 538.7
56 ΑΙ34 534.6
57 А120 480.6
58 А157 517.7
59 А396 533.7
60 А25 569.7
61 А83 559.7
62 А161 469.6
63 А11* 571.1
64 А420 554.7
65 А135 541.7
66 А411 543.7
67 А88 531.7
68 А386 527.7
69 А404 538.7
70 А72 529.7
71 А26 569.8
72 А75 513.7
73 А419 553.7
74 А375 517.7
Соединение Е2 Масс-спектр, обнаружено
75 А20 527.7
76 А427 571.7
77 А527 619.8
78 А9 485.6
79 А520 467.6
80 ΑΙ9 453.6 -
81 А513 551.7
82 ΑΙΟ 517.7
83 АПО 466.6
84 А4 494.6
85 А19 453.6
86 А103 530.7
87 А60 536.7
88 А131 600.7
89 А114 440.6
90 А197 468.6
91 А151 451.6
92 А195 463.6
93 А528 495.7
94 А347 487.7
95 А328 467.6
96 А22 526.7
97 А336 480.6
98 А77 585.8
99 А145 452.6
100 А2Ц 550.7
- 45 006437
Следуя описанным выше методикам, но с заменой соответствующих исходных веществ, были получены соединения изобретения (формулы VII), перечисленные в таблице В ниже.
Таблица В
(VII)
Соединение Е2 Масс-спектр, обнаружено
101 А224 395,6
102 А87 472.6
103 А529 381.5
104 А530 533.1
105 А172 501.7
106 А141 591.8
107 А164 501.7
108 А199 451.6
109 А70 526.7
110 А73 526.7
111 А156 589.8
112 А230 521.7
113 А391 515.7
114 А95 495.7
115 А156 589.8
Соединение Ь2 Масс-спектр, обнаружено
116 А516 471.7
117 А97 495.7
118 А96 469.6
119 А508 521.7
120 А509 521.7
121 А190 489.7 ‘
122 А435 600.8
123 А410 526.7
124 А84 499.7
125 А193 532.8
126 А142 588.8
127 А177 540.8
128 А68 499.7
129 А433 588.8
130 А166 526.7
131 А31 498.7
132 А526 556.7
133 А436 616.1
134 А50 602.1
135 А132 505.7
136 А231 526.5
137 А229 531.7
138 Α40Ι 522.1
139 А373 501.7
140 А90 498.7
141 А5О2 486.7
142 А43 535.7
- 46 006437
Соединение Ь2 Масс-спектр, обнаружено
143 А43» 536.7
144 А576 522.7
145 А374 501.7
146 А17 511.7
147 А21 517.7
148 А83 543.7.
149 А531 538.7
150 А125 525.7
151 А210 527.7
152 А88 515.7
153 А78 511.7
154 А404 522.7
155 А72 513.7
156 А26 553.8
157 А75 497.7
158 А419 537.7
159 А527 603.8
160 А520 451.6
161 А513 535.7
162 А164 501.7
163 А4 478.7
164 А521 515.7
165 А60 520.7
166 А522 584.7
167 А192 551.7
168 А122 533.7
169 ΑΙ09 499.7
Соединение Ь2 Масс-спектр, обнаружено
170 А383 507.7
171 А395 516.7
172 А503 594.8
173 А528 479.7
174 А99 471.7
175 А22 510.7
176 А532 569.8
Следуя описанным выше методикам, но с заменой соответствующих исходных веществ, были получены соединения изобретения (формулы VIII), перечисленные в таблице С ниже.
Таблица С
- 47 006437
Соединение 12 Массспектр, обнаружено
177 А508 607.8
178 А509 607.8
179 А501 599.8
180 А90 584.8
181 А502 572.8
182 А43 621.8
183 А513 621.8
184 ' А5ОЗ 681.0
185 А87 558.8
186 А164 587.8
187 А90 584.8
188 А90* 585.8
189 А10 587.8
190 А172 587.8
191 А208 521.7
Соединение Ь2 Масс-спеитр, обнаружено
192 АЗЗО 537.8
193 А70 612.9
194 А73 612.9
195 А8 601.8
196 А95 581.8
197 А115 537.8 -
198 А516 557.8
199 А97 581.8
200 А96 555.8
201 А358 575.9
202 А517 687.0
203 А62 612.9
204 А74 586.8
205 А84 585.8
206 А65 586.8
207 А193 618.9
208 А142 674.9
209 А177 626.9
210 А501 585.8
211 А217 644.8
212 А168 624.9
213 А166 612.9
214 А31 584.8
215 А28 642.9
216 А104 702.3
217 А144 608.2
218 А373 587.8
- 48 006437
Соединение Ь2 Масс-спектр, обнаружено
219 А90* 585.8
220 А43* 622.8
221 А576 608.8
222 А374 587.8
223 А17 597.9
224 А396 603.8.
225 А214 625.9
. 226 А83 . 629.8
227 А418 622.9
228 ΑΙ35 611.6
229 А210 613.9
230 А88 601.8
231 А404 608.8
232 А121 624.8
233 А520 537.8
234 А164 587.8
235 А4 564.8
236 Α52Ι 601.8
237 А60 606.9
238 А522 670.9
239 А109 585.8
240 А22 596.8
241 А532 655.9
242 А397 604.7
243 . А120 550.8
244 А533 509.7
245 А505* 626.9
Соединение Ь2 Масс-спектр, обнаружено
246 А506 598.8
247 А431 659.9
248 А388 597.9
249 А366 583.8
250 А534 578.8
251 Α4Ι7 622.9 -
252 А577 . 575.8
253 АЗ 19 536.7
254 Α38Ι 593.8
255 А338 550.8
256 А329 537.8
257 А403 608.8
258 АЗЗЗ 549.8
Следуя описанным выше методикам, но с заменой соответствующих исходных веществ, были получены соединения изобретения (формулы X), перечисленные в таблице Ό ниже.
- 49 006437
ТаблицаΌ о
Ν-'^'-Ν'χΧ
Η Η (IX)
Соединение Ь2 Масс-соеетр, обнаружено
259 А5О8 591.8
260 А509 591.8
261 А501 583.8
262 А510 568.8
263 А5О2 556.8
264 А43 605.8
265 А512 581.8
266 А513 605.8
267 А503 665.0
268 А223 542.8
269 А224 465.7
272 А535 661.9
273 А536 571.8
274 А537 571.8
275 А306 505.7
276 А58О 521.8
Соединение Ь2 Масс-спектр, обнаружено
277 А578 588.7
278 А538 596.9
279 А539 596.9
280 А321 520.8
28! А156 659.9
282 А400 591.9 -
283 А8 585.8
284 А363 565.8
285 А359 560.8
286 А324 521.8
287 А156 659.9
288 А516 541.8
289 А364 565.8
290 А346 539.8
291 А581 559.9
292 А517 671.0
293 А394 586.8
294 А410 596.9
295 А368 570.8
296 А84 569.8
297 А369 570.8
298 А193 602.9
299 А432 658.9
300 А423 610.9
301 А68 569.8
302 А525 628.8
303 А168 608.9
- 50 006437
Соединение Ь2 Масс-спектр, обнаружено
304 А45 658.9
305 А398 590.8
306 ΑΙ17 534.8
307 А166 596.9
308 А378 574.9
309 А198 523.8 .
310 А137 534.8
311 А316 520.7
312 А339 534.8
313 А322 520.8
314 А352 548.8
315 А430 637.9
316 А384 568.8
317 А28 626.9
318 А436 686.3
319 А50 672.2
320. А132 575.8
321 А205 550.8
322 А154 566.8
323 А413 601.8
324 А144 592.2
325 А301 481.7
326 А344 537.8
327 ΑΙ82 491.7
328 А373 571.18
329 А340 535.8
330 А325 521.8
Соединение Ь2 Масс-спектр, обнаружено
331 А94 567.8
332 А218 572.8
333 А348 548.8
334 Α5Ι9 588.9
335 А126 592.8
336 А397 588.7 ‘
337 А155 571.18
338 АЗО8 507.7
339 А387 581.9
340 АЗП 521.8
341 А21 587.8
342 А426 623.9
343 А422 609.9
344 А424 613.8
345 Α4Ι8 606.9
346 А161 523.7
347 А11 625.9
348 А420 608.8
349 А406 595.8
350 А210 597.9
351 А374 585.8
352 А386 581.9
353 А540 592.8
354 А72 583.8
355 А26 623.9
356 А365 567.8
357 А419 607.9
- 51 006437
Соединение Ь2 Масс-спектр, обнаружено
358 А341 535.8
359 А412 599.8
360 А121 608.8
361 А375 571.8
362 А385 581.8
363 А427 625.9 -
364 А527 674.0
365 А345 539.8
366 А327 521.8
367 А583 507.7
368 А227 673.0
369 А312 511.7
370 Α4Ι15 603.8
371 А376 571.8
372 А98 592.8
373 А317 520,7
374 А4 548.8
375 А165 535.7
376 А380 577.8
377 А541 585.8
378 А584 589.8
379 А311 507.7
380 А521 585.8
381 А390 584.9
382 А399 590.9
383 А131 654.9
384 А27 495.7
Соединение Ь2 Масс-спектр, обнаружено
385 А204 548.8
386 А122 603.9
387 . А350 548.8
388 А425 617.9
389 А109 569.8
390 А542 664.0
391 А114 494.7
392 А331 522.7
393 А235 577.8
394 А543 586.8
395 ΑΙ51 505.8
396 А313 517.7
397 А528 549.9
398 А99 541.8
399 А328 521.8
400 А384 580.8
401 АЗ 14 519.8
402 А335 534.8
403 А360 562.2
404 А77 639.9
405 А145 506.7
406 А71 563.8
407 А124 523.7
408 А377 573.8-
409 А416 604.8
410 А329 521.8
411 А43 606.8
- 52 006437
Соединение Ъ2 Масс-спектр, обнаружено
412 А307 505.8
413 А397 588.7
414 А337# 534.8
415 АЗОЗ 493.7
416 А544 610.9
417 А506 582.8 _
418 Α43Ι 643.9
419 А388 581.9
420 А366 567.8
421 А523 562.8 '
422 А545 606.9
423 А577 559.8
424 А319 520.7
425 А381 577.8
426 А351 548.8
427 А338 534.8
428 А362 563.8
429 А507 477.7
430 А4О2 592.8
431 А4ОЗ 592.8
432 А315 519.8
433 АЗЗЗ 533.8
Следуя описанным выше методикам, но с заменой соответствующих исходных веществ, были получены соединения изобретения (формулы X), перечисленные в таблице Е ниже.
Таблица Е
Соединение Ь2 Масс-спектр, обнаружено
434 А130 525.7
435 А105 521.8
436 А356 571.8
437 А415 617.8
438 А579 585.8
439 А98 606.8
440 АЗП 534.8
44! А349 562.8
442 А465 549.8
443 А38О 591.8
444 А546 599.8
445 А547 548.8
446 А548 587.8
- 53 006437
Соединение Ь2 Масс-спектр, обнаружено
447 А386 676.9
448 АЗП 521.8
449 Α52Ι 599.9
450 А127 490.7
451 А390 598.9
452 А399 604.9-
453 А342 550.8
454 А27 509.7
455 ' А549 562.9
456 А550 635.9
457 А238 617.9
458 А35О 562.8
459 А425 631.9
460 А109 583.9
461 А114 508.7
462 А331 536.8
463 А551 585.8
464 А235 591.9
465 А395 600.8
466 А13 615.8
467 А552 507.8
468 А151 519.8
469 А313 531.8
470 А35 507.8
471 А99 555.8
472 А328 535.8
473 А22 594.9
Соединение Ь2 Масс-спектр, обнаружено
474 АЗ 14 533.8
475 А336 548.8
476 А228 684.0
477 А36О 576.2
478 А145 520.7
479 А302 505.8
480 Α7Ι 577.8
481 А553 656.9
482 А124 537.8
' 483 А554 587.8
484 А416 618.9
485 А555 625.9
486 А556 701.0
487 А557 716.0
’ 488 А558 638.9
489 А559 624.8
490 А560 654.0
491 А561 654.0
492 А508 605.8
493 А509 605.8
494 А501 597.9
495 А510 582.8
496 А502 570.8
497 А43 619.9
498 А512 595.8
499 А513 619.9
500 А5ОЗ 679.0
- 54 006437
Соединение Ь2 Масс-спектр, обнаружено
501 А504 556.8
502 Α5Ι4 613.9
503 А402 606.9
504 А403 606.9
505 А397 602.8
506 А337 548.8-
507 АЗОЗ 507.7
508 А5О5 624.9
509 А506 596.9
510 А431 658.0
511 А388 595.9
512 А366 581.9
513 А523 576.8
514 А417 620.9
515 А577 573.8
516 А319 534.8
517 Α38Ι 591.8
518 Α35Ι 562.8
519 А338 548.8
520 А362 577.8
521 А507 491.7
522 А324 535.8
523 Α3Ι5 533.8
524 АЗЗЗ 547.8
525 А427 718.8
526 А402 685.8
527 А562 506.7
Соединение Ь2 Масс-спектр, обнаружено
528 А563 506.7
529 А564 520.8
530 А565 731.0
531 А370 585.8
532 А371 585.8
533 . А372 585.8 '
534 А587 519.7
535 АЗЗО 535.8
536 А32О 534.8
537 А578 602.8
538 А588 548.8
539 А538 610.9
540 А539 610.9
541 А321 534.8
542 А156 674.0
543 А141 675.9
544 А569 687.0
545 А400 605.9
546 А391 599.9
547 А363 579.8
548 А359 574.9
549 АЗП 535.8
550 А570 602.9
551 Α5Ι5 674.0
552 А178 680.0
553 А364 579.8
554 А346 553.8
- 55 006437
Соединение Ь2 Масс-спектр, обнаружено
555 А358 573.9
556 А517 685.0
557 А571 634.0
558 А51 600.8
559 А64 564.8
560 А67 619.9’
561 А62 610.9
562 А180 617.9
563 А74 584.8
564 А84 583.8
565 А65 584.8
566 А193 616.9
567 А432 672.9
568 А200 591.9
569 А177 624.9
570 А572 632.0
571 А174 603.9
572 А68 583.8
573 А525 642.9
574 А168 622.9
575 А45 673.0
576 А61 604.8
577 А117 548.8
578 А166 610.9
579 А378 588.9
580 А137 548.8
581 А34 534.8
Соединение Ъ2 Масс-спектр, обнаружено
582 А93 548.8
583 А59 562.9
584 А585 651.9
585 АЗ! 582.8
586 А28 640.9
587 А436 700.3 ’
588 А50 686.3
589 АЗ 675.0
590 А379 589.8
591 А573 610.7
592 А355 564.8
593 А413 615.9
594 А401 606.3
595 А301 495.7
596 А179 551.8
597 А82 551.8
598 А12 585.8
599 А55 535.8
600 А133 607.9
60! А94 581.8
602 А100 570.8
603 А123 562,8
604 А589 606.9
605 А134 602.8
606 А203 548.8
607 А17 595.9
608 А66 535.8
- 56 006437
Соединение 12 Масс-гпектр, обнаружено
609 А214 623.9
610 А574 627.9
611 А154 585.8
612 А6 636.9
613 А185 521.8
614 А2 525.7 -
615 , А119 569.8
616 А21 601.8
617 А25 637.9
618 АЗЗ 620.9
619 Α16Ι 537.8
620 АН· 639.9
621 А420 622.9
622 А135 609.9
623 А210 611.9
624 А88 599.9
625 А72 597.9
626 А69 521.8
627 А26 637.9
628 А365 581.9
629 А171 621.9
630 А81 549.8
631 А412 613.9
632 А121 622.9
633 А18 663.9
634 А232 585.8
635 А575 670.0
Соединение 12 Масс-спектр, обнаружено
636 А20 595.8
637 А153 639.9
638 А590 688.0
639 А91 477.7
640 А9 553.8
641 А194 535.8 '
642 А310 521.8
643 А227 687.0
Следуя описанным выше методикам, но с заменой соответствующих исходных веществ, были получены соединения изобретения (формулы XI), перечисленные в таблице Е ниже.
Таблица Е
(XI)
Соединение 1-2 Масс-спектр, обнаружено
270 А224 609.6
271 А87 686.7
В приведенных выше таблицах * означает, что Ь2 присоединен к X через азот пиперидина Ь2; @ означает, что Ь2 присоединен к X через азот пиридина Ь2; # означает, что Ь2 присоединен к X через азот пирролидина Ь2.
- 57 006437
Примеры композиций
Пример 1. Получали твердые желатиновые капсулы, содержащие следующие ингредиенты:
Ингредиент
Активный ингредиент
Крахмал
Стеарат магния
Количество (мг/капсула)
30,0 305,0 5,0
Указанные выше ингредиенты смешивали и заполняли ими твердые желатиновые капсулы в количестве 340 мг.
Пример 2. Таблетированную форму готовили, используя приведенные ниже ингредиенты: Ингредиент Количество (мг/капсула)
Активный ингредиент 25,0
Целлюлоза, микрокристаллическая Коллоидная двуокись кремния Стеариновая кислота 200,0 10,0 5,0
Компоненты смешивали и прессовали, чтобы получить таблетки, каждая массой 240 мг.
Пример 3. Получали сухую порошкообразную композицию для ингаляции, содержащую следующие компоненты:
Ингредиент
Активный ингредиент Лактоза
Масса, %
Активный ингредиент смешивали с лактозой и смесь добавляли в ингалятор для вдыхания сухого порошка.
Пример 4. Таблетки, каждая из которых содержала 30 мг активного ингредиента, получали следующим образом:
Ингредиент Количество (мг/таблетка)
Активный ингредиент 30,0 мг
Крахмал 45,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 35,0 мг
Поливинилпирролидон (в виде 1 0%
раствора в стерильной воде) 4,0 мг
Натрийкарбоксиметилкрахмал 4,5 мг
Стеарат магния 0,5 мг
Тальк 1,0 мг
Всего 120,0 мг
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускали через сито 20 меш и.8. и энергично пере-
мешивали. Раствор поливинилпирролидона смешивали с полученным порошком, который затем пропускали через сито 16 меш и.8. Полученные таким образом гранулы высушивали при температуре от 50 до 60°С и пропускали через сито 16 меш и.8. Затем натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито 30 меш и.8., добавляли к гранулам, которые после смешивания прессовали на таблетировочной машине, чтобы получить таблетки, каждая массой 1 20 мг.
Пример 5. Капсулы, каждая из которых содержала 40 мг лекарственного вещества, получали следующим образом:
Ингредиент Количество (мг/капсула)
Активный ингредиент 40,0 мг
Крахмал 109,0 мг
Стеарат магния 1,0 мг
Всего 150,0 мг
Активный ингредиент, крахмал и стеарат магния смешивали, пропускали через сито 20 меш и.8. и
заполняли в твердые желатиновые капсулы в количестве 150 мг.
Пример 6. Суппозитории, каждый из которых содержал 25 мг активного ингредиента, получали следующим образом:
Ингредиент Количество
Активный ингредиент 25 мг
Глицериды насыщенной жирной кислоты До 2000 мг
Активный ингредиент пропускали через сито 60 меш и.8. и суспендировали в глицеридах насыщенной жирной кислоты, предварительно расплавленных, используя минимальный необходимый нагрев. Затем смесь вливали в суррозиториальную форму номинальной емкостью 2,0 г и оставляли для охлаждения.
Пример 7. Суспензии, каждая, содержащая 50 мг лекарственного вещества на 5,0 мл дозированной формы, получали следующим образом:
Ингредиент Активный ингредиент Количество 50,0 мг
- 58 006437
Ксантановая смола
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза (11%)
Микрокристаллическая целлюлоза (89%) Сахароза
Бензоат натрия
Ароматизатор и краситель
Очищенная вода
4,0 мг
50,0 мг
1,75 г
10,0 мг Сколько требуется До 5,0 мл
Активный ингредиент, сахарозу и ксантановую смолу смешивали, пропускали через сито 1 0 меш И.8., а затем смешивали с заранее приготовленным раствором микрокристаллической целлюлозы и натрийкарбоксиметилцеллюлозы в воде. Бензоат натрия, ароматизатор и краситель разбавляли некоторым количеством воды и добавляли при перемешивании. Затем добавляли достаточное количество воды, чтобы получить требуемый объем.
Пример 8. Композиция может быть получена следующим образом:
Ингредиент Количество (мг/капсула)
Активный ингредиент 15,0 мг
Крахмал 407,0 мг
Стеарат магния 3,0 мг
Всего 425,0 мг
Активный ингредиент, крахмал и стеарат магния смешивали, пропускали через сито 20 меш И.8. и заполняли твердые желатиновые капсулы в количестве 425,0 мг.
Пример 9. Композиция может быть получена следующим образом:
Ингредиент Количество
Активный ингредиент 5,0 мг
Кукурузное масло 1,0 мл
Для другой предпочтительной композиции, применяемой в способах данного изобретения, используется приспособление для трансдермальной доставки («повязка») . Такие трансдермальные повязки можно применять, чтобы обеспечить непрерывную или прерывистую инфузию соединений данного изобретения в контролируемых количествах. Конструкция и применение трансдермальных повязок для доставки фармацевтических средств хорошо известны в данной области. См., например, патент США 5023252, выданный 11 июня 1991 г., включенный в описание в полном объеме в качестве ссылки. Такие повязки могут быть созданы для непрерывной, ударной или «в случае необходимости» доставки фарма цевтических средств.
Другие подходящие композиции для применения в данном изобретении можно найти в КсттЦопУ Рйаттасеи11са1 8с1епсе5, ейПей Ьу Е.^. Майш (Маск РиЬШйтд Сотрапу, 18411 ей., 1990).
Биологические примеры
Пример 1. Исследование связывания мускаринового рецептора М2 ίη νίίτο.
Связывающую мускариновый рецептор М2 активность соединений изобретения тестировали следующим образом.
Мембраны клеток 8Е9, содержащие мускариновый рецептор М2, получали из ΝΕΝ (ΒοδΙοη. МА). В 96-луночных титрационных микропланшетах готовили восемь серий пятикратных разведений с соединением для исследования; обычно наивысшая концентрация составляла 4 мкМ (4 х конечная концентрация). К 100 мкл разведения соединения добавляли 150 мкл препарата мембран, содержащих рецептор М2. в РВ8/1,0 мМ МдС12/рН 7,4. Добавляли 50 мкл радиоактивного лиганда 3,2 нМ 3Н-Ы-метилскополамина. Общий объем в каждой лунке составлял 300 мкл. Пластину фильтра предварительно блокировали, используя 0,3% РЕ1 по крайней мере в течение 15 мин, а затем дважды промывали 200 мкл РВ8. Опытный планшет инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре при слабом встряхивании. Затем содержимое опытного планшета переносили на пластину фильтра и три раза промывали, используя 200 мкл РВ8. В каждую лунку добавляли приблизительно 40 мкл сцинтиллятора и потом планшет оставляли стоять при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем считали, используя счетчик модели Раскагй Τορ^ιιηΙ ΝΧΤ. Обычно счет производили в течение 1 мин на лунку, используя стандартную программу счетчика Раскагй. Необработанные данные вводили в стандартное уравнение с 4 параметрами, представленное ниже, и вычисляли значение 1С50.
у=(а-а)/(1+(х/с)Ь)+а, где
Υ = срт (число импульсов в минуту);
а = общее связывание;
Ь = наклон;
с = 1С50 х = [соединение];
й = неспецифическое связывание.
Обнаружено, что представленные соединения изобретения имеют величину рКЬ больше 6, а значение 1С50 приблизительно меньше 50 мкм.
Подобный протокол использовали для определения активности мускариновых рецепторов М1, М3,
- 59 006437
М4 и М5 человека.
Пример 2. Исследование связывания мускаринового рецептора сердца крысы ίη νίΐτο.
Связывающую тканевой (сердце крысы) мускариновый рецептор активность соединений изобретения тестировали следующим образом.
Мембраны, обогащенные мускариновым рецептором, выделяли из целых сердец (Ре1Ггеехе ЬаЬогаНпс5). Обычно ткань сердца крысы получали следующим образом. 25 мкл охлажденного льдом буфера (20 мМ НЕРЕ8, 100 мМ №1С1/10 мМ МдС12 при рН 7,5) с полным коктейлем ингибиторов протеаз, приобретенным у фирмы Воейппдег ΜηηηΙιοίιη. добавляли в пробирку оакпбде. Затем в пробирку добавляли 2 г сердца крысы (приобретенного у Наг1ап). Потом содержимое пробирки переносили в стеклянный цилиндр и гомогенизировали, используя гомогенизатор Ро1у1гоп (режим 22, 15 с х 2), а затем переносили назад в пробирку и центрифугировали в течение 10 мин при 1500 д. Супернатант удаляли, а затем центрифугировали в течение 20 мин при 45000 д. Супернатант удаляли, а осадок повторно суспендировали в 5 мл буфера и переносили в стеклянный цилиндр. Полученный материал затем гомогенизировали с 7-8 циклами, используя стеклянный тефлоновый гомогенизатор типа Ройег. После этого материал переносили в пробирку и общий объем доводили вплоть до 25 мл. Полученный материал затем центрифугировали в течение 20 мин при 45000 д, а осадок повторно суспендировали в 2 мл буфера с помощью тефлонового гомогенизатора, 2 цикла, и хранили при -80°С до использования.
Использовали протокол, подобный протоколу, который применяли для связывания клонированного рецептора: получали восемь серий пятикратных разведений с исследуемым соединением; самая высокая концентрация обычно составляла 4 мкМ (4 х конечная концентрация). В 96-луночный опытный планшет к 50 мкл разведения соединения добавляли соответствующее количество мембран сердца крысы (обычно 12,5 мкл препарата мембран в 87,5 мкл 20 мМ НЕРЕ8, 100 мМ №1С1/10 мМ МдС12 при рН 7,5). Количество добавляемых мембран в основном зависело от результатов оптимизации сигнала и колебалось от 6,25 до 12,5 мкл. Последним добавляли 50 мкл радиоактивного лиганда 2,12 нМ 3Н-Ы-метилскополамина. Общий объем в каждой лунке составлял 200 мкл. Пластину фильтра предварительно блокировали, используя 0,3% РЕ1 по крайней мере в течение 15 мин, а затем дважды промывали 200 мкл РВ8. Опытный планшет инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре при слабом встряхивании. Потом содержимое опытного планшета переносили на пластину фильтра и три раза промывали, используя 200 мкл РВ8. В каждую лунку добавляли приблизительно 40 мкл сцинтилятора, а затем планшет оставляли стоять при комнатной температуре в течение 18 ч и потом считали, используя счетчик Раскагб Торсонп! ΝΧΤ. Обычно счет производили в течение 1 мин на лунку, используя стандартную программу на счетчике Раскагб. Данные соответствовали нормальным изотермам; вычисляли значения констант ингибирования. Обнаружено, что представленные соединения изобретения имеют величину рКЬ больше 6, а значение 1С50 приблизительно меньше 50 мкм.
Подобную процедуру использовали, чтобы определить связывание мускаринового рецептора на субмаксиллярной железе крысы, мочевом пузыре крысы, субмандибулярной железе крысы, сердце морской свинки, субмаксиллярной железе морской свинки, мочевом пузыре морской свинки и субмандибулярной железе морской свинки, а также в подобных тканях человека.
Пример 3. Исследование связывания М3 мочевого пузыря крысы ίη уйго.
Мочевой пузырь содержит мускариновые рецепторы как М2, так и М3. Обычно соотношение составляет 4:1 М2:М3. Для того чтобы оценить связывание тестируемых соединений с одним из М2 или М3, другой блокировали обратимым лигандом, который избирательно связывает такой рецептор. Следующие примеры иллюстрируют способ связывания М3 мочевого пузыря.
Мембраны из мочевого пузыря крысы получали способом, аналогичным способу, который использовали для выделения мембран сердца. Получали восемь серий пятикратных разведений с соединением, которое исследовали в буфере для разведения соединения (20 мМ НЕРЕ8/100 мМ №С1/10 мМ МдС12/4 мкМ метоктрамин); самая высокая концентрация обычно составляла 4 мкМ (4 х конечная концентрация). Концентрация метоктрамина была достаточной, чтобы блокировать >99% рецептора М2 в мочевом пузыре, но менее 40% рецептора М3 в мочевом пузыре. В 96-луночный опытный планшет к 50 мкл разведения соединения добавляли соответствующее количество мембран мочевого пузыря крысы (обычно 25 мкл препарата мембран в 75 мкл 20 мМ НЕРЕ8, 100 мМ №С1/10 мМ МдС12 при рН 7,5). Количество добавляемых мембран в основном зависело от результатов сигнальной оптимизации и колебалось от 12,5 до 25 мкл. Последним добавляли 50 мкл радиоактивного лиганда 2,12 нМ 3Н-Ы-метилскополамина в буфере для разведения соединения. Общий объем в каждой лунке составлял 200 мкл. Конечная концентрация метоктрамина составляля 2 мкМ. Пластину фильтра предварительно блокировали, используя 0,3% РЕ1, по крайней мере в течение 15 мин, а затем дважды промывали 200 мкл РВ8. Опытный планшет инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре при слабом встряхивании. Потом содержимое опытного планшета переносили на пластину фильтра и три раза промывали, используя 200 мкл РВ8. В каждую лунку добавляли приблизительно 40 мкл сцинтилятора, а затем планшет оставляли стоять при комнатной температуре в течение 18 ч и потом считали, используя счетчик Раскагб ТорсошИ ΝΧΤ. Обычно счет производили в течение 1 мин на лунку, используя стандартную программу счетчика Раскагб. Данные соответствовали нормальным изотермам; вычисляли значения констант ингибирования. Обнаружено,
- 60 006437 что представленные соединения изобретения имеют значение 1С5о приблизительно меньше 500 мкм.
Подобную процедуру использовали, чтобы оценить связывание М2, но в этом случае использовали 2 мкМ дарифенацина, чтобы блокировать >99% рецептора М2, но минимально рецептор М3.
Пример 4. Исследование ех νίνο сокращения мочевого пузыря крысы.
Способность тестируемого соединения ингибировать холинергичести стимулированное сокращение мочевого пузыря исследовали следующим образом.
Самцов крыс 8ргадие-Иа^1еу весом 250-300 г умерщвляли повышенной дозой СО2. Мочевой пузырь удаляли и помещали в чашки Петри, содержащие раствор Кребса-Хенселейта, при комнатной температуре. Области верхушки и купола мочевого пузыря выбрасывали и оставшуюся ткань разрезали на продольные полосы (4 от каждой крысы). Полосы подготавливали для исследования в бане для органов, содержащей раствор Кребса-Хенселейта, при 37°С и напряжении покоя 0,5 г. Ткани оставляли для уравновешивания в течение 60 мин, (промывки в 0, 30 и 60 мин). При необходимости напряжение повторно приводили к 1 г. Кривую кумулятивного концентрационного ответа на карбахол (10-8 М до 10-5 М (например) с 3-кратным возрастанием) строили для каждой ткани. Затем ткани промывали каждые 5 мин в течение 30 мин, а напряжение вновь приводили к 1 г. Спустя еще 30 мин, добавляли мускариновый антагонист (обычно 1 х 10-7 М) или эксципиент. Через тридцать минут после добавления антагониста или эксципиента, строили кривую кумулятивного концентрационного ответа на карбахол (10-8 М до 10-3 М (например)). Данные из каждой кривой концентрационного ответа выражали как процент максимального сокращения на карбахол. Вычисляли значение ЕС50.
При вычислении концентрация-зависимость учитывали любой спонтанный сдвиг в контрольной ткани. Для конкурентных антагонистов величину рКЬ вычисляли, используя следующее уравнение:
РКЬ = -1од[концентрация антагониста|/СЯ-1.
Обнаружено, что представленные соединения изобретения имеют величину рКЬ больше 5.
Пример 5. Исследование слюноотделения у крыс ίη νίνο.
Самцов крыс 8ргадие-Иате1еу, весом 250-300 г, анестезировали пентобарбиталом (60 мг/кг, внутрибрюшинно). Крыс помещали на подогретое покрытие под наклоном 20°. Тампон размещали в полости рта крыс. Мускариновый антагонист или наполнитель вводили внутривенно через хвостовую вену. Через 5 мин подкожно вводили оксотреморин (0,3 мг/кг). Тампон выбрасывали и помещали предварительно взвешенный тампон. Затем собирали слюну в течение 1 5 мин. Через 1 5 мин тампон взвешивали и разницу в его массе использовали для вычисления антисекреторной эффективности антагониста. Данные соответствовали нормальным изотермам; вычисляли значение Ш50.
Пример 6. Исследование мочевого пузыря ίη νίνο.
Самцов крыс 8ргадие-Иате1еу весом 250-300 г анестезировали уретаном (1,3 г/кг, внутрибрюшинно), инактином (25 мг/кг, внутрибрюшинно) и ксилазином (4 мг, внутрибрюшинно). Яремную (или бедренную) вену изолировали и накладывали лигатуру и производили небольшой разрез в вене дистально от лигатуры. Катетер (микроренатановый тюбинг (0,014 мм ΙΌ-внутренний диаметр х 0,033 мм ΘΌвнешний диаметр) с физиологическим раствором вставляли в вену и закрепляли на месте, сшивая нитками. Изолировали трахею и помещали в отверстии между двумя кольцами. Тюбинг (1,57 мм ΙΌ х 2,08 ΘΌ) вставляли в трахею и закрепляли на месте, сшивая нитками. Разрез закрывали, оставляя тюбинг вставленным. Производили трахеотомию, чтобы предохранить животное от асфиксии от его собственной слюны после введения окситреморина. Область желудка выбривали и затем протирали спиртом. Производили сагитальный разрез по средней линии в коже и мышечных слоях ниже желудка. Обнажали мочевой пузырь и канюлю, заполненную физиологическим раствором (игла 22 калибра, присоединенная к датчику давления с тюбингом РЕ 90), вставляли в верхушку мочевого пузыря в наиболее дистальной части пузыря. Мочевой пузырь помещали назад в брюшную полость. Мочевой пузырь опорожняли вручную, разъединяя канюлю и позволяя содержимому вытекать до тех пор, пока мочевой пузырь не стал приблизительно 1 см в диаметре. Разрез закрывали, сшивая нитками, сначала мышечный слой, затем кожу для того, чтобы сохранить мочевой пузырь влажным и теплым. Вставленную часть канюли на поверхности кожи зашивали, чтобы удержать ее на месте. Через 15 мин инъекционно вводили оксотреморин (0,3 мг/кг, подкожно, базовая дозировка). Через 10 мин (или до фоновой стабилизации) вводили посредством инъекции тестируемое соединение или сравнительный стандарт в дозе, эквивалентной 0,0050,01 мг/кг, внутривенно, базовая дозировка атропина, которое вызывает 30-70% снижение внутрипросветного давления.
Через 5 мин внутривенно вводили инъекцией высокую дозу атропина 0,1 мг/кг, чтобы установить точный момент 1 00% ингибирования.
Что касается анализа данных, ответ на оксотреморин (нулевое ингибирование) определяли измерением среднего давления за 1 мин до инъекции антагониста. Затем для оценки ингибирования антагонистом, измеряли среднее давление, начиная с 1 мин и заканчивая 2 мин после введения антагониста. Если давление не выравнивалось через 1 мин, ожидали до тех пор, пока оно не стабилизировалось, а затем брали 1-минутные данные как средние. Наконец, чтобы определить точный момент 100% ингибирования, среднее давление измеряли, начиная с 1 мин и заканчивая 2 мин после введения высокой дозы атропина. Процент ингибирования антагонистом можно определить по степени снижения от нулевого до
- 61 006437
100% значения.
Формула означает:
среднее значение оксотреморина - среднее значение лечения * 100 среднее значение оксотреморина - среднее значение атропина.
Кроме того, определяли активность соединения изобретения на других тканях, используя скрининговые протоколы, которые известны в данной области. Например, оценку повышенной локомоторной активности (исследование пенетрации ЦНС) можно проводить, как описано 81рок МЬ, е1 а1., (1999) Ркусйорйагтасо1о§у 147 (3) :250-256; оценку действия соединения на желудочно-кишечную перистальтику можно осуществить, как описано МасЫ апб ВагЬа-Ооке I (1931) I. Ат. Рйагт. Аккос. 20: 558-564; оценку влияния соединения на диаметр зрачка (мидриаз) можно осуществить, как описано Раггу М, Неа111со1е ВV (1982) Ь1£е 8ск 31:1465-1471; и оценку действия соединений на мочевой пузырь собаки можно проводить, как описано №\\дгееп ΌΤ, е! а1. (1996) I. Иго1. 155:600А.
Предпочтительные соединения изобретения могут проявлять избирательность в отношении одной или более тканей по сравнению с другими тканями. Например, соединения изобретения, которые используются для лечения недержания мочи, могут демонстрировать более высокую активность в исследовании примера 6, чем в исследовании примера 5.
Предпочтительные соединения, используемые для лечения недержания мочи и синдрома раздраженной толстой кишки, проявляют более высокую антагонистическую активность к рецептору М2, чем к рецептору М3 или другим мускариновым рецепторам.
Предпочтительные соединения, используемые для лечения нежелательного слюноотделения, проявляют более высокую антагонистическую активность к рецептору М3, чем к рецептору М2 или другим мускариновым рецепторам.
Представленное выше изобретение описано довольно подробно с целью иллюстрации и как пример для ясности и понимания. Специалистам в данной области должно быть очевидно, что могут быть произведены изменения и модификации в рамках прилагаемой формулы изобретения. Поэтому должно быть понятно, что приведенное выше описание предназначено для иллюстрации, а не для ограничения изобретения. Поэтому объем изобретения следует определять, учитывая не описание, а учитывая следующую формулу изобретения вместе с полным охватом эквивалентов, в соответствии с которыми названы пункты формулы.
Все патенты, патентные заявки и публикации, цитируемые в данной заявке, таким образом, включены в их полном объеме в виде ссылок до некоторой степени с целью, чтобы каждый индивидуальный патент, патентные заявки или публикации были, таким образом, индивидуально представлены.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы где
    К46 означает С1-10алкил, С3-20циклоалкил или С1-40гетероцикл;
    К47 означает С1-10алкил, С6-20арил, НС(О)-, С1-10алкил-С(О)-, С3-20циклоалкил-С(О)-, С4-20циклоалкенил-С(О)-, С6-20арил-С(О)-, С1-15гетероарил-С(О)-, С1-40гетероциклил-С(О)-, С1-40гетероцикл или -СООК50, в котором К50 означает С1-10алкил; или
    К46 и К47 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С1-40гетероцикл;
    X означает С3-20алкилен, где алкиленовая группа необязательно замещена 1-3 гидроксигруппами и где один из атомов углерода в алкиленовой цепи необязательно заменен на атом кислорода, где каждая алкильная, циклоалкильная, циклоалкенильная или гетероциклическая группа в К46 или К47 или К46 и К47, взятые вместе, необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из С1-10алкил-О-, С2-10алкенил-О-, С3-20циклоалкил-О-, С4-20циклоалкенил-О-, С2-6алкинил-О-, С3-20циклоалкил, С4-20циклоалкенил, НС(О)-, С1-10алкил-С(О)-, С3-20циклоалкил-С(О)-, С4-20циклоалкенил-С(О)-, С6-20арил-С(О)-, С1-15гетероарил-С(О)-, С1-40гетероциклил-С(О)-, -С(О)ХКН, где каждый К независимо выбран из водорода, Спо алкила, С6-20арила, С1-15гетероарила и С1-40гетероцикла или обе группы К соединены с образованием С1-40гетероцикла; С1-10алкил-С(О)О-, С3-20циклоалкил-С(О)О-, С6-20арил-С(О)О-, С1-15гетероарил-С(О)О-, С1-40гетероцикл-С(О)О-, -ΝΡΡ. где каждый К независимо выбран из водорода, С1-10алкила, С3-20циклоалкила, С2-10алкенила, С4-20циклоалкенила, С2-6алкинила, С6-20арила, С1-15гетероарила и С1-40гетероцикла, -ЫКС(О)К, где каждый К независимо выбран из водорода, С1-10алкила, С6-20арила, С1-15гетероарила и С1-40гетероцикла, -ХКС(О)ОК, где каждый К независимо выбран из водорода, С1-10алкила, С6-20арила, С1-15гетероарила и С1-40гетероцикла, -ОС(О)ХКН, где каждый К независимо выбран из водорода, С1-10 алкила, С6-20арила, С1-15гетероарила и С1-40гетероцикла, азидо, циано, галогена, гидроксида, кето, тиоке- 62 006437 то, карбоксила, -С(О)ОСх-х0алкила, -С(О)ОС3-20циклоалкила, -С(О)ОС2-х0алкенила, -С(О)ОС2-6алкинила, С6-20арил-8-, Сх-х5гетероарил-8-, Сх-40гетероцикл-8-, тиола, Сх-х0алкил-8-, С6-20арила, С6-20арил-О-, С1-15 гетероарила, С1-15гетероарил-О-, С1-40гетероцикла, С1-40гетероцикл-О-, гидроксиамино, С1-10алкоксиамино, нитро, -8О-Сх-х0алкила, -8О-С6-20арила, -8О-Сх-х5гетероарила, -8О2-Сх-х0алкила, -8О2-С6-20арила и -8О2-Сх-х5гетероарила, или гетероциклическая группа в Я46 или Я46 и Я47, взятые вместе, также могут быть необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из С1-10алкила, С2-10алкенила и С2-6алкинила;
    каждая арильная или гетероарильная группа в Я47 необязательно замещена 1 -5 заместителями, выбранными из С1-10алкила, С2-х0алкенила, С2-6алкинила, Сх-х0алкил-О-, С2-х0алкенил-О-, С3-20циклоалкил-О-, С4-20циклоалкенил-О-, С2-6алкинил-О-, С3-20циклоалкила, С4-20циклоалкенила, НС(О)-, С1-10алкил-С(О)-, С3-20циклоалкил-С(О)-, С4-20циклоалкенил-С(О)-, С6-20арил-С(О)-, С1-15гетероарил-С(О)-, С1-40гетероциклил-С(О)-, -С(О)ЦЯЯ, где каждый Я независимо выбран из водорода, Сх-х0алкила, С6-20арила, Сх.х5 гетероарила и С1-40гетероцикла или обе группы Я соединены с образованием С1-40гетероцикла; С1-10алкил-С(О)О-, С3-20циклоалкил-С(О)О-, С6-20арил-С(О)О-, С1-15гетероарил-С(О)О-, С1-40гетероцикл-С(О)О-, -ΝΚΚ, где каждый Я независимо выбран из водорода, Сх-х0алкила, С3-20циклоалкила, С2-х0алкенила, С4-20 циклоалкенила, С2-6алкинила, С6-20арила, Сх-х5гетероарила и Сх-40гетероцикла, ШРС(О)Р. где каждый Я независимо выбран из водорода, Сх-х0алкила, С6-20арила, Сх-х5гетероарила и Сх-40гетероцикла, -МЯС(О)ОЯ, где каждый Я независимо выбран из водорода, Сх-х0алкила, С6-20арила, Сх-х5гетероарила и Сх-40гетероцикла, -ОС(О^ЯЯ, где каждый Я независимо выбран из водорода, Сх-х0алкила, С6-20арила, Сх-х5гетероарила и Сх-40гетероцикла, азидо, циано, галогена, гидроксила, карбоксила, -С(О)ОСх-х0алкила, -С(О)О С3-20циклоалкила, -С(О)ОС2-Х0алкенила, -С(О)ОС2-6алкинила, С6-20арил-8-, Сх-Х5гетероарил-8-, тиола, Сх-х0 алкил-δ-, С6-20арила, С6-20арил-О-, Сх-х5гетероарила, Сх-х5гетероарил-О-, Сх-40гетероцикла, Сх-40гетероцикл-О-, гидроксиамино, Сх-х0алкоксиамино, нитро, -8О-Сх-х0алкила, -8О-С6-20арила, -8О-Сх-х5гетероарила, -8О2-Сх-х0алкила, -8О2-С6-20арила, -8О2-Сх-х5гетероарила, тригалогенметила и Сх-х0алкилен-(С6-20арила); и далее каждая гетероциклическая группа в Я46 или Я47 или Я46 или Я47, взятые вместе, имеют от 1 до 10 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода, серы и фосфора; и гетероарильная группа в Я47 имеет от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство.
  2. 2. Соединение по п. 1, в котором X означает нонан-1,9-диил, октан-1,8-диил, пропан-1,3-диил, 2гидроксипропан-1,3-диил или 5-окса-нонан-1,9-диил.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, в котором Я46 означает 3-пиперидинил, 4-пиперидинил или 3-пирролидинил, где Я46 возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из Сх-х0алкил-О-, С2-х0 алкенил-О-, С3-20циклоалкил-О-, С4-20циклоалкенил-О-, С2-6алкинил-О-, С3-20циклоалкила, С4-20циклоалкенила, НС(О)-, Сх-х0алкил-С(О)-, С3-20циклоалкил-С(О)-, С4-20циклоалкенил-С(О)-, С6-20арил-С(О)-, Сх-х5 гетероарил-С(О)-, Сх-40гетероциклил-С(О)-, -ΟΌΝΡΡ, где каждый Я независимо выбран из водорода, Сх-х0алкила, С6-20арила, Сх-х5гетероарила и Сх-40гетероцикла, или обе группы Я соединены с образованием Сх-40гетероцикла; Сх-х0алкил-С(О)О-, С3-20циклоалкил-С(О)О-, С6-20арил-С(О)О-, Сх-х5гетероарил-С(О)О-, Сх-40гетероцикл-С(О)О-, -ΝΚΚ, где каждый Я независимо выбран из водорода, Сх-х0алкила, С3-20циклоалкила, С2-х0алкенила, С4-20циклоалкенила, С2-6алкинила, С6-20арила, Сх-х5гетероарила и Сх-40гетероцикла, ШЯС(О)Я, где каждый Я независимо выбран из водорода, Сх-х0алкила, С6-20арила, Сх-х5гетероарила и Сх-40 гетероцикла, ШРС(О)ОЯ где каждый Я независимо выбран из водорода, Сх-х0 алкила, С6-20арила, Сх-х5 гетероарила и Сх-40гетероцикла, -ОС(О)МЯЯ, где каждый Я независимо выбран из водорода, Сх-х0алкила, С6-20арила, Сх-х5гетероарила и Сх-40гетероцикла, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, -С(О)ОСх-х0алкила, -С(О)ОС3-20циклоалкила, -С(О)ОС2-х0алкенила, -С(О)ОС2-6алкинила, С6-20 арил-δ-, Сх-х5гетероарил-8-, Сх-40гетероцикл-8-, тиола, Сх-х0алкил-8-, Сх-40гетероцикла, Сх-40гетероцикл-О-, гидроксиамино, Сх-х0алкоксиамино, Сх-х0алкила, С2-х0алкенила и С2-6алкинила.
  4. 4. Соединение по п.1 или 2, в котором Я46 и Я47 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо пиперидина или пирролидина, возможно замещенное 1 -3 заместителями, независимо выбранными из Сх-х0алкил-О-, С2-х0алкенил-О-, С3-20циклоалкил-О-, С4-20циклоалкенил-О-, С2-6алкинил-О-, С3-20циклоалкила, С4-20циклоалкенила, НС(О)-, Сх-х0алкил-С(О)-, С3-20циклоалкил-С(О)-, С4-20 циклоалкенил-С(О)-, С6-20арил-С(О)-, Сх-х5гетероарил-С(О)-, Сх-40гетероциклил-С(О)-, -С(О)МЯЯ, где каждый Я независимо выбран из водорода, Сх-х0алкила, С6-20арила, Сх-х5гетероарила и Сх-40гетероцикла или обе группы Я соединены с образованием Сх-40гетероцикла; Сх-х0алкил-С(О)О-, С3-20циклоалкилС(О)О-, С6-20арил-С(О)О-, Сх-х5гетероарил-С(О)О-, Сх-40гетероцикл-С(О)О-, -ΝΚΚ, где каждый Я независимо выбран из водорода, Сх-х0алкила, С3-20циклоалкила, С2-х0алкенила, С4-20циклоалкенила, С2-6алкинила, С6-20арила, Сх-х5гетероарила и Сх-40гетероцикла, -МЯС(О)Я, где каждый Я независимо выбран из водорода, Сх-х0алкила, С6-20арила, Сх-х5гетероарила и Сх-40гетероцикла, ШРС(О)ОЯ где каждый Я независимо выбран из водорода, Сх-х0алкила, С6-20арила, Сх-х5гетероарила и Сх-40гетероцикла, -ОС(О^РЯ где каждый Я независимо выбран из водорода, Сх-х0алкила, С6-20арила, Сх-х5гетероарила и Сх-40гетероцикла, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, -С(О)ОСх-х0алкила, -С(О)ОС3-20циклоалкила, -С(О)ОС2-х0алкенила, -С(О)ОС2-6алкинила, С6-20арил-8-, Сх-х5гетероарил-8-, Сх-40гетероцикл-8-, тиола, Сх-х0алкил-8-, Сх-40
    - 63 006437 гетероцикла, С1-40гетероцикл-О-, гидроксиамино, С1-10алкоксиамино, С1-10алкила, С2-10алкенила и С2-6 алкинила.
  5. 5. Соединение по п.1 или 2, в котором К46 и К47 вместе с атомом ны, образуют простой аза-краун-эфир.
  6. 6. Соединение по п.1 или 2, в котором К46 и К47 вместе с атомом ны, образуют группу формулы азота, к которому азота, к которому они они присоединеприсоедине-
  7. 7. Соединение по п.1 или 2, в котором К46 и К47 вместе с атомом ны, образуют группу формулы азота, к которому они присоедине-
  8. 8. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из пп. 1, 2-7.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1, 2-7 для применения при лечении заболевания у млекопитающих, опосредованного мускариновым рецептором.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1, 2-7 для получения лекарственного средства для лечения заболевания у млекопитающих, опосредованного мускариновым рецептором.
  11. 11. Применение по п. 1 0, в котором заболеванием является недержание мочи, хроническое обструктивное заболевание легких, астма, повышенное слюноотделение, нарушение познавательной способности, нечеткость зрения или синдром раздраженной толстой кишки.
EA200200646A 1999-12-07 2000-12-07 Соединения мочевины, обладающие активностью антагонистов мускариновых рецепторов EA006437B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45617099A 1999-12-07 1999-12-07
PCT/US2000/033155 WO2001042213A1 (en) 1999-12-07 2000-12-07 Urea compounds having muscarinic receptor antagonist activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200646A1 EA200200646A1 (ru) 2002-12-26
EA006437B1 true EA006437B1 (ru) 2005-12-29

Family

ID=23811737

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200646A EA006437B1 (ru) 1999-12-07 2000-12-07 Соединения мочевины, обладающие активностью антагонистов мускариновых рецепторов

Country Status (27)

Country Link
US (3) US6635764B2 (ru)
EP (2) EP1457488B1 (ru)
JP (1) JP2003516391A (ru)
KR (1) KR100748150B1 (ru)
CN (1) CN1271054C (ru)
AT (2) ATE439345T1 (ru)
AU (1) AU782232B2 (ru)
BR (1) BR0015963A (ru)
CA (1) CA2392030C (ru)
CZ (1) CZ20021830A3 (ru)
DE (2) DE60042762D1 (ru)
EA (1) EA006437B1 (ru)
ES (3) ES2243333T3 (ru)
HK (1) HK1049483B (ru)
HR (1) HRP20020574B1 (ru)
HU (1) HUP0203677A2 (ru)
IL (2) IL149289A0 (ru)
IS (1) IS2191B (ru)
MX (1) MXPA02005602A (ru)
NO (1) NO323544B1 (ru)
NZ (1) NZ518722A (ru)
PL (1) PL364922A1 (ru)
SK (1) SK7982002A3 (ru)
UA (1) UA73543C2 (ru)
WO (1) WO2001042213A1 (ru)
YU (1) YU42402A (ru)
ZA (2) ZA200204557B (ru)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA73543C2 (ru) * 1999-12-07 2005-08-15 Тераванс, Інк. Производные мочевины, фармацевтическая композиция и применение производного при приготовлении лекарственного средства для лечения заболевания, которое опосредствуется мускариновым рецептором
GB0108099D0 (en) * 2001-03-30 2001-05-23 Hoffmann La Roche Aminopiperidine derivatives
US20030236287A1 (en) * 2002-05-03 2003-12-25 Piotrowski David W. Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
AU2002345266B2 (en) 2002-07-08 2009-07-02 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
TW200800953A (en) * 2002-10-30 2008-01-01 Theravance Inc Intermediates for preparing substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine
CN100364990C (zh) * 2002-10-30 2008-01-30 施万制药 取代的4-氨基-1-(吡啶甲基)哌啶和相关化合物
PE20040950A1 (es) * 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
ES2351392T3 (es) * 2003-02-14 2011-02-03 Theravance Inc Derivados bifenilo que tienen actividad agonista de receptores beta2-adrenérgicos y actividad antagonista de receptores muscarínicos.
WO2005089380A2 (en) 2004-03-16 2005-09-29 The Regents Of The University Of California Reducing nephropathy with inhibitors of soluble epoxide hydrolase and epoxyeicosanoids
EP1608319A4 (en) * 2003-04-03 2007-02-28 Univ California IMPROVED HEMMER FOR SOLUBLE EPOXY HYDROLASE
WO2004089898A1 (en) 2003-04-09 2004-10-21 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
US20070021487A1 (en) 2003-04-11 2007-01-25 Mohammad Salman Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2005000826A1 (en) * 2003-06-23 2005-01-06 Cv Therapeutics, Inc. Urea derivatives of piperazines and piperidines as fatty acid oxidation inhibitors
JP2007524641A (ja) * 2003-07-11 2007-08-30 セラヴァンス， インコーポレーテッド 置換４−アミノ−１−ベンジルピペリジン化合物
UY28538A1 (es) * 2003-09-26 2005-04-29 Vertex Pharma Derivados de fenil-piperazina como moduladores de receptores muscarínicos
PE20050973A1 (es) * 2003-10-29 2005-11-19 Theravance Inc Sales de acido naftalen-1,5-disulfonico de un compuesto de 4-amino-1-(piridilmetil)piperidina como antagonistas de receptores muscarinicos
JP4851937B2 (ja) 2003-11-21 2012-01-11 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作動性受容体作動薬活性およびムスカリン受容体拮抗薬活性を有する化合物
WO2005080375A1 (en) * 2004-02-13 2005-09-01 Theravance, Inc. Crystalline form of a biphenyl compound
JP2007528416A (ja) * 2004-03-11 2007-10-11 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なビフェニル化合物
EP1723108A1 (en) * 2004-03-11 2006-11-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2005087739A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
TWI341836B (en) * 2004-03-11 2011-05-11 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2005087734A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
TW200538095A (en) * 2004-03-11 2005-12-01 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2005087736A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7560469B2 (en) * 2004-03-11 2009-07-14 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7618936B2 (en) * 2004-05-21 2009-11-17 The Regents Of The University Of California Methods for treating and diagnosing cancer with WNT inhibitory Factor-1 (WIF-1)
TWI374883B (en) 2004-08-16 2012-10-21 Theravance Inc Crystalline form of a biphenyl compound
EP1833822A2 (en) * 2004-08-16 2007-09-19 Theravance, Inc. Compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US7528253B2 (en) * 2004-08-16 2009-05-05 Theravance, Inc. Compounds having β2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
WO2006045119A2 (en) 2004-10-20 2006-04-27 The Regents Of The University Of California Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
WO2006058294A2 (en) 2004-11-29 2006-06-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
GB0503054D0 (en) * 2005-02-14 2005-03-23 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
WO2006099031A1 (en) * 2005-03-10 2006-09-21 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7629336B2 (en) * 2005-03-10 2009-12-08 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
TWI372749B (en) * 2005-03-10 2012-09-21 Theravance Inc Crystalline forms of a biphenyl compound
US7659403B2 (en) 2005-03-10 2010-02-09 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
TW200714587A (en) * 2005-03-10 2007-04-16 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2006099167A1 (en) * 2005-03-10 2006-09-21 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2006105035A2 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Muscarinic modulators
WO2006138218A1 (en) 2005-06-13 2006-12-28 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8429052B2 (en) * 2005-07-19 2013-04-23 Lincoln National Life Insurance Company Method and system for providing employer-sponsored retirement plan
RU2008119323A (ru) 2005-10-19 2009-11-27 Рэнбакси Лабораториз Лимитед (In) Фармацевтические композиции мускаринового рецептора
GB0602778D0 (en) * 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
US7973055B2 (en) * 2006-03-09 2011-07-05 Theravance, Inc. Crystalline forms of a biphenyl compound
AR059826A1 (es) 2006-03-13 2008-04-30 Univ California Inhibidores de urea conformacionalmente restringidos de epoxido hidrolasa soluble
RU2441868C2 (ru) 2007-02-09 2012-02-10 Астеллас Фарма Инк. Аза-кольцевое соединение с внутренним мостиком
JP2011506477A (ja) * 2007-12-14 2011-03-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリン受容体拮抗薬として有用なアミジン含有化合物
EP2096105A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-02 Laboratorios Almirall, S.A. Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor
CN102405218B (zh) * 2009-04-23 2014-06-04 施万制药 具蕈毒碱受体拮抗剂和β2 肾上腺素受体激动剂活性的二酰胺化合物
US9296693B2 (en) 2010-01-29 2016-03-29 The Regents Of The University Of California Acyl piperidine inhibitors of soluble epoxide hydrolase
RU2013118026A (ru) * 2010-10-20 2014-10-27 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Карбонатные производные для лечения кашля
JP6021616B2 (ja) * 2012-12-04 2016-11-09 株式会社アエタスファルマ ３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体及びそれを含有してなる医薬組成物
KR101514320B1 (ko) 2013-06-14 2015-04-22 재단법인 의약바이오컨버젼스연구단 신규한 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
SG11201610201UA (en) * 2014-06-06 2017-01-27 Astellas Pharma Inc 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof
WO2020086864A1 (en) * 2018-10-24 2020-04-30 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m1
EP3939968A4 (en) * 2019-03-29 2022-12-14 Medicinal Bioconvergence Research Center NOVEL COMPOUND HAVING ANTICANCER ACTIVITY, AND METHOD FOR PRODUCTION THEREOF

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4587046A (en) 1982-05-18 1986-05-06 The Regents Of The University Of California Drug-carrier conjugates
DE3402060A1 (de) 1984-01-21 1985-08-01 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Substituierte 5,11-dihydro-6h-dibenz(b,e)azepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4675326A (en) 1985-05-08 1987-06-23 Gabriel Amitai Bisquaternary antidotes
DK443489D0 (da) 1989-09-08 1989-09-08 Ferrosan As Substituerede urinstofforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
AU663780B2 (en) * 1992-03-31 1995-10-19 Glaxo Group Limited Substituted phenylcarbamates and phenylureas, their preparation and their use as 5-HT antagonists
CA2123728A1 (en) * 1993-05-21 1994-11-22 Noriyoshi Sueda Urea derivatives and their use as acat inhibitors
AU7545894A (en) 1993-09-02 1995-03-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Carbamate derivative and medicine containing the same
WO1995021820A1 (fr) 1994-02-10 1995-08-17 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive du carbamate et composition correspondante
US5691323A (en) 1995-05-12 1997-11-25 Merck & Co., Inc. Muscarine antagonists
EP0863141B1 (en) 1995-10-13 2001-09-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted heteroaromatic derivatives
US6063792A (en) * 1996-07-01 2000-05-16 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating urinary incontinence using enantiomerically enriched (S)-trihexyphenidyl
US6500934B1 (en) 1996-07-24 2002-12-31 Michael Rush Lerner Bivalent agonists for G-protein coupled receptors
PE92198A1 (es) 1996-08-01 1999-01-09 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de 1,4-piperidina disustituida que contienen fluor
US6062766A (en) * 1997-08-04 2000-05-16 Quixote Corporation Raised pavement marker
EP1047691A1 (en) * 1997-12-12 2000-11-02 Smithkline Beecham Plc Quinolinepiperazine and quinolinepiperidine derivatives, their preparation and their use as combined 5-ht1a, 5-ht1b and 5-ht1d receptor antagonists
US6086881A (en) * 1998-05-15 2000-07-11 Children's Medical Center Corp. Spatially aligned conjugated composition having a thioether bond linkage
US6066636A (en) * 1998-06-30 2000-05-23 Schering Corporation Muscarinic antagonists
EP1235802B1 (en) * 1999-12-07 2005-07-13 Theravance, Inc. Carbamate derivatives having muscarinic receptor antagonist activity
UA73543C2 (ru) * 1999-12-07 2005-08-15 Тераванс, Інк. Производные мочевины, фармацевтическая композиция и применение производного при приготовлении лекарственного средства для лечения заболевания, которое опосредствуется мускариновым рецептором
US20020049152A1 (en) * 2000-06-19 2002-04-25 Zyomyx, Inc. Methods for immobilizing polypeptides

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20020574B1 (en) 2007-12-31
JP2003516391A (ja) 2003-05-13
NO20022683D0 (no) 2002-06-06
ZA200204553B (en) 2003-09-08
US6635764B2 (en) 2003-10-21
PL364922A1 (en) 2004-12-27
CA2392030C (en) 2009-08-18
SK7982002A3 (en) 2002-12-03
KR100748150B1 (ko) 2007-08-09
EP1235803B1 (en) 2004-07-14
HUP0203677A2 (hu) 2003-03-28
ATE271039T1 (de) 2004-07-15
EP1457488B1 (en) 2009-08-12
CN1271054C (zh) 2006-08-23
HRP20020574A2 (en) 2005-08-31
ATE439345T1 (de) 2009-08-15
HK1049483B (zh) 2005-02-18
KR20020058083A (ko) 2002-07-12
EA200200646A1 (ru) 2002-12-26
ES2243333T3 (es) 2005-12-01
DE60012223D1 (de) 2004-08-19
US20040054187A1 (en) 2004-03-18
ZA200204557B (en) 2003-09-08
CN1407970A (zh) 2003-04-02
NZ518722A (en) 2004-03-26
IL149289A0 (en) 2002-11-10
AU1951801A (en) 2001-06-18
IL149289A (en) 2007-05-15
MXPA02005602A (es) 2004-09-10
HK1049483A1 (en) 2003-05-16
ES2225275T3 (es) 2005-03-16
IS2191B (is) 2007-01-15
DE60042762D1 (de) 2009-09-24
CA2392030A1 (en) 2001-06-14
NO323544B1 (no) 2007-06-11
BR0015963A (pt) 2002-08-06
US20040116706A1 (en) 2004-06-17
UA73543C2 (ru) 2005-08-15
DE60012223T2 (de) 2005-08-25
YU42402A (sh) 2006-01-16
AU782232B2 (en) 2005-07-14
EP1457488A1 (en) 2004-09-15
CZ20021830A3 (cs) 2002-10-16
NO20022683L (no) 2002-07-02
US20020049195A1 (en) 2002-04-25
IS6362A (is) 2002-04-26
WO2001042213A1 (en) 2001-06-14
EP1235803A1 (en) 2002-09-04
ES2329785T3 (es) 2009-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006437B1 (ru) Соединения мочевины, обладающие активностью антагонистов мускариновых рецепторов
US7238709B2 (en) Therapeutic carbamates
US6693202B1 (en) Muscarinic receptor antagonists
US8912180B2 (en) Heterocyclic compound
US20030087306A1 (en) Methods for identifying novel multimeric agents that modulate receptors
AU763638B2 (en) Muscarinic receptor antagonists
SK50192004A3 (sk) Spôsob prípravy (S)-4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-[1-[1-(2- tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4- piperidinyl]benzamidu, farmaceutický prostriedok obsahujúci tento derivát a opis medziproduktu tohto derivátu
BR112013021549B1 (pt) Processos para preparação de forma cristalina anidra, para preparação de composição farmacêutica e para preparação de forma de dosagem, forma cristalina não solvatada anidra, composição farmacêutica, forma de dosagem, uso da referida forma cristalina e solvato
WO2007096352A1 (en) 5-amino-6-bromo-n-{ [1- (tetrahydr0-2h-pyran-4-ylmethyl) -4-piperidinyl] methyl}-3, 4 -dihydro-2h-chromene-8-carboxamide as 5-ht4 receptor agonist
EA023039B1 (ru) Бензазепиновое соединение, фармацевтическая композиция, включающая его, и его применение
JP2004277319A (ja) １−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジニルアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
JP2001122784A (ja) １−［（１−置換−４−ピペリジニル）メチル］−４−ピペリジン誘導体からなる医薬
Mandelli et al. Synthesis of new cardioselective M2 muscarinic receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MK4A Patent expired

Designated state(s): RU