CN1271054C - 具有毒蕈碱受体拮抗剂活性的脲化合物 - Google Patents

具有毒蕈碱受体拮抗剂活性的脲化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及脲化合物，该化合物是毒蕈碱受体的拮抗剂和激动剂，本发明还涉及含有该化合物的药物组合物以及这些化合物的制备方法。

Description

具有毒蕈碱受体拮抗剂活性的脲化合物
                   相关申请的交叉引用：
本申请是1999年12月7日递交的美国专利申请序列号09/456,170的部分继续申请。
                       发明背景
受体是一种含有一个或多个结合结构域的生物学结构，可以可逆性地与一种或多种配体结合，而该结合可以产生生物学后果。受体可以完全存在于细胞外(细胞外受体)、存在于细胞膜内(但受体的有些部分暴露在细胞外环境和细胞溶胶中)或完全存在于细胞内(细胞内受体)。它们也可以彼此独立地起到细胞的功能(例如凝块形成)。细胞膜内的受体使得细胞可与其外界空间进行沟通(即，信号传导)并在将分子和离子转运进出细胞中发挥作用。
配体是特定受体或受体家族的结合对象。配体可以是受体的内源性配体，或者是合成的受体配体，例如药物、候选的药物或药理学工具。
7个跨膜蛋白(7-TM)的超家族，也称为G-蛋白偶联的受体(GPCR)，代表了最为重要的一类膜结合受体，它可以将发生在细胞外界外的变化传递到细胞内，并在需要时激发细胞响应。当G-蛋白激活时，既可以正向也可以负向地影响一系列下游的效应器系统(例如离子通道、蛋白激酶级联反应、转录、粘着蛋白的移行等)。
毒蕈碱受体是G-蛋白偶联受体的成员，它由一个含有5种受体亚型(M1、M2、M3、M4和M5)的家族组成，并且可由神经递质乙酰胆碱激活。这些受体广泛分布于多种器管和组织上，对于维持中枢和外周的胆碱能神经传递是非常重要的。已经证实了这些受体亚型在大脑和其它器管中的区域性分布(Bonner，T.I.等，Science(Washington D.C.)1987，237，527-532；Goyal，R.K.，J.Med.，1989，321，1022；Hulme，E.C.等，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.1990，30，633；Eglen，R.M.和Hegde，S.S.，Drug News Perspect.1997，10(8)，462-469)。例如，平滑肌主要由M2和M3受体组成，心肌主要由M2受体组成，而唾液腺主要由M3受体组成。
已经确认毒蕈碱受体与慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肠易激性综合征、尿失禁、鼻炎、痉挛性结肠炎、慢性膀胱炎和早老性痴呆、老年性痴呆、青光眼、精神分裂症、胃食道返流性疾病、心律失常和唾液过多综合征等疾病有关(Fisher，A.，Invest.Drugs，1997，6(10)，1395-1411；Martel，A.M.等，Drugs Future，1997，22(2)，135-137；Graul，A.和Castaner，J.，Drugs Future，1996，21(11)，1105-1108；和Graul，A.，等，Drugs Future，1997，22(7)，733-737)。
目前有许多种具有毒蕈碱受体拮抗剂活性的化合物被用于治疗这些疾病。例如，羟丁宁被用于治疗尿失禁，双环胺被用于治疗肠易激性综合征。但是，由于这些药物会产生口干、视觉模糊和瞳孔放大等副作用，因而使它们的应用受到了限制。
目前仍需要新的毒蕈碱受体拮抗剂。
                       发明概述
本发明涉及脲衍生物，该化合物是毒蕈碱受体的拮抗剂和激动剂，可用于治疗和预防由毒蕈碱受体介导的疾病(例如慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、肠易激性综合征、尿失禁等)。
因此，本发明提供了式(I)的本发明化合物：
                  L1-X-L2
其中：
L1是式(a)的基团：
其中：
A是芳基或杂芳基环；
B″是-NRa-，其中Ra是氢、烷基、芳基、杂芳基或取代的烷基；
R1是氢或烷基；
R2是Het，或选自式(i)、(ii)和(iii)：
Figure C0081670200422
其中：
------是选择性存在的双键；
n1是1至4的整数；
n2是1至3的整数；
V是-CH-、-O-、-S(O)n3-(其中n3是0至2的整数)或-NR4-(其中R4是氢、烷基、取代的烷基、芳基或杂芳基)；
“Het”是杂芳基环，其选择性地将(a)与连接基相连；
R3是氢、烷基、氨基、取代的氨基、ORa(其中Ra是氢、烷基或酰基)或是将(a)与连接基相连的共价键；
R5是氢、烷基、氨基、取代的氨基、-ORb(其中Rb是氢或烷基)、芳基、芳烷基、杂芳烷基或是将(a)与连接基相连的共价键；
R6、R7和R8彼此独立地是氢、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、选择性地被一个、两个或三个选自卤素、羟基、羧基、烷氧羰基、烷硫基、烷基磺酰基、氨基、取代的氨基的取代基取代的烷基或是将(a)与连接基相连的共价键；
K是键或亚烷基；
K″是键、-C(O)-、-S(O)n4-(其中n4是0至2的整数)或选择性地被羟基取代的亚烷基；
B是杂环氨基或杂芳氨基，其选择性地将(a)与连接基相连；
条件是R5、R6、R7、R8、“Het”、杂环氨基或杂芳氨基中至少有一个将(a)与连接基相连；
X是连接基；
L2是选自下列的基团：
(i)式(b)的基团：
Figure C0081670200431
其中：
D″是亚烷基；
D是-NR31R32、-N+(R33R34R35)或-OR32，其中R31、R33和R34彼此独立地是氢、烷基或芳烷基；R32和R35表示将(b)与连接基相连的共价键；
R27是氢、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、酰基、巯基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单或二烷基氨基甲酰基、氨基、单或二烷基氨基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂环基、杂环氧基、芳烷基、杂芳烷基或选择性地被一个、两个或三个选自卤素、羟基、羧基、烷氧羰基、烷硫基、烷基磺酰基、氨基或取代的氨基的取代基取代的烷基；
R28是氢、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、酰基、巯基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单或二烷基氨基甲酰基、氨基、单或二烷基氨基或选择性地被一个、两个或三个选自卤素、羟基、羧基、烷氧羰基、烷硫基、烷基磺酰基、氨基或取代的氨基的取代基取代的烷基；
R29和30彼此独立地是氢、烷基、卤素烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、烷氧羰基、酰基、巯基、烷硫基、氨基、单或二烷基氨基；或者
R27、R28、R29或R30之一与相邻的基团形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；
(ii)式(c)的基团：
Figure C0081670200441
其中：
n11是1至7的整数；
n12是0至7；
F是-NR40-、-O-、-S-或-CHR41-(其中R40和R41彼此独立地是氢、烷基或取代的烷基)；
F″是共价键、-OR43、-NR42R43或-N+R43R44R45，其中R42是氢或烷基，R44和R45是烷基，R43是氢、烷基或是将(c)与连接基相连的共价键；
R36是氢、烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、酰基、巯基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单或二烷基氨基甲酰基、氨基、单或二烷基氨基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂环基、杂环氧基、芳烷基、杂芳烷基或选择性地被一个、两个或三个选自卤素、羟基、羧基、烷氧羰基、烷硫基、烷基磺酰基、氨基或取代的氨基的取代基取代的烷基；
R37是氢、烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、烷氧羰基、酰基、巯基、烷硫基、氨基、单或二烷基氨基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂环基、杂环氧基、芳烷基、杂芳烷基或选择性地被一个、两个或三个选自卤素、羟基、羧基、烷氧羰基、烷硫基、烷基磺酰基、氨基或取代的氨基的取代基取代的烷基；
R38是氢、烷基、卤素、羟基、烷氧基或是将配体与连接基相连的共价键，条件是R38和R43中至少有一个将(c)与连接基相连；
R39是氢、烷基、卤素、羟基、烷氧基或取代的烷基；
(iii)式(d)或(e)的基团：
Figure C0081670200451
或
Figure C0081670200452
其中：
R46是烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基或杂环；
R47是烷基、取代的烷基、芳基、酰基、杂环或-COOR50，其中R50是烷基；或者
R46和R47与它们所连接的氮原子合在一起形成杂环，该杂环除了选择性地带有下文中所定义的杂环的取代基外，还可以选择性地被一个或多个(例如1、2、3或4个)烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基或取代的链炔基取代；
R48是将(d)或(e)与连接基相连的共价键；
R49是烷基；
或其可药用盐；或其前药。
优选X是下式的基团：
           -Xa-Z-(Ya-Z)m-Yb-Z-Xa-
其中
m是0至20的整数；
Xa在每次独立地出现时选自-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR-、-C(S)-、-C(S)O-、-C(S)NR-或共价键，其中R如下所定义；
Z在每次独立地出现时选自亚烷基、取代的亚烷基、亚环烷基、取代的亚环烷基、亚链烯基、取代的亚链烯基、亚链炔基、取代的亚链炔基、亚环烯基、取代的亚环烯基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环基或共价键；
Ya和Yb在每次独立地出现时选自-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR-、-S(O)n-、-C(O)NR′-、-NR′C(O)-、-NR′C(O)NR′-、-NR′C(S)NR′-、-C(＝NR′)-NR′-、-NR′-C(＝NR′)-、-OC(O)-NR′-、-NR′C(O)-O-、-N＝C(R″)-NR′-、-NR′-C(R″)＝N-、-P(O)(OR′)-O-、-O-P(O)(OR′)-、-S(O)nCR′R″-、-S(O)n-NR′-、-NR′-S(O)n-、-S-S-和共价键；其中n是0、1或2；R、R′和R″在每次独立地出现时选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、链烯基、取代的链烯基、环烯基、取代的环烯基、链炔基、取代的链炔基、芳基、杂芳基和杂环(优选Xa、Ya、Yb或Z中至少有一个不是共价键)。
本发明还提供了式(IV)的本发明化合物或其可药用盐或前药：
Figure C0081670200461
其中R2、K″、A、K、R1、B″、B、X和L2具有文中所定义的含义。
优选的本发明化合物是式(Iva)的化合物或其可药用盐或前药：
Figure C0081670200462
其中X和L2具有文中所定义的含义。
本发明还提供了含有可药用载体和本发明化合物或其可药用盐或前药的药物组合物。
本发明还提供了本文所公开的合成中间体以及用于制备所述中间体的合成方法和用于制备本发明化合物或其盐的合成方法。
本发明还提供了在哺乳动物中治疗由毒蕈碱受体介导的疾病的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐或前药。
本发明还提供了用于医学疗法的本发明化合物或其可药用盐或前药，以及式(I)化合物或其可药用盐或前药在制备用于在哺乳动物中治疗由毒蕈碱受体介导的疾病的药物中的用途。
申请人发现，本发明的脲化合物比不含该脲功能基的化合物的代谢稳定性更好。因此，本发明的化合物具有更长的代谢半衰期和/或更长的体内作用时间，从而可以给药所需的剂量或者减少产生不希望的代谢物的可能性。
                       发明详述
下列术语具有如下含义，除非另有说明。未定义的术语具有它们在本领域中公认的含义。
术语“烷基”是指支链或直链饱和烃链的一价基团，优选含有1至40个碳原子，更优选1至10个碳原子，仍更优选1至6个碳原子。该术语的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正己基、正癸基、十四烷基等。
术语“取代的烷基”是指其中有一个或多个烷基链中的碳原子选择性地被杂原子例如-O-、-S(O)n-(其中n是0至2)、-NR-(其中R是氢或烷基)代替并且带有1至5个取代基的以上所定义的烷基，其中所述的取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基和-NRaRb，其中Ra和Rb可以相同或不同并且选自氢、选择性取代的烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基、芳基、杂芳基和杂环。该术语的例子是羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基氨基乙基、3-二甲氨基丙基、2-磺酰氨基乙基、2-羧基乙基等。
术语“亚烷基”是指支链或直链饱和烃链的二价基团，优选含有1至40个碳原子、更优选1至10个碳原子、仍更优选1至6个碳原子。该术语的例子是亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。
术语“取代的亚烷基”是指带有1至5个取代基、优选1至3个取代基的以上所定义的亚烷基，其中所述的取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。此外，所述取代的亚烷基还包括其中亚烷基上的两个取代基结合在一起形成一个或多个与亚烷基稠合的环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂环或杂芳基的基团。优选所述稠合的基团含有1至3个稠合的环结构。
术语“烷基氨基烷基”、“烷基氨基链烯基”和“烷基氨基链炔基”是指基团RaNHRb-，其中Ra是以上所定义的烷基，Rb是以上所定义的亚烷基、亚链烯基或亚链炔基。所述基团的例子是3-甲基氨基丁基、4-乙基氨基-1，1-二甲基丁炔-1-基、4-乙基氨基丁炔-1-基等。
术语“烷芳基”或“芳烷基”是指基团-亚烷基-芳基和-取代的亚烷基-芳基，其中的亚烷基、取代的亚烷基和芳基如文中所定义。所述烷芳基的例子是苄基、苯乙基等。
术语“烷氧基”是指基团烷基-O-、链烯基-O-、环烷基-O-、环烯基-O-和链炔基-O-，其中的烷基、链烯基、环烷基、环烯基和链炔基如文中所定义。优选的烷氧基是烷基-O-，包括，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等。
术语“取代的烷氧基”是指基团取代的烷基-O-、取代的链烯基-O-、取代的环烷基-O-、取代的环烯基-O-和取代的链炔基-O-，其中取代的烷基、取代的链烯基、取代的环烷基、取代的环烯基和取代的链炔基如文中所定义。
术语“卤代烷氧基”是指其中有一个或多个烷基上的氢原子被卤素取代了的烷基-O-基团，包括例如三氟甲氧基等。
术语“烷基烷氧基”是指基团-亚烷基-O-烷基、亚烷基-O-取代的烷基、取代的亚烷基-O-烷基和取代的亚烷基-O-取代的烷基，其中的烷基、取代的烷基、亚烷基和取代的亚烷基如文中所定义。优选的烷基烷氧基是亚烷基-O-烷基，包括亚甲基甲氧基(-CH2OCH3)、亚乙基甲氧基(-CH2CH2OCH3)、亚正丙基-异丙氧基(-CH2CH2CH2OCH(CH3)2)、亚甲基-叔丁氧基(-CH2-O-C(CH3)3)等。
术语“烷基硫代烷氧基”是指基团-亚烷基-S-烷基、亚烷基-S-取代的烷基、取代的亚烷基-S-烷基和取代的亚烷基S-取代的烷基，其中的烷基、取代的烷基、亚烷基和取代的亚烷基如文中所定义。优选的烷基硫代烷氧基是亚烷基-S-烷基，包括例如亚甲基硫代甲氧基(-CH2SCH3)、亚乙基硫代甲氧基(-CH2CH2SCH3)、亚正丙基硫代异丙氧基(-CH2CH2CH2SCH(CH3)2)、亚甲基硫代叔丁氧基(-CH2SC(CH3)3)等。
术语“链烯基”是指支链或直链不饱和烃基的一价基团，优选含有2至40个碳原子、更优选2至10个碳原子、仍更优选2至6个碳原子并且含有至少一处、优选1-6处乙烯基不饱和现象。优选的链烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)、正丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)等。
术语“取代的链烯基”是指带有1至5个取代基、优选1至3个取代基的以上所定义的链烯基，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
术语“亚链烯基”是指支链或直链不饱和烃基的二价基团，优选含有2至40个碳原子、更优选2至10个碳原子、仍更优选2至6个碳原子并且含有至少一处、优选1-6处乙烯基不饱和现象。该术语的例子是亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚丙烯基异构体(例如-CH2CH＝CH-或-C(CH3)＝CH-)等。
术语“取代的亚链烯基”是指带有1至5个取代基、优选1至3个取代基的以上所定义的亚链烯基，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。此外，所述取代的亚链烯基还包括其中亚链烯基上的两个取代基结合在一起形成一个或多个与亚链烯基稠合的环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂环或杂芳基的基团。
术语“链炔基”是指不饱和烃的一价基团，优选含有2至40个碳原子、更优选2至20个碳原子、仍更优选2至6个碳原子并且含有至少一处、优选1-6处乙炔(叁键)不饱和现象。优选的链炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等。
术语“取代的链炔基”是指带有1至5个取代基、优选1至3个取代基的以上所定义的链炔基，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
术语“亚链炔基”是指不饱和烃的二价基团，优选含有2至40个碳原子、更优选2至10个碳原子、仍更优选2至6个碳原子并且含有至少一处、优选1-6处乙炔(叁键)不饱和现象。优选的亚链炔基包括亚乙炔基(-C≡C-)、亚炔丙基(-CH2C≡C-)等。
术语“取代的亚链炔基”是指带有1至5个取代基、优选1至3个取代基的以上所定义的亚链炔基，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
术语“酰基”是指基团HC(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基C(O)-、环烷基-C(O)-、取代的环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)、取代的环烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-和杂环-C(O)-，其中的烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基和杂环如文中所定义。
术语“酰基氨基”或“氨基羰基”是指基团-C(O)NRR，其中各R彼此独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基、杂环或者其中的两个R基团连接在一起形成杂环基团(例如4-吗啉基)，其中的烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基和杂环如文中所定义。
术语“氨基酰基”是指基团-NRC(O)R，其中各R彼此独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基或杂环，其中的烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基和杂环如文中所定义。
术语“氨基酰氧基”或“烷氧羰基氨基”是指基团-NRC(O)OR，其中各R彼此独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基或杂环，其中的烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基和杂环如文中所定义。
术语“酰氧基”是指基团烷基-C(O)O-、取代的烷基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、取代的环烷基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-和杂环-C(O)O-，其中的烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、杂芳基和杂环如文中所定义。
术语“芳基”是指含有单个环(例如苯基)或多个稠合的环(例如萘基或蒽基)的6至20个碳原子的不饱和的芳香族碳环基团。优选的芳基包括苯基、萘基等。除非另外通过芳基的取代基的定义进行限定，所述芳基可以选择性地被1至5个取代基、优选1至3个取代基取代，所述取代基选自酰氧基、羟基、巯基、酰基、烷基、烷氧基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的链烯基、取代的链炔基、取代的环烷基、取代的环烯基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、酰基氨基、烷芳基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、羧基烷基、氰基、卤素、硝基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、氨基酰氧基、氧酰基氨基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基和三卤代甲基。优选的芳基取代基包括烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、三卤代甲基和硫代烷氧基。
术语“芳氧基”是指基团芳基-O-，其中的芳基如上所定义，包括以上所定义的选择性取代的芳基。
术语“亚芳基”是指从以上定义的芳基(包括取代的芳基)衍生的二价基团，例如1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基、1，2-亚萘基等。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“取代的氨基”是指基团-NRR，其中各R彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、链烯基、取代的链烯基、环烯基、取代的环烯基、链炔基、取代的链炔基、芳基、杂芳基和杂环，条件是两个R不同时为氢。
术语“羧基烷基”或“烷氧羰基”是指基团“-C(O)O-烷基”、“-C(O)O-取代的烷基”、“-C(O)O-环烷基”、“-C(O)O-取代的环烷基”、“-C(O)O-链烯基”、“-C(O)O-取代的链烯基”、“-C(O)O-链炔基”和“-C(O)O-取代的链炔基”，其中的烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基和取代的链炔基链炔基如文中所定义。
术语“环烷基”是指含有单个环或多个稠合的环3至20个碳原子的环状烷基基团。所述环烷基包括，例如单环结构如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等，或多环结构如金刚烷基等。
术语“取代的环烷基”是指带有1至5个取代基、优选1至3个取代基的环烷基，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
术语“环烯基”是指含有单个环和至少一个内不饱和点的4至20个碳原子的环状烯基。适宜环烯基的例子包括，例如环丁-2-烯基、环戊-3-烯基、环辛-3-烯基等。
术语“取代的环烯基”是指带有1至5个取代基、优选1至3个取代基的环烯基，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“杂芳基”是指至少有一个环(如果有一个以上的环的话)中含有1至15个碳原子和1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳香族基团。除非另外通过杂芳基的取代基的定义进行限定，所述杂芳基可以选择性地被1至5个取代基、优选1至3个取代基取代，所述取代基选自酰氧基、羟基、巯基、酰基、烷基、烷氧基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的链烯基、取代的链炔基、取代的环烷基、取代的环烯基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、酰基氨基、烷芳基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、羧基烷基、氰基、卤素、硝基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、氨基酰氧基、氧酰基氨基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基和三卤代甲基。优选的芳基取代基包括烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、三卤代甲基和硫代烷氧基。所述杂芳基可以含有单个环(例如吡啶基或呋喃基)或多个稠合的环(例如吲嗪基或苯并噻吩基)。优选的杂芳基包括吡啶基、吡咯基和呋喃基。
术语“杂芳烷基”是指基团-亚烷基-杂芳基，其中亚烷基和杂芳基如文中所定义。所述杂芳烷基的例子是吡啶基甲基、吡啶基乙基、吲哚基甲基等。
术语“杂芳氧基”是指基团杂芳基-O-。
术语“亚杂芳基”是指从以上定义的杂芳基(包括取代的杂芳基)衍生的二价基团，例如2，6-亚吡啶基、2，4-亚吡啶基、1，2-亚喹啉基、1，8-亚喹啉基、1，4-亚苯并呋喃基、2，5-亚吡啶基、2，5-亚吲哚基等。
术语“杂环”是指含有单个或多个稠合环的一价饱和或不饱和的基团，在环中含有1至40个碳原子和1至10个杂原子、优选1至4个选自氮、硫、磷和/或氧的杂原子。除非另外通过杂环的取代基的定义进行限定，所述杂环基团可以选择性地被1至5个取代基、优选1至3个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。所述杂环基团可以含有单个环或多个稠合的环。优选的杂环包括4-吗啉基、哌啶基等。
含氮杂芳基和杂环的例子包括但不仅限于，吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异恶唑、吩恶嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、吗啉、四氢呋喃基、四氢噻吩等，乙基N-烷氧基-含氮杂环。
术语“杂环氧基”是指基团杂环-O-。
术语“硫代杂环氧基”是指基团杂环-S-。
术语“亚杂环基”是指从本文中所定义的杂环衍生的二价基团，例如2，6-吗啉基、2，5-吗啉基等。
“杂芳氨基”是指5元的芳香族环，其中有一或两个环原子是N，其余的环原子是C。杂环氨基环可与环烷基、芳基或杂芳基环稠合并且可以选择性地被一个或多个取代基、优选一个或两个取代基取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤素、氰基、酰基、氨基、取代的氨基、酰基氨基、-OR(其中R是氢、烷基、链烯基、环烷基、酰基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基)或-S(O)nR[其中n是0至2的整数，R是氢(条件是n是0)、烷基、链烯基、环烷基、氨基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基]。更具体地讲，术语杂环氨基包括但不仅限于咪唑、吡唑、苯并咪唑和苯并吡唑。
“杂环氨基”是指含有4至8个环原子的饱和的一价环状基团，其中至少有一个环原子是N并且选择性地含有一个或两个选自N、O或S(O)n(其中n是0至2的整数)的另外的环杂原子，其余的环原子是C，其中有一个或两个C原子可以选择性地被羰基代替。杂环氨基环可以和环烷基、芳基或杂芳基环稠合并且可以选择性被一个或多个取代基、优选一个或两个取代基取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤素、氰基、酰基、氨基、取代的氨基、酰基氨基、-OR(其中R是氢、烷基、链烯基、环烷基、酰基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基)或-S(O)nR[其中n是0至2的整数，R是氢(条件是n是0)、烷基、链烯基、环烷基、氨基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基]。更具体地讲，术语杂环氨基包括但不仅限于1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、1-哌嗪基、1-二氢吲哚基或4-硫代吗啉基。术语杂环氨基还包括奎宁环、1-氮杂二环[2.2.1]庚基、1-氮杂二环[3.2.1]辛基及其衍生物。
术语“氧酰基氨基”或“氨基羰基氧基”是指基团-OC(O)NRR，其中各R彼此独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基或杂环，其中的烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基和杂环如文中所定义。
术语“螺连接的环烷基”是指与另一个环通过两个环上共用的一个碳原子相连的环烷基。
术语“巯基”是指基团-SH。
术语“硫代烷氧基”或“烷硫基”是指基团-S-烷基。
术语“取代的硫代烷氧基”是指基团-S-取代的烷基。
术语“硫代芳氧基”是指基团芳基-S-，其中的芳基如上所定义，包括以上所定义的选择性取代的芳基。
术语“硫代杂芳氧基”是指基团杂芳基-S-，其中的杂芳基如上所定义，包括以上所定义的选择性取代的芳基。
对于含有一个或多个取代基的任何上述基团，应当理解，所述基团不含任何在空间上不可行的和/或无法合成的取代或取代模式。此外，本发明的化合物还包括由于这些化合物的取代所产生的所有立体化学异构体。
除非另有说明，文中所提到的所有范围均包括所述的端点值。
术语“可药用盐”是指保留了生物学效力并且在生物学或其它方面没有不利之处的盐。在许多情况下，本发明的化合物由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团而可以形成酸和/或碱盐。
可药用碱加成盐可以从无机或有机碱制备。从无机碱衍生的盐包括，例如，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐。从有机碱衍生的盐包括但不仅限于伯、仲和叔胺的盐，例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、链烯基胺、二链烯基胺、三链烯基胺、取代的链烯基胺、二(取代的链烯基)胺、三(取代的链烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、混合的二-和三-胺(其中胺上的取代基至少有两个是不同的并且选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环等)的盐。还包括其中的两个或三个取代基与氨基的氮合在一起形成杂环或杂芳基的胺。适宜的胺的例子包括，例如异丙基胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、氨丁三醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。还应当理解，其它的羧酸衍生物也可用于本发明的实践，例如羧酸酰胺，包括甲酰胺、低级烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺等。
可药用酸加成盐可以从无机和有机酸制备。从无机酸衍生的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等。从有机酸衍生的盐包括乙酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐等。
术语“可药用阳离子”是指可药用盐的阳离子。
术语“保护基”或“封闭基团”是指当与化合物(包括其中间体)中的一个或多个羟基、巯基、氨基或羧基结合后可以阻止这些基团发生反应的基团，并且所述保护基可以通过常规的化学或酶方法除去而重新建立羟基、巯基、氨基或羧基。所采用的具体可除去的封闭基团并没有限制，优选的可除去的羟基封闭基团包括常规的取代基例如烯丙基、苄基、乙酰基、氯乙酰基、苄硫基、苄叉、苯甲酰甲基、叔丁基二苯基硅烷基以及任何可以通过化学方法引入到羟基功能基上并在随后通过化学或酶的方法在与产物的性质相容的温和条件下选择性地除去的其它基团。优选的可除去的巯基封闭基团包括二硫化物基团、酰基、苄基等。优选的可除去的氨基封闭基团包括常规的取代基例如叔丁氧羰基(t-BOC)、苄氧羰基(CBZ)、芴基甲氧羰基(FMOC)、烯丙氧羰基(ALOC)等可以通过与产物的性质相容的常规条件除去的基团。优选的羧基保护基包括酯例如甲酯、乙酯、丙酯、叔丁酯等可以通过与产物的性质相容的温和条件除去的酯。
术语“选择性的”或“选择性地”是指随后所描述的事件、状况或取代基可以发生(存在)也可以不发生(不存在)，因此该描述包括所述事件或状况发生的情况以及它们不发生的情况。
术语“惰性有机溶剂”是指在和它结合在一起描述的反应条件下是惰性的溶剂，包括，例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二氧六环、吡啶等。若无相反描述，在本文所描述的反应中所用的溶剂均是惰性溶剂。
术语“治疗”是指在哺乳动物、特别是人类中对病理学状态的任何疗法，包括：
(i)在有可能出现病症但仍未被诊断为患有病症的个体中预防病理学状态的出现，因此，该疗法构成了对疾病状态的预防性治疗；
(ii)抑制病理学状态，即，阻止其发展；
(iii)缓解病理学状态，即，引起病理学状态的消退；或者
(iv)缓解有病理学状态介导的病症。
术语“通过用配体治疗进行调整的病理学状态”包括所有本领域公知的可用毒蕈碱受体的配体治疗的疾病状态(即，病理学状态)以及那些已发现可用本发明的化合物进行治疗的疾病状态。所述疾病状态包括，例如，对患有慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、肠易激性综合征、尿失禁等的哺乳动物进行治疗。
术语“治疗有效量”是指当对需要治疗的哺乳动物给药时，足以产生治疗效果的化合物的量。治疗有效量随着所治疗的对象和疾病状态、治疗对象的体重和年龄、疾病状态的严重程度、给药方式等而改变，本领域普通技术人员很容易对此进行确定。
术语“连接基”，用符号“X”表示，是指将L1和L2共价连接的基团。此外，连接基还可以是手性或非手性的分子。但是，术语“连接基”并不包括固体的惰性载体，例如小珠、玻璃颗粒、纤维等。但应当理解，在需要时可将本发明的化合物连接在固体载体上。例如，这种与固体载体的连接可用于分离和纯化方法以及类似的应用。
“前药”是指当将所述前药施用给哺乳动物个体时可以在体内释放出式(I)的活性母体药物的任何化合物。式(I)化合物的前药通过将式(I)化合物中所存在的功能基以能够在体内裂解释放出母体化合物的方式进行修饰来制备。前药包括其中化合物(I)中的羟基、氨基或巯基与任何可以在体内裂解产生游离的羟基、氨基或巯基的基团结合的式(I)化合物。前药的例子包括但不仅限于式(I)化合物中羟基功能基的酯(例如乙酸酯、甲酸酯、苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)等。
虽然在发明概述中给出了本发明最宽范围的定义，但某些式(I)化合物可能是优选的。文中所列的关于基团、取代基和范围的具体的和优选的值仅仅是举例说明性的；它们并不排除其它定义的值或基团和取代基定义范围内的其它值。
A的一个优选的值是苯基或吡啶。
R1的一个优选的值是氢、甲基或乙基。
R1的另一个优选的值是氢。
R2的一个优选的值是吡咯基、吡啶基或咪唑基。
R2的另一个优选的值是苯基。
V的一个优选的值是-CH-或-NR4-(其中R4是氢、烷基、取代的烷基、芳基或杂芳基)。
R3的一个优选的值是氢或烷基。
R5的一个优选的值是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基或是将(a)与连接基相连的共价键。
R5的另一个优选的值是氢、甲基、选择性地被烷基、烷氧基、卤素、羟基、羧基或氨基取代的苯基、选择性地被烷基、烷氧基、卤素、羟基、羧基或氨基取代的苄基。
R6、R7和R8的优选值彼此独立地是氢、烷基、硝基、羟基或氨基。
K的一个优选的值是含有1至10个碳原子的亚烷基。
K的一个优选的值是含有1至5个碳原子的亚烷基。
K的一个优选的值是键或亚甲基。
K″的一个优选的值是键。
Ra的一个优选的值是氢。
B的一个优选的值是将(a)与连接基相连的杂环氨基。
B的另一个优选的值选自式(j)、式(k)和式(l)：
Figure C0081670200611
其中：
n13和n14彼此独立地是0至4的整数，条件是n13+n14是3至5的整数；
n15和n17彼此独立地是0至4的整数，条件是n15+n17是3至5的整数；
n16是0至3的整数，条件是n15+n16是3至5的整数；
n18、n19和n20彼此独立地是0至3的整数，条件n18+n19+n20是2或3；
n21是1至3的整数；
Wa和Wc彼此独立地是：
Figure C0081670200612
或
Figure C0081670200613
其中：
n22是0或1；
R53和R54彼此独立地是氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基烷基、芳烷基或杂环基烷基或是将(a)与连接基相连的共价键；
R55是烷基、链烯基或链炔基；
Wb是-N(O)n23或-N+-R56，其中n23是0或1，R56是烷基、链烯基、链炔基或芳烷基或是将(a)与连接基相连的共价键；
条件是与B″结合的碳不是桥头的碳。
B的另一个优选的值是如下通式所表示的环：
Figure C0081670200621
其中与B″结合的碳原子不是桥头的碳；Wc如上所定义。
B的一个更优选的值是将(a)与连接基相连的吡咯烷、哌啶或六氢吖庚因。
B的另一个更优选的值是哌啶，其中所述哌啶的氮原子将将(a)与连接基相连。
B的另一个更优选的值是哌啶-4-基，其中在1位的氮选择性地将(a)与连接基相连。
B的另一个更优选的值是将(a)与连接基相连的奎宁环、1-氮杂二环[2.2.1]-庚基或1-氮杂二环[3.2.1]辛基，其中与B″结合的碳不是桥头的碳。
D″的一个优选的值是-(CH2)n43-，其中n43是1-10的整数，优选2-8、更优选2-4。另一个优选的n43的值是3-10的整数。
D的一个优选的值是-NR31R32或-N+(R33R34R35)M-，其中R31、R33和R34彼此独立地是氢或甲基，R32和R35表示将(b)与连接基相连的共价键。更优选R31、R33和R34是甲基，R32和R35表示将(b)与连接基相连的共价键。
R27的一个优选的值是氢
R28的一个优选的值是氢。
R29和R30的优选值彼此独立地是氢；或者R27、R28、R29或R30之一与相邻的基团合在一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。
n11的一个优选的值是1。
n12的一个优选的值是6。
F的一个优选的值是-O-。
F″的一个优选的值是共价键、-OR43、-NR42R43(其中R42是氢或烷基)或-N+(R43R44R45)，其中R44和R45是烷基，R43是将(c)与连接基相连的共价键。
F″的一个优选的值是-O-、-NH-、N(CH3)-或-N(CH3)2-
F″的一个更优选的值是-NH-、N(CH3)-或-N(CH3)2-，其中的氮原子将(c)与连接基相连。
R36的一个优选的值是氢。
优选R37在-(CHR38)-基团的邻位并且是氢或烷氧基。更优选R37在-(CHR38)-基团的邻位并且是甲氧基。
优选R38是氢。
优选R39是氢。
优选L2是式(d)的基团，其中：R46是烷基或取代的烷基；R47是烷基、取代的烷基或杂环；或者R46和R47与它们所连接的氮原子合在一起形成杂环。
优选L2是下表中所示的式A1-A241的基团。L2优选通过L2的非芳香族的氮原子(例如仲氨基氮)与X相连。
Figure C0081670200651
Figure C0081670200661
Figure C0081670200681
Figure C0081670200691
Figure C0081670200701
Figure C0081670200711
Figure C0081670200741
Figure C0081670200791
Figure C0081670200811
Figure C0081670200821
Figure C0081670200831
优选地，L2还可以是下表中所示的式A301-A439的基团。L2优选通过L2的非芳香族的氮原子(例如仲氨基氮)与X相连。
Figure C0081670200841
Figure C0081670200851
Figure C0081670200861
Figure C0081670200871
Figure C0081670200881
Figure C0081670200891
Figure C0081670200901
Figure C0081670200911
Figure C0081670200921
Figure C0081670200931
Figure C0081670200941
Figure C0081670200951
Figure C0081670200971
优选地，L2还可以是下表中所示的式A501-A523的基团。L2优选通过L2的非芳香族的氮原子与X相连。
Figure C0081670201001
Figure C0081670201021
Figure C0081670201041
Figure C0081670201051
Figure C0081670201061
Figure C0081670201071
Figure C0081670201081
更优选的L2的值是A234、A363、A364、A153、A28、A324、A329、A562、A87或A239。
X的一个优选的值是选择性地被一个、两个或三个羟基取代的亚烷基、其中有一个、两个或三个碳原子被氧原子代替了的亚烷基、-亚烷基-亚苯基-亚烷基-，其中的亚苯基环选择性地被一个或两个氯或氟原子取代。
X的另一个优选的值是含有3至20个碳原子的亚烷基；其中，亚烷基中的一个或多个碳原子(例如1、2、3或4个)选择性地被-O-代替；并且其中的链选择性地在碳上被一个或多个羟基(例如1、2、3或4个)取代。
X的另一个优选的值是含有6至15个碳原子的亚烷基；其中，亚烷基中的一个或多个碳原子(例如1、2、3或4个)选择性地被-O-代替；并且其中的链选择性地在碳上被一个或多个羟基(例如1、2、3或4个)取代。
X的另一个优选的值是壬烷-1，9-二基、辛烷-1，8-二基、丙烷-1，3-二基、2-羟基丙烷-1，3-二基或5-氧杂-壬烷-1，9-二基。
X的另一个优选的值是下式的基团：
其中的苯环选择性地被1、2或3个氟原子取代。
X的另一个优选的值是下式的基团：
Figure C0081670201091
一组优选的式(I)化合物是其中R2选自式(i)和(iii)并且其中K″是键或亚甲基的化合物。
一组优选的式(I)化合物是其中R2是式(i)；R3是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟或三氟甲基并且和K″是键或亚甲基的化合物。
一组优选的式(I)化合物是其中R2是式(iii)；R6、R7和R8分别是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟或三氟甲基并且和K″是键或亚甲基的化合物。
一组优选的化合物是其中R46是烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基或杂环；R47是烷基、取代的烷基、芳基、酰基、杂环或-COOR50(其中R50是烷基)；或者R46和R47与它们所连接的氮原子合在一起形成杂环的式(I)化合物。
一组优选的化合物是如下式(I)化合物：其中L2是式(d)的基团，其中R46和R47与它们所连接的氮原子合在一起形成杂环，所述杂环被1至5个彼此独立地选自下列的取代基所取代：烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基和取代的链炔基。
一组更优选的化合物是如下式(I)化合物：其中L2是式(d)的基团，其中R46和R47与它们所连接的氮原子合在一起形成杂环，所述杂环被1至3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基和取代的链炔基。
一组优选的化合物是如下式(I)化合物：其中L2是式(d)的基团，其中R46和R47与它们所连接的氮原子合在一起形成杂环，所述杂环被1至5个彼此独立地选自取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基和取代的链炔基的取代基所取代。
一组优选的化合物是如下式(I)化合物：其中L2是式(d)的基团，其中R46和R47中至少有一个，或者R46和R47合在一起是含有碱性氮原子(例如pKa优选至少约为5、更优选至少约为6或首选至少约为7的氮原子)的基团。
一组优选的化合物是如下式(I)化合物：其中L2是式(d)的基团，其中R46是杂环，该杂环选择性地被1至5个彼此独立地选自下列的取代基所取代：烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基和取代的链炔基；R47是烷基、取代的烷基、酰基或-COOR50。
一组优选的化合物是如下式(I)化合物：其中L2是式(d)的基团，其中R46是被含有碱性氮原子(例如pKa优选至少约为5、更优选至少约为6或首选至少约为7的氮原子)的基团取代的烷基。
一组优选的化合物是如下式(I)化合物：其中L2是式(d)的基团，其中R46是选择性地被1至5个彼此独立地选自下列的取代基取代的烷基：烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、杂环、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、NRaRb(其中Ra和Rb可以相同或不同，并且选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基和杂环)。
一组优选的化合物是如下式(I)化合物：其中L2是式(d)的基团，其中R46是选择性地被1至5个彼此独立地选自下列的取代基取代的杂环：烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基和取代的链炔基。
一组优选的化合物是如下式(I)化合物：其中L2是式(d)的基团，其中R46是3-哌啶基、4-哌啶基或3-吡咯烷基，所述R46选择性地被1至3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、杂环、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基和取代的链炔基。
一组优选的化合物是如下式(I)化合物：其中R46和R47与它们所连接的氮原子合在一起形成哌啶或吡咯烷环，该环选择性地被1至3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、杂环、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基和取代的链炔基。
一组优选的化合物是如下式(I)化合物：其中R46和R47与它们所连接的氮原子合在一起形成杂环，所述杂环是氮杂-冠醚(例如1-氮杂-12-冠-4、1-氮杂-15-冠-5或1-氮杂-18-冠-6)。
一组优选的式(I)化合物是如下化合物，其中：A是芳基或杂芳基环；B″是-NRa-，其中Ra是氢、烷基或取代的烷基；R1是氢或烷基；R2选自式(i)、(ii)、(iii)或“Het”：
其中：------是选择性存在的双键；n1是1至4的整数；n2是1至3的整数；V是-CH-、-O-、-S(O)n3-(其中n3是0至2的整数)或-NR4-(其中R4是氢、烷基、取代的烷基、芳基或杂芳基)；
“Het”是选择性地将配体与连接基相连的杂芳基环；R3是氢、烷基、氨基、取代的氨基、-ORa(其中Ra是氢、烷基或酰基)或将配体与连接基相连的共价键；R5是氢、烷基、氨基、取代的氨基、ORb(其中Rb是氢或烷基)、芳基、芳烷基、杂芳烷基或将配体与连接基相连的共价键；R6、R7和R8彼此独立地是氢、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、选择性地被一个、两个或三个选自卤素、羟基、羧基、烷氧羰基、烷硫基、烷基磺酰基、氨基、取代的氨基的取代基取代的烷基，或是将配体与连接基相连的共价键；K是键或亚烷基；K″是键、-C(O)-、-S(O)n4-(其中n4是0至2的整数)或选择性地被羟基取代的亚烷基；B是选择性地将配体与连接基相连的杂环氨基；条件是R5、R6、R7、R8、“Het”或杂环氨基中至少有一个将配体与连接基相连。
优选的式(I)化合物是式(Ia)化合物：
其中A、R1、R2、K、K″、B、X、R46和R47如文中所定义。
式(Ia)化合物中，一组优选的化合物是其中A是苯基或吡啶并且K和K″是键的化合物。
式(Ia)化合物中，另一组优选的化合物是其中A是苯基或吡啶；R2是苯基；K和K″是键的化合物。
式(Ia)化合物中，另一组优选的化合物是其中B具有文中所定义的任意优选值的化合物。
本发明还提供了式(IV)的化合物：
其中L2是含有至少一个(例如1、2、3或4个)伯、仲或叔胺的有机基团。通常，L2的胺应是碱性的，其pH至少约为5、优选至少约为6、更优选至少约为7。对基团L2的性质并没有限制，只要化合物具有适于其应用目的(例如，作为药物或药理学工具)所适宜性质(例如溶解度、稳定性和毒性)即可。通常，基团L2的分子量应在500以下，优选约300以下。此外，基团L2优选含有5个或5个以下的氢键供体(例如OH、-NHR-和-C(＝O)NHR-)和10个或10个以下的氢键受体(例如-O-、-NRR-和-S-)。优选式(IV)中所示的B的氮与基团L2的胺间隔约15埃至约75埃(以公认的键长和键角计)。更优选B的氮与基团L2的胺间隔约25埃至约50埃。优选的式(IV)化合物还具有约-3至约5的log D值。根据以上参数，本领域技术人员很容易确定出具有适于其应用的所需特性的式(IV)化合物。
                    一般合成方案
本发明的化合物可以通过以下所示的反应方案中描述的方法制得。
制备这些化合物时所用的原料和试剂可以从供应商例如AldrichChemical Co.(Milwaukee，Wisconsin，USA)、Bachem(Torrance，California，USA)、Emka-Chemie或Sigma(St.Louis，Missouri，USA)处获得，也可以通过本领域技术人员已知的方法按照参考文献例如Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，1-15卷(JohnWiley & Sons，1991)；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，1-5卷以及补编(Elsevier Science Publishers，1989)；Organic Reactions，1-40卷(John Wiley & Sons，1991)；March′s Advanced Organic Chemistry，(John Wiley & Sons，第4版)和Larock′s Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers Inc.，1989)中描述的过程进行制备。
如需要，反应的原料和中间体可以用常规技术进行分离和纯化，包括但不仅限于蒸馏、结晶、色谱法等。所述物质可用常规方法、包括物理常数和波谱数据进行鉴定。
此外，应当理解，当给出了典型的或优选的反应条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，其它反应条件也可以使用，除非另有说明。最佳反应条件会随着所用的具体反应物和溶剂而改变，但所述条件可由本领域技术人员通过常规的优化过程确定。
此外，可能需要常规的保护基来防止某些功能基发生不希望的反应，这对于本领域技术人员是显而易见的。对于具体功能基的适宜保护基的选择以及适宜的保护和脱保护条件是本领域公知的。例如，在T.W.Greene和G.M.Wuts，Protecting groups in Organic Synthesis，第2版，Wiley，New York，1991以及其中引用的参考文献中描述了大量的保护基及其引入和脱除的方法。
这些反应方案仅仅是对可以合成本发明化合物的某些方法的举例说明，本领域技术人员在查阅了该公开说明书后，可以对这些方案进行和提出各种修改。
                    式(I)化合物的制备
通常，式(I)化合物可以按照反应方案A中的图示说明和描述进行制备。
                     反应方案A
Figure C0081670201151
式(I)化合物通过如下方法制备：将 1当量的式 1化合物与式 2化合物共价连接生成式(II)的中间体，其中X是文中所定义的连接基，FG1是功能基，FG2是与FG1互补的功能基，PG是保护基，FG2PG是保护了的功能基。将连接基上的功能基脱保护，然后将生成的化合物 3与 1当量的化合物 4反应得到式(I)化合物。将化合物 1和 4与化合物 2和 3连接所用的反应条件取决于化合物 1、 2、 3和 4上功能基的性质，而功能基又取决于所需的键的类型。以下描述了可用于产生特定键的功能基和反应条件。
                        表I
               代表性的互补结合化学
  第一反应基团   第二反应基团   键
  羧基磺酰基卤化物羟基羟基胺胺羟基   胺胺烷基/芳基卤化物异氰酸酯环氧化物烷基/芳基卤化物羧基   酰胺磺酰胺醚氨基甲酸乙酯β-羟基胺烷基胺酯
连接基或配体的羧酸与配体或连接基的伯或仲胺在适宜的公知活化剂例如二环己基碳二亚胺存在的下反应形成将配体与连接基共价连接的酰胺键；连接基或配体的胺基团与配体或连接基的磺酰卤在碱例如三乙胺、吡啶等存在下的反应形成将配体与连接基共价连接的磺酰胺键；连接基或配体的醇或酚基团与配体或连接基的烷基或芳基卤化物在碱例如三乙胺、吡啶等存在的下反应形成将配体与连接基共价连接的醚键。
在下表中给出了可用于在本发明的化合物中引入基团X的适宜的二羟基和二卤代原料。优选将醇与带有离去基的配体反应得到醚键，而二卤代化合物优选与配体的胺反应形成取代的胺。
Figure C0081670201191
Figure C0081670201211
Figure C0081670201221
Figure C0081670201241
Figure C0081670201251
通常，被选择用作配体的化合物应含有至少一个功能基例如氨基、羟基、巯基或羧基等，这些功能基可以使化合物很容易与连接基偶联。带有所述功能基的化合物是本领域已知的，或者可以通过用常规的试剂和方法对已知化合物进行常规修饰制得。
其中A是苯基、吡啶基等的式(a)化合物可以按照EP 747355中的描述以及按照Naito，R.等，Chem.Pharm.Bull.，1998，46(8)，1286的描述制备。
                    反应方案B
              L1-H+Ra-X-L2→(I)
其中的L1含有与X相连的氮的式(I)化合物可以通过将相应的式L1-H化合物(其中-H连接在氮上)用相应的式Ra-X-L2的化合物烷基化制得，其中X和L2具有文中所定义的含义，Ra是适宜的离去基。用于胺的烷基化的适宜离去基和条件是本领域已知的(例如，参见AdvancedOrganic Chemistry，Reaction Mechanisms and Structure，第4版，1992，Jerry March，John Wiley & Sons，New York)。例如，R1可以是卤素(例如氯、溴或碘)、甲基磺酰基、4-甲苯基磺酰基、甲磺酰基或三氟甲基磺酰基。
因此，本发明提供了制备其中L1含有与X相连的氮的式(I)化合物的方法，该方法包括，将相应的式L1-H化合物用式Ra-X-L2化合物烷基化，其中X和L2具有文中所定义的含义，Ra是适宜的离去基。
本发明还提供了式L1-H的化合物，其中L1具有文中所定义的含义。如下化合物是优选的式L1-H化合物：
Figure C0081670201261
或
Figure C0081670201262
本发明还提供了Ra-X-L2的化合物，其中X和L2具有文中所定义的含义，Ra是适宜的离去基。式L1-H的化合物还可以通过用式L2-V-CHO的醛(其中-V-CH2-相当于-X-)在还原烷基化条件下处理进行烷基化。适于进行胺的还原烷基化的试剂和条件是本领域已知的(例如，参见Advanced Organic Chemistry，Reaction Mechanisms andStructure，第4版，1992，Jerry March，John Wiley & Sons，New York)。
因此，本发明提供了制备其中L1含有与X相连的氮的式(I)化合物的方法，该方法包括，将相应的式L1-H化合物用式L2-V-CHO的化合物(其中-V-CH2-具有文中所描述的关于-X-的任何含义)烷基化。
                      反应方案C
                  L1-X-Ra+H-L2→(I)
其中的L2含有与X相连的氮的式(I)化合物可以通过将相应的式L2-H化合物(其中-H连接在氮上)用相应的式L1-X-Ra化合物烷基化制得，其中X和L1具有文中所定义的含义，Ra是适宜的离去基。用于胺的烷基化的适宜离去基和条件是本领域已知的(例如，参见AdvancedOrganic Chemistry，Reaction Mechanisms and Structure，第4版，1992，Jerry March，John Wiley & Sons，New York)。例如，R1可以是卤素(例如氯、溴或碘)、甲基磺酰基、4-甲苯基磺酰基、甲磺酰基或三氟甲基磺酰基。
因此，本发明提供了制备其中L2含有与X相连的氮的式(I)化合物的方法，该方法包括，将相应的式L2-H化合物用式L1-X-Ra化合物烷基化，其中X和L1具有文中所定义的含义，Ra是适宜的离去基。
式L2-H的化合物还可以通过用式L1-V-CHO的醛(其中-V-CH2-相当于-X-)在还原烷基化条件下处理进行烷基化。适于进行胺的还原烷基化的试剂和条件是本领域已知的(例如，参见Advanced OrganicChemistry，Reaction Mechanisms and Structure，第4版，1992，JerryMarch，John Wiley & Sons，New York)。
因此，本发明提供了制备其中L2含有与X相连的氮的式(I)化合物的方法，该方法包括，将相应的式L2-H化合物用式L1-V-CHO的化合物(其中-V-CH2-具有文中所描述的关于-X-的任何含义)烷基化。
可以理解，反应方案B和C中的烷基化反应可以选择性地用适当保护的L1-H、L2-H、L1-X-Ra、Ra-X-L2、L1-V-CHO和L2-V-CHO的衍生物进行。适宜的保护基及其引入和脱除的条件是本领域已知的(例如，参见Greene，T.W.；Wutz，P.G.M.“Protecting Groups In OrganicSynthesis”，第二版，1991，New York，John Wiley & sons，Inc.)。因此，式(I)化合物还可以通过将相应的带有一个或多个保护基的式(I)化合物脱保护制得。
因此，本发明提供了制备式(I)化合物的方法，该方法包括将相应的带有一个或多个保护基的式(I)化合物脱保护。
                        组装合成
式(I)化合物可以方便地用本领域已知的组装合成方法(例如固相和液相组装合成方法)进行制备。例如，式(I)化合物可以用国际专利申请公开号WO 99/64043中描述的组装合成方法进行制备。
                        用途、试验和给药
                             用途
本发明的化合物是毒蕈碱受体拮抗剂或激动剂。一个优选的本发明化合物的亚组是M2毒蕈碱受体拮抗剂。因此，本发明的化合物和药物组合物可用于治疗和预防由这些受体介导的疾病，例如慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肠易激性综合征、尿失禁、认知障碍、鼻炎、痉挛性结肠炎、慢性膀胱炎和早老性痴呆、老年性痴呆、青光眼、精神分裂症、胃食道返流性疾病、心律失常、唾液过多综合征等。
                             试验
式(I)化合物抑制毒蕈碱受体(例如M2或M3亚型)的能力可以用本领域已知的各种体外试验和体内试验证实，或者可以用以下生物学实施例1-6中描述的试验证实。
                        药物制剂
当用作药物时，本发明的化合物通常以药物组合物的形式给药。这些化合物可以通过各种途径进行给药，包括口服、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌肉内、膀胱内和鼻内给药。这些化合物作为可注射的和口服的组合物均有效。这些组合物以制药领域公知的方式制备并且含有至少一种活性化合物。
本发明还包括含有一种或多种本文中所描述的化合物作为活性成分并且含有可药用载体的药物组合物。在制备本发明的组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合、用赋形剂稀释或者包含在胶囊、小药袋、纸囊或其它容器形式的载体中。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是作为活性成分的赋形剂、载体或介质的固体、半固体或液体材料。因此，组合物可以是片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药袋、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆、气雾剂(固体的形式或是在液体介质中)、含有例如最多10％(重量)活性化合物的软膏、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液和无菌包装的粉末等形式。
在制备制剂时，可能需要在与其它成分混合之前将活性化合物研磨以达到适宜的粒度。如果活性化合物基本上是不溶的，通常将其研磨至小于200目的粒度。如果活性化合物基本上是水溶性的，通常通过研磨对粒度进行调节以达到在制剂中基本均匀的分布，例如约40目。
适宜赋形剂的例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。制剂中还可含有：润滑剂例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂例如羟基苯甲酸甲酯和丙酯；甜味剂和矫味剂。本发明的组合物还可以通过本领域已知的方法制成在向患者给药后能够迅速释放、持续释放或延迟释放活性成分的形式。
优选将组合物配制成单位剂量形式，每一剂量含有约0.001至约1g、通常约0.1至约500mg、尤其是约1至约50mg活性成分。术语“单位剂量形式”是指适于作为单位剂量向人和其它哺乳动物进行给药的物理上不连续的单位，每一单位含有计算出的可以产生所需治疗效果的预定量的活性物质以及适宜的药物赋形剂。优选以上式(I)化合物在药物组合物中的含量不超过约20％(重量)，更优选不超过约15％(重量)，余量为药物惰性载体。
活性化合物在很宽的剂量范围内是有效的，并且通常以药物有效量给药。但应当理解，化合物的实际给药量应由主治医师根据有关情况、包括所治疗的病症、给药途径的选择、实际给药的化合物及其相对活性、患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等来确定。
为了制备固体组合物例如片剂，可将活性成分与药物赋形剂混合形成含有本发明化合物的均匀混合物的固体预制制剂(preformulation)组合物。当提到这些预制制剂组合物是均匀的时，是指活性成分均匀地分散在整个组合物中，从而很容易将组合物再分成同等有效的单位剂量形式，例如片剂、丸剂和胶囊。然后将该固体预制制剂再分成含有例如0.1至约500mg本发明活性成分的上述类型的单位剂量形式。
本发明的片剂或丸剂可以进行包衣或者以其它方式进行混合，从而得到具有延长作用时间的优点的剂量形式。例如，片剂或丸剂可以含有内剂量成分和外剂量成分，外剂量成分为内剂量成分上的包膜的形式。这两种成分可以用肠溶层隔开，肠溶层的作用是阻止在胃内的崩解，从而使内剂量成分能够完整地进入十二指肠或者延迟其释放。有多种物质可以用于所述的肠溶层或包衣，所述物质包括多种聚合物酸以及聚合物酸与紫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素等物质的混合物。
可以掺入本发明的新的组合物用于口服或注射给药的液体形式包括水溶液、适当矫味的糖浆、水或油混悬液、用食用油例如玉米油、棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油矫味的乳液，以及酏剂和类似的药物溶媒。
用于吸入或吹入给药的组合物包括可药用的含水或有机溶剂或其混合物中的溶液和混悬液，以及粉末。液体或固体组合物可以含有以上描述的适宜的可药用赋形剂。优选将组合物通过口服或鼻呼吸途径给药以产生局部或全身性的作用。可以用惰性气体将可药用溶剂中的组合物雾化。雾化的溶液可以直接从雾化装置吸入，或者可将雾化装置连接在面罩或间歇式正压呼吸器上。溶液、混悬液或粉末组合物可以用以适宜方式输送制剂的装置给药，优选口服或经鼻给药。
                       实施例
给出以下制备例和实施例以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实践本发明。不应将其看作是对本发明范围的限定，它们仅仅是对本发明的举例说明和本发明的代表性例子。
在以下实施例中，下列缩写具有如下含义。若无另外说明，所有的温度均为摄氏度。如果未对缩写进行定义，则该缩写具有其公认的含义。
g     ＝    克
mg    ＝    毫克
min   ＝    分钟
ml    ＝    毫升
mmol  ＝    毫摩尔
                    合成实施例
                      实施例1
式1B的中间体化合物按照如下描述制备。
Figure C0081670201311
室温下，将联苯基-2-异氰酸酯(50g，256mmol)在2L的圆底烧瓶中溶于400ml无水乙腈。用冰浴冷却至0℃后，用5分钟的时间内加入溶于400mL无水乙腈的4-氨基-N-苄基哌啶(48.8g，256mrnol)溶液。立即观察到有沉淀生成。15分钟后，补加600mL无水乙腈，然后将该粘稠的溶液于35℃搅拌12小时。滤出固体，用冷的乙腈洗涤然后真空干燥得到无色固体(100g，98％)。将该物质通过1H-NMR、13C-NMR和MS进行鉴定。
将化合物1A(20g，52mmol)溶于800mL 3∶1无水甲醇/无水DMF的混合物。加入HCl水溶液(0.75mL 37％的浓溶液，7.6mmol)并向溶液中剧烈地通入氮气泡20分钟。在氮气流下加入Pd(OH)2(Pearlman催化剂，5g)。放置一个含有氢气的大气囊并将溶液搅拌4天。将溶液用硅藻土垫过滤两次以除去催化剂，然后将溶液真空蒸发至干得到无色固体(13g，85％)。将该物质通过1H-NMR、13C-NMR和MS进行鉴定。
按照上述方法但用适宜的原料进行替换，制得下表A中所列的本发明化合物(式(VI))。若无另外说明，对于表A-F中的化合物，L2通过L2的非芳香族的仲胺与X相连。
               表A
Figure C0081670201331
  化合物   L2   质谱实测值
  1   A224   411.6
  2   A87   488.6
  3   A172   517.7
  4   A90   514.7
  5   A141   607.8
  6   A169   517.7
  7   A164   517.78
  8   A208   451.6
  9   A199   467.6
  10   A23   534.6
  11   A70   542.7
  12   A73   542.7
  13   A156   605.8
  14   A95   511.7
  15   A115   467.6
  16   A156   605.8
  17   A516   487.7
  18   A364   511.7
  19   A96   485.6
  20   A508   537.7
  化合物   L2   质谱实测值
  21   A509   537.7
  22   A190   505.7
  23   (135)   616.8
  24   A51   532.7
  25   A524   496.7
  26   A410   542.7
  27   A368   516.7
  28   A84   515.7
  29   A65   516.7
  30   A193   548.8
  31   A142   604.8
  32   A177   556.8
  33   A68   515.7
  34   A501   529.7
  35   A525   574.7
  36   A168   554.7
  37   A437   604.8
38 A61 536.7
  39   A117   480.6
  40   A166   542.7
  41   78   520.7
  42   A49   583.7
  43   A367   514.7
  44   A526   572.7
  45   A229   547.7
  46   A239   427.6
  47   A179   483.7
  化合物   L2   质谱实测值
  48   A182   437.6
  49   A55   467.6
  50   A510   514.7
  51   A502   502.7
  52   A43   551.7
  53   A218   518.7
  54   A123   494.6
  55   A126   538.7
  56   A134   534.6
  57   A120   480.6
  58   A157   517.7
  59   A396   533.7
  60   A25   569.7
  61   A83   559.7
  62   A161   469.6
  63   A11*   571.1
  64   A420   554.7
  65   A135   541.7
  66   A411   543.7
  67   A88   531.7
  68   A386   527.7
  69   A404   538.7
  70   A72   529.7
  71   A26   569.8
  72   A75   513.7
  73   A419   553.7
  74   A375   517.7
  化合物   L2   质谱实测值
  75   A20   527.7
  76   A427   571.7
  77   A527   619.8
  78   A9   485.6
  79   A520   467.6
  80   A19   453.6
  81   A513   551.7
  82   A10   517.7
  83   A110   466.6
  84   A4   494.6
85 A19 453.6
  86   A103   530.7
  87   A60   536.7
  88   A131   600.7
  89   A114   440.6
  90   A197   468.6
  91   A151   451.6
  92   A195   463.6
  93   A528   495.7
  94   A347   487.7
  95   A328   467.6
  96   A22   526.7
  97   A336   480.6
  98   A77   585.8
  99   A145   452.6
  100   A211   550.7
按照上述方法但用适宜的原料进行替换，制得下表B中所列的本发明化合物(式(VII))。
                表B
Figure C0081670201371
  化合物   L2   质谱实测值
  101   A224   395.6
102 A87 472.6
  103   A529   381.5
  104   A530   533.1
  105   A172   501.7
106 A141 591.8
  107   A164   501.7
  108   A199   451.6
  109   A70   526.7
  110   A73   526.7
  111   A156   589.8
  112   A230   521.7
  113   A391   515.7
  114   A95   495.7
  115   A156   589.8
  化合物   L2   质谱实测值
  116   A516   471.7
  117   A97   495.7
  118   A96   469.6
  119   A508   521.7
  120   A509   521.7
  121   A190   489.7
  122   A435   600.8
  123   A410   526.7
  124   A84   499.7
  125   A193   532.8
  126   A142   588.8
127 A177 540.8
  128   A68   499.7
  129   A433   588.8
  130   A166   526.7
  131   A31   498.7
  132   A526   556.7
  133   A436   616.1
  134   A50   602.1
  135   A132   505.7
  136   A231   526.5
  137   A229   531.7
  138   A401   522.1
  139   A373   501.7
  140   A90   498.7
  141   A502   486.7
  142   A43   535.7
  化合物   L2   质谱实测值
  143   A43@   536.7
  144   A576   522.7
  145   A374   501.7
  146   A17   511.7
  147   A21   517.7
  148   A83   543.7
  149   A531   538.7
  150   A125   525.7
  151   A210   527.7
  152   A88   515.7
  153   A78   511.7
  154   A404   522.7
  155   A72   513.7
  156   A26   553.8
  157   A75   497.7
  158   A419   537.7
  159   A527   603.8
  160   A520   451.6
  161   A513   535.7
  162   A164   501.7
  163   A4   478.7
  164   A521   515.7
  165   A60   520.7
  166   A522   584.7
  167   A192   551.7
  168   A122   533.7
  169   A109   499.7
  化合物   L2   质谱实测值
  170   A383   507.7
  171   A395   516.7
  172   A503   594.8
  173   A528   479.7
  174   A99   471.7
  175   A22   510.7
  176   A532   569.8
按照上述方法但用适宜的原料进行替换，制得下表C中所列的本发明化合物(式(VIII))。
                表C
Figure C0081670201411
  化合物   L2   质谱实测值
  177   A508   607.8
  178   A509   607.8
  179   A501   599.8
  180   A90   584.8
  181   A502   572.8
  182   A43   621.8
  183   A513   621.8
  184   A503   681.0
  185   A87   558.8
  186   A164   587.8
  187   A90   584.8
  188   A90@   585.8
  189   A10   587.8
  190   A172   587.8
  191   A208   521.7
  化合物   L2   质谱实测值
  192   A330   537.8
  193   A70   612.9
  194   A73   612.9
  195   A8   601.8
  196   A95   581.8
  197   A115   537.8
  198   A516   557.8
  199   A97   581.8
  200   A96   555.8
  201   A358   575.9
  202   A517   687.0
  203   A62   612.9
  204   A74   586.8
  205   A84   585.8
  206   A65   586.8
  207   A193   618.9
  208   A142   674.9
  209   A177   626.9
  210   A501   585.8
  211   A217   644.8
  212   A168   624.9
  213   A166   612.9
  214   A31   584.8
  215   A28   642.9
  216   A104   702.3
  217   A144   608.2
  218   A373   587.8
  化合物   L2   质谱实测值
  219   A90@   585.8
  220   A43@   622.8
  221   A576   608.8
  222   A374   587.8
  223   A17   597.9
  224   A396   603.8
  225   A214   625.9
  226   A83   629.8
  227   A418   622.9
  228   A135   611.6
  229   A210   613.9
  230   A88   601.8
  231   A404   608.8
  232   A121   624.8
  233   A520   537.8
  234   A164   587.8
  235   A4   564.8
  236   A521   601.8
  237   A60   606.9
  238   A522   670.9
  239   A109   585.8
  240   A22   596.8
  241   A532   655.9
  242   A397   604.7
  243   A120   550.8
  244   A533   509.7
  245   A505*   626.9
  化合物   L2   质谱实测值
  246   A506   598.8
  247   A431   659.9
  248   A388   597.9
  249   A366   583.8
  250   A534   578.8
  251   A417   622.9
  252   A577   575.8
  253   A319   536.7
  254   A381   593.8
  255   A338   550.8
  256   A329   537.8
  257   A403   608.8
  258   A333   549.8
按照上述方法但用适宜的原料进行替换，制得下表D中所列的本发明化合物(式(IX))。
                表D
  化合物   L2   质谱实测值
  259   A508   591.8
  260   A509   591.8
  261   A501   583.8
  262   A510   568.8
  263   A502   556.8
  264   A43   605.8
  265   A512   581.8
  266   A513   605.8
  267   A503   665.0
  268   A223   542.8
  269   A224   465.7
  272   A535   661.9
  273   A536   571.8
  274   A537   571.8
  275   A306   505.7
  276   A580   521.8
  化合物   L2   质谱实测值
  277   A578   588.7
  278   A538   596.9
  279   A539   596.9
  280   A321   520.8
  281   A156   659.9
  282   A400   591.9
  283   A8   585.8
  284   A363   565.8
  285   A359   560.8
  286   A324   521.8
  287   A156   659.9
  288   A516   541.8
  289   A364   565.8
  290   A346   539.8
  291   A581   559.9
  292   A517   671.0
  293   A394   586.8
294 A410 596.9
  295   A368   570.8
  296   A84   569.8
  297   A369   570.8
  298   A193   602.9
  299   A432   658.9
  300   A423   610.9
  301   A68   569.8
  302   A525   628.8
  303   A168   608.9
  化合物   L2   质谱实测值
  304   A45   658.9
  305   A398   590.8
  306   A117   534.8
  307   A166   596.9
  308   A378   574.9
  309   A198   523.8
  310   A137   534.8
  311   A316   520.7
  312   A339   534.8
  313   A322   520.8
  314   A352   548.8
  315   A430   637.9
  316   A384   568.8
  317   A28   626.9
  318   A436   686.3
  319   A50   672.2
  320   A132   575.8
321 A205 550.8
  322   A154   566.8
  323   A413   601.8
  324   A144   592.2
  325   A301   481.7
  326   A344   537.8
  327   A182   491.7
  328   A373   571.18
  329   A340   535.8
  330   A325   521.8
  化合物   L2   质谱实测值
  331   A94   567.8
  332   A218   572.8
  333   A348   548.8
  334   A519   588.9
  335   A126   592.8
  336   A397   588.7
  337   A155   571.18
  338   A308   507.7
  339   A387   581.9
  340   A311   521.8
  341   A21   587.8
  342   A426   623.9
  343   A422   609.9
  344   A424   613.8
  345   A418   606.9
  346   A161   523.7
  347   A11   625.9
  348   A420   608.8
  349   A406   595.8
  350   A210   597.9
  351   A374   585.8
  352   A386   581.9
  353   A540   592.8
  354   A72   583.8
  355   A26   623.9
  356   A365   567.8
  357   A419   607.9
  化合物   L2   质谱实测值
  358   A341   535.8
  359   A412   599.8
  360   A121   608.8
  361   A375   571.8
  362   A385   581.8
  363   A427   625.9
  364   A527   674.0
  365   A345   539.8
  366   A327   521.8
  367   A583   507.7
  368   A227   673.0
  369   A312   511.7
  370   A4115   603.8
  371   A376   571.8
  372   A98   592.8
  373   A317   520.7
  374   A4   548.8
  375   A165   535.7
  376   A380   577.8
  377   A541   585.8
  378   A584   589.8
  379   A311   507.7
  380   A521   585.8
  381   A390   584.9
  382   A399   590.9
  383   A131   654.9
  384   A27   495.7
  化合物   L2   质谱实测值
  385   A204   548.8
  386   A122   603.9
  387   A350   548.8
  388   A425   617.9
  389   A109   569.8
  390   A542   664.0
  391   A114   494.7
  392   A331   522.7
  393   A235   577.8
  394   A543   586.8
  395   A151   505.8
  396   A313   517.7
  397   A528   549.9
  398   A99   541.8
  399   A328   521.8
  400   A384   580.8
  401   A314   519.8
  402   A335   534.8
  403   A360   562.2
  404   A77   639.9
  405   A145   506.7
  406   A71   563.8
  407   A124   523.7
  408   A377   573.8
  409   A416   604.8
  410   A329   521.8
  411   A43   606.8
  化合物   L2   质谱实测值
  412   A307   505.8
  413   A397   588.7
  414   A337#   534.8
  415   A303   493.7
  416   A544   610.9
  417   A506   582.8
  418   A431   643.9
  419   A388   581.9
  420   A366   567.8
  421   A523   562.8
  422   A545   606.9
  423   A577   559.8
  424   A319   520.7
  425   A381   577.8
  426   A351   548.8
  427   A338   534.8
  428   A362   563.8
  429   A507   477.7
  430   A402   592.8
  431   A403   592.8
  432   A315   519.8
  433   A333   533.8
按照上述方法但用适宜的原料进行替换，制得下表E中所列的本发明化合物(式(X))。
               表E
Figure C0081670201521
  化合物   L2   质谱实测值
  434   A130   525.7
  435   A105   521.8
  436   A356   571.8
437 A415 617.8
  438   A579   585.8
  439   A98   606.8
  440   A317   534.8
  441   A349   562.8
  442   A465   549.8
  443   A380   591.8
  444   A546   599.8
  445   A547   548.8
  446   A548   587.8
  化合物   L2   质谱实测值
  447   A386   676.9
  448   A311   521.8
  449   A521   599.9
  450   A127   490.7
  451   A390   598.9
  452   A399   604.9
  453   A342   550.8
  454   A27   509.7
  455   A549   562.9
  456   A550   635.9
  457   A238   617.9
  458   A350   562.8
  459   A425   631.9
  460   A109   583.9
  461   A114   508.7
  462   A331   536.8
  463   A551   585.8
  464   A235   591.9
  465   A395   600.8
  466   A13   615.8
  467   A552   507.8
  468   A151   519.8
  469   A313   531.8
  470   A35   507.8
  471   A99   555.8
  472   A328   535.8
  473   A22   594.9
  化合物   L2   质谱实测值
  474   A314   533.8
  475   A336   548.8
  476   A228   684.0
  477   A360   576.2
  478   A145   520.7
  479   A302   505.8
  480   A71   577.8
  481   A553   656.9
  482   A124   537.8
  483   A554   587.8
  484   A416   618.9
  485   A555   625.9
  486   A556   701.0
  487   A557   716.0
  488   A558   638.9
  489   A559   624.8
  490   A560   654.0
  491   A561   654.0
  492   A508   605.8
  493   A509   605.8
  494   A501   597.9
  495   A510   582.8
  496   A502   570.8
  497   A43   619.9
  498   A512   595.8
  499   A513   619.9
  500   A503   679.0
  化合物   L2   质谱实测值
  501   A504   556.8
  502   A514   613.9
  503   A402   606.9
  504   A403   606.9
  505   A397   602.8
  506   A337   548.8
  507   A303   507.7
  508   A505   624.9
  509   A506   596.9
  510   A431   658.0
  511   A388   595.9
  512   A366   581.9
  513   A523   576.8
  514   A417   620.9
  515   A577   573.8
  516   A319   534.8
  517   A381   591.8
  518   A351   562.8
  519   A338   548.8
  520   A362   577.8
  521   A507   491.7
  522   A324   535.8
  523   A315   533.8
  524   A333   547.8
  525   A427   718.8
  526   A402   685.8
  527   A562   506.7
  化合物   L2   质谱实测值
  528   A563   506.7
  529   A564   520.8
  530   A565   731.0
  531   A370   585.8
  532   A371   585.8
  533   A372   585.8
  534   A587   519.7
  535   A330   535.8
  536   A320   534.8
  537   A578   602.8
  538   A588   548.8
  539   A538   610.9
  540   A539   610.9
  541   A321   534.8
  542   A156   674.0
  543   A141   675.9
  544   A569   687.0
  545   A400   605.9
  546   A391   599.9
  547   A363   579.8
  548   A359   574.9
  549   A311   535.8
  550   A570   602.9
  551   A515   674.0
  552   A178   680.0
  553   A364   579.8
  554   A346   553.8
  化合物   L2   质谱实测值
  555   A358   573.9
  556   A517   685.0
  557   A571   634.0
  558   A51   600.8
  559   A64   564.8
  560   A67   619.9
  561   A62   610.9
  562   A180   617.9
  563   A74   584.8
  564   A84   583.8
  565   A65   584.8
  566   A193   616.9
  567   A432   672.9
  568   A200   591.9
  569   A177   624.9
  570   A572   632.0
  571   A174   603.9
  572   A68   583.8
  573   A525   642.9
  574   A168   622.9
  575   A45   673.0
  576   A61   604.8
  577   A117   548.8
  578   A166   610.9
  579   A378   588.9
  580   A137   548.8
  581   A34   534.8
  化合物   L2   质谱实测值
  582   A93   548.8
  583   A59   562.9
  584   A585   651.9
  585   A31   582.8
  586   A28   640.9
  587   A436   700.3
  588   A50   686.3
  589   A3   675.0
  590   A379   589.8
  591   A573   610.7
  592   A355   564.8
  593   A413   615.9
  594   A401   606.3
  595   A301   495.7
  596   A179   551.8
  597   A82   551.8
  598   A12   585.8
  599   A55   535.8
  600   A133   607.9
  601   A94   581.8
  602   A100   570.8
  603   A123   562.8
  604   A589   606.9
  605   A134   602.8
  606   A203   548.8
  607   A17   595.9
  608   A66   535.8
  化合物   L2   质谱实测值
  609   A214   623.9
  610   A574   627.9
  611   A154   585.8
  612   A6   636.9
  613   A185   521.8
  614   A2   525.7
  615   A119   569.8
  616   A21   601.8
  617   A25   637.9
  618   A33   620.9
  619   A161   537.8
  620   A11*   639.9
  621   A420   622.9
  622   A135   609.9
  623   A210   611.9
  624   A88   599.9
  625   A72   597.9
  626   A69   521.8
  627   A26   637.9
  628   A365   581.9
  629   A171   621.9
  630   A81   549.8
  631   A412   613.9
  632   A121   622.9
  633   A18   663.9
  634   A232   585.8
  635   A575   670.0
  化合物   L2   质谱实测值
  636   A20   595.8
  637   A153   639.9
  638   A590   688.0
  639   A91   477.7
  640   A9   553.8
  641   A194   535.8
  642   A310   521.8
  643   A227   687.0
按照上述方法但用适宜的原料进行替换，制得下表F中所列的本发明化合物(式(XI))。
              表F
Figure C0081670201611
  化合物   L2   质谱实测值
  270   A224   609.6
  271   A87   686.7
在上表中，*表示L2通过L2的哌啶氮与X相连，@表示L2通过L2的吡啶氮与X相连，#表示L2通过L2的吡咯烷氮与X相连。
                   制剂实施例
                     实施例1
制备含有如下成分的硬明胶胶囊：
                                量
成分                            (mg/胶囊)
活性成分                        30.0
淀粉                            305.0
硬脂酸镁                        5.0
将上述成分混合然后以340mg的量填充到硬明胶胶囊中。
                     实施例2
用如下成分制备片剂：
                                量
成分                            (mg/片)
活性成分                        25.0
微晶纤维素                      200.0
胶态二氧化硅                    10.0
硬脂酸                          5.0
将各成分混合然后压制成每片重240mg的片剂。
                    实施例3
制备含有如下成分的干粉吸入剂：
成分                            重量％
活性成分                        5
乳糖                            95
将活性成分与乳糖混合然后加入到干粉吸入器中。
                     实施例4
按照如下描述制备每片含30mg活性成分的片剂：
                                量
成分                            (mg/片)
活性成分                        30.0mg
淀粉                            45.0mg
微晶纤维素                      35.0mg
聚乙烯吡咯烷酮
(10％在无菌水中的溶液)          4.0mg
羧甲基淀粉钠                    4.5mg
硬脂酸镁                        0.5mg
滑石                        1.0mg
总量                        120mg
将活性成分、淀粉和纤维素通过20目美国筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮的溶液与得到的粉末混合，然后将其通过16目美国筛。将制得的颗粒于50至60℃下干燥然后通过16目美国筛。将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石通过30目美国筛，然后加入到上述颗粒中，混合后，在压片机上压片得到每片重120mg的片剂。
                     实施例5
按照如下描述制备每粒含40mg药物的胶囊：
                            量
成分                        (mg/胶囊)
活性成分                    40.0mg
淀粉                        109.0mg
硬脂酸镁                    1.0mg
滑石                        150.0mg
将活性成分、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛然后以150mg的量填充到硬明胶胶囊中。
                      实施例6
按照如下描述制备每粒含25mg活性成分的栓剂：
成分                        量
活性成分                    25mg
饱和的脂肪酸甘油酯          2,000mg
将活性成分通过60目美国筛然后悬浮在预先用最低所需热量熔融的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将该混合物倒入公称容积为2.0g的栓剂模具中并使其冷却。
                     实施例7
按照如下描述制备每5.0mL剂量含50mg药物的混悬液：
成分                            量
活性成分                        50.0mg
黄原胶                          4.0mg
羧甲基纤维素钠(11％)
微晶纤维素(89％)                50.0mg
蔗糖                            1.75g
苯甲酸钠                        10.0mg
矫味剂和着色剂                  适量
纯净水至                        5.0mL
将活性成分、蔗糖和黄原胶混合，通过10目美国筛然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶液混合。将苯甲酸钠、矫味剂和着色剂用少量水稀释然后在搅拌下加入。然后加入足量的水达到所需的体积。
                     实施例8
按照如下描述制备制剂：
                                量
成分                            (mg/胶囊)
活性成分                        15.0mg
淀粉                            407.0mg
硬脂酸镁                        3.0mg
总量                            425.0mg
将活性成分、淀粉和硬脂酸镁混合，过20目美国筛然后以425.0mg的量填充到硬明胶胶囊中。
                    实施例9
按照如下描述制备制剂：
成分                            量
活性成分                        5.0mg
玉米油                          1.0mL
本发明方法中所用的另一种优选的制剂采用经皮输送装置(“贴剂”)。所述经皮贴剂可用于以控制的量连续或间断地输入本发明的化合物。用于输送药物的经皮贴剂的构造和使用是本领域公知的。参见，例如美国专利5,023,252(1991年6月11日授权)，该专利全文引入本文作为参考。所述贴剂可以制成用于连续、脉冲式或在需要时释放药物的形式。
其它用于本发明的适宜制剂可以参见Remington’s PharmaceuticalSciences，E.W.Martin编(Mack Publishing Company，第18版，1990)。
                  生物学实施例
                     实施例1
             M2毒蕈碱受体体外结合试验
按照如下描述测试本发明化合物的M2毒蕈碱受体结合活性。
含有人M2毒蕈碱受体的SF9细胞膜得自NEN(Boston，MA)。在96孔微滴定板中，用待测试化合物制备8个连续的5倍稀释液；最高浓度通常为4μM(最终浓度的4倍)。向100μL化合物稀释液中加入150μL在PBS/1.0mM MgCl2/pH 7.4中的M3受体膜制备物。加入50μL 3.2nM3H-N-甲基东莨菪碱放射性配体。各孔的总体积为300μL。将滤板预先用0.3％PEI阻断至少15分钟，然后用200μL PBS洗涤两次。将试验平板在温和摇动下于室温下保温1小时。然后将试验平板中的物质转移到滤板上并用200μL PBS洗涤3次。向各孔中加入约40μL闪烁剂然后将平板在室温下放置2小时，然后用Packard Topcount NXT计数。计数用常规方法在Packard顶部计数器上进行，每孔通常计数1分钟。将原始数据用如下的标准四参数方程进行拟合并得出IC50值。
Y＝(a-d)/(1+(x/c)b)+d，其中
Y＝cpm     a＝总结合      b＝斜率
c＝IC50    x＝[化合物]    d＝非特异性结合
发现本发明的化合物具有大于6的pKb值，并具有小于约50μm的IC50值。
采用类似的方法测定M1、M3、M4和M5人类毒蕈碱受体活性。
                          实施例2
            大鼠心脏毒蕈碱受体体外结合试验
按照如下描述测试本发明化合物的组织(大鼠心脏)毒蕈碱受体结合活性。
从完整的心脏分离富含毒蕈碱受体的膜(Pelfreeze实验室)。大鼠心脏组织通常按照如下描述制备。将25μl冰冷的缓冲液(20mM HEPES，100mM NaCl/10mM MgCl2，pH 7.5)和购自Boehringer Mannheim的“完全”蛋白酶抑制剂合剂加入到橡树岭离心管中。然后向离心管中加入2g大鼠心脏(购自Harlan)。然后将离心管内的物质转移到wheaton玻璃量筒内并用Polytron匀浆器匀化(设置22，15秒×2)，然后再转移回到橡树岭离心管中并于1500xg离心10分钟。除去上清液然后于45000g离心20分钟。除去上清液并将沉积物重新悬浮在5mL缓冲液中，然后转移到wheaton玻璃量筒中。然后将该物质通过Potter型玻璃聚四氟乙烯匀浆器7-8次进行匀化。将该物质转移到橡树岭离心管中并使总体积达到25mL。然后将该物质于45000g离心20分钟，将沉积物在聚四氟乙烯匀浆器中通过2次重新悬浮在2mL缓冲液中，然后于-80℃下保存直至使用。
采用与克隆的受体结合类似的方法：用待测试化合物制备8个连续的5倍稀释液；最高浓度通常为4μM(最终浓度的4倍)。向96孔微滴定板中的50μL化合物稀释液中加入适量的大鼠心脏膜(通常是在87.5μL pH 7.5的20mM HEPES，100mM NaCl/10mM MgCl2中的12.5μL膜制备物)。加入的膜的量取决于信号优化的结果，其范围从6.25-12.5μl。最后，加入50μL 2.12nM 3H-N-甲基东莨菪碱放射性配体。各孔的总体积为200μL。将滤板预先用0.3％PEI阻断至少15分钟，然后用200μL PBS洗涤两次。将试验平板在温和摇动下于室温下保温1小时。然后将试验平板中的物质转移到滤板上并用200μL PBS洗涤3次。向各孔中加入约40μL闪烁剂然后将平板在室温下放置18小时，然后用Packard Topcount NXT计数。计数用常规方法在Packard计数器上进行，每孔通常计数1分钟。将数据用正常等温线拟合并求出抑制常数值。发现本发明的代表性化合物具有大于6的pKb值，并具有小于约50μm的IC50值。
采用类似方法测定在大鼠下颌腺、大鼠膀胱、大鼠下颌下腺、豚鼠心脏、豚鼠下颌腺、豚鼠膀胱和豚鼠下颌下腺以及类似的人类组织中的毒蕈碱受体结合。
                      实施例3
              大鼠膀胱M3体外结合试验
膀胱同时含有M2和M3毒蕈碱受体。比例通常为4∶1 M2∶M3。为了测定测试化合物与M2或M3之一的结合，将另一个用可以选择性地与该受体结合的可逆性配体阻断。以下实施例举例说明了M3膀胱结合的方法。
通过与以上分离心脏膜类似的方式从大鼠的膀胱制备膜。用待测试化合物在化合物稀释缓冲液(20mM HEPES/100mM NaCl/10mMMgCl2/4μM美索曲明)中制备8个连续的5倍稀释液；最高浓度通常为4μM(最终浓度的4倍)。美索曲明的浓度足以阻断膀胱中＞99％的M2受体，但仅阻断膀胱中不到40％的M3受体。向96孔试验平板中的50μL化合物稀释液中加入适量的大鼠心脏膜(通常是在75μL pH 7.5的20mM HEPES，100mM NaCl/10mM MgCl2中的25μL膜制备物)。加入的膜的量取决于信号优化的结果，其范围从12.5-25μl。最后，加入50-在化合物稀释缓冲液中的2.12nM 3H-N-甲基东莨菪碱放射性配体。各孔的总体积为200μL。美索曲明的最终浓度为2μM。将滤板预先用0.3％PEI阻断至少15分钟，然后用200μL PBS洗涤两次。将试验平板在温和摇动下于室温下保温1小时。然后将试验平板中的物质转移到滤板上并用200μL PBS洗涤3次。向各孔中加入约40μL闪烁剂然后将平板在室温下放置18小时，然后用Packard Topcount NXT计数。计数用常规方法在Packard计数器上进行，每孔通常计数1分钟。将数据用正常等温线拟合并求出抑制常数值。发现本发明的代表性化合物具有小于约500μm的IC50值。
采用类似的方法测定在膀胱M2的结合，但在该情况下，用2μM达非那新阻断＞99％的M2受体，但仅阻断最少量的M3受体。
                  实施例4
            离体(Ex Vivo)的大鼠膀胱收缩试验
按照如下描述测定测试化合物抑制胆碱能刺激的膀胱收缩的能力。
用超剂量CO2处死体重为250-300g的雄性Sprague-Dawley大鼠。取出膀胱并于室温下置于含有Krebs-Henseleit溶液的陪替氏培养皿中。除去膀胱的尖端和圆顶区域，将剩余的组织切成纵向的小条(每只大鼠切下4条)。将小条固定在含有37℃的Krebs-Henseleit溶液的器官浴中，静息张力为0.5g。使组织平衡60分钟(在0、30和60分钟进行洗涤)。需要时，将张力重新调整至1g。在各组织中建立对卡巴胆碱的累积浓度响应曲线(以3倍的增量从10-8M至10-5M(例如))。然后每隔5分钟洗涤组织一次，共洗涤30分钟，然后将张力重新调整至1g。30分钟后，加入毒蕈碱拮抗剂(通常是1×10-7M)或赋形剂。加入拮抗剂或赋形剂30分钟后，建立对卡巴胆碱的累积浓度响应曲线(10-8M至10-3M(例如))。将各浓度响应曲线的数据用对卡巴胆碱的最大浓度的百分比表示。计算出EC50值。计算浓度-比时将对照组织中的自发性位移考虑在内。对于竞争性拮抗剂，用如下方程计算出pKb值：
Figure C0081670201691
发现代表性的本发明化合物具有大于5的pKb值。
                       实施例5
               体内大鼠分泌唾液试验
将体重为250-300g的雄性Sprague-Dawley大鼠用戊巴比妥麻醉(60mg/kg腹膜内)。将大鼠置于倾斜20度的加热的毯子上。在大鼠口腔内放置一个棉签。通过尾静脉静脉内给药毒蕈碱拮抗剂或赋形剂。5分钟后，皮下给药氧化震颤素(0.3mg/kg)。仍掉棉签并更换一个预先称重的棉签。然后收集唾液15分钟。15分钟后，将棉签称重并用其重量的差异来计算拮抗剂抗分泌的效力。将数据用正常等温线拟合并求出ID50值。
                        实施例6
                    体内膀胱试验
将体重为250-300g的雄性Sprague-Dawley大鼠用尿烷(1.3g/kg，腹膜内)、仲丁硫巴比妥(25mg/kg，腹膜内)和赛拉嗪(4mg，腹膜内)麻醉。分离出颈静脉(或股静脉)并结扎，然后在结扎处的远端在静脉上割一个小的切口。向静脉内插入充满盐水的导管(小型Renathane管(0.014mm内径×0.033mm外径))并用缝合线固定。分离出气管并在两个环之间开一个小孔。向气管内插管(1.57mm内径×2.08mm外径)并用缝合线固定。将切口缝合，使插管暴露在外面。实行气管切开术是为了防止给药氧化震颤素后动物被其自身的唾液窒息。将胃用刀片刮然后用乙醇清洗。在胃下部的皮肤和肌肉层进行中线矢状切开术。暴露出膀胱并向膀胱的顶部插入用盐水填充的导管(用PE 90管将22号针连接到压力传感器上)直至膀胱的最远端。将膀胱放回腹腔内。拆下导管，用手将膀胱排空，使膀胱内的物质流出直至膀胱的直径约为1cm。将切口用缝合线缝合，首先缝合肌肉层，然后是皮肤，以保持膀胱的湿润和温暖。将暴露在皮肤外的导管部分用缝合线固定。15分钟后，注射氧化震颤素(0.3mg/kg，皮下，基础重量)。10分钟后(或直至基线稳定后)，静脉内注射剂量相当于0.005-0.01mg/kg(基础重量)阿托品(可以产生30-70％管腔内压力下降)的试验化合物或参照标准物。5分钟后，静脉内注射高剂量的阿托品0.1mg/kg以建立确切的100％抑制点。
为了进行数据分析，通过测量注射拮抗剂前1分钟的平均压力来测定对氧化震颤素的响应(零抑制)。然后，为了评估拮抗剂的抑制作用，测量从给药拮抗剂前1分钟开始到给药2分钟后结束的平均压力。如果压力在1分钟后未下降，则开始等待直至其达到稳定，然后测定1分钟的平均值。最后，为了测定确切的100％抑制点，测量从施用高剂量的阿托品前1分钟开始到给药2分钟后结束的平均压力。拮抗剂的百分比抑制作用可以通过从0至100％的减少比例来确定。
公式为：氧化震颤素平均值-治疗平均值*100
氧化震颤素平均值-阿托品平均值。
此外，本发明化合物在其它组织中的活性可以用本领域已知的筛选方法来确定。例如，对运动活力增加的评估(对CNS渗透性的评估)可以按照Sipos ML等人，(1999)Psychopharmacology 147(3)：250-256的描述来进行；对于化合物对胃肠动力影响的评估可以按照Macht DI和Barba-Gose J(1931)J Am Pharm Assoc 20：558-564的描述来进行；对于化合物对瞳孔直径影响(瞳孔放大)的评估可以按照Parry M，Heathcote BV(1982)Life Sci 31：1465-1471的描述来进行；对于化合物对狗膀胱的影响的评估可以按照Newgreen DT等，(1996)J Urol 155：600A的描述来进行。
优选的本发明化合物可以对一种或多种组织显示出相对于其它组织的选择性。例如，可用于治疗尿失禁的本发明化合物可能在实施例6的试验中显示出比在实施例5的试验中更高的活性。
优选的用于治疗尿失禁和肠易激性综合征的化合物对M2受体的拮抗剂活性应大于对M3受体或其它毒蕈碱受体的拮抗剂活性。
优选的用于治疗唾液分泌过多的化合物对M3受体的拮抗剂活性应大于对M2受体或其它毒蕈碱受体的拮抗剂活性。
为了清楚和便于理解的目的，以上通过举例说明和实施例的方式对本发明进行了详细地描述。本领域技术人员可以理解，可以在所附权利要求的范围内进行改变和修饰。因此，应当理解，以上描述的目的是说明而不是限定。因此，不应根据以上的描述来确定本发明的范围，本发明的范围应根据所附的权利要求以及这些权利要求所产生的整个范围来确定。
本申请中所引用的所有专利、专利申请和公开均全文引入本文作为参考，其引用程度与将这些专利、专利申请和公开单独指出一样。

Claims (7)

1.式(Ia)化合物或其可药用盐：
其中：
A是苯基；
B″是-NH-；
R1是氢；
R2是苯基；
K是键；
K″是键；
B是哌啶；
R46和R47与它们所连接的氮原子合在一起形成如下式所示的L2，其中L2通过L2的非芳香族的氮原子与X相连：
Figure C008167020002C2
Figure C008167020003C1
Figure C008167020007C1
Figure C008167020008C1
Figure C008167020009C1
Figure C008167020010C1
Figure C008167020013C1
Figure C008167020014C1
Figure C008167020016C1
Figure C008167020017C1
Figure C008167020018C1
Figure C008167020020C1
Figure C008167020022C1
Figure C008167020023C1
Figure C008167020025C1
Figure C008167020026C1
Figure C008167020032C1
Figure C008167020033C1
Figure C008167020035C1
X是选自下式的连接基：
Figure C008167020038C2
-(CH2)4O(CH2)4-，-(CH2)8-，-(CH2)9-，-(CH2)2-C4F8(CH2)2-。
2.权利要求1的化合物，其中X是壬烷-1，9-二基、辛烷-1，8-二基、丙烷-1，3-二基、2-羟基丙烷-1，3-二基或5-氧杂-壬烷-1，9-二基。
3.权利要求1-2中任一项的化合物，其中R46和R47与它们所连接的氮原子合在一起形成下式：
Figure C008167020038C3
4.权利要求1-2中任一项的化合物，其中R46和R47与它们所连接的氮原子合在一起形成下式：
Figure C008167020039C1
5.含有可药用载体和权利要求1-4中任一项的化合物的药物组合物。
6.权利要求1-4中任意一项所述的化合物在制备用于在哺乳动物中治疗由毒蕈碱受体介导的疾病的药物中的用途。
7.权利要求6的用途，其中的疾病是尿失禁、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、唾液过多、认知障碍、视觉模糊或肠易激性综合征。
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