KR20020058083A - 무스카린 수용체 길항제 활성을 갖는 요소 화합물 - Google Patents

무스카린 수용체 길항제 활성을 갖는 요소 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20020058083A
KR20020058083A KR1020027007147A KR20027007147A KR20020058083A KR 20020058083 A KR20020058083 A KR 20020058083A KR 1020027007147 A KR1020027007147 A KR 1020027007147A KR 20027007147 A KR20027007147 A KR 20027007147A KR 20020058083 A KR20020058083 A KR 20020058083A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
alkyl
group
compound
formula
Prior art date
Application number
KR1020027007147A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100748150B1 (ko
Inventor
마멘마타이
오어러데이비드
Original Assignee
추후보정
세라밴스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 추후보정, 세라밴스 인코포레이티드 filed Critical 추후보정
Publication of KR20020058083A publication Critical patent/KR20020058083A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100748150B1 publication Critical patent/KR100748150B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 무스카린 수용체에 대하여 길항제이며 효능제인 요소 화합물, 그와 같은 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이러한 화합물들을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

무스카린 수용체 길항제 활성을 갖는 요소 화합물{Urea compounds having muscarinic receptor antagonist activity}
수용체(receptor)라 함은 하나 또는 그 이상의 리간드와 가역적으로 복합하며, 그 복합이 생물학적 결과를 야기하는, 하나 또는 그 이상의 결합 도메인을 갖는 생물학적 구조를 말한다. 수용체들은 전적으로 세포 외에 존재하거나(세포 외 수용체, extracellular receptors), 세포막 내에 존재하거나(그러나, 수용체의 일부분은 세포 외 환경 또는 세포질에 제공된다), 또는 전적으로 세포 내에(세포 내 수용체, intracellular receptors) 존재할 수 있다. 그들은 또한 세포와는 독립적으로 기능할 수 있다(예를 들어, 혈액 응고). 세포막 내에 존재하는 수용체는 세포가 세포 내와 세포 외로 분자와 이온들을 수송하는데 기능하게 할 뿐만 아니라, 세포가 그 경계 외부의 공간과 정보를 전달(예를 들어, 신호 전달(signaling))하는 것을 가능하게 한다.
리간드는 특정 수용체 또는 수용체 패밀리에 대한 결합 파트너이다. 리간드는 수용체에 대한 내생적인(endogenous) 리간드일 수 있으며, 또는 약물, 약물 후보 물질 및 약제학적 도구와 같은 수용체에 대한 합성 리간드일 수도 있다.
G-단백질 연관 수용체(G-protein coupled receptors, GPCRs)라고도 불리우는 7개 경막 단백질(seven transmembrane protein, 7-TMs)의 수퍼 패밀리는 세포 경계 외부에서 일어나며 적절한 시기에 세포 반응을 야기하는 변화들을 세포 내로 전달하는 세포막 결합 수용체의 가장 현저한 부류 중의 하나를 대표한다. G-단백질은, 활성화되면, 다양한 범위의 하류 이펙터(effector) 체계에 긍정적으로 또는 부정적으로 영향을 미친다(예를 들어, 이온 채널, 단백질 키나아제 캐스캐이드, 전사, 부착 단백질의 이주 등).
무스카린 수용체는 5가지 수용체 아형 패밀리(M1, M2, M3, M4및 M5)로 구성되고 신경전달물질 아세틸콜린에 의해 활성화되는 G-단백질 연관 수용체 중 하나이다. 상기 수용체는 다수의 기관과 조직에 널리 분포되어 있으며 중추 및 말초 콜린 효능성 신경전달의 유지에 결정적인 역할을 한다. 뇌와 다른 기관들에서 상기 수용체 아형의 부위적 분포에 대해서는 이미 보고된 바가 있다(Bonner, T. I. et al.,Science(Washington D. C.)1987,237, 527-532; Goyal, R. K.,J. Med.,1989,321, 1022; Hulme, E. C., et al.,Annu. Rev. harmacol. Toxicol.1990, 30, 633; and Elgen, R. M. and Hedge, S. S.,Drug News Perspect.1997, 10(8), 462-469). 예를 들어, 평활근은 대부분 M2와 M3수용체로 구성되고, 심근은 대부분 M2수용체로 구성되며, 침샘은 대부분 M3수용체로 구성된다.
무스카린 수용체는 만성 폐색성 폐병, 천식, 과민성 대장 증상, 요실금, 비염, 경련성 대장염, 만성 방광염, 알츠하이머 병, 노인성 치매, 녹내장, 정신분열증, 역류성 위식도염, 심장 부정맥 및 과다 구제 증상 등의 질병에 관여하는 것으로 알려져 있다(Fisher, A.,Invest. Drugs,1997, 6(10), 1395-1411; Martel, A. M., et al., Drugs Future,1997, 22(2), 135-137; Graul, A. and Castaner, J., Drugs Future,1996, 21(11), 1105-1108; and Graul, A., et al., Drugs Future,1997, 22(7), 733-737).
무스카린 수용체에 대하여 길항적인 작용을 하는 몇몇 화합물이 이러한 질병들을 치료하는 데에 사용되고 있다. 예를 들어, 옥시부티닌(oxybutynin)은 급성 요실금의 치료에 사용되며, 디사이클로민(dicyclomine)은 과민성 대장 증상의 치료에 사용된다. 그러나, 이러한 약물들은 건성 구강, 시각 흐림, 눈동자 산란과 같은 부작용을 초래하므로 제한적인 유용성을 지닐 뿐이다.
따라서, 현재는 신규한 무스카린 수용체 길항제에 대한 필요성이 제기되어지고 있다.
관련 출원에 대한 상호 참증:
본 출원은 1999년 12월 7일에 출원된 미국특허출원번호 제09/456,170호의 부분계속출원이다.
발명의 요약
본 발명은 무스카린 수용체 길항제 및 효능제이며, 무스카린 수용체에 의해 매개되는 질병(예를 들어, 만성 폐색성 폐병, 만성 기관지염, 과민성 대장 증상, 요실금 등)의 치료 및 예방에 유용한 요소 유도체에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물인 본 발명의 화합물을 제공한다:
L1-X-L2
상기 화학식에서 L1은 화학식(a)의 기이다:
상기 화학식에서:
A는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며;
B"는 -NRa-이고, Ra는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 알킬기이며;
R1은 수소 또는 알킬이고;
R2는 Het 또는 화학식 (ⅰ), (ⅱ) 및 (ⅲ)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이다.
상기 화학식에서:
----는 선택적 이중 결합이고;
n1은 1 내지 4의 정수이고;
n2는 1 내지 3의 정수이고;
V는 -CH-, -O-, -S(O)n3-(n3는 0 내지 2의 정수), 또는 -NR4-(R4는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴)이고;
"Het"는 선택적으로 (a)를 링커에 부착시키는 헤테로아릴 고리이고;
R3는 수소, 알킬, 아미노, 치환된 아미노, -ORa(Ra는 수소, 알킬 또는 아실) 또는 (a)를 링커에 부착시키는 공유결합이고;
R5는 수소, 알킬, 아미노, 치환된 아미노, -ORb(Rb는 수소 또는 알킬), 아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬 또는 (a)를 링커에 부착시키는 공유결합이고;
R6, R7및 R8은, 서로 독립적으로, 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 또는 할로, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술포닐, 아미노, 치환된 아미노로부터 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 알킬이거나, 또는 (a)를 링커에 부착시키는 공유결합이고;
K는 결합 또는 알킬렌기이고;
K"는 결합, -C(O)-, -S(O)n4-(n4는 0 내지 2의 정수이다) 또는 히드록실기에 의해 선택적으로 치환된 알킬렌기이고;
B는 선택적으로 (a)를 링커에 부착시키는 헤테로사이클로아미노 또는 헤테로아릴아미노이며;
단, R5, R6, R7, R8, "Het", 헤테로사이클로아미노 또는 헤테로아릴아미노기 중 최소한 하나는 (a)를 링커에 부착시킨다;
X는 링커이고;
L2는 하기로 구성되는 군으로부터 선택된 기이고:
(ⅰ) 화학식 (b)의 기:
상기 화학식에서:
D"는 알킬렌이고;
D는 R31, R33, R34가, 서로 독립적으로, 수소, 알킬 또는 아랄킬이고, R32및 R35가 (b)를 링커에 부착시키는 공유 결합인 -NR31R32, -N+(R33R34R35) 또는 -OR32이고;
R27은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아실, 티오, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 술폰아미도, 알킬술폰아미도, 카바모일, 티오카바모일, 모노 또는 디알킬카바모일, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 또는 할로, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술포닐, 아미노, 또는 치환된 아미노로부터 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 알킬이고;
R28은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아실, 티오, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 술폰아미도, 알킬술폰아미도, 카바모일, 티오카바모일, 모노 또는 디알킬카바모일, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 또는 할로, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술포닐, 아미노, 또는 치환된 아미노로부터 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 알킬이고;
R29및 R30은 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 할로알킬, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 티오, 알킬티오, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노이거나; 또는
R27, R28, R29및 R30중 하나는 인접기와 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기를 형성한다;
(ⅱ) 화학식 (c)의 기:
상기 화학식에서:
n11은 1 내지 7의 정수이고;
n12는 0 내지 7의 정수이고;
F는 -NR40-, -O-, -S-, 또는 -CHR41-(R40및 R41은, 서로 독립적으로, 수소, 알킬 또는 치환된 알킬)이고;
F"는 공유결합, R42가 수소 또는 알킬이고, R44및 R45는 알킬이고, R43은 수소, 알킬, 또는 (c)를 링커에 부착시키는 공유결합인 -OR43, -NR42R43또는 -N+R43R44R45이고;
R36은 수소, 알킬, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 알콕식카르보닐, 아실, 티오, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 술폰아미도, 알킬술폰아미도, 카바모일, 티오카바모일, 모노 또는 디알킬카바모일, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 또는 할로, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술포닐, 아미노, 또는 치환된 아미노로부터 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 알킬이고;
R37은 수소, 알킬, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 티오, 알킬티오, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 또는 할로, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술포닐, 아미노, 또는 치환된 아미노로부터 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 알킬이고;
R38은 수소, 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 또는 리간드를 링커에 부착시키는 공유결합이고(단, R38및 R43중 적어도 하나가 (c)를 링커에 부착시킨다.);
R39는 수소, 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 또는 치환된 알킬이다; 및
(ⅲ) 화학식 (d) 또는 (e)의 기이다.
상기 화학식에서:
R46은 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 또는 헤테로사이클이고;
R47은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클 또는 R50이 알킬인 -COOR50이고; 또는
R46및 R47은 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하며, 상기 헤테로사이클은 헤테로사이클에 대해 하기에서 정의되는 선택적 치환기를 선택적으로 함유하는 것에 추가하여, 하나 또는 그 이상의(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4) 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 또는 치환된 알키닐에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
R48은 (d) 또는 (e)를 링커에 부착시키는 공유결합이고;
R49는 알킬이고;
또는 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 그 약물전구체이다.
바람직하게는 X는 하기 화학식의 기이다:
-Xa-Z-(Ya-Z)m-Yb-Z-Xa-
상기 화학식에서
m은 0 내지 20의 정수이고;
각 위치에서의 Xa는 -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR-, -C(S)-, -C(S)O-, -C(S)NR- 또는 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이며, R은 하기에서 정의된 바와 같고;
각 위치에서의 Z는 알킬렌, 치환된 알킬렌, 시클로알킬렌, 치환된 시클로알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 알키닐렌, 치환된 알키닐렌, 시클로알케닐렌, 치환된 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 헤테로사이클렌, 또는 공유결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;
각 위치에서의 Ya및 Yb는 -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-, -S(O)n-, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)NR'-, -NR'C(S)NR'-, -C(=NR')-NR', -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR'-, -NR'-C(O)-O-, -N=C(R")-NR'-, -NR'-C(R")=N-, -P(O)(OR')-O-, -O-P(O)(OR')-, -S(O)nCR'R"-, -S(O)n-NR'-, -NR'-S(O)n-, -S-S- 및 공유결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고; n은 0, 1 또는 2이고; 각 위치에서의 R, R' 및 R"은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다(바람직하게는 Xa, Ya, Yb, 또는 Z 중 최소한 하나는 공유결합이 아니다).
본 발명은 또한 화학식 (Ⅳ)의 화합물인 본 발명의 화합물을 제공한다.
상기 화학식에서 R2, K", A, K, R1, B", B, X 및 L2는 여기에 서술된 값들 중 어느 값을 갖고; 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이거나; 또는 그 약물전구체이다. 본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 (Ⅳa)의 화합물이다:
상기 화학식에서 X 및 L2는 여기에 서술된 값들 중 어느 값을 갖고; 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이거나; 또는 그 약물전구체이다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용 가능한 수용체 및 본 발명의 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 그 약물전구체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 여기에 개시된 합성 중간체, 그러한 중간체를 제조하는 데에유용한 합성 방법 및 본 발명의 화합물이나 그 염을 제조하는 데에 유용한 합성방법을 제공한다.
본 발명은 또한 포유류에서 무스카린 수용체에 의해 매개되는 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 상기 포유류에 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 그 약물전구체를 치료학적 유효량으로 투여하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 포유류에서 무스카린 수용체에 의해 매개되는 질병의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 약물전구체의 사용뿐만 아니라, 의학적 치료에 사용되는 본 발명의 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 약물전구체를 제공한다.
본 출원인은 본 발명의 요소(urea) 화합물이 이러한 요소 작용성을 결한 화합물보다 대사적으로 더욱 안정하다는 사실을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 더 긴 대사 반감기 및/또는 더 긴 생체 내 작용지속시간을 가지며, 이는 투여에 필요한 양을 감소시킬 수 있거나, 또는 원치 않는 대사 산물의 발생 가능성을 감소시킬 수 있다.
발명의 상세한 설명
달리 지시된 바가 없는 한 하기 용어들은 하기의 의미를 갖는다. 정의되지 않은 용어들은 당업계에 공지된 의미로서 사용된다.
"알킬"이라는 용어는 측쇄를 갖거나(branched) 또는 측쇄를 갖지않고(unbranched), 바람직하게는 1 내지 40개의 탄소 원자를 갖고, 더욱 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 가지며, 더더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 사슬의 모노라디칼을 의미한다. 본 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, n-헥실, n-데실, 테트라데실 등과 같은 기로 그 예를 들 수 있다.
"치환된 알킬"이라는 용어는 알킬 사슬의 하나 또는 그 이상의 탄소 원자가 -O-, -S(O)n-(n은 0 내지 2), -NR-(R은 수소 또는 알킬)과 같은 헤테로원자에 의해 선택적으로 대체되고, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴 및 -NRaRb(Ra와 Rb는 같거나 다를 수 있고, 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭으로부터 선택된 것)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 갖는 상기 정의된 알킬기를 말한다. 본 용어는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 2-술폰아미도에틸, 2-카르복시에틸 등과 같은 기로 그 예를 들 수 있다.
"알킬렌"이라는 용어는 측쇄를 갖거나(branched) 또는 측쇄를 갖지 않고(unbranched), 바람직하게는 1 내지 40개의 탄소 원자를 갖고, 더욱 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 가지며, 더더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 사슬의 디라디칼을 의미한다. 본 용어는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체(예를 들어, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등과 같은 기로 그 예를 들 수 있다.
"치환된 알킬렌"이라는 용어는 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 상기 정의된 알킬렌기를 말한다. 부가하여, 그와 같이 치환된 알킬렌기는 알킬렌기의 2 치환기가 융합되어 하나 또는 그 이상의 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭 또는 알킬렌기에 융합된 헤테로아릴기를 형성한 것을 포함한다. 바람직하게는 그와 같이 융합된 기는 1 내지 3개의 융합된 고리 구조를 포함한다.
"알킬아미노알킬", "알킬아미노알케닐" 및 "알킬아미노알키닐"이라는 용어는 RaNHRb- 기를 의미하며, 여기서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬기이고, Rb는 상기 정의 된 바와 같은 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기이다. 그와 같은 기들은 3-메틸아미노부틸, 4-에틸아미노-1,1-디메틸부틴-1-일, 4-에틸아미노부틴-1-일 등과 같은 기로 그 예를 들 수 있다.
"알카릴" 또는 "아랄킬"이라는 용어는 -알킬렌-아릴 및 치환된 알킬렌-아릴 기를 의미하며, 알킬렌, 치환된 알킬렌 및 아릴은 여기에 정의되어 있다. 그와 같은 알카릴 기들은 벤질, 페네틸, 등과 같은 기들로 그 예를 들 수 있다.
"알콕시"라는 용어는 알킬-O-, 알케닐-O-, 시클로알킬-O-, 시클로알케닐-O- 및 알키닐-O- 기를 의미하며, 여기에서 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 알키닐은 여기에 정의되어 있다. 바람직한 알콕시기는 알킬-O-이고, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시 등을 포함한다.
"치환된 알콕시"라는 용어는 치환된 알킬-O-, 치환된 알케닐-O-, 치환된 시클로알킬-O-, 치환된 시클로알케닐-O- 및 치환된 알키닐-O- 기를 의미하며, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐 및 치환된 알키닐은 여기에 정의되어 있다.
"할로알콕시"라는 용어는 알킬-O- 기를 의미하며, 알킬기의 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 할로기로 치환된 것이고, 예를 들어, 트리플루오로메톡시와 같은 기 등을 포함한다.
"알킬알콕시"라는 용어는 -알킬렌-O-알킬, 알킬렌-O-치환된 알킬, 치환된 알킬렌-O-알킬 및 치환된 알킬렌-O-치환된 알킬 기를 의미하며, 알킬, 치환된 알킬, 알킬렌 및 치환된 알킬렌은 여기에 정의되어 있다. 바람직한 알킬알콕시기는 알킬렌-O-알킬이고, 예를 들어, 메틸렌메톡시(-CH2OCH3), 에틸렌메톡시(-CH2CH2OCH3), n-프로필렌-이소-프로폭시(-CH2CH2CH2OCH(CH3)2), 메틸렌-t-부톡시(-CH2-O-C(CH3)3) 등을 포함한다.
"알킬티오알콕시"라는 용어는 -알킬렌-S-알킬, 알킬렌-S-치환된 알킬, 치환된 알킬렌-S-알킬 및 치환된 알킬렌-S-치환된 알킬기를 의미하며, 알킬, 치환된 알킬, 알킬렌 및 치환된 알킬렌은 여기에 정의되어 있다. 바람직한 알킬티오알콕시기는 알킬렌-S-알킬이고, 예를 들어, 메틸렌티오메톡시(-CH2SCH3), 에틸렌티오메톡시(-CH2CH2SCH3),n-프로필렌-이소-티오프로폭시(-CH2CH2CH2SCH(CH3)2), 메틸렌-t-티오부톡시(-CH2SC(CH3)3) 등을 포함한다.
"알케닐"이라는 용어는 측쇄를 갖거나 또는 측쇄를 갖지 않고, 바람직하게는 2 내지 40개의 탄소 원자를 갖고, 더욱 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자를 가지며, 더더욱 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 최소한 하나의, 바람직하게는 1에서 6개의, 비닐 불포화 부위를 갖는 불포화 탄화수소기의 모노라디칼을 의미한다. 바람직한 알케닐기는 에테닐(-CH=CH2), n-프로페닐(-CH2CH=CH2), 이소-프로페닐(-C(CH3)=CH2) 등을 포함한다.
"치환된 알케닐"이라는 용어는 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 상기 정의된 알케닐기를 말한다.
"알케닐렌"이라는 용어는 측쇄를 갖거나 또는 측쇄를 갖지 않고, 바람직하게는 2 내지 40개의 탄소 원자를 갖고, 더욱 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자를 가지며, 더더욱 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 최소한 하나의, 바람직하게는 1에서 6개의, 비닐 불포화 부위를 갖는 불포화 탄화수소기의 디라디칼을 의미한다. 본 용어는 에테닐렌(-CH=CH-), 프로페닐렌 이성질체들(예를 들어, -CH2CH=CH- 또는 -C(CH3)=CH-) 등과 같은 기들로 그 예를 들 수 있다.
"치환된 알케닐렌"이라는 용어는 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 상기 정의된 알케닐렌기를 의미한다. 부가하여, 그와 같이 치환된 알케닐렌기는 알케닐렌기의 2 치환기가 융합되어 하나 또는 그 이상의 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭 또는 알케닐렌기에 융합된 헤테로아릴 기를 형성한 것을 포함한다.
"알키닐"이라는 용어는 바람직하게는 2 내지 40개의 탄소 원자를 갖고, 더욱 바람직하게는 2 내지 20개의 탄소 원자를 가지며, 더더욱 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 최소한 하나의, 바람직하게는 1에서 6개의, 아세틸렌(삼중 결합) 불포화 부위를 갖는 불포화 탄화수소기의 모노라디칼을 의미한다. 바람직한 알키닐기는 에티닐(-C≡CH), 프로파길(-CH2C≡CH) 등을 포함한다.
"치환된 알키닐"이라는 용어는 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 상기 정의된 알키닐기를 의미한다.
"알키닐렌"이라는 용어는 바람직하게는 2 내지 40개의 탄소 원자를 갖고, 더욱 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자를 가지며, 더더욱 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 최소한 하나의, 바람직하게는 1에서 6개의, 아세틸렌(삼중 결합) 불포화 부위를 갖는 불포화 탄화수소기의 디라디칼을 의미한다. 바람직한 알키닐렌기는 에티닐렌(-C≡C-), 프로파길렌(-CH2C≡C-) 등을 포함한다.
"치환된 알키닐렌"이라는 용어는 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 상기 정의된 알키닐렌기를 의미한다.
"아실"이라는 용어는 HC(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 치환된 시클로알킬-C(O)- 시클로알케닐-C(O)-, 치환된 시클로알케닐-C(O)-, 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)- 및 헤테로사이클릭-C(O)- 기를 의미하며, 여기에서 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭은 여기에 정의되어 있다.
"아실아미노" 또는 "아미노카르보닐"이라는 용어는 -C(O)NRR 기를 의미하는데, 여기에서 각각의 R은 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭이거나, 두 개의 R 모두가 결합되어 헤테로사이클릭(예를 들어, 몰폴리노(morpholino)) 기를 형성하며, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭은 여기에 정의되어 있다.
"아미노아실"이라는 용어는 -NRC(O)R 기를 의미하는데, 여기에서 각각의 R은 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이며, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭은 여기에 정의되어 있다.
"아미노아실옥시" 또는 "알콕시카르보닐아미노"라는 용어는 -NRC(O)OR 기를 의미하는데, 여기에서 각각의 R은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이며, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭은 여기에 정의되어 있다.
"아실옥시"라는 용어는 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환된 시클로알킬-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O- 또는 헤테로사이클릭-C(O)O-이며, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭은 여기에 정의되어 있다.
"아릴"이라는 용어는 6 내지 20개의 탄소 원자를 갖고 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다중 중합(융합) 고리(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 불포화 방향족 탄화고리(carbocylic) 기를 의미한다. 바람직한 아릴은 페닐, 나프틸 등을 포함한다. 아릴 치환기에 대한 정의에 의해 제한되지 않는 한, 그와 같은 아릴기는 아실옥시, 히드록시, 티올, 아실, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아실아미노, 알카릴, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카르복실, 카르복실알킬, 시아노, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 아미노아실옥시, 옥시아실아미노, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴 및 트리할로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기에 의하여 선택적으로 치환되어질 수 있다. 바람직한 아릴 치환기는 알킬, 알콕시, 할로, 시아노, 니트로, 트리할로메틸 및 티오알콕시를 포함한다.
"아릴옥시"라는 용어는 아릴-O- 기를 의미하며, 여기에서 아릴기는 상기 정의된 바와 같으며, 역시 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 아릴기를 포함한다.
"아릴렌"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같이 아릴(치환된 아릴을 포함)로부터 유도된 디라디칼을 의미하며, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌, 1,2-나프틸렌 등으로 그 예를 들 수 있다.
"아미노"라는 용어는 -NH2기를 의미한다.
"치환된 아미노"라는 용어는 -NRR 기를 의미하며, 여기에서 각각의 R은 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 단, 두 개의 R 모두가 수소는 아니다.
"시클로알킬" 또는 "알콕시카르보닐"이라는 용어는 "-C(O)O-알킬", "-C(O)O-치환된 알킬", "-C(O)O-시클로알킬", "-C(O)O-치환된 시클로알킬", "-C(O)O-알케닐", "-C(O)O-치환된 알케닐", "-C(O)O-알키닐" 및 "-C(O)O-치환된 알키닐"을 의미하며, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 및 치환된 알키닐은 여기에 정의되어 있다.
"시클로알킬"이라는 용어는 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖고, 단일 싸이클릭고리 또는 다중 중합 고리를 갖는 싸이클릭 알킬기를 의미한다. 이와 같은 시클로알킬기는, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등의 단일 고리 구조 또는 아다만타닐 등의 다중 고리 구조를 포함한다.
"치환된 시클로알킬"이라는 용어는 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 시클로알킬기를 의미한다.
"시클로알케닐"이라는 용어는 4 내지 20개의 탄소 원자를 갖고, 하나의 싸이클릭 고리를 가지며, 최소한 하나의 내부 불포화 지점을 갖는 사이클릭 알케닐기를 의미한다. 적절한 시클로알케닐기들의 예로는, 예를 들어, 시클로부트-2-에닐(cyclobut-2-enyl), 시클로펜트-3-에닐(cyclopent-3-enyl), 시클로옥트-3-에닐(cyclooct-3-enyl) 등이 있다.
"치환된 시클로알케닐"이라는 용어는 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 시클로알케닐기를 의미한다.
"할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 최소한 하나의 고리 내에(만약, 1개 이상의 고리가 존재한다면) 1 내지 15개의 탄소 원자 및 산소, 질소, 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 방향족기를 의미한다. 헤테로아릴 치환기에 대한 정의에 의해 제한되지 않는 한, 그와 같은 헤테로아릴기는 아실옥시, 히드록시, 티올, 아실, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아실아미노, 알카릴, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카르복실, 카르복실알킬, 시아노, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 아미노아실옥시, 옥시아실아미노, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴 및 트리할로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기에 의하여 선택적으로 치환되어질 수 있다. 바람직한 아릴 치환기는 알킬, 알콕시, 할로, 시아노, 니트로, 트리할로메틸 및 티오알콕시를 포함한다. 그와 같은 헤테로아릴기는 단일 고리(예를 들어, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 중합 고리(예를 들어, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있다. 바람직한 헤테로아릴은 피리딜, 피롤릴 및 푸릴을 포함한다.
"헤테로아랄킬"이라는 용어는 -알킬렌-헤테로아릴기를 의미하며, 알킬렌 및 헤테로아릴은 여기에 정의되어 있다. 그와 같은 헤테로아랄킬기는 피리딜메틸, 피리딜에틸, 인돌릴메틸 등으로 그 예를 들 수 있다.
"헤테로아릴옥시"라는 용어는 헤테로아릴-O- 기를 의미한다.
"헤테로아릴렌"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴(치환된 헤테로아릴 포함)로부터 유도된 디라디칼 기를 의미하며, 2,6-피리딜렌, 2,4-피리딜렌, 1,2-퀴놀리닐렌, 1,8-퀴놀리닐렌, 1,4-벤조푸라닐렌, 2,5-피리드닐렌, 2,5-인돌레닐 등으로 그 예를 들 수 있다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"이라는 용어는 고리 내에 1 내지 40개의 탄소 원자와 질소, 황, 인 및/또는 산소로부터 선택된 1 내지 10개, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖고, 단일 고리 또는 다중 중합 고리를 갖는 모노라디칼의 포화 또는 불포화 기를 의미한다.
헤테로사이클릭 치환기에 대한 정의에 의해 제한되지 않는 한, 그와 같은 헤테로사이클릭기는 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기에 의하여 선택적으로 치환되어질 수 있다. 그와 같은 헤테로사이클릭기는 단일 고리 또는 다중 중합 고리를 가질 수 있다. 바람직한 헤테로사이클릭은 몰폴리노, 피페리디닐 등을 포함한다.
질소 헤테로아릴과 헤테로사이클의 예로는, N-알콕시-질소 함유 헤테로사이클 이외에도, 피롤, 티오펜, 푸란, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린, 프터리딘, 카바졸, 카볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피롤리딘, 피레리딘, 피페라진, 인돌린, 몰폴린(morpholine), 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오펜 등이 있으나,이에 제한되는 것은 아니다.
"헤테로사이클로옥시"라는 용어는 헤테로사이클릭-O- 기를 의미한다.
"티오헤테로사이클로옥시"라는 용어는 헤테로사이클릭-S- 기를 의미한다.
"헤테로사이클렌"이라는 용어는 여기에 정의된 바와 같은 헤테로사이클로부터 형성된 디라디칼기를 의미하며, 2,6-몰폴리노, 2,5-몰폴리노 등으로 그 예를 들 수 있다.
"헤테로아릴아미노"라는 용어는 하나 또는 두 개의 고리 원자가 질소이고, 나머지 고리 원자는 탄소인 5각형 방향족 고리를 의미한다. 헤테로사이클로아미노 고리가 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되어질 수 있으며, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 할로, 시아노, 아실, 아미노, 치환된 아미노, 아실아미노, -OR(R은 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아실, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬), 또는 -S(O)nR〔n은 0 내지 2인 정수이고, R은 수소(n이 0일 경우), 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아미노, 헤테로사이클로, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬〕로부터 선택된 하나 또는 그 이상, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 더욱 구체적으로는 헤테로사이클로아미노라는 용어는, 이미다졸, 피라졸, 벤즈이미다졸 및 벤즈피라졸을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
"헤테로사이클로아미노"라는 용어는 4 내지 8개의 고리 원자를 가진 포화 1가(monovalent) 사이클릭기를 의미하며, 여기에서 최소한 하나의 고리 원자가 N이고, N, O, 또는 S(O)n(n은 0 내지 2인 정수)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가적인 고리 헤테로원자를 선택적으로 함유하며, 나머지 고리 원자들은 C이고, 상기 C 원자의 하나 또는 2개가 카르보닐기에 의하여 선택적으로 대체될 수 있다. 헤테로사이클로아미노 고리는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되어질 수 있으며, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 할로, 시아노, 아실, 아미노, 치환된 아미노, 아실아미노, -OR(R은 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아실, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬), 또는 -S(O)nR〔n은 0 내지 2인 정수이고, R은 수소(n이 0일 경우), 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아미노, 헤테로사이클로, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬〕로부터 선택된 하나 또는 그 이상, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 더욱 구체적으로는 헤테로사이클로아미노라는 용어는, 피롤리디노, 피페리디노, 몰폴리노, 피레라지노, 인돌리노, 또는 티오몰폴리노를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 헤테로사이클로아미노라는 용어는 또한 퀴누클리딘, 1-아자바이시클로〔2.2.1〕헵틸, 1-아자바이시클로〔3.2.1〕옥틸 및 그 유도체를 포함한다.
"옥시아실아미노" 또는 "아미노카르보닐옥시"라는 용어는 -OC(O)NRR 기를 의미하며, 여기에서 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭이고, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭은 여기에 정의되어 있다.
"스피로(spiro)-부착된 시클로알킬기"이라는 용어는 양 고리에 공통적인 하나의 탄소 원자를 통하여 시클로알킬기가 다른 고리에 부착된 것을 의미한다.
"티올"이라는 용어는 -SH 기를 의미한다.
"티오알콕시" 또는 "알킬티오"라는 용어는 -S-알킬 기를 의미한다.
"치환된 티오알콕시"라는 용어는 -S-치환된 알킬 기를 의미한다.
"티오아릴옥시"라는 용어는 아릴-S- 기를 의미하며, 아릴기는 상기 정의되어 있고, 또한 상기에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 아릴기를 포함한다.
"티오헤테로아릴옥시"라는 용어는 헤테로아릴-S- 기를 의미하며, 헤테로아릴기는 상기 정의되어 있고, 또한 상기에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 아릴기를 포함한다.
하나 또는 그 이상의 치환기를 갖는 상기 기들에 대하여, 당연히 그와 같은 기들이 입체적으로 불가능하고/또는 합성이 실현 불가능할 것 같은 어떠한 치환 또는 치환 패턴도 포함하지 않는 것으로 파악된다. 게다가, 본 발명의 화합물은 이러한 화합물들의 치환으로부터 야기되는 모든 입체화학적 이성질체를 포함한다.
다른 언급이 없는 한, 여기에 정의된 모든 범위는 언급된 말단 값을 포함한다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는 생물학적 유효성을 지니고, 생물학적으로 또는 달리 부적당하지 않은 염을 의미한다. 많은 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실기, 또는 그에 유사한 기들의 존재로 인하여 산성 및/또는 염기성 염을 형성할 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 염기 부가 염들은 무기 및 유기 염기들로부터 제조할 수 있다. 무기 염기들로부터 유도된 염들은, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염들을 포함한다. 유기 염기들로부터 유도된 염들은, 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬) 아민, 트리(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐) 아민, 트리(치환된 알케닐) 아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬) 아민, 트리(시클로알킬) 아민, 치환된 시클로알킬 아민, 이중치환된(disubstituted) 시클로알킬 아민, 삼중치환된(trisubstituted) 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐) 아민, 치환된 시클로알케닐 아민, 이중치환된 시클로알케닐 아민, 삼중치환된 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로사이클릭 아민, 디헤테로사이클릭 아민, 트리헤테로사이클릭 아민, 아민의 치환기 중 최소한 두 개가 다르고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 혼합 디- 및 트리- 아민과 같은 일차, 이차, 및 삼차 아민염들을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 둘 또는 세 개의 치환기가 아미노 질소와 함께 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴기를 형성하는 아민들도 포함된다. 적합한 아민들의 예로는, 예만을 들면, 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디메틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 라이신(lysine), 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인(procaine), 히드라바민(hydrabamine), 콜린, 베타인(betaine), 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민(theobromine), 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등을 포함한다. 또한, 예를 들어, 카르복사미드, 저급 알킬 카르복사미드, 디알킬 카르복사미드 등의 카르복실산 아미드와 같은 다른 카르복실산 유도체가 본 발명의 실시에 유용한 것으로 이해되어야 한다.
약제학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 무기 또는 유기 산으로부터 제조되어질 수 있다. 무기 산으로부터 유도된 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기 산으로부터 유도된 염은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산(cinnamic acid), 만델산(mandelic acid), 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등을 포함한다.
"약제학적으로 허용 가능한 양이온"이라는 용어는 약제학적으로 허용 가능한 염의 양이온을 의미한다.
"보호기" 또는 "차단기"라는 용어는 화합물(그 중간체를 포함)의 하나 또는 그 이상의 히드록실, 티올, 아미노, 카르복실기에 결합하는 경우에 이러한 기에서 반응이 발생하는 것을 방지하고, 그와 같은 보호기가 통상적인 화학적 또는 효소적 단계에 의해 제거되어 히드록실, 티올, 아미노 또는 카르복실기를 재현할 수 있는 기를 의미한다.
특정 제거가능한 차단기의 사용이 결정적으로 중요한 것은 아니며, 바람직한제거가능한 히드록실 차단기는 알릴, 벤질, 아세틸, 클로로아세틸, 티오벤질, 벤질리딘, 페나실, t-부틸-디페닐실릴 및 히드록실 작용기에 화학적으로 도입되어질 수 있고, 후에 산물의 성질과 양립 가능한 온화한 조건 하에서 화학적 또는 효소적 방법에 의하여 선택적으로 제거될 수 있는 다른 어떤 기도 포함한다.
바람직한 제거가능한 티올 차단기는 디설파이드기, 아실기, 벤질기 등을 포함한다. 바람직한 제거가능한 아미노 차단기는 산물의 성질과 양립 가능한 통상적인 조건 하에서 제거되어질 수 있는 t-부티옥시카르보닐(t-BOC), 벤질옥시카르보닐(CBZ),플루오레닐메톡시-카르보닐(FMOC), 알릴옥시카르보닐(ALOC) 등과 같은 통상적인 치환기들을 포함한다. 바람직한 카르복실 보호기는 산물의 성질과 양립 가능한 통상적인 조건 하에서 제거되어질 수 있는 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸 등의 에스테르들을 포함한다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"라는 용어는 이어서 서술된 반응, 환경 또는 치환기가 발생하거나 발생하지 않을 수 있다는 것을 의미하며, 그러한 서술은 그러한 반응 또는 환경이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 무기 용매"라는 용어는 서술된 반응의 조건 아래에서 불활성인 용매를 의미하며, 예만을 들면, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디메틸포름아미드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, t-부탄올, 디옥산, 피리딘 등을 포함한다. 정반대로 서술되지 않은 한, 여기에 서술된 반응에 사용되는 용매는 불활성 용매이다.
"치료"라는 용어는 포유류, 특히 인간에서 병리적 환경의 치료를 하는 것을 의미하며,
(ⅰ) 병리적 조건에 이미 노출되었을 수 있으나, 그러한 조건에 대해 아직 진단되지 않은 피험자 내에서 병리적인 조건이 발생하는 것을 예방하는 것을 포함하고, 따라서, 치료는 질병 조건에 대한 예방적 치료를 구성하고;
(ⅱ) 병리적 조건을 방해, 예를 들어, 그 진행을 방해하고;
(ⅲ) 병리적 조건을 완화, 예를 들어, 병리적 조건의 퇴화를 야기하고; 또는
(ⅳ) 병리적 조건에 의해 매개된 조건을 완화하는 것을 포함한다.
"리간드 치료에 의해 조절되는 병리적 조건"이라는 용어는 일반적 무스카린 수용체에 대한 리간드로 효과적으로 치료되는 것으로 당업계에 일반적으로 알려진 모든 질병 상태(예를 들어, 병리적 조건) 및 본 발명의 화합물에 의해 효과적으로 치료되는 것으로 밝혀진 질병 상태들을 의미한다. 그와 같은 질병 상태들은, 예만을 들면, 만성 폐색성 폐병, 만성 기관지염, 과민성 대장 증상, 요실금 등에 의해 영향을 받는 포유류의 치료를 포함한다.
"치료학적 유효량"이란 특정 치료를 필요로 하는 포유류 동물에 투여되었을 때 상기 정의된 바와 같이, 치료에 영향을 주기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 치료학적 유효량은 치료되고 있는 피험자 및 질병 조건, 피험자의 몸무게 및 연령, 질병 조건의 심각도, 투여의 방식 등에 따라 변화하며, 이는 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 쉽게 결정되어질 수 있다.
부호 'X'로 표시되는 "링커"라는 용어는 L1과 L2를 공유결합시키는 기 또는기들을 의미한다. 더욱이, 링커는 키랄 또는 비키랄 분자일 수 있다. "링커"라는 용어는 그러나, 비드(beads), 유리 입자, 섬유 등과 같은 고체 불활성 지지체까지를 포함하는 것은 아니다. 그러나, 본 발명의 화합물은 원하는 바에 따라 고체 지지체에 부착되어 질 수 있다고 이해된다. 예를 들어, 그와 같은 고체 지지체에의 부착은 분리 및 정제 공정과 이에 유사한 응용 공정에 사용되도록 제조될 수 있다.
"약물전구체"라는 용어는 그와 같은 약물전구체가 포유류 피험자에 투여될 경우 생체 내에서 화학식 (Ⅰ)에 따른 활성형 모체 약물을 내어놓을 수 있는 화합물을 의미한다. 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 대한 약물전구체는 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 존재하는 작용기를 생체 내에서는 모체 화합물을 내어놓을 수 있도록 절단될 수 있게 변형함으로써 제조할 수 있다. 약물전구체는 화합물 (Ⅰ)의 히드록실기, 아미노기, 또는 설프히드릴(sulfhydryl)기가 생체 내에서는 자유 히드록실기, 아미노기, 또는 설프히드릴기를 각각 재생산할 수 있도록 절단될 수 있는 어떠한 기에라도 결합된 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함한다. 약물전구체의 예로는, 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 존재하는 히드록실 작용기의 에스테르들(예를 들어, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체들), 카바메이트들(예를 들어, N,N-디메틸아미노카르보닐) 등을 포함하지만, 여기에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 가장 넓은 정의가 발명의 요약란에 게재되어 있으나, 화학식 (Ⅰ)의 특정 화합물이 바람직할 수도 있다. 라디칼, 치환기에 대한 여기에 나열된 특정 및 바람직한 값들 및 범위는 설명을 위한 것일 뿐; 그들이 라디칼 및 치환기에 대해 정의된 범위 내에서 다른 정의된 값들이나 다른 값들을 배제하는 것은 아니다.
A에 대한 바람직한 값은 페닐 또는 피리딘이다.
R1에 대한 바람직한 값은 수소 메틸, 또는 에틸이다.
R1에 대한 또 다른 바람직한 값은 수소이다.
R2에 대한 바람직한 값은 피롤릴, 피리디닐, 또는 이미다졸릴이다.
R2에 대한 또 다른 바람직한 값은 페닐이다.
V에 대한 바람직한 값은 -CH- 또는 -NR4-(R4는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴)이다.
R3에 대한 바람직한 값은 수소 또는 알킬이다.
R5에 대한 바람직한 값은 수소, 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 또는 (a)를 링커에 부착시키는 공유 결합이다.
R5에 대한 또 다른 바람직한 값은 수소, 메틸이거나, 알킬, 알콕시, 할로, 히드록시, 카르복시, 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된 페닐이거나, 또는 알킬, 알콕시, 할로, 히드록시, 카르복시, 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된 벤질이다.
서로에 대해 독립적인 R6, R7및 R8에 대한 바람직한 값은 수소, 알킬, 니트로, 히드록시, 또는 아미노이다.
K에 대한 바람직한 값은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌이다.
K에 대한 바람직한 값은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌이다.
K에 대한 바람직한 값은 결합 또는 메틸렌기이다.
K"에 대한 바람직한 값은 결합이다.
Ra에 대한 바람직한 값은 수소이다.
B에 대한 바람직한 값은 (a)를 링커에 부착시키는 헤테로사이클로아미노기이다.
B에 대한 또 다른 바람직한 값은 화학식 (j), 화학식 (k), 화학식(l)로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식이다.
상기 화학식에서:
n13및 n14는, 각각 독립적으로, 0 내지 4의 정수이고, 단 n13+n14가 3 내지 5의 정수이며;
n15및 n17은, 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고, 단 n15+n17이 3 내지 5의 정수이며;
n16은, 0 내지 3의 정수이고, n15+n16이 3 내지 5의 정수이며;
n18, n19및 n20은, 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, 단 n18+n19+n20이 2 또는 3의 정수이며;
n21은 1 내지 3의 정수이고;
Wa및 Wc는 각각 독립적으로 하기와 같다:
상기 식에서:
n22는 0 또는 1이고;
R53및 R54는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬 또는 (a)를 링커에 부착시키는 공유결합이고;
R55는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고; 및
Wb는 -N(O)n23또는 -N+-R56이며 n23은 0 또는 1이고, R56은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아랄킬, 또는 (a)를 링커에 부착시키는 공유결합이며;
단, 브리지헤드 탄소(bridge head carbon) 이외의 탄소는 B"에 결합된다.
B에 대한 또 다른 바람직한 값은 아래의 일반식에 의하여 대표되는 고리이다.
상기 일반식에서 브리지헤드 탄소 이외의 탄소 원자는 B"에 결합되어 있으며; Wc는 상기에 정의된 바와 같다.
B에 대한 더욱 바람직한 값은 (a)를 링커에 부착시키는 피롤리딘, 피페리딘, 또는 헥사히드로아제핀이다.
B에 대한 또 다른 바람직한 값은 피페리딘의 질소 원자가 (a)를 링커에 부착시키는 피페리딘이다.
B에 대한 또 다른 바람직한 값은 1번 위치의 질소 원자가 선택적으로 (a)를 링커에 부착시키는 피페리딘-4-일이다.
B에 대한 또 다른 바람직한 값은 브리지헤드 탄소 이외의 탄소가 B"에 결합한 퀴누클리딘, 1-아자바이시클로〔2.2.1〕-헵틸, 또는 1-아자바이시클로〔3.2.1〕옥틸이다.
D"에 대한 바람직한 값은 -(CH2)n43-이며, n43은 1 내지 10, 바람직하게는 2 내지 8, 더욱 바람직하게는 2 내지 4의 정수이다. n43에 대한 또 다른 바람직한 값은 3 내지 10의 정수이다.
D에 대한 바람직한 값은 -NR31R32또는 -N+(R33R34R35)M-이며, R31, R33및 R34는, 각각 독립적으로, 수소 또는 메틸이고, R32및 R35는 (b)를 링커에 부착시키는 공유결합을 나타낸다. 더욱 바람직하게는, R31, R33, 및 R34메틸, R32및 R35가 (b)를 링커에 부착시키는 공유결합을 나타낸다.
R27에 대한 바람직한 값은 수소이다.
R28에 대한 바람직한 값은 수소이다.
R29및 R30에 대한 바람직한 값은 각각 수소이고; 또는 R27, R28, R29, 또는 R30은 인접기와 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기를 형성한다.
n11에 대한 바람직한 값은 1이다.
n12에 대한 바람직한 값은 6이다.
F에 대한 바람직한 값은 -O-이다.
F"에 대한 바람직한 값은 공유결합, -OR43, -NR42R43이고, 여기에서 R42는 수소 또는 알킬, 또는 -N+(R43R44R45)이며, R44및 R45는 알킬이고, R43은 (c)를 링커에 부착시키는 공유결합이다.
F"에 대한 바람직한 값은 -NH-, N(CH3)- 또는 -N(CH3)2-이며, 상기 질소 원자는 (c)를 링커에 부착시킨다.
R36에 대한 바람직한 값은 수소이다.
바람직하게는 R37은 -(CHR38)-기에 대하여 오르쏘(ortho)이며, 수소 또는 알콕시이다. 더욱 바람직하게는 R37은 -(CHR38)-기에 대하여 오르쏘이며, 메톡시이다.
바람직하게는 R38은 수소이다.
바람직하게는 R39는 수소이다.
바람직하게는 L2는 화학식 (d)의 기이며: R46은 알킬 또는 치환된 알킬이고; R47은 알킬, 치환된 알킬, 또는 헤테로사이클이며; 또는 R46및 R47은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성한다.
바람직하게는 L2는 하기 표에서 보는 바와 같이 화학식 A1 내지 A241의 화학식을 갖는 기이다. L2는 바람직하게는 L2의 비방향족 질소 원자(예를 들어 2차 아미노 질소)를 통하여 X에 결합되어 있다.
바람직하게는, L2는 또한 하기 표에서 보는 바와 같이 화학식 A301 내지 A439의 군일 수도 있다. L2는 바람직하게는 L2의 비방향족 질소 원자(예를 들어, 2차 아미노 질소)를 통하여 X에 결합되어 있다.
바람직하게는, 또한 L2는 하기 표에서 보는 바와 같이 화학식 A501 내지 A523의 군일 수 있다. 바람직하게는 L2는 L2의 비방향족 질소 원자를 통하여 X와 연결되어 있다.
더욱 바람직한 L2의 값은 A234, A363, A364, A153, A28, A324, A329, A562, A87, 또는 A239이다.
바람직한 X의 값은 하나, 둘 또는 세 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 알킬렌, 하나, 둘 또는 세 개의 탄소 원자가 산소 원자로 대체된 알킬렌, 페닐렌 고리가 하나 또는 두 개의 클로로 또는 플루오로기에 의해 선택적으로 치환된 -알킬-페닐렌-알킬렌-이다.
X에 대한 또 다른 바람직한 값은 3 내지 20개의 탄소 원자들을 갖는 알킬렌기이며; 상기 알킬렌기의 하나 또는 그 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개)의 탄소 원자가 산소에 의해 선택적으로 치환되고; 사슬의 탄소가 하나 또는 그 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개)의 히드록실기로 선택적으로 치환된 것이다.
X에 대한 또 다른 바람직한 값은 6 내지 15개의 탄소 원자들을 갖는 알킬렌기이며; 상기 알킬렌기의 하나 또는 그 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개)의 탄소 원자가 산소에 의해 선택적으로 대체되고; 사슬의 탄소가 하나 또는 그 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개)의 히드록실기로 선택적으로 치환된 것이다.
X에 대한 또 다른 바람직한 값은 노난-1,9-디일, 옥탄-1,8-디일, 프로판-1,3-디일, 2-히드록시프로판-1,3-디일, 또는 5-옥사-노난-1,9-디일이다.
X에 대한 또 다른 바람직한 값은 하기 식을 갖는 기이다:
상기 식에서 페닐 고리는 1, 2, 또는 3 플루오로기에 의하여 선택적으로 치환된다.
X에 대한 또 다른 바람직한 값은 하기 화학식들 중 하나의 기이다:
화학식 (Ⅰ)의 화합물의 바람직한 군은 R2가 화학식 (ⅰ) 및 (ⅲ)으로부터 선택되고; 또한 K"는 결합 또는 메틸렌인 화합물이다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물의 바람직한 군은 R2가 화학식 (ⅰ)이고; R3는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 플루오로, 또는 트리플루오로메틸이며; K"는 결합 또는 메틸렌인 화합물이다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물의 바람직한 군은 R2가 화학식 (ⅲ)이고; R6, R7, 및 R8이 각각 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 플루오로, 또는 트리플루오로메틸이며; K"는 결합 또는 메틸렌인 화합물이다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물의 바람직한 군은 R46이 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 또는 헤테로사이클이고; R47이 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 또는 -COOR50이며 R50이 알킬이고; 또는 R46및 R47이 그들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하는 화합물이다.
바람직한 화합물의 군은 L2가 화학식 (d)의 기이며, R46및 R47이 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환된 헤테로사이클을 형성하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다.
바람직한 화합물의 군은 L2가 화학식 (d)의 기이며, R46및 R47이 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복실, 카르복실알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 헤테로사이클을 형성하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다.
바람직한 화합물의 군은 L2가 화학식 (d)의 기이며, R46및 R47이 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환된 헤테로사이클을 형성하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다.
바람직한 화합물의 군은 L2가 화학식 (d)의 기이며, R46및 R47중 최소한 하나가 각각, 또는 R46및 R47이 함께, 염기성 질소 원자(예를 들어, 바람직하게는 최소한 5 정도의 pKa, 더욱 바람직하게는 최소한 6 정도, 또는 가장 바람직하게는 최소한 7정도의 pKa를 갖는 질소원자)를 함유하는 군이다.
바람직한 화합물의 군은 L2가 화학식 (d)의 기이며, R46이 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클이고; R47이 알킬, 치환된 알킬, 아실, 또는 -COOR50인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다.
바람직한 화합물의 군은 L2가 화학식 (d)의 기이며, R46이 염기성 질소 원자(예를 들어, 바람직하게는 최소한 5 정도, 더욱 바람직하게는 최소한 6 정도, 또는 가장 바람직하게는 최소한 7정도의 pKa를 갖는 질소원자)를 함유하는 기에 의하여 치환된 알킬이다.
바람직한 화합물의 군은 L2가 화학식 (d)의 기이며, R46이 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, Ra및 Rb가 동일하거나 또는 다르고, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 및 헤테로사이클릭으로부터 선택된 NRaRb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 알킬인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다.
바람직한 화합물의 군은 L2가 화학식 (d)의 기이며, R46이 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다.
바람직한 화합물의 군은 L2가 화학식 (d)의 기이며, R46이 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 또는 3-피롤리디닐이며, R46이 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 것인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다.
바람직한 화합물의 군은 R46및 R47이 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 피페리딘 또는 피롤리딘 고리를 형성하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다.
바람직한 화합물의 군은 R46및 R47이 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 아자-크라운 에테르(예를 들어, 1-아자-12-크라운-4,1-아자-15-크라운-5, 또는 1-아자-18-크라운-6)인 헤테로사이클을 형성하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물의 바람직한 군은 A가 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고; B"는 Ra가 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬인 -NRa-이고; R1이 수소 또는 알킬이고; R2가 화학식 (ⅰ), (ⅱ), (ⅲ), 또는 "Het"로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
상기 화학식에서, ----는 선택적 이중 결합이고; n1은 1 내지 4의 정수이고;n2는 1 내지 3의 정수이고; V는 -CH-, -O-, -S(O)n3-(n3는 0 내지 2의 정수), 또는 -NR4-(R4는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴)이고; "Het"는 리간드를 링커에 선택적으로 부착시키는 헤테로아릴 고리이고; R3는 수소, 알킬, 아미노, 치환된 아미노, -ORa(Ra는 수소, 알킬 또는 아실) 또는 리간드를 링커에 부착시키는 공유결합이고; R5는 수소, 알킬, 아미노, 치환된 아미노, -ORb(Rb는 수소 또는 알킬), 아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬 또는 리간드를 링커에 부착시키는 공유결합이고; R6, R7및 R8은, 서로 독립적으로, 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 또는 할로, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술포닐, 아미노, 치환된 아미노로부터 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 알킬이거나, 또는 리간드를 링커에 부착시키는 공유결합이고; K는 결합 또는 알킬렌기이고; K"는 결합, -C(O)-, -S(O)n4-(n4는 0 내지 2의 정수이다) 또는 히드록실기에 의해 선택적으로 치환된 알킬렌기이고; B는 리간드를 링커에 선택적으로 부착시키는 헤테로사이클로아미노기이다. 단, R5,R6, R7, R8,"Het", 또는 헤테로사이클로아미노기 중 최소한 하나는 리간드를 링커에 부착시킨다.
바람직한 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 화학식 (Ⅰa)의 화합물이다:
상기 화학식에서 A, R1, R2, K, K", B, X, R46및 R47은 여기에 정의된 바와 같다.
화학식 (Ⅰa)의 화합물에 있어서, 바람직한 화합물의 군은 A가 페닐 또는 피리딘이고; K 및 K"는 결합인 것이다.
화학식 (Ⅰa)의 화합물에 있어서, 다른 바람직한 화합물의 군은 A가 페닐 또는 피리딘이고; R2는 페닐이며; K 및 K"는 결합인 것이다.
화학식 (Ⅰa)의 화합물에 있어서, 또 다른 바람직한 화합물의 군은 B가 여기에 정의된 바람직한 값을 갖는 것이다.
본 발명은 또한 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 제공한다:
상기 화학식에서 L2는 최소한 하나(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4)의 1차, 2차, 또는 3차 아민을 포함하는 유기 기이다.
전형적으로, L2의 아민은 염기성이어야 하며, 최소한 약 5, 바람직하게는 최소한 약 6, 더욱 바람직하게는 최소한 약 7 정도의 pH값을 갖는다.
화합물이 그 의도된 용도에(예를 들어, 약물 또는 약제학적 도구로서) 적절한 특성(예를 들어, 용해도, 안정성, 및 독성)을 갖는다면, L2기의 성질은 결정적인 것이 아니다. 전형적으로, L2기는 500 이하, 바람직하게는 300 이하의 분자량을 갖는다. 부가하여, L2기는 바람직하게는 5개 또는 그 이하의 수소 결합 공여자(예를 들어, OH, -NHR-, 및 -C(=O)NHR-) 및 10개 또는 그 이하의 수소 결합 수용자(예를 들어, -O-, -NRR-, 및 -S-)를 포함한다.
바람직하게는, 화학식 (Ⅳ)에 나타난 B의 질소는 L2기의 아민으로부터 약 15 옹스트롬에서 약 75 옹스트롬 정도 떨어져 있다(통상적으로 수용 가능한 결합 길이와 각도에 기초할 때). 더욱 바람직하게는, B의 질소는 L2기의 아민으로부터 약 25 옹스트롬에서 약 50 옹스트롬 정도 떨어져 있다. 바람직한 화학식 (Ⅳ)의 화합물은 또한 약 -3에서 약 5 정도 사이의 로그 D 값을 갖는다. 상기 파라미터들을 사용하여, 당업자라면 의도된 용도에 원하는 특성을 갖는 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 용이하게 결정할 수 있다.
일반적 합성의 개요
본 발명의 화합물은 하기 나타낸 반응 개요에 서술된 방법에 의하여 제조되어질 수 있다.
이러한 화합물을 제조하는 데에 있어서 사용되는 출발 물질 및 시약은 Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem(Torrance, California, USA), Emka-Chemie, 또는 Sigma(St. Louis, Missouri, USA)와 같은 상업적 공급원들로부터 구입할 수 있으며, 또는 Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15(John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40(John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons, 4th Edition), 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc., 1989)와 같은 참고문헌에 나타난 공정을 따름으로써 당업자에게 알려진 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응의 출발 물질과 중간체는 원하는 경우에는, 여기에 제한되는 것은 아니지만, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피, 등을 포함하는 통상적인 방법을 사용하여 분리 및 정제할 수 있다. 그와 같은 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 자료를 포함하는 통상적인 수단을 사용하여 특성화되어질 수 있다.
더욱이, 전형적인 또는 바람직한 공정 조건(예를 들어, 반응 온도, 시간, 반응 시약의 몰 비율, 용매, 압력 등)이 주어진 경우에는, 다른 공정 조건 역시 별도의 언급이 없는 한 사용되어질 수 있다고 이해될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 시약이나 용매에 따라 변화될 수 있으나, 그와 같은 조건은 통상적인최적화 공정에 의해 당업자가 결정할 수 있다.
부가적으로, 당업자에게 명백한 것처럼, 특정 작용기가 원치 않는 반응을 겪게되는 것을 방지하기 위하여 통상적인 보호기가 필요할 수도 있다. 보호 또는 탈보호를 위한 적절한 조건뿐만 아니라, 특정 작용기에 대한 적절한 보호기의 선택은 당업계에 주지되어 있다. 예를 들어, 수많은 보호기들 및 그들의 도입과 제거에 대해서는 T.W. Greene and G.M. Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edtion, Wiley, New York, 1991, 및 거기에 인용된 참고문헌에 서술되어 있다.
이러한 반응 개요는 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법들을 단지 예시하는 것일 뿐이며, 이러한 반응 개요에 다양한 변형이 가해질 수 있고, 당업자에게 본 개시가 권장되어질 수 있다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조
일반적으로, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 반응 개요 A에 도해 및 서술되어진 바에 따라 제조되어질 수 있다.
반응 개요 A
화학식 (Ⅰ)의 화합물은 화학식1의 화합물 1당량과 화학식2의 화합물을 공유 결합시킴으로써 얻을 수 있고, 여기에서 X는 여기에 서술된 바와 같이 링커, FG1은 작용기, FG2는 FG1과 상보적인 작용기, PG는 보호기, FG2PG는 보호된 작용기이며, 화학식 (Ⅱ)의 중간체를 생성한다. 링커 상의 작용기를 탈보호화하고, 얻어지는 화합물3과 화합물41당량을 반응시킴으로써, 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 화합물1과4를 화합물2와3에 연결시키는 데에 사용되는 반응 조건은 화합물1,2,3및4의 작용기의 성질에 의해 좌우되고, 이는 다시 원하는 연결의 타입에 의해 좌우된다. 특정 연결을 발생시키기 위해 사용될 수 있는 작용기와 반응 조건의 예들은 하기에 서술되어 있다.
표 Ⅰ
대표적인 상보적 결합 화학
첫 번째 반응기 두 번째 반응기 연결
카르복실 아민 아미드
술포닐 할라이드(halide) 아민 술폰아미드
히드록실 알킬/아릴 할라이드 에테르
히드록실 이소시아네이트 우레탄
아민 에폭사이드 β-히드록시아민
아민 알킬/아릴 할라이드 알킬아민
히드록실 카르복실 에스테르
디시클로헥실카보디이미드와 같은 적절한 공지의 활성 시약 존재 하에서 링커 또는 리간드의 카르복실산과 리간드 또는 링커의 1차 또는 2차 아민과의 반응은 리간드를 링커에 공유적으로 연결시키는 아미드 결합의 형성을 야기하고; 트리에틸아민, 피리딘 등과 같은 염기 존재 하에서 링커 또는 리간드의 아민기와 리간드 또는 링커의 술포닐 할라이드와의 반응은 리간드를 링커에 공유적으로 연결시키는 술폰아미드 결합의 형성을 야기하고; 트리에틸아민, 피리딘 등과 같은 염기 존재 하에서 링커 또는 리간드의 알콜 또는 페놀기와 리간드 또는 링커의 알킬 또는 아릴과의 반응은 리간드를 링커에 공유적으로 결합시키는 에테르 결합의 형성을 야기한다.
X기를 본 발명의 화합물에 도입시키는 데에 유용한 적당한 디히드록실 및 디할로 출발 물질은 하기 표에 나타나있다. 바람직하게는, 알코올은 이탈기를 갖는 리간드와 반응하여 에테르 결합을 제공하며, 반면에 디할로 화합물은 바람직하게는리간드의 아민과 반응하여 치환된 아민을 형성한다.
전형적으로, 리간드로 사용하기 위해 선택된 화합물은 화합물이 링커와 용이하게 결합하는 것을 가능하게 하는 아미노, 히드록실, 티올 또는 카르복실기 등과 같은 작용기를 최소한 하나 이상 갖는다. 그와 같은 작용성을 갖는 화합물은 당업계에 공지되어 있거나, 통상적인 시약 및 공정을 사용하여 공지의 화합물에 보통의 변화를 가함으로써 제조될 수 있다.
A가 페닐, 피리딜 등인 화학식 (a)의 화합물은 EP 747355 및 Naito, R. et al.,Chem. Pharm. Bull.,1998, 46(8), 1286에 서술된 바에 따라 제조할 수 있다.
반응 개요 B
L1-H + Ra-X-L2→(Ⅰ)
L1이 X에 결합된 질소를 포함하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물은, -H가 질소에 결합된 화학식 L1-H의 대응되는 화합물을, X와 L2가 여기에 정의된 값들 중의 하나를 갖고 Ra가 적당한 이탈기인 Ra-X-L2의 대응되는 화합물로 알킬화함으로써 제조할 수 있다. 아민의 알킬화에 적당한 이탈기와 조건은 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Structure, 4ed., 1992, Jerry March, John Wiley & Sons, New York). 예를 들어, Ra는 할로(예를 들어, 클로로, 브로모, 또는 요오도), 메틸술포닐, 4-톨릴술포닐, 메실, 또는 트리플루오로메틸술포닐일 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 여기에서 L1은 X에 결합된 질소를 포함하고, 상기 방법은 화학식 L1-H의 대응되는 화합물을, X 및 L2가 여기에 정의된 값들 중에서 하나를 가지며 Ra는 적당한 이탈기인 Ra-X-L2의 화합물로 알킬화하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 L1이 여기에 정의된 값들 중에서 하나를 갖는 화학식 L1-H의 화합물을 제공한다. 하기 화합물들은 바람직한 화학식 L1-H 화합물이다:
본 발명은 또한 화학식 Ra-X-L2의 화합물을 제공하며, 여기에서 X 및 L2는 여기에 정의된 값들 중의 하나를 갖고, Ra는 적당한 이탈기이다. 화학식 L1-H의 화합물은 또한, 환원성 알킬화 조건 하에서 화학식 L2-V-CHO의 알데히드(여기에서 -V-CH2는 -X-와 균등물)로 처리함으로써 알킬화되어질 수 있다. 아민의 환원성 알킬화를 수행하는 데에 적합한 시약 및 조건은 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Structure, 4ed., 1992, Jery March, John Wiley & Sons, New York).
따라서, 본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 여기에서 L1은 X에 결합된 질소 원자를 포함하고, 상기 방법은 화학식 L1-H를 갖는 대응되는 화합물을 화학식 L2-V-CHO의 화합물(여기에서 -V-CH2는 -X-에 대하여 여기에 서술된 값들 중의 하나를 갖는다)로 알킬화 시키는 것을 포함한다.
반응 개요 C
L1-X-Ra+ H-L2→(Ⅰ)
L2가 X에 결합된 질소를 포함하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물은, -H가 질소에 결합된 화학식 L2-H의 대응되는 화합물을, X와 L1이 여기에 정의된 값들 중의 하나를 갖고 Ra가 적당한 이탈기인 L1-X-Ra의 대응되는 화합물로 알킬화함으로써 제조할 수 있다. 아민의 알킬화에 적당한 이탈기와 조건은 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Structure, 4ed., 1992, Jerry March, John Wiley & Sons, New York). 예를 들어, Ra는 할로(예를 들어, 클로로, 브로모, 또는 요오도), 메틸술포닐, 4-톨릴술포닐, 메실, 또는 트리플루오로메틸술포닐일 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 여기에서 L2는 X에 결합된 질소를 포함하고, 상기 방법은 화학식 L2-H의 대응되는 화합물을, X 및 L1이 여기에 정의된 값들 중에서 하나를 가지며 Ra는 적당한 이탈기인L1-X-Ra의 화합물로 알킬화하는 것을 포함한다.
화학식 L2-H의 화합물은 또한, 환원성 알킬화 조건 하에서 화학식 L1-V-CHO의 알데히드(여기에서 -V-CH2는 -X-와 균등물)로 처리함으로써 알킬화되어질 수 있다. 아민의 환원성 알킬화를 수행하는 데에 적합한 시약 및 조건은 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Structure, 4ed., 1992, Jery March, John Wiley & Sons, New York).
따라서, 본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 여기에서 L2는 X에 결합된 질소 원자를 포함하고, 상기 방법은 화학식 L2-H를 갖는 대응되는 화합물을 화학식 L1-V-CHO의 화합물(여기에서 -V-CH2는 -X-에 대하여 여기에 서술된 값들 중의 하나를 갖는다.)로 알킬화 시키는 것을 포함한다.
반응 개요 B 및 C에서의 알킬화 반응은 L1-H, L2-H, L1-X-Ra, Ra-X-L2, L1-V-CHO, 및 L2-V-CH0의 적절하게 보호된 유도체를 사용함으로써 선택적으로 수행되어질 수도 있다는 것이 이해되어져야 한다. 그들의 도입과 제거에 관한 조건뿐만 아니라 적절한 보호기는 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, Greene, T.W.; Wutz, P.G.M. "Protecting Gruops In Organic Synthesis" second edition, 1991, New York, John Wiley & sons, Inc.). 따라서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 하나 또는 그 이상의 보호기를 갖는 화학식 (Ⅰ)의 대응되는 화합물을 탈보호시킴으로써 제조할 수도 있다.
따라서, 본 발명은 하나 또는 그 이상의 보호기를 갖는 화학식 (Ⅰ)의 대응되는 화합물을 탈보호시키는 것을 포함하는, 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 하나 또는 그 이상의 보호기를 갖는 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 중간체 화합물을 제공한다.
조합 합성
화학식 (Ⅰ)의 화합물은 당업계에 공지된 조합 합성 방법(예를 들어, 고체상 및 용액상 조합 합성 방법)을 사용하여 편리하게 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 국제특허출원 공개번호 WO 99/64043에 기재된 바와 같은 조합 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
유용성, 시험, 및 투약
유용성
본 발명의 화합물은 무스카린 수용체 길항제 또는 효능제이다. 본 발명의 화합물의 바람직한 부분류는 M2무스카린 수용체 길항제이다. 따라서, 본 발명의 화합물과 약제학적 조성물은 이러한 수용체에 의해 매개되는 만성 폐색성 폐병, 천식, 과민성 대장 증상, 요실금, 비염, 경련성 대장염, 만성 방광염, 알츠하이머 병, 노인성 치매, 녹내장, 정신분열증, 역류성 위식도염, 심장 부정맥 및 과다 구제 증상 등의 질병을 치료하고 예방하는 데에 유용하다.
시험
화학식 (Ⅰ)의 화합물의 무스카린 수용체(예를 들어, M2또는 M3부분류)를 저해하는 능력은 당업계에 공지된 다양한 생체 외 분석 및 생체 내 분석을 사용하여 증명할 수 있으며, 또는 하기 생물학적 실시예 1 내지 6에 서술된 분석 방법을 사용하여 증명할 수도 있다.
약리적 제제화
의약으로 사용되는 경우에 본 발명의 화합물은 통상 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 이러한 화합물들은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥, 근육 내, 소포 내, 및 비강 내를 포함하는 다양한 경로에 의하여 투여될 수 있다. 이러한 화합물들은 주사제 및 경구 투여 조성물 모두로 효과적이다. 그와 같은 조성물은 약제학 분야에서 널리 공지되어 있는 방법에 의하여 제조될 수 있으며, 최소한 하나의 활성 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한, 활성 성분으로서 하나 또는 그 이상의 여기에 서술된 화합물을 포함하며, 이는 약제학적으로 허용가능한 담체와 결합(associate)되어 있다. 본 발명의 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 대개 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의하여 희석되어 있거나, 또는 캅셀, 사시에(sachet), 종이 또는 다른 용기(container)의 형태일 수 있는 담체 내에 담겨 있게 된다. 부형제가 희석제로 쓰일 때에는 이는 고체, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있으며, 이와 같은 물질들은 활성 물질에 대한 수송 수단, 담체 또는 매개체로 기능한다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 산제, 구중정(lozenge), 사시에, 카셰(cachet), 엘릭서제(elixir), 현탁제, 에멀젼, 액제, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매개체 내에서), 예를 들어활성 화합물을 10% 중량까지 포함하는 연고제, 연질 및 경질젤라틴 캅셀제, 좌제, 멸균 주사 액제, 및 멸균 분말 패키지의 형태일 수 있다.
제제를 제조함에 있어서, 활성 화합물을 다른 성분과 결합시키기 전에 적절한 입자 크기로 만들기 위하여 분쇄할 필요가 있을 수도 있다. 만일 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우에는, 그것은 보통 200 메쉬 이하의 입자 크기로 분쇄된다. 만일 활성 성분이 수용성인 경우에는, 입자 크기는 제제 내에서 실질적으로 균일한 분포를 갖도록 하기 위하여, 예를 들어, 약 40 메쉬 정도로 통상적으로 분쇄하여 조정된다.
적절한 부형제의 예들로는, 락토오즈, 덱스트로즈, 수크로오즈, 솔비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 인산 칼슘, 알긴산, 트라가칸트(tragacanth), 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미결정 셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오즈, 멸균수, 시럽, 및 메틸 셀룰로오즈를 포함한다. 제제는 부가적으로: 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 미네랄 오일과 같은 윤활제; 습윤제; 에멀젼화 및 현탁화제; 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트와 같은 보존제; 감미제; 및 향료제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법으로, 빠르고, 지속적이거나 환자에게 투여된 후 활성 성분의 방출이 지연되도록 제제화되어질 수 있다.
조성물은 바람직하게는 단위 투약 형태로 제제화되며, 각각의 투약은 약 0.001에서 약 1g, 일반적으로는 약 0.1에서 약 500mg, 더욱 일반적으로는 약 1에서 약 50mg의 활성 성분을 포함한다. "단위 투약 형태"라는 용어는 인간 피험자나 다른 포유류에 대한 단위 투약으로서 적절한, 물리적으로 구별 가능한 단위를 의미하며, 각각의 단위는 적절한 약제학적 부형제와 연계하여, 원하는 치료 효과를 제공하도록 계산된 활성 물질을 미리 결정된 양만큼 함유하고 있다. 바람직하게는, 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 약제학적으로 불활성인 담체(들)과 균형을 이루어 약제학적 조성물 중 약 20 중량 퍼센트를 초과하지 않는 양만큼 사용되며, 더욱 바람직하게는 약 15 중량 퍼센트를 초과하지 않는 양만큼 사용된다.
활성 화합물은 넓은 투약 범위에 걸쳐 효과적이며, 일반적으로는 약제학적으로 유효한 양만큼 투여된다. 그러나, 실제로 투여된 화합물의 양은 치료되어야 하는 조건, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물 및 그 상대적 활성, 연령, 체중, 및 각 환자의 반응, 환자의 증상의 강도 등을 포함하는 관련 환경을 고려하여, 의사에 의하여 결정될 것이다.
정제와 같은 고형 조성물을 제조하기 위하여, 주된 활성 성분이 약제학적 부형제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균일한 혼합물을 포함하는 고형 예비제제(preformulation) 조성물을 형성한다. 이러한 예비제제 조성물이 균일하다고 언급할 때에는, 조성물이 정제, 환제 및 캅셀제와 같은 동등하게 유효한 단위 투약 형태로 용이하게 분할될 수 있도록 활성 성분이 조성물 전체에 고르게 분산되어 있다는 것을 의미한다. 이러한 고체 예비제제는 상기 서술된 타입의 단위 투약 형태로, 예를 들어, 본 발명의 활성 성분을 0.1 내지 약 500mg 포함하는 것으로, 분할된다.
본 발명의 정제 또는 환제는 코팅되거나, 또는 지속된 활성의 잇점을 가능케하는 투약 형태를 제공하기 위하여 화합물화(compounded)된다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투약과 외부 투약 성분을 함유할 수 있으며, 후자는 전자의 위에 겉껍질의 형태로 되어 있다. 두 성분은 위에서의 분해에 대해 저항성을 갖고, 내부 투약 성분이 온전한 채로 통과하여 십이지장으로 전달되거나 방출이 지연될 수 있도록 기능하는 장용성 층(enteric layer)에 의하여 분리될 수 있다. 다양한 물질이 그와 같은 장용성 층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 그와 같은 물질은 많은 고분자 산 및 고분자 산과 셀락(shellac), 세틸 알코올, 및 셀룰로오즈 아세테이트 등과 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 신규한 조성물이 경구 또는 주사제로 투여되도록 하기 위한 액제 형태는 엘릭서제 및 유사한 약제학적 수송 수단뿐만 아니라, 수용액, 적절한 향이 첨가된 시럽, 수용성 또는 지용성 현탁액, 및 옥수수 기름, 면실유, 참기름, 코코넛 기름, 땅콩 기름과 같은 식용성 기름이 첨가된 향 첨가 에멀젼을 포함한다.
흡입 또는 분무를 위한 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 수성 또는 유성 용매 또는 그 혼합물에서의 액제 및 현탁제, 및 산제를 포함한다. 액상 또는 고체상 조성물은 상기 서술한 적당한 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 국소적 또는 전신적 효과를 위하여 경구 또는 비강 호흡 경로를 통하여 투여될 수 있다. 바람직한 약제학적으로 허용 가능한 용매에 존재하는 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무되어질 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 흡입되거나 또는 분무 장치가 얼굴 마스크 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡기계에 부착되어질 수 있다. 액제, 현탁제, 및 산제 조성물은 바람직하게는, 적당한 방식으로 제제를 전달하는 장치로부터 경구 또는 경비로 투여될 수 있다.
하기 제조 및 실시예들은 당업자로 하여금 본 발명을 더욱 명확히 이해하고 실시하도록 하기 위하여 게시된다. 그것들이 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 여겨져서는 아니되며, 그것들은 단지 본 발명의 예시 및 대표적인 것들일 뿐이다.
하기 실시예에서, 하기 약어들은 하기 의미를 지닌다. 다른 언급이 없는 한, 모든 온도는 섭씨 온도이다. 만일 약어가 정의되어 있지 아니하면, 그것은 그것의 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
g = 그램
mg = 밀리그램
min = 분
ml = 밀리리터
mmol = 밀리몰
합성 실시예
실시예 1
화학식 1B의 중간체 화합물이 하기와 같이 제조된다.
비페닐-2-이소시아네이트(50g, 256mmol)를 상온에서 2L rbf 내에서 400mL 무수 아세토니트릴에 용해시켰다. 얼음 바쓰(bath)를 사용하여 0℃까지 냉각시킨 후, 400mL 무수 아세토니트릴에 용해된 4-아미노-N-벤질피페리딘(48.8g, 256mmol) 용액을 5분간 가하였다. 즉시 침전이 관찰되었다. 15분이 경과한 후에, 무수아세토니트릴 600mL를 추가로 가하여 35℃에서 12시간 동안 점성 용액을 교반하였다. 고체를 거르고, 차가운 아세토니트릴로 세척한 후 진공 건조시켜 무색의 고체(100g, 98%)를 얻었다. 이 물질을1H-NMR,13C-NMR 및 MS로 특성화하였다.
화합물 1A(20g, 52mmol)를 무수 메탄올과 무수 DMF의 3:1 혼합물 800mL에 용해시켰다. 수용성 HCl을 가하고(37% 농축 용액 0.75mL, 7.6mmol) 질소 가스로 20분동안 격렬하게 용액에 기포를 발생시켰다. Pd(OH)2(Pearlman's 촉매, 5g)를 질소 기체의 흐름 아래에서 가하였다. H2기체를 함유하는 큰 풍선을 놓고, 용액을 4d 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트 패드에 두 번 통과시켜 촉매를 제거하고, 진공 상태에서 용액을 건조하게 될 때까지 증발시켜 무색 고체를 얻었다(13g, 85%). 이 물질을1H-NMR,13C-NMR 및 MS로 특성화하였다.
상기 서술된 공정을 따르지만, 적절한 출발 물질을 대체함으로써, 하기 표 A에 열거된 본 발명의 화합물(화학식 (Ⅵ))을 제조하였다. 다른 언급이 없는 한, 표 A 내지 F의 화합물에 있어서, L2는 L2의 2차 비방향족 아민을 통하여 X에 부착된다.
상기 서술된 공정을 따르지만 적당한 출발물질을 대체함으로써, 하기 표 B에 열거된 본 발명의 화합물(화학식 (Ⅶ))을 제조하였다.
상기 서술된 공정을 따르지만 적당한 출발물질을 대체함으로써, 하기 표 C에 열거된 본 발명의 화합물(화학식 (Ⅷ))을 제조하였다.
상기 서술된 공정을 따르지만 적당한 출발물질을 대체함으로써, 하기 표 D에 열거된 본 발명의 화합물(화학식 (Ⅸ))을 제조하였다.
.
상기 서술된 공정을 따르지만 적당한 출발물질을 대체함으로써, 하기 표E에 열거된 본 발명의 화합물(화학식 (Ⅹ))을 제조하였다.
상기 서술된 공정을 따르지만 적당한 출발물질을 대체함으로써, 하기 표 F에 열거된 본 발명의 화합물(화학식 (ⅩⅠ))을 제조하였다.
상기 표에서 *는 L2가 L2의 피페리딘 질소를 통하여 X에 부착되어 있음을 의미하며; @는 L2가 L2의 피리딘 질소를 통하여 X에 부착되어 있음을 의미하며; #는 L2가 L2의 피롤리딘 질소를 통하여 X에 부착되어 있음을 의미한다.
제제화 실시예
실시예 1
하기 성분을 함유하는 경질 젤라틴 캅셀제를 제조한다:
성분 함량(mg/캅셀)
활성 성분 30.0
전분 305.0
마그네슘 스테아레이트 5.0
상기 성분을 혼합하여 경질 젤라틴 캅셀에 340mg 함량으로 충진한다.
실시예 2
하기 성분을 사용하여 정제 제제를 제조한다:
성분 함량(mg/정)
활성 성분 25.0
셀룰로오즈, 미결정 200.0
콜로이드성 실리콘 디옥사이드 10.0
스테아릭산 5.0
상기 성분들을 잘 섞은 다음, 타정하여 1 정 당 240mg 무게의 정제를 제조한다.
실시예 3
하기 성분들을 함유하는 건조 분말 흡입제를 제조한다:
성분 중량 %
활성 성분 5
락토오즈 95
활성 성분을 락토오즈와 혼합하고, 이 혼합물을 건조 분말 흡입기구에 가한다.
실시예 4
정 당 30mg의 활성 성분을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조한다:
성분 함량(mg/정)
활성 성분 30.0mg
전분 45.0mg
미결정 셀룰로오즈 35.0mg
폴리비닐피롤리돈
(증류수 중의 10% 용액) 4.0mg
소듐 카르복시메틸 전분 4.5mg
마그네슘 스테아레이트 0.5mg
탈크 1.0mg
총계 120mg
활성 성분, 전분 및 셀룰로오즈는 20호 메쉬 U.S. 체에 통과시키고 완전히 혼합하였다. 상기 분말과 폴리비닐피롤리딘 용액을 혼합한 후, 16 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 이와 같이 형성된 과립을 50 내지 60℃에서 건조시키고, 16 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 소듐 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트, 및 탈크를 미리 30호 메쉬 U.S. 체에 통과시킨 후, 상기 과립에 가하고 혼합한 후에 타정기 상에서 타정하여 정 당 120mg의 중량을 갖는 정제를 생산한다.
실시예 5
캅셀 당 40mg의 약물을 함유하는 캅셀제를 하기와 같이 제조한다:
성분 함량(mg/캅셀)
활성 성분 40.0mg
전분 109.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.0mg
총계 150.0mg
활성 성분, 전분 및 마그네슘 스테아레이트는 혼합하고, 20호 메쉬 U.S. 체에 통과시킨 다음, 150mg 함량으로 경질 젤라틴 캅셀에 충진한다.
실시예 6
개 당 25mg의 활성 성분을 함유하는 좌제를 하기와 같이 제조한다:
성분 양
활성 성분 25mg
포화 지방산 글리세라이드 2,000mg
활성 성분을 60호 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 필요한 최소한의 열을 사용하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세라이드에 현탁시킨다. 혼합물을 규격 용량 2.0g의 좌약 주형에 붓고 냉각시킨다.
실시예 7
5.0ml 당 50mg의 약물을 함유하는 현탁제를 하기와 같이 제조한다:
성분 양
활성 성분 50.0mg
산탄(xanthan) 검 4.0mg
소듐 카르복시메틸 셀룰로오즈(11%)
미결정 셀룰로오즈(89%) 50.0mg
수크로오즈 1.75g
소듐 벤조에이트 10.0mg
착향 및 착색제 q.v.
정제수 5.0mL
활성 성분, 수크로오즈 및 산탄 검을 혼합한 후, 10호 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 미리 제조한 미결정 셀룰로오즈 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오즈 수용액과 함께 혼합한다. 소듐 벤조에이트, 착향제, 착색제를 소정량의 물로 희석시킨후, 교반하면서 가한다. 다음으로, 필요 부피 만큼을 생산하기 위해 충분량의 물을 가한다.
실시예 8
하기와 같이 제제를 제조할 수 있다:
성분 함량(mg/캅셀)
활성 성분 15.0mg
전분 407.0mg
마그네슘 스테아레이트 3.0mg
총계 425.0mg
활성 성분, 전분, 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합한 후, 20호 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 425.0mg 함량으로 경질 젤라틴 캅셀에 충진한다.
실시예 9
하기와 같이 제제를 제조할 수 있다.
성분 함량
활성 성분 5.0mg
옥수수 기름 1.0mL
본 발명의 방법에서 사용된 또 다른 바람직한 제제는 경피 전달 기구("패취")를 사용한다. 그와 같은 경피 패취는 본 발명의 화합물을 조절된 양만큼 지속적으로 또는 단속적으로 주입하는 데에 사용될 수 있다. 약제를 전달하기 위한 경피 패취의 구성과 사용은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 1991년 6월 11일에 발행되었으며, 전체가 참고자료로 여기에 수록된 미국특허 제5,023,252호를 참조할 수 있다. 그와 같은 패취들은 약제를 지속적으로, 간헐적으로, 또는 요구될 때마다 전달할 수 있도록 구성되어질 수 있다.
본 발명에서 사용되기 위한 다른 적당한 제제들은 E. W. Martin에 의해 편집된Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)를 참조할 수 있다.
생물학적 실시예
실시예 1
M2무스카린 수용체의 생체 내 결합 분석
본 발명의 화합물의 M2무스카린 수용체에 대한 결합 활성을 하기와 같이 측정하였다.
인간의 M2무스카린 수용체를 함유하는 SF9 세포막을 NEN(Boston, MA)으로부터 입수하였다. 96개의 웰을 갖는 미세적정 분석판에 8개의 연속적인 5배 희석액을 분석되어야 할 화합물과 함께 준비하였으며; 이 중 가장 높은 농도는 전형적으로 4㎛ol(4×최종 농도)이었다. 화합물 희석액 100㎕에 PBS/1.0mM MgCl2/pH7.4에 존재하는 M3수용체막 준비액 150㎕를 가하였다. 3.2nM 3H-N-메틸스코폴라민 방사능 리간드 50㎕를 가하였다. 각 웰의 전체 부피는 300㎕이었다. 필터판은 0.3% PEI를 사용하여 최소한 15분간 미리 차단하고, 200㎕ PBS로 두 번 세척하였다. 분석판을 약하게 흔들어주며 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 분석판의 내용물을 필터판으로 이전시키고, 200㎕ PBS를 사용하여 3회 세척하였다. 약 40㎕의 신트(scint)를 각각의 웰에 가하고, 판을 2시간 동안 실온에서 방치한 후에 Packard Topcount NXT를 사용하여 카운트하였다. 카운팅은 Packard top counter에 대한 표준 프로토콜을 사용하여 웰 당 1분 동안 전형적으로 수행하였다. 원자료(raw data)를 하기에 주어진 표준 4-패러미터 방정식에 대입하여 IC50값을 얻었다.
X=(a-d)/(1+(x/c)b)+d 이고,
Y=cpm a=총 결합 b=경사
c=IC50x=〔화합물〕 d=비특이적 결합
본 발명의 대표적 화합물은 6 이상의 pKb값을 가지며, 50㎛ 이하의 IC50값을 갖는 것으로 확인되었다.
비슷한 프로토콜이 M1, M3, M4 및 M5 인간 무스카린 수용체 활성을 측정하는 데에 사용되어졌다.
실시예 2
랫트 심장 무스카린 수용체의 생체 내 결합 분석
본 발명의 화합물의 조직(랫트 심장) 무스카린 수용체에 대한 결합 활성을하기와 같이 측정하였다.
무스카린 수용체가 풍부한 막을 전체 심장으로부터 분리하였다(Pelfreeze Laboratories). 랫트 심장 조직은 하기와 같이 전형적으로 준비하였다. Boehringer Mannheim으로부터 구입한 "완전" 프로테아제 저해제 칵테일을 포함한 25㎕의 얼음 냉각 버퍼(pH 7.5의 20mM HEPES, 100mM NaCl/10mM MgCl2)를 오크리지 튜브에 가하였다. 상기 튜브에 2g의 랫트 심장(Harlan으로부터 구입)을 가하였다. 튜브의 내용물을 휘튼 유리 실린더로 옮기고 폴리트론 균질기(Polytron homogenizer)로 균질화한 다음(셋팅 22, 15초×2), 오크리지 튜브로 다시 옮겨 1500g에서 10분간 원심분리하였다. 부유물을 제거하고 45000g에서 20분간 원심분리하였다. 부유물을 제거하고, 침전물을 5mL 버퍼에 재현탁시킨 후 휘튼 유리 실린더로 옮겼다. 이 물질을 7 내지 8개의 통로(pass)를 갖는 포터형 유리 테플론 균질기(Potter type glass teflon homogenizer)를 사용하여 균질화하였다. 상기 물질을 오크리지 튜브로 옮겼으며, 전체 부피는 25mL가 되게 만들었다. 상기 물질을 다시 45000g에서 20분간 원심분리하고, 침전물을 테플론 균질기의 2개 통로를 사용하여 2mL 버퍼에서 재현탁시킨 다음, 사용되어질 때까지 -80℃에서 보관하였다.
클론된 수용체 결합에 사용되었던 것과 비슷한 프로토콜이 사용되었다: 8개의 연속적인 5배 희석액을 분석되어야 할 화합물과 함께 준비하였으며; 이 중 가장 높은 농도는 전형적으로 4㎛ol(4×최종 농도)이었다. 96 웰 분석판에 존재하는 화합물 희석액 50㎕에 적당한 양의 랫트 심장 세포막(대개 pH7.5의 20mM HEPES,100mM NaCl/10mM MgCl287.5㎕ 중의 세포막 prep 12.5㎕)을 가하였다. 가하여진 세포막의 양은 일반적으로 신호 최적화의 결과에 좌우되며, 6.25 내지 12.5㎕의 범위를 갖는다. 마지막으로, 2.12nM 3H-N-메틸스코폴라민 방사능리간드 50㎕를 가하였다. 각 웰의 총 부피는 200㎕이었다. 필터판은 0.3% PEI를 사용하여 최소한 15분간 미리 차단하고, 200㎕ PBS로 두 번 세척하였다. 분석판을 약하게 흔들어주며 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 분석판의 내용물을 필터판으로 이전시키고, 200㎕ PBS를 사용하여 3회 세척하였다. 약 40㎕의 신트(scint)를 각각의 웰에 가하고, 판을 18시간 동안 실온에서 방치한 후에 Packard Topcount NXT를 사용하여 카운트하였다. 카운팅은 Packard counter에 대한 표준 프로토콜을 사용하여 웰 당 1분 동안 전형적으로 수행하였다. 자료를 보통의 등온식에 맞추고 저해 상수값을 추출하였다. 본 발명의 대표적 화합물은 6 이상의 pKb값을 가지며, 50㎛ 이하의 IC50값을 갖는 것으로 확인되었다.
무스카린 수용체 결합을 측정하기 위한 비슷한 과정이 인간 조직에서뿐 만이 아니라 랫트의 턱밑샘(submaxillary), 랫트의 방광, 랫트의 턱밑샘(submandibular), 기니 피그 심장, 기니 피그 턱밑샘(submaxillary), 기니 피그 방광, 기니 피그 턱밑샘(submandibular)에도 사용되었다.
실시예 3
랫트 방광 M3시험관 내 결합 분석
방광은 M2및 M3무스카린 수용체 양자로 구성된다. 비율은 전형적으로 4:1M1:M2이다. M2또는 M3중 하나에 대한 시험 화합물의 결합을 측정하기 위하여, 다른 하나는 수용체에 선택적으로 결합하는 가역적 리간드에 의하여 차단된다. 하기 실시예는 M3방광 결합에 대한 과정을 설명한다.
쥐 방광으로부터의 세포막은 상기 심장 세포막을 분리하는데 사용된 것과 비슷한 방식을 사용하여 준비되었다. 8개의 연속적인 5배 희석액을 분석되어야 할 화합물과 함께 화합물 희석 버퍼(20mM HEPES/100mM NaCl/10mM MgCl2/ 4㎛ol 메톡트라민)에서 준비하였으며; 이 중 가장 높은 농도는 전형적으로 4㎛ol(4×최종 농도)이었다. 메톡트라민 (methoctramine)의 농도는 방광 내 M2수용체의 99% 이상을 차단하는데 충분하였으나, 방광 내 M3수용체의 40% 이하를 차단하였다. 96 웰 분석판에 존재하는 화합물 희석액 50㎕에 적당한 양의 랫트 방광 세포막(대개 pH7.5의 20mM HEPES, 100mM NaCl/10mM MgCl275㎕ 중의 세포막 prep 25㎕)을 가하였다. 가하여진 세포막의 양은 일반적으로 신호 최적화의 결과에 좌우되며, 12.5 내지 25의 범위를 갖는다. 마지막으로, 화합물 희석 버퍼 중의 2.12nM 3H-N-메틸스코폴라민 방사능리간드 50㎕를 가하였다. 각 웰의 총 부피는 200㎕이었다. 메톡트라민의 최종 농도는 2㎛ol이었다. 필터판은 0.3% PEI를 사용하여 최소한 15분간 미리 차단하고, 200㎕ PBS로 두 번 세척하였다. 분석판을 약하게 흔들어주며 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 분석판의 내용물을 필터판으로 이전시키고, 200㎕ PBS를 사용하여 3회 세척하였다. 약 40㎕의 신트(scint)를 각각의 웰에 가하고, 판을 18시간 동안 실온에서방치한 후에 Packard Topcount NXT를 사용하여 카운트하였다. 카운팅은 Packard counter에 대한 표준 프로토콜을 사용하여 웰 당 1분 동안 전형적으로 수행하였다. 자료를 보통의 등온식에 맞추고 저해 상수값을 추출하였다. 본 발명의 대표적 화합물은 500㎛ 이하의 IC50값을 갖는 것으로 확인되었다.
방광 M2에서의 결합을 측정하기 위해서 비슷한 과정이 사용되었으나, 이 경우에는, M2수용체는 99%이상, M3수용체는 최소한으로 차단하기 위하여 2㎛ol 다리페나신(Darifenacin)이 사용되었다.
실시예 4
생체 외(Ex Vivo) 랫트 방광 수축 분석
시험 화합물의 콜린성 자극 방광 수축을 저해하는 능력을 하기와 같이 시험하였다.
250 내지 300g의 중량을 갖는 수컷 스프래그-다울리(Sprague-Dawley)랫트들을 이산화탄소 과량 투여로 치사시켰다. 방광을 꺼내어 실온에서 크렙스-헨셀레이트(Krebs-Henseleit) 용액을 함유하는 페트리 접시에 놓았다. 방광의 정점 지역과 돔 지역을 폐기하고 남은 조직을 세로 방향의 세편으로(각각의 쥐로부터 4개) 잘랐다.
세편(strips)은 휴지 긴장도(resting tension) 0.5g 아래에서, 37℃에서 크렙스-헨셀하이트 용액을 함유하는 기관 바스(organ bath)에 올려졌다. 조직은 60분간 평형이 이루어질 수 있도록 방치되었다(0, 30 및 60분에 세척). 긴장도를 필요에 따라 1g으로 재조정하였다. 카바콜(예를 들어, 10-8M에서 10-5M까지 3배 증가에 대한) 누적 농도 반응 곡선을 각 조직에 대하여 작성하였다. 다음으로 조직을 매 5분, 30분마다 세척하고, 긴장도를 1g으로 재조정하였다. 추가적으로 30분이 경과한 후에, 무스카린 길항제(전형적으로 1×10-7M) 또는 운반체를 가하였다. 길항제 또는 운반체를 가해주고 30분이 경과한 후에, 카바콜(예를 들어, 10-8M to 10-3M)에 대한 누적 농도 반응 곡선을 작성하였다. 각각의 농도 반응 곡선으로부터 얻은 자료는 카바콜에 대한 최대 수축 백분율로 표현된다. EC50값을 계산하였다. 농도-비율은 콘트롤 조직에서의 어떠한 자발적인 쉬프트도 고려하여 계산하였다. 경쟁적인 길항제에 대하여, 하기 식을 이용하여 pKb값을 계산하였다:
pKb=-log〔길항제 농도〕
-------------
CR-1
본 발명의 대표적 화합물은 5 이상의 pKb값을 가지는 것으로 확인되었다.
실시예 5
생체 내 랫트 타액분비 분석
250 내지 300g의 중량을 갖는 수컷 스프래그-다울리(Sprague-Dawley)랫트들을 펜토바비탈(60mg/kg i.p.)로 마취시켰다. 랫트들을 20도 경사를 가지는 가열된 담요 위에 위치시켰다. 면봉(swab)을 랫트들의 입에 넣었다. 무스카린 길항제 또는운반체를 꼬리 정맥을 통하여 정맥주사하였다. 5분 후에, 옥소트레모린(0.3mg/kg)을 피하주사하였다. 면봉을 폐기하고 미리 무게를 잰 면봉으로 대체하였다. 그 후 타액을 15분간 채집하였다. 15분이 경과한 후에, 면봉의 무게를 재고 무게에 있어서의 차이를 길항제의 항분비 능력을 계산하는 데에 사용하였다. 자료를 보통의 등온식에 맞추고 ID50값을 추출하였다.
실시예 6
생체 내 방광 분석
250 내지 300g의 중량을 갖는 수컷 스프래그-다울리(Sprague-Dawley)랫트들을 우레탄(1.3g/kg, i.p.), 인액틴(25mg/kg, i.p.), 및 자일라진(4mg, i.p.)으로 마취시켰다. 경부(또는 대퇴부) 정맥을 분리하여 연결하고, 연결 부위와 떨어진 정맥에 작은 절개를 만들었다. 생리식염수로 채워진 카테터(catheter)(마이크로-레나탄 튜빙(0.014mm ID×0.033mm OD)을 정맥 내에 삽입하고, 봉합실로 제 자리에 봉하였다. 기관을 분리하여 두 고리 사이의 작은 구멍에 넣었다. 튜빙(1.57mm ID×2.08mm OD)을 기관에 삽입하고, 봉합실로 제 자리에 묶었다. 절개는 튜빙을 노출시킨 채로 밀봉하였다. 기관절개술은(tracheotomy)은 옥소트레모린 투여 이후에 동물이 자기 자신의 타액에 의하여 질식하는 것을 방지하기 위한 것이다. 위장은 면도를 하고(shaved), 에탄올로 세척하였다. 피부와 하부 위의 근육 층에 중간선 세로 절개(midline sagital incision)를 행하였다. 방광을 노출시키고, 생리식염수로 채워진 캐뉼라(cannula)(PE 90 튜빙을 갖는 압력 변환기에 부착된 22-게이지 바늘)을 방광의 정점으로 삽입하여 방광의 가장 먼 부분까지 삽입하였다. 방광을 복강에 다시 넣어두었다. 캐뉼라를 분리하고 방광이 직경 약 1cm가 될 때까지 내용물이 흘러 나오도록 함으로써 방광을 수작업으로 비웠다. 방광을 습기 있고 따뜻한 상태로 유지하기 위하여, 절개를 근육 층, 피부의 순으로 봉합실로 봉합하였다. 피부 표면으로 노출된 캐뉼라 부분은 제 자리를 유지하도록 봉합하였다. 15분 후에, 옥소트레모린(0.3mg/kg, SC, 기본 중량)을 주사하였다. 10분 후에(또는 기본선이 평형화될 때까지), 시험 화합물 또는 참조 표준을 0.005 내지 0.1mg/kg, 관내 압력(intraluminal pressure)에 있어서 30 내지 70%의 감소를 야기하는 아트로핀의 기본 중량에 상당하는 양만큼 정맥주사로 주사하였다. 5분 후에, 다량의 아트로핀 0.1mg/kg를 정맥주사로 주사하여 진정 100% 저해점을 달성시켰다.
자료 분석을 위하여, 옥소트레모린 반응(0 저해)을 길항제 주사 1분 전에 평균 압력을 측정함으로써 결정하였다. 그 후, 길항제 저해를 평가하기 위하여 평균 압력을 길항제 투여 후 1분 경과 후에서 시작하여, 2분 경과 후까지 측정하였다. 만일 1분이 경과한 후에도 압력이 평형 상태에 이르지 못하면, 안정화될 때까지 대기하여 평균값의 1분 샘플을 얻었다. 마지막으로, 진정 100% 저해점을 결정하기 위하여, 다량의 아트로핀 투여 후 1분이 경과한 때부터 시작하여 2분이 경과할 때까지 평균 압력을 측정하였다. 길항제에 의한 백분율 저해는 0에서부터 100% 값까지의 감소 비율에 의하여 결정될 수 있다.
공식은: 옥소트레모린 평균 - 치료 평균*100
옥소트레모린 평균 - 아트로핀 평균
이다.
부가하여, 본 발명의 화합물의 다른 조직들에 대한 활성은 당업계에 공지된 스크리닝 프로토콜을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 증가된 전위성(locomotor) 활성의 평가(CNS 관통을 위한 분석)는 Sipos ML, et al.,(1999)Psychopharmacology147(3):250-256에 서술된 바에 따라 수행할 수 있으며, 위장관 운동에 미치는 화합물의 영향 평가는 Macht DI, and Barba-Gose J (1931)J Am Pharm Assoc20:558-564에 서술된 바에 의하여 수행될 수 있으며; 동공 직경에 미치는 화합물의 영향 평가(동공 확장)는 Parry M, Heathcote BV(1982)Life Sci31:1465-1471에 서술된 바에 의하여 수행할 수 있고; 개의 뇨 방광에 미치는 화합물의 영향 평가는 Newgreen DT, et al.(1996)J Urol155:600A에 서술된 바에 따라 수행될 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하나 또는 그 이상의 조직에 대해서 다른 조직보다 선택성을 보일 수 있다. 예를 들어, 요실금을 치료하는데 유용한 본 발명의 화합물은 실시예 5의 분석에서보다는 실시예 6의 분석에서 더 높은 활성을 보일 수 있다.
요실금과 과민성 대장 증상을 치료하는 데에 유용한 본 발명의 화합물은 M3수용체 또는 다른 무스카린 수용체에 대해서보다는 M2수용체에 대하여 더 큰 길항제 활성을 갖는다.
원치 않는 타액분비를 치료하는 데에 효과적인 본 발명의 바람직한 화합물은 M2수용체 또는 다른 무스카린 수용체에 대해서보다는 M3수용체에 대하여 더 큰 길항제 활성을 갖는다.
본 발명을 명확히 하고, 그 이해를 돕기 위하여, 선행기술이 실례 및 예를 들어 다소 상세히 서술되어졌다. 당업자라면 첨부된 특허청구범위의 범위 내에서 본 발명에 수정 및 변형을 가할 수도 있다. 그러므로, 상기 서술은 본 발명의 설명을 위한 것일 뿐, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아님이 이해되어져야 할 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 서술을 참조로 하여 결정되어서는 안되며, 대신에 하기 첨부될 특허청구범위를 참조하여, 그와 같은 특허청구범위의 균등물의 전체 범위와 함께 결정되어야 할 것이다.
본 출원서에 인용된 모든 특허, 특허출원 및 간행물은, 각각의 개별 특허, 특허 출원 및 간행물이 그렇게 개별적으로 표시된 것처럼 같은 정도로 모든 의도에 있어서 그 전체로서 참조문헌으로 포함되었다.

Claims (54)

  1. 화학식 (Ⅰ)의 화합물:
    L1-X-L2
    (Ⅰ)
    상기 화학식에서:
    L1은 화학식(a)의 기이며:
    상기 화학식에서:
    A는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며;
    B"는 -NRa-이고, Ra는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 알킬이며;
    R1은 수소 또는 알킬이고;
    R2는 Het 또는 화학식 (ⅰ), (ⅱ) 및 (ⅲ)으로 이루어진 군으로부터 선택된어느 하나이고,
    상기 화학식에서:
    ----는 선택적 이중 결합이고;
    n1은 1 내지 4의 정수이고;
    n2는 1 내지 3의 정수이고;
    V는 -CH-, -O-, -S(O)n3-(n3는 0 내지 2의 정수), 또는 -NR4-(R4는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴)이고;
    "Het"는 선택적으로 (a)를 링커에 부착시키는 헤테로아릴 고리이고;
    R3는 수소, 알킬, 할로, 아미노, 치환된 아미노, -ORa(Ra는 수소, 알킬 또는 아실) 또는 (a)를 링커에 부착시키는 공유결합이고;
    R5는 수소, 알킬, 할로, 아미노, 치환된 아미노, -ORb(Rb는 수소 또는 알킬), 아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬 또는 (a)를 링커에 부착시키는 공유결합이고;
    R6, R7및 R8은, 서로 독립적으로, 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 또는 할로, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술포닐, 아미노, 치환된 아미노로부터 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 알킬이거나, 또는 (a)를 링커에 부착시키는 공유결합이고;
    K는 결합 또는 알킬렌기이고;
    K"는 결합, -C(O)-, -S(O)n4-(n4는 0 내지 2의 정수이다) 또는 히드록실기에 의해 선택적으로 치환된 알킬렌기이고;
    B는 선택적으로 (a)를 링커에 부착시키는 헤테로사이클로아미노 또는 헤테로아릴아미노이며,
    단, R5, R6, R7, R8, "Het", 헤테로사이클로아미노 또는 헤테로아릴아미노기 중 최소한 하나는 (a)를 링커에 부착시키며;
    X는 링커이고;
    L2는 최소한 하나의 일차, 이차, 또는 3차 아민을 포함하는 유기기이다;
    또는, 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 그 약물전구체.
  2. 제1항에 있어서, L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나의 기인:
    (ⅰ) 화학식 (b)의 기:
    상기 화학식에서:
    D"는 알킬렌이고;
    D는 R31, R33, R34가 서로 독립적으로, 수소, 알킬 또는 아랄킬이고, R32및 R35가 (b)를 링커에 부착시키는 공유 결합인 -NR31R32, -N+(R33R34R35) 또는 -OR32이고;
    R27은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아실, 티오, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 술폰아미도, 알킬술폰아미도, 카바모일, 티오카바모일, 모노 또는 디알킬카바모일, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 또는 할로, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술포닐, 아미노, 또는 치환된 아미노로부터 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 알킬이고;
    R28은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아실, 티오, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 술폰아미도, 알킬술폰아미도, 카바모일, 티오카바모일, 모노 또는 디알킬카바모일, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 또는 할로, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술포닐, 아미노, 또는 치환된 아미노로부터 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 알킬이고;
    R29및 R30은 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 할로알킬, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 티오, 알킬티오, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노이거나; 또는
    R27, R28, R29및 R30중의 하나는 인접기와 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기를 형성한다;
    (ⅱ) 화학식 (c)의 기:
    상기 화학식에서:
    n11은 1 내지 7의 정수이고;
    n12는 0 내지 7의 정수이고;
    F는 -NR40-, -O-, -S-, 또는 -CHR41-(R40및 R41은, 서로 독립적으로, 수소, 알킬 또는 치환된 알킬)이고;
    F"는 공유결합, 또는 R42가 수소 또는 알킬이고, R44및 R45는 알킬이고, R43은 수소, 알킬, 또는 (c)를 링커에 부착시키는 공유결합인 -OR43, -NR42R43또는 -N+R43R44R45이고;
    R36은 수소, 알킬, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아실, 티오, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 술폰아미도, 알킬술폰아미도, 카바모일, 티오카바모일, 모노 또는 디알킬카바모일, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 또는 할로, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술포닐, 아미노, 또는 치환된 아미노로부터 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 알킬이고;
    R37은 수소, 알킬, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 티오, 알킬티오, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 또는 할로, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술포닐, 아미노, 또는 치환된 아미노로부터 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 알킬이고;
    R38은 수소, 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 또는 리간드를 링커에 부착시키는 공유결합이고, 단 R38및 R43중 적어도 하나는 (C)를 링커에 부착시키며;
    R39는 수소, 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 또는 치환된 알킬이다; 및
    (ⅲ) 화학식 (d) 또는 (e)의 기
    상기 화학식에서:
    R46은 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 또는 헤테로사이클이고;
    R47은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클 또는 R50이 알킬인 -COOR50이고; 또는
    R46및 R47은 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하며, 상기 헤테로사이클은 헤테로사이클에 대해 하기에서 정의되는 선택적 치환기를 선택적으로 함유하는 것에 추가하여, 하나 또는 그 이상의 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 또는 치환된 알키닐에 의해 선택적으로 치환될 수 있고,
    R48은 (d)를 링커에 부착시키는 공유결합이고;
    R49는 알킬이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 페닐 또는 피리딜인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, B"가 -NH-인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 수소, 메틸, 또는 에틸인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 피롤릴, 피리디닐, 또는 이미다졸릴인 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 페닐인 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, K가 결합 또는 메틸렌기인 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, K"가 결합인 화합물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, B가 (a)를 링커에 부착시키는 헤테로사이클로아미노기인 화합물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, B가 (a)를 링커에 부착시키는 피롤리딘, 피페리딘, 또는 헥사히드로아제핀인 화합물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, B는 피페리딘의 질소 원자가 (a)를 링커에 부착시키는 피페리딘인 화합물.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, B는 1번 위치의 질소 원자가 (a)를 링커에 선택적으로 링커에 부착시키는 피페리딘-4-일, 피페리딘-3일, 또는 4-메틸피레리딘-4-일인 화합물.
  14. 제2항에 있어서, R46은 알킬 또는 치환된 알킬이고; R47은 알킬, 치환된 알킬, 또는 헤테로사이클이며; R46및 R47이그들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하는 화합물.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, L2가 상기 열거된 화학식 A1 내지 A590의 화학식 중 하나인 화합물.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, L2가 A234, A363, A364, A153, A28, A324, A329, A562, A87, 또는 A239인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, L1이
    인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, L1의 피페리디노 질소 원자가 X에 결합된 화합물.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서, X는 하나, 둘, 또는 세 개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 알킬렌, 하나, 둘, 또는 세 개의 탄소원자가 산소 원자로 대체된 알킬렌, 페닐렌 고리가 하나 또는 두 개의 클로로 또는 플루오로기로 선택적으로 치환된 -알킬렌-페닐렌-알킬렌-인 화합물.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 하기 화학식의 기인 화합물:
    -Xa-Z-(Ya-Z)m-Yb-Z-Xa-
    상기 화학식에서,
    m은 0 내지 20의 정수이고;
    각 위치에서의 Xa는 -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR-, -C(S)-, -C(S)O-, -C(S)NR- 또는 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이며, R은 하기에서 정의된 바와 같고;
    각 위치에서의 Z는 알킬렌, 치환된 알킬렌, 시클로알킬렌, 치환된 시클로알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 알키닐렌, 치환된 알키닐렌, 시클로알케닐렌, 치환된 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 헤테로사이클렌 및 공유결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;
    각 위치에서의 Ya및 Yb는 -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-, -S(O)n-, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)NR'-, -NR'C(S)NR'-, -C(=NR')-NR', -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR'-, -NR'-C(O)-O-, -N=C(Xa)-NR'-, -NR'-C(Xa)=N-, -P(O)(OR')-O-, -O-P(O)(OR')-, -S(O)nCR'R"-, -S(O)n-NR'-, -NR'-S(O)n-, -S-S- 및 공유결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고; n은 0, 1 또는 2이고; 각 위치에서의 R, R' 및 R"은, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, Xa, Ya, Yb또는 Z 중 최소한 하나는 공유결합이 아니다.
  21. 제1항 또는 제2항에 있어서, X는 3 내지 20개의 탄소 원자를 가지는 알킬렌기이고; 알킬렌기의 한 개 또는 그 이상의 탄소 원자가 -O-로 선택적으로 대체되며; 사슬의 탄소가 하나 또는 그 이상의 히드록실기로 선택적으로 치환된 화합물.
  22. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 노난-1,9-디일, 옥탄-1,8-디일, 프로판-1,3-디일, 2-히드록시프로판-1,3-디일, 또는 5-옥사-노난-1,9-디일인 화합물.
  23. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 하기 화학식을 갖는 화합물:
    상기 화학식에서 페닐 고리는 하나, 둘, 또는 세 개의 플루오로기에 의하여 선택적으로 치환된다.
  24. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 하기 화학식 중의 하나인 화합물:
  25. 제2항에 있어서, 하기 화학식 (Ⅰa)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 그 약물전구체.
  26. 제25항에 있어서, X는 하나, 둘, 또는 세 개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 알킬렌, 하나, 둘, 또는 세 개의 탄소원자가 산소 원자로 대체된 알킬렌, 페닐 고리가 하나 또는 두 개의 클로로 또는 플루오로기로 선택적으로 치환된 -알킬렌-페닐렌-알킬렌-인 화합물.
  27. 제25항에 있어서, X는 하기 화학식의 기인 화합물:
    -Xa-Z-(Ya-Z)m-Yb-Z-Xa-
    상기 화학식에서,
    m은 0 내지 20의 정수이고;
    각 위치에서의 Xa는 -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR-, -C(S)-, -C(S)O-, -C(S)NR- 또는 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이며, R은 여기에서 정의된 바와 같고;
    각 위치에서의 Z는 알킬렌, 치환된 알킬렌, 시클로알킬렌, 치환된 시클로알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 알키닐렌, 치환된 알키닐렌, 시클로알케닐렌,치환된 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 헤테로사이클렌, 또는 공유결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;
    각 위치에서의 Ya및 Yb는 -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-, -S(O)n-, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)NR'-, -NR'C(S)NR'-, -C(=NR')-NR', -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR'-, -NR'-C(O)-O-, -N=C(Xa)-NR'-, -NR'-C(Xa)=N-, -P(O)(OR')-O-, -O-P(O)(OR')-, -S(O)nCR'R"-, -S(O)n-NR'-, -NR'-S(O)n-, -S-S- 및 공유결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고; n은 0, 1 또는 2이고; 각 위치에서의 R, R' 및 R"은, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, Xa, Ya, Yb, 또는 Z 중 최소한 하나는 공유결합이 아니다.
  28. 제25항에 있어서, X는 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기이고; 알킬렌기 내의 하나 또는 그 이상의 탄소 원자는 -O-로 선택적으로 대체되며; 사슬의 탄소가 하나 또는 그 이상의 히드록실기로 선택적으로 치환된 화합물.
  29. 제25항에 있어서, X가 노난-1,9-디일, 옥탄-1,8-디일, 프로판-1,3-디일, 2-히드록시프로판-1,3-디일, 또는 5-옥사-노난-1,9-디일인 화합물.
  30. 제25항에 있어서, X가 하기 화학식을 갖는 화합물:
    상기 화학식에서, 페닐 고리는 1, 2, 또는 3개의 플루오로기에 의하여 선택적으로 치환된다.
  31. 제25항에 있어서, X가 하기 화학식 중의 하나인 화합물:
  32. 제1항에 있어서, 화학식 (Ⅳa)의 화합물; 또는 약제학적으로 허용 가능한염, 또는 그 약물전구체.
    상기 화학식에서, X 및 L2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  33. 제32항에 있어서, X는 하나, 둘, 또는 세 개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 알킬렌, 하나, 둘, 또는 세 개의 탄소원자가 산소 원자로 대체된 알킬렌, 페닐 고리가 하나 또는 두 개의 클로로 또는 플루오로기로 선택적으로 치환된 -알킬렌-페닐렌-알킬렌-인 화합물.
  34. 제32항에 있어서, X는 하기 화학식의 기인 화합물:
    -Xa-Z-(Ya-Z)m-Yb-Z-Xa-
    상기 화학식에서,
    m은 0 내지 20의 정수이고;
    각 위치에서의 Xa는 -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR-, -C(S)-, -C(S)O-, -C(S)NR- 또는 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이며, R은 여기에서 정의된 바와 같고;
    각 위치에서의 Z는 알킬렌, 치환된 알킬렌, 시클로알킬렌, 치환된 시클로알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 알키닐렌, 치환된 알키닐렌, 시클로알케닐렌, 치환된 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 헤테로사이클렌, 또는 공유결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;
    각 위치에서의 Ya및 Yb는 -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-, -S(O)n-, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)NR'-, -NR'C(S)NR'-, -C(=NR')-NR', -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR'-, -NR'-C(O)-O-, -N=C(Xa)-NR'-, -NR'-C(Xa)=N-, -P(O)(OR')-O-, -O-P(O)(OR')-, -S(O)nCR'R"-, -S(O)n-NR'-, -NR'-S(O)n-, -S-S- 및 공유결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고; n은 0, 1 또는 2이고; 각 위치에서의 R, R' 및 R"은, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, Xa, Ya, Yb, 또는 Z 중 최소한 하나는 공유결합이 아니다.
  35. 제32항에 있어서, X는 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기이고; 알킬렌기 내의 하나 또는 그 이상의 탄소 원자는 -O-로 선택적으로 대체되며; 사슬의 탄소가 하나 또는 그 이상의 히드록실기로 선택적으로 치환된 화합물.
  36. 제32항에 있어서, X가 노난-1,9-디일, 옥탄-1,8-디일, 프로판-1,3-디일, 2-히드록시프로판-1,3-디일, 또는 5-옥사-노난-1,9-디일인 화합물.
  37. 제32항에 있어서, X가 하기 화학식을 가지며:
    상기 화학식에서 페닐 고리는 1, 2, 또는 3개의 플루오로기에 의하여 선택적으로 치환된다.
  38. 제32항에 있어서, X가 하기 화학식 중의 하나인 화합물:
  39. 제1항에 있어서, L2는 화학식 (d)의 기이며, R46및 R47이 그들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하며, 상기 헤테로사이클은 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의하여 치환된 화합물.
  40. 제1항에 있어서, L2는 화학식 (d)의 기이며, R46은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 헤테로사이클이고; R47은 알킬, 치환된 알킬, 아실, 또는 COOR50인 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
  41. 제1항에 있어서, L2는 화학식 (d)의 기이며, R46은 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, Ra및 Rb가 동일하거나 또는 다르고, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 및 헤테로사이클릭으로부터 선택된 NRaRb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 알킬인 화합물.
  42. 제1항에 있어서, L2는 화학식 (d)의 기이며, R46이 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클인 화합물.
  43. 제1항에 있어서, L2가 화학식 (d)의 기이며, R46이 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 또는 3-피롤리디닐이며, R46이 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 것인 화합물.
  44. 제1항에 있어서, R46및 R47이 그들이 부착된 질소 원자와 함께 피페리딘 또는 피롤리딘 고리를 형성하며, 상기 고리는 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 화합물.
  45. 제1항에 있어서, R46및 R47이 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 아자-크라운에테르(예를 들어, 1-아자-12-크라운-4, 1-아자-15-크라운-5, 또는 1-아자-18-크라운-6)인 헤테로사이클을 형성하는 화합물.
  46. 표 A, 표 B, 표 C, 표 D, 표 E, 또는 표 F에 서술된 1 내지 643번의 화합물; 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 그 약물전구체.
  47. 제1항 또는 제2항의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  48. 치료학적으로 유효량의 제1항 또는 제2항의 화합물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류 내의 무스카린 수용체에 의해 매개되는 질병의 치료 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 질병은 요실금, 만성 폐색성 폐병, 천식, 과다 타액 분비, 인식 장애, 시각 흐림, 또는 과민성 대장 증상인 질병의 치료 방법.
  50. 의학적 치료에 사용되어지기 위한 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물.
  51. 포유류의 무스카린 수용체에 의해 야기되는 질병의 치료를 위한 약제의 제조에 사용되는 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  52. 제51항에 있어서, 상기 질병은 요실금, 만성 폐색성 폐병, 천식, 과다 타액 분비, 인식 장애, 시각 흐림, 또는 과민성 대장 증상인 화합물의 용도.
  53. L1이 제1항에 정의된 값을 갖는 화학식 L1-H의 화합물; 또는 그의 염.
  54. 제53항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 염.
KR1020027007147A 1999-12-07 2000-12-07 무스카린 수용체 길항제 활성을 갖는 요소 화합물 KR100748150B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45617099A 1999-12-07 1999-12-07
US09/456,170 1999-12-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020058083A true KR20020058083A (ko) 2002-07-12
KR100748150B1 KR100748150B1 (ko) 2007-08-09

Family

ID=23811737

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027007147A KR100748150B1 (ko) 1999-12-07 2000-12-07 무스카린 수용체 길항제 활성을 갖는 요소 화합물

Country Status (27)

Country Link
US (3) US6635764B2 (ko)
EP (2) EP1457488B1 (ko)
JP (1) JP2003516391A (ko)
KR (1) KR100748150B1 (ko)
CN (1) CN1271054C (ko)
AT (2) ATE439345T1 (ko)
AU (1) AU782232B2 (ko)
BR (1) BR0015963A (ko)
CA (1) CA2392030C (ko)
CZ (1) CZ20021830A3 (ko)
DE (2) DE60042762D1 (ko)
EA (1) EA006437B1 (ko)
ES (3) ES2243333T3 (ko)
HK (1) HK1049483B (ko)
HR (1) HRP20020574B1 (ko)
HU (1) HUP0203677A2 (ko)
IL (2) IL149289A0 (ko)
IS (1) IS2191B (ko)
MX (1) MXPA02005602A (ko)
NO (1) NO323544B1 (ko)
NZ (1) NZ518722A (ko)
PL (1) PL364922A1 (ko)
SK (1) SK7982002A3 (ko)
UA (1) UA73543C2 (ko)
WO (1) WO2001042213A1 (ko)
YU (1) YU42402A (ko)
ZA (2) ZA200204557B (ko)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA73543C2 (uk) * 1999-12-07 2005-08-15 Тераванс, Інк. Похідні сечовини, фармацевтична композиція та застосування похідного при приготуванні лікарського засобу для лікування захворювання, яке опосередковується мускариновим рецептором
GB0108099D0 (en) * 2001-03-30 2001-05-23 Hoffmann La Roche Aminopiperidine derivatives
US20030236287A1 (en) * 2002-05-03 2003-12-25 Piotrowski David W. Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
AU2002345266B2 (en) 2002-07-08 2009-07-02 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
TW200800953A (en) * 2002-10-30 2008-01-01 Theravance Inc Intermediates for preparing substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine
CN100364990C (zh) * 2002-10-30 2008-01-30 施万制药 取代的4-氨基-1-(吡啶甲基)哌啶和相关化合物
PE20040950A1 (es) * 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
ES2351392T3 (es) * 2003-02-14 2011-02-03 Theravance Inc Derivados bifenilo que tienen actividad agonista de receptores beta2-adrenérgicos y actividad antagonista de receptores muscarínicos.
WO2005089380A2 (en) 2004-03-16 2005-09-29 The Regents Of The University Of California Reducing nephropathy with inhibitors of soluble epoxide hydrolase and epoxyeicosanoids
EP1608319A4 (en) * 2003-04-03 2007-02-28 Univ California IMPROVED HEMMER FOR SOLUBLE EPOXY HYDROLASE
WO2004089898A1 (en) 2003-04-09 2004-10-21 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
US20070021487A1 (en) 2003-04-11 2007-01-25 Mohammad Salman Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2005000826A1 (en) * 2003-06-23 2005-01-06 Cv Therapeutics, Inc. Urea derivatives of piperazines and piperidines as fatty acid oxidation inhibitors
JP2007524641A (ja) * 2003-07-11 2007-08-30 セラヴァンス， インコーポレーテッド 置換４−アミノ−１−ベンジルピペリジン化合物
UY28538A1 (es) * 2003-09-26 2005-04-29 Vertex Pharma Derivados de fenil-piperazina como moduladores de receptores muscarínicos
PE20050973A1 (es) * 2003-10-29 2005-11-19 Theravance Inc Sales de acido naftalen-1,5-disulfonico de un compuesto de 4-amino-1-(piridilmetil)piperidina como antagonistas de receptores muscarinicos
JP4851937B2 (ja) 2003-11-21 2012-01-11 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作動性受容体作動薬活性およびムスカリン受容体拮抗薬活性を有する化合物
WO2005080375A1 (en) * 2004-02-13 2005-09-01 Theravance, Inc. Crystalline form of a biphenyl compound
JP2007528416A (ja) * 2004-03-11 2007-10-11 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なビフェニル化合物
EP1723108A1 (en) * 2004-03-11 2006-11-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2005087739A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
TWI341836B (en) * 2004-03-11 2011-05-11 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2005087734A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
TW200538095A (en) * 2004-03-11 2005-12-01 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2005087736A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7560469B2 (en) * 2004-03-11 2009-07-14 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7618936B2 (en) * 2004-05-21 2009-11-17 The Regents Of The University Of California Methods for treating and diagnosing cancer with WNT inhibitory Factor-1 (WIF-1)
TWI374883B (en) 2004-08-16 2012-10-21 Theravance Inc Crystalline form of a biphenyl compound
EP1833822A2 (en) * 2004-08-16 2007-09-19 Theravance, Inc. Compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US7528253B2 (en) * 2004-08-16 2009-05-05 Theravance, Inc. Compounds having β2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
WO2006045119A2 (en) 2004-10-20 2006-04-27 The Regents Of The University Of California Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
WO2006058294A2 (en) 2004-11-29 2006-06-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
GB0503054D0 (en) * 2005-02-14 2005-03-23 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
WO2006099031A1 (en) * 2005-03-10 2006-09-21 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7629336B2 (en) * 2005-03-10 2009-12-08 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
TWI372749B (en) * 2005-03-10 2012-09-21 Theravance Inc Crystalline forms of a biphenyl compound
US7659403B2 (en) 2005-03-10 2010-02-09 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
TW200714587A (en) * 2005-03-10 2007-04-16 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2006099167A1 (en) * 2005-03-10 2006-09-21 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2006105035A2 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Muscarinic modulators
WO2006138218A1 (en) 2005-06-13 2006-12-28 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8429052B2 (en) * 2005-07-19 2013-04-23 Lincoln National Life Insurance Company Method and system for providing employer-sponsored retirement plan
RU2008119323A (ru) 2005-10-19 2009-11-27 Рэнбакси Лабораториз Лимитед (In) Фармацевтические композиции мускаринового рецептора
GB0602778D0 (en) * 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
US7973055B2 (en) * 2006-03-09 2011-07-05 Theravance, Inc. Crystalline forms of a biphenyl compound
AR059826A1 (es) 2006-03-13 2008-04-30 Univ California Inhibidores de urea conformacionalmente restringidos de epoxido hidrolasa soluble
RU2441868C2 (ru) 2007-02-09 2012-02-10 Астеллас Фарма Инк. Аза-кольцевое соединение с внутренним мостиком
JP2011506477A (ja) * 2007-12-14 2011-03-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリン受容体拮抗薬として有用なアミジン含有化合物
EP2096105A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-02 Laboratorios Almirall, S.A. Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor
CN102405218B (zh) * 2009-04-23 2014-06-04 施万制药 具蕈毒碱受体拮抗剂和β2 肾上腺素受体激动剂活性的二酰胺化合物
US9296693B2 (en) 2010-01-29 2016-03-29 The Regents Of The University Of California Acyl piperidine inhibitors of soluble epoxide hydrolase
RU2013118026A (ru) * 2010-10-20 2014-10-27 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Карбонатные производные для лечения кашля
JP6021616B2 (ja) * 2012-12-04 2016-11-09 株式会社アエタスファルマ ３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体及びそれを含有してなる医薬組成物
KR101514320B1 (ko) 2013-06-14 2015-04-22 재단법인 의약바이오컨버젼스연구단 신규한 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
SG11201610201UA (en) * 2014-06-06 2017-01-27 Astellas Pharma Inc 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof
WO2020086864A1 (en) * 2018-10-24 2020-04-30 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m1
EP3939968A4 (en) * 2019-03-29 2022-12-14 Medicinal Bioconvergence Research Center NOVEL COMPOUND HAVING ANTICANCER ACTIVITY, AND METHOD FOR PRODUCTION THEREOF

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4587046A (en) 1982-05-18 1986-05-06 The Regents Of The University Of California Drug-carrier conjugates
DE3402060A1 (de) 1984-01-21 1985-08-01 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Substituierte 5,11-dihydro-6h-dibenz(b,e)azepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4675326A (en) 1985-05-08 1987-06-23 Gabriel Amitai Bisquaternary antidotes
DK443489D0 (da) 1989-09-08 1989-09-08 Ferrosan As Substituerede urinstofforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
AU663780B2 (en) * 1992-03-31 1995-10-19 Glaxo Group Limited Substituted phenylcarbamates and phenylureas, their preparation and their use as 5-HT antagonists
CA2123728A1 (en) * 1993-05-21 1994-11-22 Noriyoshi Sueda Urea derivatives and their use as acat inhibitors
AU7545894A (en) 1993-09-02 1995-03-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Carbamate derivative and medicine containing the same
WO1995021820A1 (fr) 1994-02-10 1995-08-17 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive du carbamate et composition correspondante
US5691323A (en) 1995-05-12 1997-11-25 Merck & Co., Inc. Muscarine antagonists
EP0863141B1 (en) 1995-10-13 2001-09-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted heteroaromatic derivatives
US6063792A (en) * 1996-07-01 2000-05-16 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating urinary incontinence using enantiomerically enriched (S)-trihexyphenidyl
US6500934B1 (en) 1996-07-24 2002-12-31 Michael Rush Lerner Bivalent agonists for G-protein coupled receptors
PE92198A1 (es) 1996-08-01 1999-01-09 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de 1,4-piperidina disustituida que contienen fluor
US6062766A (en) * 1997-08-04 2000-05-16 Quixote Corporation Raised pavement marker
EP1047691A1 (en) * 1997-12-12 2000-11-02 Smithkline Beecham Plc Quinolinepiperazine and quinolinepiperidine derivatives, their preparation and their use as combined 5-ht1a, 5-ht1b and 5-ht1d receptor antagonists
US6086881A (en) * 1998-05-15 2000-07-11 Children's Medical Center Corp. Spatially aligned conjugated composition having a thioether bond linkage
US6066636A (en) * 1998-06-30 2000-05-23 Schering Corporation Muscarinic antagonists
EP1235802B1 (en) * 1999-12-07 2005-07-13 Theravance, Inc. Carbamate derivatives having muscarinic receptor antagonist activity
UA73543C2 (uk) * 1999-12-07 2005-08-15 Тераванс, Інк. Похідні сечовини, фармацевтична композиція та застосування похідного при приготуванні лікарського засобу для лікування захворювання, яке опосередковується мускариновим рецептором
US20020049152A1 (en) * 2000-06-19 2002-04-25 Zyomyx, Inc. Methods for immobilizing polypeptides

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20020574B1 (en) 2007-12-31
JP2003516391A (ja) 2003-05-13
NO20022683D0 (no) 2002-06-06
ZA200204553B (en) 2003-09-08
US6635764B2 (en) 2003-10-21
PL364922A1 (en) 2004-12-27
CA2392030C (en) 2009-08-18
EA006437B1 (ru) 2005-12-29
SK7982002A3 (en) 2002-12-03
KR100748150B1 (ko) 2007-08-09
EP1235803B1 (en) 2004-07-14
HUP0203677A2 (hu) 2003-03-28
ATE271039T1 (de) 2004-07-15
EP1457488B1 (en) 2009-08-12
CN1271054C (zh) 2006-08-23
HRP20020574A2 (en) 2005-08-31
ATE439345T1 (de) 2009-08-15
HK1049483B (zh) 2005-02-18
EA200200646A1 (ru) 2002-12-26
ES2243333T3 (es) 2005-12-01
DE60012223D1 (de) 2004-08-19
US20040054187A1 (en) 2004-03-18
ZA200204557B (en) 2003-09-08
CN1407970A (zh) 2003-04-02
NZ518722A (en) 2004-03-26
IL149289A0 (en) 2002-11-10
AU1951801A (en) 2001-06-18
IL149289A (en) 2007-05-15
MXPA02005602A (es) 2004-09-10
HK1049483A1 (en) 2003-05-16
ES2225275T3 (es) 2005-03-16
IS2191B (is) 2007-01-15
DE60042762D1 (de) 2009-09-24
CA2392030A1 (en) 2001-06-14
NO323544B1 (no) 2007-06-11
BR0015963A (pt) 2002-08-06
US20040116706A1 (en) 2004-06-17
UA73543C2 (uk) 2005-08-15
DE60012223T2 (de) 2005-08-25
YU42402A (sh) 2006-01-16
AU782232B2 (en) 2005-07-14
EP1457488A1 (en) 2004-09-15
CZ20021830A3 (cs) 2002-10-16
NO20022683L (no) 2002-07-02
US20020049195A1 (en) 2002-04-25
IS6362A (is) 2002-04-26
WO2001042213A1 (en) 2001-06-14
EP1235803A1 (en) 2002-09-04
ES2329785T3 (es) 2009-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100748150B1 (ko) 무스카린 수용체 길항제 활성을 갖는 요소 화합물
EP1235802B1 (en) Carbamate derivatives having muscarinic receptor antagonist activity
US6693202B1 (en) Muscarinic receptor antagonists
JP6059723B2 (ja) ４−（８−メトキシ−１−（（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールおよびブロモドメイン阻害剤としてのその使用
AU763638B2 (en) Muscarinic receptor antagonists
US20030087306A1 (en) Methods for identifying novel multimeric agents that modulate receptors
EP2503993B1 (en) Hydrochloride salt of 4-[2-[[5-methyl-1-(2-naphthalenyl)-1H-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine
US10106522B2 (en) Benzimidazole derivatives as antihistamine agents

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
E902 Notification of reason for refusal
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120723

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130723

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140723

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150723

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160722

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170726

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180726

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190724

Year of fee payment: 13