SK7982002A3 - Urea compounds having muscarinic receptor antagonist activity - Google Patents

Urea compounds having muscarinic receptor antagonist activity Download PDF

Info

Publication number
SK7982002A3
SK7982002A3 SK798-2002A SK7982002A SK7982002A3 SK 7982002 A3 SK7982002 A3 SK 7982002A3 SK 7982002 A SK7982002 A SK 7982002A SK 7982002 A3 SK7982002 A3 SK 7982002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
substituted
alkyl
group
aryl
amino
Prior art date
Application number
SK798-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Mathai Mammen
David Oare
Original Assignee
Theravance Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Theravance Inc filed Critical Theravance Inc
Publication of SK7982002A3 publication Critical patent/SK7982002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov močoviny, ktoré sú antagonistami a agonistami muskarínového receptora a ktoré sú užitočné pri liečbe a prevencii chorôb sprostredkovaných muskarínovými receptormi.
Doterajší stav techniky
Receptor je biologická štruktúra s jednou alebo viacerými väzobnými doménami, ktorá sa reverzibilne komplexuje s jedným alebo viacerými ligandmi, pričom táto komplexácia má biologické dôsledky. Receptory môžu existovať celkom mimo bunky (mimobunkové receptory), v bunkovej stene (ale so zachovaním častí receptora pre mimobunkové prostredie a cytosól), alebo celkom vnútri bunky (vnútrobunkové receptory). Môžu fungovať aj nezávisle od bunky (napr. tvorba zrazeniny). Receptory vnútri bunkovej steny umožňujú bunke komunikovať s priestorom mimo jej hraníc (t.j. signalizácia), ako aj fungovať pri prenose molekúl a iónov do bunky a z nej.
Ligand je väzobný partner pre konkrétny receptor alebo rodinu receptorov. Ligandom môže byť endogénny ligand pre receptor, alebo alternatívne ním môže byť syntetický ligand pre receptor, napríklad liečivo, kandidát na liečivo alebo farmakologický nástroj.
Nadrodina siedmich transmembránových proteínov (7-TMs) nazývaných aj receptory viazané na proteín G (GPCRs - G-protein coupled receptors) predstavuje jednu z najvýznamnejších tried receptorov viazaných na membrány, ktoré komunikujú zmeny, ku ktorým dochádza mimo hraníc bunky, do jej vnútra, spúšťajúc v prípade potreby bunkovú odozvu. Proteíny G po aktivácii ovplyvňujú široký rad systémov efektorov v smere toku pozitívne aj negatívne (napr. iónové kanály, proteínkinázové kaskády, transkripcia, transmigrácia adhéznych proteínov a podobne).
Muskarinové receptory sú členmi receptorov viazaných na proteín G, ktoré pozostávajú z rodiny piatich podtypov receptorov (M,. M,· M-. M., a M5) a aktivujú sa neurotransmitrom acetylcholínom. Tieto receptory sú široko distribuované v mnohých orgánoch a tkanivách a sú kritické pre udržiavanie centrálnej a periférnej cholinergickej neurotransmisie. Regionálna distribúcia týchto receptorových podtypov v mozgu a iných orgánoch bola dokumentovaná (Bonner, T. I. et al.. Science (Washington D.C.) 1987, 237, 527-532; Goval, R. K., J. Med., 1989,327. 1022; Hulme. E.G., et al., Annu. Rev. Pharmcicol. Toxicol. 1990, 30, 633; and Ľglen. R. M. a Hegde, S. S., Drug News Perspect. 1997, 10(8), 462-469). Hladká svalovina pozostáva napríklad prevažne z receptorov M, a M;, srdcový sval pozostáva prevažne z receptorov M, a slinné žľazy pozostávajú prevažne z receptorov M3.
Zistilo sa. že muskarinové receptory sú zapojené do chorôb ako chronická obštrukčná pľúcna choroba, astma, syndróm dráždivého čreva, urinárna inkontinencia. rinitída. kŕčová kolitída. chronická cystitída a Alzheimerova choroba, senilná denrencia, glaukóm. schizofrénia, choroba gastroezofágového refluxu, srdcová arytmia a hypersalivačné syndrómy (Fisher, A.. Invesl. Drugs, 1997. 6(10). 1395-1411; Martel, A. M., et al.. Drugs Future. 1997. 22(2). 135-137; Graul, A. a Castaner. J.. Drqgs Future, 1996, 21(1,1). 1105-1108; a Graul. A., et al.. Drugs Future, 1997. 22(7). 733-737).
Na liečbu týchto chorôb sa používa niekoľko zlúčenín s antagonistickou aktivitou na muskarínový receptor. Napríklad oxybutvnín sa používa na liečbu urinárnej nutkavej inkontinencie a d.icyklomín sa používa na liečbu syndrómu dráždivého čreva. Tieto liečivá však majú obmedzené využitie, keďže spôsobujú vedľajšie účinky ako sucho v ústach, rozmazané videnie a midriázu.
Aktuálne existuje potreba nových antagonistov niuskarínových recepto rov.
Podstata vvnálezu
Vynález sa týka derivátov močoviny, ktoré sú antagonistami a agonistami muskarínového receptora a ktoré sú užitočné pri liečbe a prevencii chorôb sprostredkovaných muskarínovými receptormi (napr. chronická obštrukčná pľúcna choroba, chronická bronchitída, syndróm dráždivého čreva, urinárna inkontinencia a podobne).
Vzhľadom na to vynález poskytuje zlúčeninu podľa vynálezu, ktorou je zlúčenina vzorca (I):
L'-X-L- ! (1) kde:
Ľ je skupina vzorca (a):
kde:
A je ary 1 alebo heteroaryl;
B je -NR3-, kde R3 je vodík, alkyl. aryl, heteroaryl alebo substituovaný alkyl;
R1 je vodík alebo alkyl;
R2 je Het, alebo je vybrané zo skupiny, ktorú tvoria vzorce (i), (ii) a (iii):
kde:
-----je voliteľná dvojitá väzba; nl je celé číslo od 1 do 4;
n2 je celé číslo od 1 do 3;
V je -CH-. -O-. -S(O)n3- (kde n3 je celé číslo od 0 do 2), alebo -NR4- (kde R'je vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, alebo heteroaryl);
Het jc heteroaryl. ktorý voliteľne pripája (a) na mostík;
R' je vodík, alkyl, amino, substituovaný amino. -ORa (kde Ra jc vodík, alkyl alebo acyI), alebo kovalentná väzba pripájajúca (a) na mostík;
R5 jc vodík, alkyl, amino, substituovaný amino. -ORh (kde Rb je vodík alebo alkyl), aryl, aralkyI. hcteroaralkyl alebo kovalentná väzba pripájajúca (a) na mostík;.
R6. R a Rs sú navzájom nezávislé vodík, halogén, hydroxy, alkoxy, halógénalkoxy, karboxy, alkoxykarbony 1, alkyl voliteľne substituovaný jedným, dvoma alebo troma substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy, karboxy, alkoxykarbonyl. alkvltio. alky Isul tony t. amino, substituovaný amino. alebo kovalentná väzba pripájajúca (a) na mostík;
K je väzba alebo alkylénová skupina;
K je väzba. -C(O)-. -S(O)n.,- (kde n4 je celé číslo od 0 clo 2) alebo alkylénová skupina voliteľne substituovaná hydroxylovou skupinou; a
B je heterocykloamino alebo heteroary lamino, ktorý voliteľne pripája (a) na mostík;
za predpokladu, že aspoň jedno z R', R6. R7. Rs, Het, heterocykloamino alebo hcteroarylamino pripája (a) na mostík;
X je mostík;
L2 je skupina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z nasledujúcich:
(i) skupina vzorca (b):
(b) kde:
D je alkylén;
D je -NR3IR32, -N’(R33R3,R35) alebo -OR’2, kde R31. R33 a R34 sú navzájom nezávisle vodík, alkyl alebo aralkyl; a R32 a R53 predstavujú kovalcntnú väzbu pripájajúcu (b) na mostík;
R2, je vodík, halogén, nitro, kyano. hydroxy, aíkoxyi karboxy, alkoxvkarbonyl. acyl. tio, alkyltio. alkylsulfonyl. alkylsulfinyl. sulfonamido, alkylsulfonamido. karbamoyl, liokarbamoyl, mono alebo dialkylkarbamoyl. amino, monoalebo dialky lamino. aryl. aryloxy, aryltio. heteroaryl. heleraryloxy, heteroaryltio, hctcrocykly 1. heterocyklvloxy. aralkyl, heteroaralkyI. alebo alkyl voliteľne substituovaný jedným, dvoma alebo troma substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy. karboxy. alkoxykarbonvl, alkyltio. alkylsulfonyl, amino alebo substituovaný amino;
R28 je vodík, lialo, nitro. kyano. hydroxy, alkoxy, karboxy. alkoxykarbonyl, acyl, tio. alkyltio, alkylsulfonyl. al ky 1 s u 1 fi n y 1, sulfonaniido. alkylsulfonamido, karbamoyl, tiokarbamoyl. mono alebo dialkyIkarbamoyI. amino, monoalebo dialky lamino alebo alkyl voliteľne substituovaný jedným, dvoma alebo troma substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy, karboxy, alkoxykarbonyl, alkyltio, alkylsulfonyl, amino alebo substituovaný amino;
R29 a R?o sú navzájom nezávisle vodík, alkyl. halogénalkvl. halogén, nitro, kyano, hydroxy, alkoxy, alkoxykarbonyl, acyl, tio, alkyltio. amino. monoalebo dialkylamino; alebo jedno z R27, R28, R29 alebo R’” spolu so susednou skupinou tvorí skupinu metyléndioxy alebo etyléndioxy;
(ii) skupina vzorca (c):
(CHR39)n12---F (c) kde:
n 1 I je celé číslo od 1 d o 7;
n 12 je 0 až 7;
f je -NR40-. -O-. -S- alebo -CHR- (kde R40 a R41 sú navzájom nezávisle vodík, alkyl alebo substituovaný alkyl):
F“ je kovalentná väzba. -OR4'. -NR,2R43 alebo -N’ RR44R4-. kde R42 je vodík alebo alkyl, R1, a R4' sú alkyl a R1-' je vodík, alkyl. alebo kovalentná väzba pripájajúca (c) na mostík;
R’6 je vodík, alkyl, halogén, nitro, kyano. hydroxy, alkoxy. karboxy. alkoxvkarbonyl, acyk tio. alkyltio, alkylsulfonyI. alky Isulľinyl, sulfonamido. alkyIsulfonamido. karbamoyl. tiokarbamoyl. mono alebo dialkylkarbamovl, amino, mono- alebo dialkylamino. aryl. aryloxy. arylíio, heteroaryl, heteraryloxy. heteroarvltio, heterocyklvl, heterocyklyloxv, aralkyl, heteroaralkvl alebo alkyl volitelne substituovaný jedným, dvoma alebo troma substituentmi vybranvmi spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy, karboxy, alkoxykarbonyl, alkyltio, a I ky 1 s u I fonv I, amino alebo substituovaný amino;
R3' je vodík, alkyl, halogén, nitro. kyano, hydroxy, alkoxy, alkoxykarbonyl. acyl, tio, alkyltio, amino. mono- alebo dialkylamino,. aryl. aryloxy. arylíio. heteroaryl, heteraryloxy, heteroaryltio, heterocyklvl. heterocyklyloxv. aralkyl. heteroaralky 1. alebo alkyl voliteľne substituovaný jedným, dvoma alebo troma substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy. karboxy, alkoxykarbonyl. alkyltio, alkylsulfonyl, amino alebo substituovaný amino; a
R’s je vodík, alkyl. halogén, hydroxy, alkoxy alebo kovalentná väzba pripájajúca- ligand na mostík za predpokladu, že aspoň jedno z R’s a R4’’ pripája (c) na mostík;
Rj) je vodík, alkyl, halogén, hydroxy. alkoxy alebo substituovaný alkyl; a (iii) skupina vzorca (d) alebo (e):
R49 • R46---N-----R48 /
R47 alebo (e) kde:
R4b je alkyl. substituovaný alkyl. cykloalkyl. substituovaný cykloalkyl a lebo heterocyklus:
R17 je alkyl. substituovaný alkyl, aryl, acyl, heterocyklus alebo -COOR'0,, kde R’° je alkyl; alebo
R40 a R47 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocyklus, ktorý heterocyklus popri voliteľných substituentoch definovaných nižšie pre heterocyklus môže byť tiež voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými (napr. 1.2,3, alebo 4) z nasledujúcich: alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl. alkinyl alebo substituovaný alkinyl.
R43 je kovalentná väzba, ktorá pripája (d) alebo (e) na mostík: a
R49 je alkyl;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo prekurzor.
X je výhodne skupina vzorca:
-X’-Z-íY’-Zj.n-Yh-Z-X*kde m je celé číslo od 0 do 20;
X3 je pri každom osobitnom výskyte vybrané zo skupiny, ktorú tvorí -0-, -S-, -NR-. -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR-, -C(S)-, -C(S)O-, -C’(S)NR- alebo kovalentná väzba, kde R má nižšie uvedený význam;
Z je pri každom osobitnom výskyte, vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkylén, substituovaný alkylén, cykloalkylén, substituovaný cvkloalkylén. alkenylén, substituovaný alkenylén, alkinylén. substituovaný alkinylén, cykloalkenylén, substituovaný cykloalkenylén, arylén, heteroarylén, heterocyklén. alebo kovalentná väzba;
Ya a Y1’ pri každom osobitnom výskyte sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí -0-, -0(0)-, -00(0)-. -0(0)0-, -NR-, -S(O)n-. -C(O)NR'-, -NR’ 0(0)-. -NR’ C(O)NR’-. -NR'CíSjNR’-, -C(=NRj-NR'-. -N'R’-C(^NR')-. -0C.’(O)-NR’-. -NR'0(0)-0-. -N<(R.)-NR'-. -NR'-0( R )=N-.-P(O)(OR')-O-. -O-P(.O)(OR’)-.
-S(O)nCR' R-, -S(O)n-NR'-. -NR'-S(O)n-. -S-S- a kovalcntná väzba; kde n je 0, 1 alebo 2; a R. R' a R pri každom osobitnom výskyte sú vybrané zo skupinv. ktorú tvorí vodík, alkyl. substituovaný alkyl, cykloalkyl. substituovaný cykloalkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl. cykloalkenyl, substituovaný cvkloalkenyl. alkiny 1. substituovaný alkinyl, aryl, heteroaryl a hcterocyklus (výhodne aspoň jedno z X3, Y3, Yb alebo Z nie je kovalentná väzba).
Vynález poskytuje aj zlúčeninu podľa vynálezu, ktorou je zlúčenina vzorca (IV):
(IV) kde R\ K. A. K, R1. B. B. X a L2 majú ktorúkoľvek z hodnôt tu definovaných; alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo prekurzor. Výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je zlúčenina vzorca (IVa):
kde X a I.2 majú ktorúkoľvek z hodnôt tu definovaných; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo prekurzor.
Vynález poskytuje aj farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo prckurzor.
Vynález poskytuje aj syntetické intermediáty tu uvedené, ako aj syntetické metódy užitočné pri príprave takých intermediátov a syntetické metódy užitočné pri príprave zlúčenín podľa vynálezu alebo ich solí.
Vynález poskytuje aj spôsob liečby chorôb sprostredkovaných muskarinovým receptorom u cicavca zahŕňajúci podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo prekurzora tomuto cicavcovi.
Vynález poskytuje aj zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo prekurzor na použitie v medicínskej terapii, ako aj použitie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo prekurzora pri príprave liečiva na liečbu choroby sprostredkovanej muskarínovým receptorom u cicavca.
Prihlasovateľ zistil, že zlúčeniny močoviny podľa predloženého vynálezu sú metabolický stabilnejšie ako zlúčeniny nemajúce takú močovinovú funkčnú skupinu. Vzhľadom na uvedené majú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu dlhšie metabolické polčasy ž.ivota a/alebo dlhšie trvanie pôsobenia in vivo, čo môže znížiť dávku potrebnú na podanie, alebo môže znížiť pravdepodobnosť vytvárania nežiaducich mctabolitov.
Podrobný opis vynálezu
Ak nie je uvedené inak, nasledujúce pojmy majú nasledujúce významy. Akékoľvek nedefinované termíny majú svoj význam uznávaný v danej oblasti.
Pojem ..alkyľ' sa vzťahuje na monoradikálový rozvetvený alebo nerozvetvený nasýtený uhľovodíkový reťazec majúci výhodne 1 až 40 atómov uhlíka, výhodnejšie I až 10 atómov uhlíka a ešte výhodnejšie 1 až 6 atómov uhlíka.
Príkladmi tohto termínu sú skupiny ako metyl. etyl. /7-propyl, ízo-propvl. nbutyl. ízo-buty 1. 77-hc.xyl. /7-decvl. tetradecyl a podobne.
Termín ..substituovaný alkyl“ označuje alkylovú skupinu s vyššie uvedeným významom, kde jeden alebo viacero atómov uhlíka v alkvlovom reťazci bolo voliteľne nahradených hetcroatómom ako -O-. -S(O)n- (kde n je 0 až 2). NR- (kde R je vodík alebo alkyl) a majúcu od 1 do 5 substitucntov vybraných zo skupiny, ktorú tvorí alkoxy. substituovaný alkoxy, cykloalkyl. substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl. substituovaný .cykloalkeny 1, acyl, acylamino, acylo.xy. amino, aminoacyl. aminoacyloxy. o.xyaminoacvl, azido, kyano, halogén, hydro.xyl, keto, tioketo, karboxyl. karboxylalkyl. tioaryloxy, tioheteroaryloxy, tioheterocyklooxy. tiol, tioalko.xy. substituovaný tioalkoxy, aryl, arylo.xy, héteroaryl. heteroaryloxy. heterocyklus, heterocyklooxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, -SO-alkyl, -SO-aryl, -SO-heteroaryl, -SO,-alkyl, -SO,-aryl, -SO,-heteroaryI a
-NR;,Rb. kde Ra a Rb môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané spomedzi nasledujúcich: vodík, voliteľne substituovaný alkyl. cykloalkyl, alkenyl, cykloalkcnyl, alkinyl, aryl. hcteroaryl a heterocyklus. Príkladmi tohto termínu sú skupiny ako hydroxy metyl. ( hydro.xyetyl, hydroxypropyl, 2-aminoetyl. 3aminopropy 1.
2-mctylaminoetyl, 3-dimelylaminopropy 1, 2-suIfonamidoetyl. 2-karbo.xyetyI a podobne.
Pojem „alkylén sa vzťahuje na diradikál rozvetveného alebo nerozvetveného nasýteného uhľovodíkového reťazca majúceho výhodne 1 až 40 atómov uhlíka, výhodnejšie 1 až 10 atómov uhlíka a ešte výhodnejšie 1 až 6 atómov uhlíka. Príkladmi tohto termínu sú skupiny ako metylén (-CH,-), etylén (CH,CH,-). propylénový izoméry (napr. -C 11 ,C11,C H,- a -CH(CH3)CH,-) a podobne.
Pojem ..substituovaný alkylén sa vzťahuje na alkylénovú skupinu s vyššie uvedeným významom majúcu od 1 do 5 substitucntov a výhodne 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkoxy. substituovaný alkoxy.
cykloalkyl. substituovaný cykloalkyl. cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, acyl. acylamino. acyloxy, amino, substituovaný amino. aminoacyl, aminoaeyloxy, oxyaminoacyl- azido, kyano. halogén, hydroxyl. kcto, tiokcto. karboxyl. karboxylalkyl. tioarvloxy, tioheteroaryloxy. tioheterocyklooxy. tiol, tioalkoxy. substituovaný tioalkoxy. aryl, aryloxy. heteroaryl, hctcroaryloxy, heterocyklus, heterocyklooxy, hydroxyamino. alkoxyatnino. nitro, -SO-alkyl. -SOsubstituovaný alkyl, -SO-arvl. -SO-hetcroaryl, -SO,-alkyl, -SO,-substituovaný alkyl. -SO,-aryl a -SO,-heteroaryl. Okrem toho také substituované alkylénové skupiny zahŕňajú skupiny, kde sú 2 substituenty na alkvlénovej skupine nakondenzované tak, že tvoria jeden alebo dva cykloalkyly, substituované cvkloalkyly. cykloalkenvly, substituované cvkloalkenyly, aryly, heterocykly alebo hctcroaryly prikondenzované na alkvlénovú skupinu. Také prikondenzované skupiny výhodne obsahujú 1 až 3 prikondenzované kruhové štruktúry.
Termín „alkylaminoalkyl. „alkylaminoalkenyl a ..alkylaminoalkinyl označuje skupiny R'NHRb-. kde Ru je alkyl s vyššie uvedeným významom a Rh je alkylún. alkenylén alebo alkinylén s vyššie uvedeným významom. Príkladmi takých skupín sú 3-metylaminobulyl, 4-etylamino-1,1-dimetylbutin-1-yl, 4-etylaniinobutin-l-yl a podobne.
Pojem „alkary 1” alebo „aralkyl“ označuje skupiny -alky lén-ary I a -substituovaný alkylén-ary1. kde alkylén, substituovaný alkylén a aryl majú tu uvedený význam. Príkladmi takých alkarylov sú benzyl, fenetyl a podobne.
Pojem „alkoxy označuje skupiny glkyl-O-, alkeny.l-O-, cykloalkyI-O-. cykloalkenyl-O- a alkinyl-Ο-, kde alkyl. alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl a alkinyl majú tu uvedený význam. Výhodnými alkoxyskupinami sú alkyl-O- a patrí sem napríklad metoxy, etoxy. //-propoxy. /so-propoxy. u-butoxv. /erc-butoxy. yec-butoxy, /r-pentoxy, zt-he.xoxy. 1.2-dimciylbuioxy a podobne.
Pojem „substituovaný alkoxy označuje skupiny substituovaný alkyl-O-. substituovaný alkenyl-O-. substituovaný cykloalkyI-0-. substituovaný cykloalkcnyl-O- a substituovaný alkinyl-Ο-, kde substituovaný alkyl. substituovaný al13 kenvl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný cvkloalkenyl a substituovaný alkinyl majú tu uvedený význam.
Pojem „halogénalkoxy označuje skupiny alky 1-0-, kde jeden alebo viacero atómov vodíka na alkvlovej skupiny bolo nahradených halogénom, a patria sem napríklad skupiny ako tri fluórmcloxy a podobne.
Pojem ..alky lalkoxy označuje skupiny -alkylén-O-alky 1, alkylén-Osubsti-luovaný alkyl, substituovaný alkylén-O-alkyl a substituovaný alkylén-Osubsti-luovaný alkyl, kde alkyl, substituovaný alkyl, alkylén a substituovaný alkylén majú tu uvedený význam. Výhodné skupiny alkylalkoxy sú alkylén-Oalkyl a zahŕňajú napríklad . mety lénmetoxy (-CH.OCHý), etylénmetoxy (-CHjCH.OC’Hj), >?-propylén-/ľo-propoxy (-CH2CH2CH2OCH(CH3)2). metylén-/butoxy (-CH2-O-C'(CH3)3) a podobne.
Pojem „alkyltioalkoxy“ označuje skupiny -alky lén-S-alkyl, alkvIcn-Ssub-stituovaný alkyl. substituovaný alkylén-S-alkyl a substituovaný alkylén-Ssubsti-tuovaný alkyl, kde alkyl, substituovaný alkyl, alkylén a substituovaný alkylén majú tu uvedený význam. Výhodné skupiny alkyltioalkoxy sú alkylén-Salkyl a zahŕňajú napríklad mety léntiometoxy (-CI l2SC' 11 ·), etyléntiometoxv (-CII,C 11 ,SCH5), //-propy lén-/zo-tiopropoxy (-CI 1,CIÍ2C1I2SCH(CÍÍ3)2), metylénr-liobutoxy (-CH2SC(CH3)3) a podobne.
Pojem „alkenyl označuje monoradikál rozvetveného alebo nerozvetveného nenasýteného uhľovodíkového reťazca majúceho výhodne 2 až 40 atómov uhlíka, výhodnejšie 2 až 10 atómov uhlíka a ešte výhodnejšie 2 až 6 atómov uhlíka a majúceho aspoň 1 a výhodne 1 až 6 miest vinylovej nenasýtenosti. Medzi výhodné alkenylové skupiny patrí etenyl (-CH=CH2). /7-propenvl (-CH2CH-CH;). /zo-propeny 1 (-C(CH-,)=CHj a podobne.
Pojem ..substituovaný alkenyl” sa vzťahuje na alkenylovú skupinu s vyššie uvedeným významom majúcu od 1 do 5 subsliluentov a výhodne 1 až. 3 substituenly vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkoxy, substituovaný alkoxy.
cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl. substituovaný cykloalkenyl. acyl, acylarnino. acyloxy. amino, substituovaný amino, aminoacyl. aminoacyloxy, oxyaininoacy 1. azido, kyano, halogén, hydroxvl, keto, tioketo. karboxyl. karboxylalkyl, tioaryloxy. tioheteroaryloxv. tioheterocyklooxy, tiol. tioalkoxv, substituovaný tioalkoxv. aryl. aryloxy. heteroaryl, heteroaryloxy, heterocyklus. heterocyklooxy. hydroxyamino, alkoxyamino, nitro. -SO-alkyl, -SOsubstituovaný alkyl, -SO-aryi, -SO-heteroaryl, -SCK-alkyl, -SO2-substituovaný alkyl, -SO2-aryl a -SO,-heteroaryl.
Pojem „alkenylén“ označuje diradikál rozvetveného alebo nerozvetveného nenasýteného uhľovodíkového reťazca majúceho výhodne 2 až 40 atómov uhlíka, výhodnejšie 2 až 1 0 atómov uhlíka a ešte výhodnejšie 2 až 6 atómov uhlíka a majúceho aspoň 1 a výhodne 1 až 6 miest vinvlovej nenasýtenosti. Príkladom tohto termínu sú skupiny ako etenylén (-CH=Clí-), propenylénové izoméry (napr. -CH,CH=CH- alebo -C(CPL,)=C’H-) a podobne.
Pojem ,.substituovaný alkenylén sa vzťahuje na alkenylénovú skupinu s vyššie uvedeným významom majúcu od 1 do 5 substituentov a výhodne 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkoxv. substituovaný alkoxy. cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl. cykloalkenyl. substituovaný cykloalkenyl. acyl, acylarnino, acyloxy, amino. substituovaný amino, aminoacyl. aminoacyloxy, oxyaminoacyl, azido, kyano. halogén, hvdroxyl. keto, tioketo. karboxyl, karboxylalkyl, tioaryloxy. tioheteroaryloxv. tioheterocyklooxy, tiol. tioalkoxv, substituovaný tioalkoxy. aryl, aryloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, heterocyklus, heterocyklooxy, hydroxyamino. alkoxyamino, nitro, -SO-alkyl, -SOsubstiluovaný alkyl, -SO-aryl, -SO-hetcroaryl, -SO2-alkyl, -SO,-substituovaný alkyl. -SO,-aryl a -SO,-heteroaryl.
Okrem toho také substituované alkenylčnové skupiny zahŕňajú skupiny, kde sú 2 substituenty na alkenyIónovej skupine nakondenzované tak. že tvoria jeden alebo dva c\kloalkyly, substituované cykloalkyly. cykloalkenyl}. substituované cykloalkenyly. aryly. heterocykly alebo heteroarvly prikondenzované na alkenylénovú skupinu.
Pojem „alkinyI” označuje monoradikál nenasýteného uhľovodíkového reťazca majúceho výhodne 2 až 40 atómov uhlíka, výhodnejšie 2 až 20 atómov uhlíka a ešte výhodnejšie 2 až 6 atómov uhlíka a majúceho aspoň 1 a výhodne 1 až 6 miest acetylénovej (trojväzbovej) nenasýtenosti. Medzi výhodné alkinvlové skupiny patrí etinyl (-C=CH), propargyl (-CH,C=CH) a podobne.
Pojem ..substituovaný alkinyl sa vzťahuje na alkinylovú skupinu s vyššie uvedeným významom majúcu od 1 do 5 substituentov a výhodne 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkoxy. substituovaný alkoxy. cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl. acvl, acylamino, acyloxv, amino. substituovaný amino, aminoacyl. aminoacyloxy, oxyaminoacvl, azido, kyano, halogén, hydroxyl, keto, tioketo, karboxyl. karboxvlalkyl, tioaryloxy, tioheteroaryloxy. tioheterocyklooxy, tiol, tioalkoxy, substituovaný tioalkoxy. aryl, aryloxv, heteroaryl, heteroarvloxy. heterocyklus, heterocyklooxy, hydroxyamino. alkoxyamino, nitro, -SO-alkyl, -SO-substituovaný .alkyl, -SO-aryl, -SO-heteroaryl. -SO,-alkyl. -SO,-substituovaný alkyl. -SO,-aryI a -SO,-heteroaryl.
Pojem „alkinylén’k označuje diradikál nenasýteného uhľovodíkového reťazca majúceho výhodne 2 až 40 atómov uhlíka, výhodnejšie 2 až 10 atómov uhlíka a ešte výhodnejšie 2 až 6 atómov uhlíka a majúceho aspoň 1 a výhodne 1 až 6 miest acetylénovej (trojväzbovej) nenasýtenosti. Medzi výhodné alk.invléno vé skupiny patrí ctinylén (-C=C-). propargylén (-CH,C=C-) a podobne.
Pojem „substituovaný alkinylén” sa vzťahuje na alkiny lénovú skupinu s vyššie uvedeným významom majúcu od 1 do 5 substituentov a výhodne 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkoxy. substituovaný alkoxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl. cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, acvl, acylamino. acyloxv, amino. substituovaný amino, aminoacyl. aminoacyloxy. oxyaminoacyl. azido. kyano. halogén, hydroxyl, keto, tioketo, karboxyl, karboxylalkyl, tioaryloxy. tioheteroaryloxy. tioheterocyklooxy. tiol. tioalkoxy. substituovaný tioalkoxy. aryl. aryloxy. heteroaryl. heteroarvloxy. heterocyklus. helcrocykloo.xy, hvdroxyaniino. alkoxyamino, nitro. -SO-alkyl. -SO16 substituovaný alkyl. -SO-aryl. -SO-heteroary I. -SO2-alkyl. -SO2-substiluo vaný alkyl, -SO2-arvl a -SO2-heteroaryI.
Pojem ,.acyl označuje skupiny HC(O)-. alky1-0(0)-, substituovaný alkyl0(0)-. cykloalkvl-C(O)-. substituovaný cykloalkyl-C(O)-. cykloalkenyl-C(O)-, substituovaný cykloalkenyl-C(C))-, aryl-C(O)-, heteroaryl-C(O)- a heterocyklus0(0)-, kde alkyl. substituovaný alkyl. cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl. heteroaryl a heterocyklus majú tu uvedený význam.
Termín ..acylamino“ alebo ..aminokarbony 1“ označuje skupinu -C(O)NRR, kde každé R je nezávisle vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl,. heteroaryl, heterocyklus, alebo kde sú obe skupiny R spojené za vzniku heterocyklickej skupiny (napr. morfolino). pričom alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklus majú tu uvedený význam.
Termín ..uminoacy 1 označuje skupinu -NRC(O)R, kde každé R je nezávisle vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl. heteroaryl, alebo heterocyklus, pričom alkyl. substituovaný alkyl. aryl. heteroaryl a heterocyklus majú tu uvedený význam.
Termín ..aminoacy loxy“ alebo ..alkoxykarbonylamino“ označuje skupinu -NRC(O)OR, kde každé R je nezávisle vodík, alkyl. substituovaný alkyl. aryl, heteroaryl. alebo heterocyklus. pričom alkyl, substituovaný alkyl. aryl. heteroaryl a heterocyklus majú tu uvedený význam.
Termín „acyloxv označuje skupiny alky 1-6(0)0-, substituovaný alkyl0(0)0-, cykloalky 1-C(0)0-, substituovaný cykloalky 1-0(0)0-, aryl-C(O)O-, heteroarv 1-0(0)0- a heterocyklus-C(O)O-. pričom alkyl. substituovaný alkyl. cykloalkyl. substituovaný cykloalkyl. aryl. heteroaryl a heterocyklus majú tu uvedený význam.
Termín ..aryl označuje nenasýtenú aromatickú karbocyklickú skupinu so 6 až 20 atómami uhlíka majúcu jeden kruh (napr. fény 1) alebo viacero kondenzovaných kruhov (napr. nafty I alebo antryl). Medzi výhodné aryly patrí fenyl.
nal'tyl a podobne. Pokiaľ nie je inak obmedzené definíciou pre arylový substitucnl. také arylové skupiny môžu byt’ voliteľne substituované 1 až 5 substiluentmi. výhodne 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí acylo.xy. hydroxy, tiol, acvl. alkyl, alkoxy. alkenyi. alkinyl. cykloalkvl, cykloalkenyl. substituovaný alkyl. substituovaný alkoxy, substituovaný alkenyi, substituovaný alkinyl, substituovaný cvkloalkyl. substituovaný cykloalkenyl. amino. substituovaný amino, aminoacyl. acylamino, alkaryl, aryl, aryloxy, azido, karboxvl, karboxylalkyl. kyano, halogén, nitro, heteroaryl, heteroaryloxy, heterocyklus, heterocyklooxy. aminoacyloxy, oxyacylamino. tioalkoxy, substituovaný tioalkoxy, tioaryloxy, tioheteroaryloxy. -SO-alkyl. -SO-substituovaný alkyl, -SOaryl. -SO-heteroaryl. -SO2-alkyl, -SO,-substituovaný alkyl, -SO2-aryl, -SO,hctcroaryl a trihalogénmetyl. Medzi výhodné arylové substituenty patri alkyl, alkoxy, halogén, kyano, nitro, trihalogénmetyl a tioalkoxy.
Termín ..aryloxy” označuje skupinu aryl-Ο-, kde arylová skupina má vyššie uvedený význam vrátane voliteľne substituovaných arvlových skupín s vyššie uvedeným významom.
Termín „arylén označuje diradikál odvodený od arylu (vrátane substituovaného arylu) s vyššie uvedeným významom a príkladom je 1,2-fenvlén, 1,3fe-nylén. 1.4-fény lén, 1.2-naftylén a podobne.
Termín „amino” označuje skupinu -NH,.
Termín „substituovaný amino označuje skupinu -NRR. kde každé R je nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí vodík, alkyl. substituovaný alkyl, cykloalkvl. substituovaný cykloalkvl, alkenyi. substituovaný alkenyi, cykloalkenyl. substituovaný cykloalkenyl. alkinyl. substituovaný alkinyl. aryl, heteroaryl a heterocyklus za predpokladu, že obe R nie sú vodík.
Termín „karboxy alky 1 alebo „alkoxy karbony I” označuje skupiny ..CTOjO-alkyl”. „-C(O)O-substituovaný alkyl. „-C(O)O-cykloalkyľ’. „-C(O)Osub-sliluovaný cykloalkvl. „-C(O)O-alkenyľ‘. ,,-C(0)0-substituovaný alkeny 1. „-C( O lO-alkinyl” a „-C( O )O-substituovaný alkinyl. kde alkyl. substituo18 vaný alkyl. cykloalkyl. substituovaný cykloalkyl. alkenyl. substituovaný alkenyl. alkinvI a substituovaný alkinyl majú tu uvedený význam.
Termín ..cykloalkyl” označuje cyklické alkylové skupiny s 3 až 20 atómami uhlíka majúce jeden cyklický kruh alebo viacero kondenzovaných kruhov. Medzi také cykloalkyly patria napríklad jednokruhové štruktúry ako cyklopropyl, cvklobiityl. cyklopentyl. cyklooktyl a podobne alebo viackruhové štruktúry ako adamantanyl a podobne.
Pojem ..substituovaný cykloalkyl” označuje cykloalkylové skupiny majúce od 1 do 5 substituentov a výhodne 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkoxy. substituovaný alkoxy, cykloalkyl. substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyi, substituovaný cykloalkenyi. acyl, acylamino, acyloxy, amino, substituovaný amino. aminoacyl, aminoacyloxy, oxvaminoacyl, azido. kyano, halogén, hydroxyl, keto, tioketo. karboxyl, karboxylalkvl, tioarvloxy, tioheteroaryloxy, tioheterocyklooxy. tiol, tioalkoxy, substituovaný tioalkoxy, aryl. aryloxy, hctcroaryl, heteroaryloxv, heterocyklus, heterocyklooxy, hydro.xyamino. alkoxyamino. nitro. -SO-alkvI. -SO-substituovaný alkyl. -SO-aryl. -SOheteroaryl. -SO.-alkyl. -SO;-substiluovaný alkyl, -SO.-aryl a -SO.-heteroary].
Termín „cykloalkenyi označuje cyklické alkenylové skupiny so 4 až 20 atómami uhlíka majúce jeden cyklicky kruh a aspoň jeden bod vnútornej nenasýlenosti. Medzi príklady na vhodné cykloalkenylové skupiny patrí napríklad cyklobul-2-cnyl, cyklopent-3-enyl. cyklookt-3-enyl a podobne.
‘ I
Pojem „substituovaný cykloalkenyi· označuje cykloälkcnylové skupiny majúce od 1 do 5 substituentov a výhodne 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkoxy. substituovaný alkoxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyi, substituovaný cykloalkenyi, acyl. acylamino. acyloxy. amino. substituovaný amino. aminoacyl. aminoacvloxy. oxvaminoacyl, azido. kyano. halogén, hydroxyl. keto. tioketo. karboxyl. karboxylalkyl, tioaryloxy. tioheteroaryloxy. tioheterocyklooxy. tiol. tioalkoxy. substituovaný tioalkoxy. aryl. aryloxy. heteroaryl. heteroary loxy. heterocyklus. heterocyklooxy. hydroxyami19 no. alkoxyamino, nitro. -SO-alkyl. -SO-substituovaný alkyl. -SO-aryl, -SOheteroaryl. -SO,-alkyl. -SO,-substituovaný alkyl, -SO,-aryl a -SO,-heteroaryl.
Pojem „halo1’ alebo ..halogén označuje fluór, chlór, bróm a jód.
Termín „heteroary 1 označuje aromatickú skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka a 1 až 4 heteroatómami vybranými spomedzi kyslíka, dusíka a síry v rámci aspoň jedného kruhu (ak existuje viac ako jeden kruh). Pokiaľ nie je inak obmedzené definíciou pre heteroarvlový substituent, také heteroarylové skupiny môžu byť voliteľne substituované 1 až 5 substituenlmi, výhodne I až 3 substitucntmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí acyloxy, hydroxy, tiol. acyl, alkyl, alkoxy. alkenyl. alkinyl. cykloalkyl. cykloalkenyl. substituovaný alkyl, substituovaný alkoxy. substituovaný alkenyl. substituovaný alkinyl, substituovaný cykloalkyl. substituovaný cykloalkenyl, amino. substituovaný amino, aminoacyl. acylamino. alkaryl, aryl. aryloxy. azido, karboxyl, karboxylalkyl, kyano, halogén, nitro, heteroaryl, heteroary loxy, heterocyklus, heterocyklooxy, aminoacyloxy. oxyacylamino. tioalkoxy. substituovaný tioalkoxy, lioaryloxy. tioheteroaryloxy. -SO-alkyl,
-SO-substituovaný alkyl. -SO-aryl. -SO-heteroaryI. -SO,-alkyl, -SO_,-substituovaný alkyl, -SO2-aryl, -SO2-heteroary I a t r i h a 1 ogé n nie ty I. Medzi výhodné arylové substituenty patrí alkyl. alkoxy. halogén, kyano, nitro, trihalogénmcty 1 a tioalkoxy. Také heteroarylové skupiny. môžu mať jeden kruh (napr. pvridyl alebo furvl) alebo viacero kondenzovaných kruhov (napr. indolizinyl alebo benzotienyl). Medzi výhodné heteroaryly patrí pyridyl. pyrolyl a furyl.
Pojem ..hetcroaralky 1 označuje skupiny -alkylén-heteroary 1, kde alkylén a heteroaryl majú tu uvedený význam. Príkladmi takých heteroaralkylových skupín sú pyridylmety 1, pyridyletyl, indolylmelyl a podobne.
Termín ..heteroaryloxy” označuje skupinu heteroaryI-O-.
Termín ..heteroarylén označuje diradikálovú skupinu odvodenú od heteroarylu (vrátane substituovaného heteroarylu) s vyššie uvedeným významom a príkladom sú skupiny 2.6-pvridylén. 2,4-pyridinylén. 1,2-chinolinvlén, 1,8chinolinylén, 1,4-benzofuranylén. 2.5-pyridnylén, 2.5-indolenyl a podobne.
Termín ..heterocv klus označuje monoradikalovú nasýtenú alebo nenasýtenú skupinu majúcu jeden kruh alebo viacero kondenzovaných kruhov s 1 až 40 atómami uhlíka a 1 až 10 heteroatómami, výhodne 1 až 4 heteroatómami vybranými spomedzi dusíka, síry, fosforu a/alebo kyslíka v rámci kruhu. Pokiaľ nie je inak obmedzené definíciou pre hcterocyklický substituent, také heterocyklické skupiny môžu byť voliteľne substituované l až 5 substituentmi a výhodne 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkoxy, substituovaný alkoxy, cykloalkyl. substituovaný cykloalkyl. cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl. acyl, acylamino, acyloxy, amino, substituovaný amino, aminoacyl. aminoacyloxy, oxyaminoacyl, azido, kyano, halogén, hydroxyl, keto. tioketo, karboxy!, karboxvlalkyl. tioaryloxy, tioheteroaryloxy, tioheterocyklooxy, tiol, tioalkoxy. substituovaný tioalko.xy, aryl. aryloxy. heteroaryl, heteroaryloxy, heterocyklus, heterocyklooxy. hydroxvamino. alkoxyamino. nilro. -SO-alkyl. SO-substituovaný alkyl. -SO-aryl. -SO-heteroaryl. -SO,-alkyl, -SO,substituovaný alkyl. -SO,-aryl a -SO,-heteroaryl. Také heterocyklické skupiny môžu mať jeden kruh alebo viacero kondenzovaných kruhov. Medzi výhodné heterocykly patrí morfolino. piperidinyl a podobne.
Medzi. príklady dusíkatých heteroarylov a heterocyklov patrí (ale nielen) pyrol. tiofén. furán, imidazol, pyrazol, pyridín. pyrazín, pyrimidín, pyridazín, indolizín. izoindol. indol, indazol. purín, chinolizín, izochinolín, chinolín, ftalazín. naftyIpvridín, chinoxalín. chinazolín, cinolin. pteridin, karbazol. karbolín, fenantridín. akridín. fenantrolín. izotiazol. fenazín, izoxazol, fenoxazín. fenotiazin, i m i dazol i d i n, imidazolín. pyrolidín, piperidín, piperazín. indolín, morfolín. tetrahydrofuranyI, leirahydrotiofén a podobne ako aj N-alkoxy-dusík obsahuj úce heterocykly.
Termín ..heterocyklooxy” označuje skupinu heterocvklus-0-.
Termín ..tioheterocyklooxy” označuje skupinu heterocvklus-S-.
Termín „heterocyklen označuje diradikálovú skupinu vytvorenú z heterocyklu s tu uvedeným významom a príkladom sú skupiny 2.6-rnorfolino. 2.5mor-folino a podobne.
,,1-Ieteroary lamino znamená 5-členný aromatický kruh, kde jeden alebo dva atómy kruhu sú N, pričom ostatné atómy kruhu sú C. Kruh heterocy kloantino môže byť nakondenzovaný na cykloalkyl. aryl alebo heteroaryl a môže byť voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, výhodne jedným alebo dvoma substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: alkyl, substituovaný alkyl. cykloalkyl. aryl. aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, halogén, kyano, acy), amino. substituovaný amino, acylamino, -OR (kde R je vodík, alkyl, alkenyl. cykloalkyl, acvl. aryl. heteroaryl, aralkyl, alebo heteroaralkyl), alebo S(O)nR [kde n je celé číslo od 0 do 2 a R je vodík (za predpokladu, že n je 0). alkyl, alkenyl, cykloalkyl, amino, heterocyklo. aryl, heteroaryl, aralkyl alebo heteroaralkyl]. Pojem heterocvkloamino konkrétnejšie zahŕňa (ale nielen) imidazol. pyrazol. benzimidazol a benzpyrazol.
„Heterocvkloamino znamená nasýtenú monovalentnú cyklickú skupinu so 4 až 8 atómami kruhu, kde aspoň jeden atóm kruhu je N a voliteľne obsahuje jeden alebo dva ďalšie heteroatómy kruhu vybrané zo skupiny, ktorú tvorí N. O alebo S(O)„ (kde n je celé číslo od 0 to 2). pričom ostatné atómy sú C, kde jeden alebo dva atómy C môžu byť voliteľne nahradené karbonylovou skupinou. Kruh heterocvkloamino môže byť nakondenzovaný na cykloalkyl. aryl alebo heteroaryl a môže byť voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, výhodne'jedným alebo 'dvorná substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: alkyl, substituovaný alkyl. cykloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, hetcroaralkyl. halogén, kyano. acvl, amino, substituovaný amino, acylamino, -OR (kde R je vodík, alkyl. alkenyl. cykloalkyl. acvl, aryl. heteroaryl. aralkyl. alebo heteroaralkyl), alebo -S(O)„R [kde n je celé číslo od 0 do 2 a R je vodík (za predpokladu, že n je 0), alkyl. alkenyl, cykloalkyl, amino. heterocyklo. aryl, heteroaryl, aralkyl alebo heteroaralkyl |. Pojem heterocycloamino konkrétnejšie zahŕňa (ale nielen) pyrolidino. piperidino, morfolino. piperazino. indolino alebo tiomorfolino. Pojem hetcrocy kloamino zahŕňa aj chinuk I id í n, 1azabicyklo[2.2.1 jhepty I. 1 -azabicykIo[3,2.1 joktyl a ich deriváty.
Termín „o.xyacy lamino“ alebo „aminokarbonyloxy“ označuje skupinu -OC(O)NRR, kde každé R je nezávisle vodík, alkyl. substituovaný alkyl. aryl, heteroaryl, alebo heterocyklus, pričom alkyl, substituovaný alkyl, aryl. heteroaryl a heterocyklus majú tu uvedený význam.
Termín „spiro-pripojená cykloalkylová skupina označuje cykloalkylová skupinu pripojenú na ďalší kruh cez jeden atóm uhlíka spoločný pre oba kruhy.
Termín „tiol označuje skupinu -SH.
Termín „tioalkoxy alebo „alkyltio označuje skupinu -S-alkyl.
Termín „substituovaný tioalkoxy“ označuje skupinu -S-substituovaný alkyl.
Termín „tioaryloxy“ označuje skupinu aryl-S-. kde arylová skupina má vyššie uvedený význam vrátane voliteľne substituovaných arylových skupín s vyššie uvedeným významom.
Termín „tioheteroaryloxy“ označuje skupinu heteroaryI-S-. kde heteroarylová skupina má vyššie uvedený význam vrátane voliteľne substituovaných arylových skupín s vyššie uvedeným významom.
V súvislosti s vyššie uvedenými skupinami, ktoré obsahujú jeden alebo viacero substituentov sa samozrejme rozumie, že také skupiny neobsahujú žiadnu substitúciu alebo substitučné vzorce, ktoré sú stérický nepraktické a/alebo synteticky neuskutočniteľné. Okrem toho zlúčeniny podľa tohto vynálezu zahŕňajú všetky stcrcochcmické izoméry vyplývajúce zo substitúcie týchto zlúčenín.
Ak nie je uvedené inak, všetky intervaly tu spomínané zahŕňajú aj m edené koncové hodnoty.
Pojem ..farmaceutický prijateľná soľ” označuje soli, ktoré si zachovávajú biologickú účinnosť a nie sú biologicky alebo inak nežiaduce. V mnohých pri23 pádoch sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu schopné tvoriť kyselinové a/alebo bázové soli vďaka prítomnosti amino a/alebo karboxylovej skupiny alebo im podobných skupín.
Farmaceutický · prijateľné báz.ové adičné soli možno pripraviť z anorganických a organických báz. Medzi soli odvodené od anorganických báz patria napríklad sodné, draselné, litne. amónne, vápenaté a horečnaté soli. Medzi soli odvodené od organických báz patria okrem iných soli primárnych, sekundárnych a terciárnych amínov, napríklad alkylamíny, dialkylamíny, trialkylamíny. substituované alkylamíny, difsubstituované alkyljamíny. tri(substituované alkyl) amínv, alkenylamíny, dialkenylamíny, trialkenylamíny. substituované alkenylamíny, di(substituované alkenyljamíny, tri(substiluované alkenyljaminy. cykloalkylamíny, di(cykloalkyl)amíny. tri(cykloalkyl)amíny, substituované cykloalkylamíny, disubstituované cykloalkylamíny, trisubstituované cykloalkylamíny. cykloalkenylamíny, di(cykloalkenyl)amíny, tri(cykloalkeny ljamíny. substituované cykloalkeny lamíny, disubstituované cykloalkeny lamíny, trisubstituované cykloalkenylaniíny. arylamíny. diarylamíny. triarylamíny. heteroarylamíny. diheteroarylamíny, triheteroarylamíny, heterocyklické arníny, diheterocyklické amínv, trihcterocykíické arníny. zmiešané di- a tri-amínv, kde aspoň dva zo substitucntov na'amínc sú rôzne a sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkyl, substituovaný alkyl, alkeny 1, substituovaný alkenyl. cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkcnyl. substituovaný cykloalkeny!, aryl, heteroaryl, heterocyklus a podobne. Zahrnuté sú aj arníny, kde dva alebo tri substituenty spolu s dusíkom aminoskupinv tvoria heterocyklickú alebo hcteróarylovú skupinu. Medzi prík,laľ dy na vhodné arníny patrí napríklad izopropylamín. trimetylamín. dietylamín, tri(/zo-propyljamín, tri(/?-propyl)amín. etanolamín, 2-dimctylaminoetanol, irometamín. iyzín, arginín, histidín. kofeín, prokaín. hydrabamín. cholín, betaín, etyléndiamín, gkikózamín. N-alkylglukamíny. teobromín. puríny. piperazin, piperidín, morfolín. N-etylpiperidín a podobne. Treba tiež chápať, že v praxi tohto vynálezu by boli užitočné aj iné deriváty karboxylových kyselín, napríklad amidy karboxylových kyselín vrátane karboxamidov. nižších alkylkarboxamidov. dialkylkarboxamidov a podobne.
Farmaceutický prijateľne kyselinové adičné soli možno pripraviť z anorganických a organických kyselín. Medzi soli odvodené od anorganických kyselín patrí kyselina chlorovodíková, kyselina broniovodíková. kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobne. Medzi soli odvodené od organických kyselín patrí kyselina octová, kyselina propiónová. kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina šfaveľová, kyselina jablčná, kyselina malónová. kyselina jantárová, kyselina maleínová. kyselina fumarová, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina škoricová, kyselina mandľová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina salicylová a podobne.
Termín ..farmaceutický prijateľný katión označuje katión farmaceutický prijateľnej soli.
Termín ..chrániaca skupina alebo ..blokujúca skupina11 označuje akúkoľvek skupinu, ktorá pri naviazaní na jednu alebo viacero hydroxylových, tiolových. amino alebo karboxylových skupín zlúčenín (vrátane ich intermediátov) bráni priebehu reakcií na týchto skupinách a ktorá chrániaca skupina sa dá odstrániť konvenčnými chemickými alebo enzymatickými krokmi, pričom sa obnoví hydroxylovú, tiolová. amino alebo karboxylová skupina. Konkrétna použitá odstrániteľná blokujúca skupina nie je kriticky dôležitá a medzi výhodné odstrániteľné skupiny blokujúce hydroxy! patria konvenčné substituenty ako alyl, benzyl, acetyl. chlóracetyl, liobenzyl, benzylidín. fenacyl. z-butyl-difenylsilyI a akákoľvek iná skupina, ktorú možno zaviesť .chemicky na hydroxylovú funkčnú skupinu a neskôr ju selektívne odstrániť buď chemickými alebo enzymatickými metódami za miernych podmienok kompatibilných s povahou produktu. Medzi výhodné odstrániteľné skupiny blokujúce tiol patria disulfidové skupiny, acylové skupiny, benzylovc skupiny a podobne. Medzi výhodné odstrániteľné skupiny blokujúce amino patria konvenčné substituenty ako /-butyoxykarbony 1 (/BOC), benzyloxykarbonyl (CBZ), fluorenylmetoxykarbonyl (FMOC). alyloxykarbonvl (ALOC) a podobne, ktoré možno odstrániť konvenčnými podmienkami kompatibilnými s povahou produktu. Medzi výhodné skupiny chrániace karbo25 xyl patria estery ako metyl. etyl, propyl. /-butyl atď.. ktoré možno odstrániť miernymi podmienkami kompatibilnými s povahou produktu.
Termín ..voliteľný'· alebo ..voliteľne'' znamená, že za ním opísaná udalosť, okolnosť alebo substituent sa môže alebo nemusí vyskytnúť a že opis zahŕňa situácie, za ktorých sa uvedená udalosť alebo okolnosť vyskytuje, a situácie, za ktorých sa nevyskytuje.
Termín ..inertné organické rozpúšťadlo alebo ..inertné organické rozpúšťadlo' znamená rozpúšťadlo, ktoré je inertné za podmienok reakcie, ktorá sa v spojitosti s ním opisuje, pričom medzi rozpúšťadlá patrí napríklad benzén, toluén. acetonitril. telrahydrofurán. dimetylformamid. chloroform, dichlórmetán. dietyléter, etylacetát. acetón, metyletylketón. metanol. etanol, propanol, izopropanol, r-butanol. dioxán, pyridín a podobne. Pokiaľ nie je uvedené inak, rozpúšťadlá použité v reakciách tu opísaných sú inertné rozpúšťadlá.
Termín ..liečba označuje akúkoľvek liečbu patologického stavu u cicavca, najmä človeka, a zahŕňa:
(i) zabránenie výskytu patologického stavu u subjektu, ktorý môže byť predisponovaný na tento stav, ale nebol ešte diagnostikovaný na tento stav ä vzhľadom na to liečba predstavuje profylaktickú liečbu na chorobný stav;
(ii) inhibíciu patologického stavu, t.j. zastavenie jeho rozvoja:
(iii) zmiernenie patologického stavu, t.j. spôsobenie .regresie patologického stavu; alebo (iv) zmiernenie stavov sprostredkovaných patologickým stavom.
Termín „patologický stav, ktorý je modulovaný liečbou ligandom pokrýva všetky chorobné stavy (t.j. patologické stavy), ktoré sú vo všeobecnosti uznávané v danej oblasti ako účinne liečené ligandom pre muskarínové receptory vo všeobecnosti, a tie chorobné stavy, o ktorých sa zistilo, že sa účinne liečia zlúčeninou podľa vynálezu. Medzi také chorobné stavy patrí napríklad liečba cicavca postihnutého chronickou pľúcnou obštrukčnou chorobou, chronickou bronchitídou, syndrómom dráždivého čreva. urinárnou inkontinenciou a podobne.
Termín ..terapeuticky účinné množstvo označuje také množstvo zlúčeniny. ktoré je dostatočné na uskutočnenie liečby s vyššie uvedeným významom pri podaní cicavcovi s potrebou takej liečby. Terapeuticky účinné množstvo sa bude meniť v závislosti od subjektu a liečeného chorobného stavu, váhy a veku subjektu. závažnosti chorobného stavu, spôsobu podania a podobne, čo ľahko určí odborník s bežnými skúsenosťami v danej oblasti.
Pojem „mostík identifikovaný symbolom „X označuje skupinu alebo skupiny, ktoré kovalenlne viažu Ľ a L2. Okrem toho môže byť mostík buď chirálnou alebo nechirálnou molekulou. Pojem „mostík” však nepokrýva tuhé inertné nosiče ako granuly, sklenené čiastočky, vlákna a podobne. Rozumie sa však, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu v prípade potreby naviazať na tuhý nosič. Také naviazanie na tuhý nosič možno napríklad využiť pri separačných a čistiacich procesoch a podobných postupoch.
„Prckurzor znamená akúkoľvek zlúčeninu, ktorá uvoľňuje aktívne základné liečivo podľa vzorca (I) in vivo, keď sa taký prckurzor podá subjektu cicavcovi. Prekurzory zlúčeniny vzorca (I) sa pripravujú modifikáciou funkčných skupín prítomných v zlúčenine vzorca (I) takým spôsobom, že tieto modifikácie možno štiepiť in vivo na základnú zlúčeninu. Medzi prekurzory patria zlúčeniny vzorca (I). kde sa hydroxylová, amino alebo sulfliydrylová skupina v zlúčenine (1) viaže na akúkoľvek skupinu, ktorú možno štiepiť in vivo. pričom sa regeneruje voľná hydroxylová, amino, respektíve sulfhvdrylová skupina. Medzi príklady na prekurzory patria (ale nielen) estery (napr. acetát, formiát a benzoát). karbamáty (napr. N.N-dimctylaminokarbony|) hydroxylových funkčných skupín v zlúčeninách vzorca (I) a podobne.
Zatiaľ čo najširšia definícia tohto vynálezu je zakotvená v časti „Podstata vynálezu, isté zlúčeniny vzorca (I) môžu byť výhodnejšie. Konkrétne a výhodné hodnoty tu uvedené pre radikály, substiluenly a intervaly sú len na ilustráciu: nevylučujú iné definované hodnoty ani iného hodnoty v rámci definovaných rozmedzí pre radikály a substituenty.
Výhodnou hodnotou pre A je fenyl alebo pyridín.
Výhodnou hodnotou pre R1 je vodík, metyl alebo etyl.
Ďalšou výhodnou hodnotou pre R1 je vodík.
Výhodnou hodnotou pre R2 je pyroly 1. pyridiny 1 alebo imidazolyl.
Ďalšou výhodnou hodnotou pre Rľ je fenyl.
Výhodnou hodnotou pre V je -CH- alebo -NR4- (kde R4 je vodík, alkyl. substituovaný alkyl, aryl alebo heteroaryl).
Výhodnou hodnotou pre R' je vodík alebo alkyl.
Výhodnou hodnotou pre R' je vodík, alkyl. aryl. aralkyl. heteroaralky 1 alebo kovalentná väzba pripájajúca (a) na mostík.
Ďalšou výhodnou hodnotou pre R5 je vodík, metyl. fenyl voliteľne substituovaný nasledujúcimi: alkyl. alkoxy. halogén, hydroxy. karboxv alebo amino. benzyl voliteľne substituovaný nasledujúcimi: alkyl. alkoxy, halogén, hydroxy. karboxy alebo amino.
Výhodnou hodnotou pre R'J. R a RÄ navzájom nezávisle je je vodík, alkyl. nitro. hydroxy alebo amino. , ' 1
Výhodnou hodnotou pre K je alkylén majúci 1 až 10 atómov uhlíka..
Výhodnou hodnotou pre K je alkylén majúci 1 až 5 atómov uhlíka.
Výhodnou hodnotou pre K je väzba alebo metylénová skupina.
Výhodnou hodnotou pre K je väzba.
Výhodnou hodnotou pre R' j c vodík.
Výhodnou hodnotou pre B je skupina heterocykloamino. ktorá pripája (a) na mostík.
Ďalšou výhodnou hodnotou pre B je vzorec vybraný zo skupiny, ktorú tvorí vzorec (j), vzorec (k) a vzorec (I):
(CH2)n13\
Wa (CH2)n1/
(k)
(j) kde:
(D n,5 a n]sú navzájom nezávisle celé číslo od 0 do 4 s tým. že nl3 + nlt je celé číslo od 3 do 5;
n,< a n,7 sú navzájom nezávisle celé číslo od 0 do 4 s tým. že n]5 t- n|7 je celé číslo od 3 do 5;
n,6 je celé číslo od 0 do 3 s tým. že n,3 + n,G je celé číslo od 3 do 5;
nis. n!Q a n20 sú navzájom nezávisle celé číslo od 0 do 3 s tým. že nl8 + nlQ + n,0 je 2 alebo 3;
n,, je celé číslo od l do 3:
\Va a Wc sú navzájom nezávisle:
R53 alebo
R55 kde:
112 2 je 0 alebo I :
R5' a R?1 sú navzájom nezávisle vodík, alkyl. alkenyl. alkinyl. cykloalkylalkyl. aralkyl alebo heterocyklylalkyl alebo kovalentná väzba pripájajúca (a) na mostík;
R'? je alkyl. alkenyl alebo alkiny l; a
Wb je -N(O)n,. alebo -N'-R’6, kde n2- je 0 alebo 1 a R50 je alkyl, alkenyl, alkinyl alebo aralkyl. alebo kovalentná väzba pripájajúca (a) na mostík;
s tým. že na B je viazaný uhlík iný ako uhlík hlavy mostíka.
Ďalšou výhodnou hodnotou pre B je kruh predstavovaný nasledujúcimi všeobecnými vzorcami:
kde na B je viazaný atóm uhlíka iný ako uhlík hlavy mostíka; a \νς má vyššie, uvedený význam.
Výhodnejšou hodnotou pre B je pyrolidín. piperidín alebo hexahydroazepín. ktorý pripája (a) na mostík.
Ďalšou výhodnejšou hodnotou pre B je piperidín. kde dusíkový atóm tohto piperidínu pripája (a) na môstik.
Ďalšou výhodnejšou hodnotou pre B je p i pe r i d i n-4-y 1. kde dusík v polohe 1 voliteľne pripája (a) na mostík.
Ďalšou výhodnejšou hodnotou pre B je c h i n u k 1 i d i n. 1-azabicyklo[2.2.1 jheptv I alebo 1 -azabicyklo[3.2.1 Jokty 1 pripájajúci (a) na mostík, pričom na B” je pripojený uhlík iný ako uhlík hlavy mostíka.
Výhodnou hodnotou pre D je kde n43 je celé číslo od 1 do 10, výhodne 2-8. výhodnejšie 2-4. Ďalšou výhodnou hodnotou pre n43 je celé číslo od 3 do 10.
Výhodnou hodnotou pre D je -NR3,R’2 alebo -N + (RJ'R34R'5)M, kde R31. R3', a R·’4 sú navzájom nezávisle vodík alebo metyl a R’2 a R35 predstavujú kovalentnú väzbu pripájajúcu (b) na mostík. Výhodnejšie R’1, R’3 a R’4 je mety) a R32 a R.'5 predstavujú kovalentnú väzbu pripájajúcu (b) na mostík.
Výhodnou hodnotou pre R27 je vodík.
Výhodnou hodnotou pre R28 je vodík.
Výhodnou hodnotou pre R1' a R'° nezávisle je vodík; alebo jedno z R27, R2‘\ R29 alebo R’° spolu so susednou skupinou tvorí skupinu metvléndioxy alebo etyléndioxy;
Výhodnou hodnotou pre n 1 1 jc 1.
Výhodnou hodnotou pre n 12 jc 6.
Výhodnou hodnotou pre ľ je -O-.
Výhodnou hodnotou pre F“ je kovalentná väzba. -OR4’, -NR‘2R4’. kde R42 je vodík alebo alkyl, alebo -N*(RI'RR1'). kde R44 a R45 sú alkyl a R43 je kovalentná väzba pripájajúca (c) na mostík.
Výhodnou hodnotou pre F je -O-. -NH-. N(CH-)- alebo
Výhodnejšou hodnotou pre F je -NH-. N(CH,)- alebo -N(C'Hý):-. kde alóin dusíka spája (c) s mostíkom.
Výhodnou hodnotou pre R h je vodík.
R’ je výhodne v polohe orto voči skupine -(CHR3!t)- a jc to vodík alebo a 1 k o x y.
R·’ je výhodnejšie v polohe orto voči skupine -(CIIR'1')- a je to meioxy.
R38 je výhodne vodík.
R19 je výhodne vodík.
L2 je výhodne skupina vzorca (d), kde: R4Ď je alkyl alebo substituovaný alkyl; R47 je alkyl. substituovaný alkyl alebo heteroeyklus; alebo R46 a R4' spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria heteroeyklus.
L2 je výhodne skupina vzorca A1-A241 podľa nasledujúcej tabuľky. L2 je výhodne pripojené na X cez nearomatický atóm dusíka (napr. dusík sekundárnej aminoskupiny) L.2.
No. u No. U
Al A2 OH CH3 A OH
A3 HO. /''N l S''-' A4 O äýVCHj V-N CH3
A5 N^N ^^CHj r A6
A7 HO^/^ H39 HOZ '- OH A8 λ rp“ i h3c
A9 N CH3 rJ h3c/ A10 ch3 ^=\ 3 J) HO
Al 1 H2N ''' v Hl AI2 .X)
AI3 HO HO HO /CH3 OH OH AI4 H3C αΧΓ^«^
AI5 v N A16 0¾° . nh2
AI7 ch3 OO AI8 HO
A19 1 i OvoH N A20 Γ~Λ c °: o \ /
A21 Λ22 r^N
Α23 H F F ďŕ N A24 HO ČTO
Α25 o \—NH cr-ú A26
Α27 JX /CH3 h3c A28 0X0
Α29 »ŕ^ANjO Ó ŕ A 30 h3c <X-s o
Α31 O^O A32 ζ^,,χΧΖ)
Α33 N II O U A 34 ν'/^Ά JO
Α45 ~ \—í/ \ O A46
Α47 A48 Z=^ H3C Ό-Χ-“·
Α49 HN—t A50 Cl íj^—\N F-^^X^Ň X' F
Α51 θγ° 0 A52 O
Α53 CK A54 oA-Oo
Α55 „z-O A 56 HO^ N Ô
A 57 N A58 CHj U -
A59 A60 CH3 CCyN-~/CH3 O
A61 N N—/ / Ό A62
A63 CH N—' NH? A64
A65 /--\ N — N N—\ \--/ N=/ A 66 cy-a·
A67 (Ό'\-ΝΛ_λΝ A68 -ľ/ \
A69 r/ —oh Λ70 tCQ N—CH3
Α71 OD Λ72 OH 0^0
Α73 cro N—CH3 A74 \----Y \---fxj
Α75 CX) A76 xV ch3
Α77 OJ,X 1 ch3 A78 CuD
Λ79 H,C f \ CH3 0 Λ80 _____.N ÚA'O-
Α81 '--' '—OH Λ82 O-—“'
Λ83 Λ84 o-o
Α85 Ν*—V > N Ν Η N Ν χοζ A86 HO OO 0
Α87 A88 ? L /\ .OH N
Α89 Ν Μ Ο (S) <R) OH (R) A90 OO
Α91 Q Λ92 •oo;
Α93 HaC-r/ \ z CH3 v_y^N A94 o
Α95 OO° A96 oo
Α97 h3c^° A98 fTi- O
Α99 A100
Α1ΟΙ HO to A102 O —z
A103 A104 ;Vcx N N N O
A105 t AI06 u
AI07 oCo x ^ch3 3 A108
A109 A110 °><n h2n n-^
Al 11 °>c h2n A112 nO-n^
A113 σ—x) A114 H2N O-
AI15 N\ Η3ο-'Ο //*^>γ y A116 ľť °
A117 /—\ /° N N—ν' —f ch3 r Al 18
Al 19 Q'“· o**o A120 Q „ S-< H CH3 ľ!
Α12Ι Pb ch3 A122 |^An.ch,
Α123 Q N-CH3 0=^ ch3 A124 CH3 O
Α125 (R) . (R> f y hh (R) A126 cn3 /'V HaC-j-O ch3 Y O
Α127 >3H3 n FK r A128 H3C^.N n Y o
Α129 θν/Ό A130
Α131 aýo A132 &
Α133 N—< ΗΛ /—f '—\ ti—' n—ch3 h3c h3C A134 f o
Α135 c/o AI36 ch3
Α137 /=° ,---N O A138 \ H3V > /—CH3 OH
Α139 H3C h3c A140
ΑΙ41 A142 H3C 3 \ 0 /“Λ ί\μ^Μ? Xch3 L J oNaC ch3 N / h3c
Α143 ocxx? N^J O H3C CH3 AI44
ΑΙ45 σ A146 OH h3c \h3
Α147 Ο A148 c,O^n'chi
Α149 A150 ob H
Α151 A152 CU
Α153 ŕ |—-n D'^\ *—O Ό A154 h3c^n— J OH h3c-^
Α155 A156 H° N—< | η
Α157 A158 zch3 \ N h3c-~V ch3
Α159 1 ch3 A160 H3Cxn'^zN CH3
Α161 o H3c ' N t A162 h3c
Α163 NZ Ά ^^n-ch3 A164 HO ch3
A165 o A166 CZx
A167 ch3 h c H3c^ A168 0^0
A169 CH3 -JSX H3C / / HO A170 n-<3 o
A171 o~o A172 CH3 HO
A173 /A _/N=\ \ /N \\ / A174 h3c —r/ —r/ \
A175 Ha<í jC1 Ύ 1 OH A176 cm
Α177 cr^o A178 Ho Ov°^ú CH V 'X ch3
Α179 HO N AI80 O-A X / x—N\ N
ΑΙ8Ι H3C A182 h3c—Z Ί
Α183 o AI84 H3C^ N ^CH3 pw; (sZp
Α185 O“ A186 o>o
ΑΙ87 O-P ch3 A188 h3c N /CH3 \/ N 1 ch3
A189 cx^ Q A190 M4 (R) CH3 (S) ch3 ch3
Α191 M C H 3 ch3 AI92 θζχθ ch3
Α193 s A194 n CH3'<XO'x^CH3
Α195 ch’'-nz<^O AI96 %, „AA°
A197 o CH,^N'^AN-'CH3 l ch3 A198 OH CH CH3 CH3
A199 3^ H A200 /--\ CH? \ ^N—CH3
Ä201 A202 (R) H (R)
A203 Ck'X ~N CH3 A204 ‘-CO
Α205 ΟΗ\ ο A206
Α207 ΟΗ οκχ A208 JX, ^h/ísT0
Α209 A210 OCO
Α2Ι1 ch3 ch3>/ ch^Od H ŕ A212 ΓΆ XX ' CH3 Cŕ4
Α213 3TT ] CH3 O /k o N A214 (XO
Α215 A216
Α217 /-- /---Ν O 3 0 )—rŕ V A218 Ó ,N^ OH
Α219 :n M OH -NH™’ A220 rV,X ^O
Α221 Ch3 ' /X NH ,ch3 N 3 'ch3 A222 . T y-'NHCH3 OH
Α223 ííV ~X_- NH A224 °η3\/ν ^ch3
u
Α225 Ch3 A226 Ch3 1 NHX
CC” t x xh3 N 3 kch3
Α227 .Q ch3 A228 O ch3 1 J
f N- \^NH s^NH
O u J
Α229 OCh3^ ΟΟη3^ r*i . A23O rAA, CH3
(1 1 (R)) Xr ^NHCHa
AA ^nhch>
Α231 Ch3 r^ŇH A232 (V ^.NHCH3
Cl A OH
Α233 No2 i A234 rroT ^nch3
1 \A ^N-CH3
och3
Α235 í| A236 ííA
Π T n ^NHCHa -NHCH3
M oh
Α237 OH A238 íTX
ΟΟη3^ LA /ΑΧ LA >—nch3
OH o
Α239 ,ch3 N A240 ' ch3 Í*-ch3
xh3
Α241 ch3 /h
. .1 'CH3
L2 môže byť výhodne aj skupina vzorca A301-A439 podľa nasledujúcej tabuľky. L2 je výhodne pripojené na X cez nearomatický atóm dusíka (napr. dusík sekundárnej aminoskupiny) L2.
I
Α376
Α377
Α378
Α381
Α384
Α385
Α387
Α39Ο
Α388
Α397
Α413
Α416
F
A424
A426
L2 môže byť výhodne aj skupina vzorca A501-A523 podľa nasledujúcej tabuľky. L2 je výhodne pripojené na X cez nearomatický atóm dusíka L2.
No. No.
A5O1 A502 Q —\ N M
A5O3 A504
Q Q
Ο-Λ -X N I
1 1
A5O5 n'' A506 A
AA U
1 N > 1 N >
o O4
A5O7 o A508 <A <ίΆ J
Α509 Α510 N Ο
Α511 s CN Α512 Cl· N S CN
Α513 ο N Ο Α514 —O ^?NH
Α515 Γοι f Α516 θ \
Α517 / Α518 θ9Η19·Ν S CN
Α519 S CN Α520 .....0 s 's
Α521 k i A522 Q 0 0 o '---'
Α523 . } ro A524 N-, r-χ
Α5^5 °2NV^n oN A526 (ΧΓ°
Α527 HO-4—< N v_/ A528 08^17—N I
Α529 ''N i A53O Cl
Α531 N A /-\ čA A532 Q 0 A / N__N
Α533 ΗΟΚ t> : A534 o ) rD·
Α535 ho. XX 7* A536 HO /
Α537 θ>Α HO / A538 9 A /
Α539 9 ZN / t A540 Qp NC V^/N
Α541 Q. X\í A542 9
Α543 O2N R N / A544 a
Α545 V° N b A546 cB·1
Α547 X> A548 OH čip-
Α549 P A55O θό
Α55Ι b A552
Α553 oy 'n^—N OH A554 cP1 Cl
Α555 P B A556 PA H2N x. Λ=-Ζ O l3n
Α557 N—( N ' o=< N A558 Λ Λ' ďť o
Α559 \ 0 z-~->N N Cd ° A560 t} o
Α561 'f' i > A562 J3n h2n
Α563 O A564 o N 1
Α565 o N A566 OH | CĎ
Α567 OH | A568 OH |
Α569 oh'^C A57O Q x.....O /
Α571 H xn N—' x' Λ A572 o-^-O
Α573 p ' cl-£C A574 ,oA·
Α575 ΟΗ^γ^ A576 °γ° Ό
Α577 ÍP OH A578 H
Α579 HO \ cz^'''~/N A58O S J N W
Α581 Α582 ρΛ° Νο
Α583 ^ΟΗ ό Α584 χ -£ Ν ΗΟ /
Α585 Ρ qcο Α586 οΑ
Α587 Ο A588 O o z
Α589 o A59O HOV-\ O
Výhodnejšou hodnotou pre L2 je A234, A363, A364, A153, A28, A324, A329, A562, A87 alebo A239.
Výhodnou hodnotou pre X je alkylén voliteľne substituovaný jednou, dvoma alebo troma hydroxylovými skupinami, alkylén, kde jeden, dva alebo tri atómy uhlíka boli nahradené atómom kyslíka, -alkylén-fenylén-alkylén-, kde fenylénový kruh je voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma atómami chlóru alebo fluóru.
Ďalšou výhodnou hodnotou pre X je alkylénová skupina majúca 3 až 20 atómov uhlíka; kde jeden alebo viacero atómov uhlíka (napr. 1, 2, 3 alebo 4) v alkylénovej skupine je voliteľne nahradených -O-; a kde reťazec je voliteľne substituovaný na uhlíku jedným alebo viacerými hydroxylmi (napr. 1, 2, 3 alebo 4).
Ďalšou výhodnou hodnotou pre X je alkylénová skupina majúca 6 až 15 atómov uhlíka; kde jeden alebo viacero atómov uhlíka (napr. 1, 2, 3 alebo 4) v alkylénovej skupine je voliteľne nahradených -O-; a kde reťazec je voliteľne substituovaný na uhlíku jedným alebo viacerými hydroxylmi (napr. 1, 2, 3 alebo 4)·
Ďalšou výhodnou hodnotou pre X je nonán-1,9-diyl, oktán-1,8-diyI, propán-1,3-diyl, 2-hydroxypropán-l ,3-diyl alebo 5-oxanonán-l ,9-diyl.
Ďalšou výhodnou hodnotou pre X je skupina nasledujúceho vzorca:
kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný 1, 2 alebo 3 fluórmi.
Ďalšou výhodnou hodnotou pre X je skupina jedného z nasledujúcich vzorcov:
<ΑΑΛΛ ΑΑΑΑΛ
Výhodná skupina zlúčenín vzorca (I) sú zlúčeniny, kde R2 je vybrané spomedzi vzorcov (i) a (iii); a kde K je väzba alebo metylén.
Výhodná skupina zlúčenín vzorca (I) sú zlúčeniny, kde R2 je vzorca (i); R3 je vodík, metyl, etyl, propyl, izopropyl, fluór alebo trifluórmetyl; a K je väzba alebo metylén.
Výhodná skupina zlúčenín vzorca (I) sú zlúčeniny, kde R2 je vzorca (iii); R6, R7 a R8 sú vodík, metyl, etyl, propyl, izopropyl, fluór alebo trifluórmetyl; a K je väzba alebo metylén.
Výhodná skupina zlúčenín sú zlúčeniny vzorca (I), kde R46 je alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl alebo heterocyklus; R47 je alkyl, substituovaný alkyl, aryl, acyl, heterocyklus alebo -COOR50, kde R50 je alkyl; alebo R46 a R47 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria heterocyklus.
Výhodnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny vzorca (I), kde L2 je skupina vzorca (d), kde R46 a R47 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria heterocyklus, ktorý je substituovaný 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkoxy, substituovaný alkoxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, substituovaný amino, aminoacyl, aminoacyloxy, oxyaminoacyl, azido, kyano, halogén, hydroxyl, keto, tioketo, karboxyl, karboxylalkyl, tioaryloxy, tioheteroaryloxy, tioheterocyklooxy, tiol, tioalkoxy, substituovaný tioalkoxy, aryl, aryloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, heterocyklus, heterocyklooxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, -SO-alkyl, -SO-substituovaný alkyl, -SO-aryl, -SOheteroaryl, -SO2-alkyl, -SO2-substituovaný alkyl, -SO2-aryI -SO2-heteroryI, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl a substituovaný alkinyl.
Výhodnejšou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny vzorca (I), kde L2 je skupina vzorca (d), kde R46 a R47 spolu s atómom dusíka, na ktoré sú naviazané, tvoria heterocyklus, ktorý je substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkoxy, substituovaný alkoxy, acyl, acylamino, acyloxy, amino, substituovaný amino, aminoacyl, aminoacyloxy, oxyaminoacyl, kyano, halogén, hydroxyl, keto, tioketo, karboxyl, karboxylalkyl, hydroxyamino, alkoxyamino, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl a substituovaný alkinyl.
Výhodnejšou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny vzorca (I), kde L2 je skupina vzorca (d), kde R46 a R47 spolu s atómom dusíka, na ktoré sú naviazané, tvoria heterocyklus, ktorý je substituovaný 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl a substituovaný alkinyl.
Výhodnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny vzorca (I), kde L2 je skupina vzorca (d), kde aspoň jedno z R46 a R47 jednotlivo, alebo R46 a R47 vzaté spolu, je skupina, ktorá zahŕňa bázický atóm dusíka (napr. atóm dusíka s pKa výhodne aspoň približne 5, výhodnejšie aspoň približne 6, alebo s najväčšou výhodou aspoň približne 7).
Výhodnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny vzorca (I), kde L2 je skupina vzorca (d), kde R46 je heterocyklus voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl a substituovaný alkinyl; a R47 je alkyl, substituovaný alkyl, acyl alebo -COOR50.
Výhodnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny vzorca (I), kde L2 je skupina vzorca (d), kde R46 je alkyl, ktorý je substituovaný skupinou, ktorá zahŕňa bázický atóm dusíka (napr. atóm dusíka s pKa výhodne aspoň približne 5, výhodnejšie aspoň približne 6, alebo s najväčšou výhodou aspoň približne 7).
Výhodnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny vzorca (I), kde L2 je skupina vzorca (d), kde R46 je alkyl, ktorý je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkoxy, substituovaný alkoxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, aminoacyl, aminoacyloxy, oxyaminoacyl, kyano, halogén, hydroxyl, keto, tioketo, karboxylalkyl, tioaryloxy, tioheteroaryloxy, tioheterocyklooxy, tiol, tioalkoxy, substituovaný tioalkoxy, heterocyklic, heterocyklooxy, hydroxyamino, alkoxyamino, NRaRb, kde Ra a Rb môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané spomedzi nasledujúcich: vodík, alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, alkenyl, cykloalkenyl, alkinyl a heterocyklus.
Výhodnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny vzorca (I), kde L2 je skupina vzorca (d), kde R46 je heterocyklus, ktorý je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkoxy, substituovaný alkoxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, substituovaný amino, aminoacyl, aminoacyloxy, oxyaminoacyl, azido, kyano, halogén, hydroxyl, keto, tioketo, karboxyl, karboxylalkyl, tioaryloxy, tioheteroaryloxy, tioheterocyklooxy, tiol, tioalkoxy, substituovaný tioalkoxy, aryl, aryloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, heterocyklus, heterocyklooxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, -SO-alkyl, SO-substituova-ný alkyl, -SO-aryl, -SO-heteroaryl, -SO2-alkyl, -SO2substituovaný alkyl, -SO2-aryl -SO2-heteroryl, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyi, alkinyl a substituovaný alkinyl.
Výhodnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny vzorca (I), kde L2 je skupina vzorca (d), kde R46 je 3-piperidinyl, 4-piperidinyl alebo 3-pyrolidinyl, ktoré R46 je voliteľne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkoxy, substituovaný alkoxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, substituovaný amino, aminoacyl, aminoacyloxy, oxyaminoacyl, kyano, halogén, hydroxyl, keto, tioketo, karboxylalkyl, tioaryloxy, tioheteroaryloxy, tioheterocyklooxy, tiol, tioalkoxy, substituovaný tioalkoxy, heterocyklus, heterocyklooxy, hydroxyamino, alkoxyamino, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyi, substituovaný alkenyi, alkinyl a substituovaný alkinyl.
Výhodnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny vzorca (I), kde R46 a R47 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria piperidínový alebo pyrolidínový kruh, ktorý je voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkoxy, substituovaný alkoxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, substituovaný amino, aminoacyl, aminoacyloxy, oxyaminoacyl, kyano, halogén, hydroxyl, keto, tioketo, karboxylalkyl, tioaryloxy, tioheteroaryloxy, tioheterocyklooxy, tiol, tioalkoxy, substituovaný tioalkoxy, heterocyklus, heterocyklooxy, hydroxyamino, alkoxyamino, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyi, substituovaný alkenyi, alkinyl a substituovaný alkinyl.
Výhodnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny vzorca (I), kde R46 a R47 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria heterocyklus, ktorým je azacrown éter (napr. l-aza-12-crown-4, 1-aza-l5-crown-5 alebo l-aza-18-crown-6).
Výhodnou skupinou zlúčenín vzorca (I) sú zlúčeniny, kde: A je aryl alebo heteroaryl; B je -NRa-, kde Ra je vodík, alkyl alebo substituovaný alkyl; R1 je vodík alebo alkyl; R2 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí vzorec (i), (ii), (iii) alebo „Het“:
kde: ----je voliteľná dvojitá väzba; nl je celé číslo od 1 do 4; n2 je celé číslo od 1 do 3; V je -CH-, -0-, -S(0)n3- (kde n3 je celé číslo od O do 2), alebo -NR4- (kde R4 je vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl alebo heteroaryl); „Het“ je heteroaryl, ktorý voliteľne pripája ligand na mostík; R3 je vodík, alkyl, amino, substituovaný amino, -0Ra (kde Ra je vodík, alkyl alebo acyl), alebo kovalentná väzba pripájajúca ligand na mostík; R5 je vodík, alkyl, amino, substituovaný amino, -0Rb (kde Rb je vodík alebo alkyl), aryl, aralkyl, heteroaralkyl alebo kovalentná väzba pripájajúca ligand na mostík; R6, R7 a R8 sú navzájom nezávisle vodík, halogén, hydroxy, alkoxy, halogénalkoxy, karboxy, alkoxykarbonyl, alkyl voliteľne substituovaný jedným, dvoma alebo troma substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy, karboxy, alkoxykarbonyl, alkyltio, alkylsulfonyl, amino, substituovaný amino alebo kovalentná väzba pripájajúca ligand na mostík; K je väzba alebo alkylénová skupina; K je väzba, -C(0)-,
-S(0)n4- (kde n4 je celé číslo od O do 2), alebo alkylén voliteľne substituovaný hydroxylovou skupinou; a B je skupina heterocykloamino, ktorá voliteľne pripája ligand na mostík; s tým, že aspoň jedno z R5, R6, R7, R8, „Het“ alebo skupina heterocykloamino pripája ligand na mostík.
Výhodnou zlúčeninou vzorca (I) je zlúčenina vzorca (la):
kde A, R', R2, K, K, B, X, R46 a R47 majú tu uvedený význam.
Pre zlúčeninu vzorca (la) je výhodnou skupinou zlúčenín skupina, kde A je fenyl alebo pyridín; a K a K sú väzba.
Pre zlúčeninu vzorca (la) je ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín skupina, kde A je fenyl alebo pyridín; R2 je fenyl; a K a K sú väzba.
Pre zlúčeninu vzorca (la) je ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín skupina, kde B má ktorúkoľvek z výhodných hodnôt tu uvedených.
Vynález poskytuje aj zlúčeninu vzorca (IV):
(IV) kde L2 je organická skupina zahŕňajúca aspoň jeden (napr. 1, 2, 3 alebo 4) primárny, sekundárny alebo terciárny amín. Amín L2 by mal byť typicky bázický s pH aspoň okolo 5, výhodne aspoň okolo 6, výhodnejšie aspoň okolo 7. Charakter skupiny L2 nie je dôležitý za predpokladu, že zlúčenina má vhodné vlastnosti (napr. rozpustnosť, stabilitu a toxicitu) pre zamýšľané použitie (napr. ako liečivo alebo ako farmakologický nástroj). Skupina L2 bude mať väčšinou molekulovú hmotnosť pod 500 a výhodne pod asi 300. Okrem toho skupina L2 výhodne zahŕňa 5 alebo menej donorov vodíkovej väzby (napr. OH, -NHR- a -C(=O)NHR-) a desať alebo menej akceptorov vodíkovej väzby (napr. -0-, -NRR- a -S-). Dusík z B zobrazený vo vzorci (IV) je výhodne vzdialený od amínu skupiny L2 približne 15 angstrômov až približne 75 angstrômov (na základe konvenčné akceptovaných väzbových dĺžok a uhlov). Výhodnejšie je dusík z B vzdialený od amínu skupiny L2 približne 25 angstrômov až približne 50 angstrômov. Výhodné zlúčeniny vzorca (IV) majú tiež log D medzi približne -3 a približne 5. Pomocou vyššie uvedených parametrov môže odborník v danej oblasti ľahko určiť zlúčeniny vzorca (IV) majúce požadované vlastnosti na dané použitie.
Všeobecné syntetické schémy
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno pripraviť metódami zobrazenými na nižšie uvedených reakčných schémach.
Východiskové látky a činidlá použité pri príprave týchto zlúčenín sú buď dostupné od komerčných dodávateľov ako Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemie alebo Sigma (St. Louis, Missouri, USA), alebo sa pripravia metódami známymi odborníkom v danej oblasti podľa postupov uvedených v literatúre ako Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, zväzky 1-15 (John Wiley and Sons, 1991); Rodďs Chemistry of Carbon Compounds, zväzky 1-5 a Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, zväzky 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4. vydanie) a Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
Východiskové látky a intermediáty reakcie možno v prípade potreby izolovať a vyčistiť pomocou konvenčných techník vrátane okrem iných filtrácie, destilácie, kryštalizácie, chromatografie a podobne. Také látky možno charakterizovať pomocou konvenčných prostriedkov vrátane fyzikálnych konštánt a spektrálnych údajov.
Navyše je zrejmé, že tam, kde sú dané typické alebo výhodné reakčné podmienky (napr. reakčné teploty, časy, molárne pomery reaktantov, rozpúšťadlá, tlaky atď.), možno použiť aj iné reakčné podmienky, ak nie je uvedené inak. Optimálne reakčné podmienky sa môžu meniť s konkrétnymi reaktantmi alebo použitým rozpúšťadlom, ale také podmienky dokáže určiť odborník v danej oblasti rutinnými optimalizačnými postupmi.
Okrem toho, ako bude zrejmé odborníkom v danej oblasti, môžu byť potrebné konvenčné chrániace skupiny na zabránenie nežiaducim reakciám na is87 tých funkčných skupinách. Výber vhodnej chrániacej skupiny pre konkrétnu funkčnú skupinu ako aj vhodné podmienky na chránenie a odstránenie chrániacej skupiny sú známe v danej oblasti techniky. Napríklad mnohé chrániace skupiny a ich zavedenie a odstránenie je opísané v T. W. Greene a G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, druhé vydanie, Wiley, New York, 1991, a tam citované odkazy.
Tieto schémy iba ilustrujú niektoré metódy, ktorými možno syntetizovať zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Na týchto schémach možno uskutočniť rôzne úpravy, ktoré budú zrejmé odborníkovi v danej oblasti po zoznámení sa s touto publikáciou.
Príprava zlúčeniny vzorca (I)
Vo všeobecnosti možno zlúčeniny vzorca (I) pripraviť, ako je ilustrované a opísané v schémach A.
Schéma A *- U---X--FG2PG [intermediát] (II) odstránenie chrániacej L2----FG1
----► U--X--FG2 + ----► U--X—1_2 skupiny 4
O
Zlúčenina vzorca (I) sa pripraví kovalentným spojením zlúčeniny vzorca ]_ so zlúčeninou vzorca 2, kde X je mostík s tu uvedeným významom, FG1 je funkčná skupina, FG2 je funkčná skupina, ktorá je komplementárna voči FG1, PG je chrániaca skupina a FG2PG je chránená funkčná skupina, čím sa získa intermediát vzorca (II). Odstránenie funkčnej skupiny na mostíku s nasledujúcou reakciou výslednej zlúčeniny 3 s jedným ekvivalentom zlúčeniny 4 potom poskytne zlúčeninu vzorca (I). Reakčné podmienky použité na spojenie zlúčenín j. a
L1---FG1 + FG2—X--FG2PG
2 na zlúčeninu 2 a 3 závisia od povahy funkčných skupín na zlúčeninách 1, 2, 3. a 4, ktoré zase závisia od požadovaného typu spojenia. Príklady funkčných skupín a reakčných podmienok, ktoré možno použiť na generovanie konkrétneho spojenia, sú uvedené nižšie.
Tabuľka I
Reprezentatívne komplementárne väzobné skupiny
Prvá reaktívna skupina Druhá reaktívna skupina Spojenie
karboxyl amín amid
sulfonyl halogenid amínu sulfónamid
hydroxyl alkyl/arylhalogenid éter
hydroxyl izokyanát uretán
amín epoxid β-hydroxyamín
am í n alkyl/arylhalogenid alkylamín
hydroxyl karboxyl ester
Reakcia medzi karboxylovou kyselinou mostíka alebo ligandu a primárnym alebo sekundárnym amínom ligandu alebo mostíka za prítomnosti vhodných známych aktivačných prostriedkov ako dicyklohexylkarbodiimid vedie k vytvoreniu amidovej väzby kovalentne spájajúcej ligand s mostíkom; reakcia medzi aminoskupinou mostíka alebo ligandu a sulfonylhalogenidom ligandu alebo mostíka za prítomnosti bázy ako trietylamín, pyridín a podobne, vedie k tvorbe sulfónamidovej väzby kovalentne spájajúcej ligand s mostíkom; a reakcia medzi alkoholovou alebo fenolovou skupinou mostíka alebo ligandu a alkyl- alebo arylhalogenidom ligandu alebo mostíka za prítomnosti bázy ako trietylamín, pyridín a podobne vedie k vytvoreniu éterickej väzby kovalentne spájajúcej ligand s mostíkom.
Vhodné dihydroxyl- a dihalogénové východiskové látky vhodné na zabudovanie skupiny X do zlúčeniny podľa vynálezu sú uvedené v nasledujúcej tabuľke. Alkohol sa výhodne nechá reagovať s ligandom nesúcim odchádzajúcu skupinu za vzniku éterickej väzby, zatiaľ čo dihalogenovaná zlúčenina sa výhodne nechá reagovať s amínom ligandu za vzniku substituovaného amínu.
(nasledujú vzorce na stranách 84 až 92 originálu - pozn. prekl.)
Zlúčenina vybraná na použitie ako ligand bude mať väčšinou aspoň jednu funkčnú skupinu, napríklad amino, hydroxylovú, tiolovú alebo karboxylovú a podobne, ktorá umožňuje ľahké pripojenie zlúčeniny na mostík. Zlúčeniny s takými funkčnými skupinami sú buď známe v danej oblasti techniky, alebo ich možno pripraviť rutinnou modifikáciou známych zlúčenín použitím konvenčných činidiel a postupov.
Zlúčeninu vzorca (a), kde A je fenyl, pyridyl a podobne, možno pripraviť podľa opisu v EP 747 355 a v publikácii Naito, R. et al., Chem. Pharm. Bull., 1998, 46 (8), 1286.
Schéma B
Ľ-H + Ra-X-Ľ -> (I)
Zlúčeninu vzorca (I), kde Ľ zahŕňa dusík, ktorý je viazaný na X, možno pripraviť alkyláciou príslušnej zlúčeniny vzorca Ľ-H, kde -H je viazaný na dusík, s príslušnou zlúčeninou Ra-X-Ľ, kde X a L2 majú ktorúkoľvek z hodnôt tu definovaných a Ra je vhodná odchádzajúca skupina. Vhodné odchádzajúce skupiny a podmienky na alkyláciu amínu sú známe v danej oblasti techniky (pozrite napríklad Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Structure, 4. vydanie, 1992, Jerry March, John Wiley & Sons, New York. Ra môže byť napríklad halogén (napr. chlór, bróm alebo jód), metylsulfonyl, 4-tolylsulfonyl, mezyl alebo trifluórmetylsulfonyl.
V súlade s uvedeným vynález poskytuje aj spôsob na prípravu zlúčeniny vzorca (I), kde Ľ zahŕňa dusík, ktorý je viazaný na X, ktorý spôsob zahŕňa alkyláciu príslušnej zlúčeniny vzorca Ľ-H zlúčeninou Ra-X-Ľ, kde X a L2 majú ktorúkoľvek z hodnôt tu uvedených a Ra je vhodná odchádzajúca skupina.
Vynález poskytuje aj zlúčeninu vzorca Ľ-H, kde Ľ má ktorúkoľvek z hodnôt tu definovaných. Nasledujú výhodné zlúčeniny vzorca Ľ-H:
Ο
Η Η
Γί
ο
η Η \ /
ΓΊ
Vynález poskytuje aj zlúčeninu vzorca Ra-X-L2, kde X a L2 majú ktorúkoľvek z hodnôt tu uvedených a Ra je vhodná odchádzajúca skupina. Zlúčeninu vzorca Ľ-H možno tiež alkylovať pôsobením aldehydu vzorca L2-V-CHO (kde -V-CH2- je ekvivalentné -X-) za podmienok redukčnej alkylácie. Činidlá a podmienky vhodné na uskutočnenie redukčnej alkylácie amínu sú známe v danej oblasti techniky (pozrite napríklad Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Structure, 4. vydanie, 1992, Jerry March, John Wiley & Sons, New York).
V súlade s uvedeným vynález poskytuje aj spôsob na prípravu zlúčeniny vzorca (I), kde Ľ zahŕňa dusík, ktorý je viazaný na X, ktorý spôsob zahŕňa alkyláciu príslušnej zlúčeniny vzorca Ľ-H zlúčeninou vzorca Ľ-V-CHO (kde -VCH2- má ktorúkoľvek z hodnôt pre -X- tu opísaných).
Schéma C
Ľ-X-Ra + H-Ľ -> (I)
Zlúčeninu vzorca (I), kde L2 zahŕňa dusík, ktorý je viazaný na X, možno pripraviť alkyláciou príslušnej zlúčeniny vzorca L2-H, kde -H je viazaný na dusík, s príslušnou zlúčeninou L‘-X-Ra, kde X a L1 majú ktorúkoľvek z hodnôt tu definovaných a Ra je vhodná odchádzajúca skupina. Vhodné odchádzajúce skupiny a podmienky na alkyláciu amínu sú známe v danej oblasti techniky (pozrite napríklad Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Structure, 4. vydanie, 1992, Jerry March, John Wiley & Sons, New York. Ra môže byť napríklad halogén (napr. chlór, bróm alebo jód), metylsulfonyl, 4-tolylsulfonyl, mezyl alebo trifluórmetylsulfonyl.
i
V súlade s uvedeným vynález poskytuje aj spôsob na prípravu zlúčeniny vzorca (I), kde L2 zahŕňa dusík, ktorý je viazaný na X, ktorý spôsob zahŕňa alkyláciu príslušnej zlúčeniny vzorca L2-H zlúčeninou Ľ-X-Ra, kde X a Ľ majú ktorúkoľvek z hodnôt tu uvedených a Ra je vhodná odchádzajúca skupina.
Zlúčeninu vzorca L2-H možno tiež alkylovať pôsobením aldehydu vzorca Ľ-V-CHO (kde -V-CH2- je ekvivalentné -X-) za podmienok redukčnej alkylácie. Činidlá a podmienky vhodné na uskutočnenie redukčnej alkylácie amínu sú známe v danej oblasti techniky (pozrite napríklad Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Structure, 4. vydanie, 1992, Jerry March, John Wiley & Sons, New York).
V súlade s uvedeným vynález poskytuje aj spôsob na prípravu zlúčeniny vzorca (I), kde L2 zahŕňa dusík, ktorý je viazaný na X, ktorý spôsob zahŕňa alkyláciu príslušnej zlúčeniny vzorca L2-H zlúčeninou vzorca Ľ-V-CHO (kde -VCH2- má ktorúkoľvek z hodnôt pre -X- tu opísaných).
Bude zrejmé, že alkylačné reakcie v schémach B a C možno voliteľne uskutočniť pomocou vhodne chránených derivátov Ľ-H, Ľ-H, L'-X-Ra, Ra-XL2, Ľ-V-CHO a Ľ-V-CHO. Vhodné chrániace skupiny ako aj podmienky na ich zabudovanie a odstránenie sú známe v danej oblasti techniky (pozrite napríklad
Greene, T. W.; Wutz, P. G. M. Protecting Groups In Organic Synthesis, druhé vydanie, 1991, New York, John Wiley & sons, Inc.). Zlúčeninu vzorca (I) možno teda pripraviť odstránením chrániacej skupiny z príslušnej zlúčeniny vzorca (I) nesúcej jednu alebo viacero chrániacich skupín.
V súlade s uvedeným vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I) zahŕňajúci odstránenie chrániacej skupiny z príslušnej zlúčeniny vzorca (I), ktorá nesie jednu alebo viacero chrániacich skupín. Vynález poskytuje aj intermediát vzorca (I), ktorý nesie jednu alebo viacero chrániacich skupín.
Kombinatorická syntéza
Zlúčeniny vzorca (I) možno výhodne pripraviť pomocou metód kombinatorickej syntézy (napr. metód kombinatorickej syntézy v tuhej fáze a v roztokovej fáze), ktoré sú známe v danej oblasti techniky,. Napríklad zlúčeniny vzorca (I) možno pripraviť pomocou kombinatorických metód, napríklad tých, ktoré sú opísané v publikácii medzinárodnej patentovej prihlášky číslo WO 99/64043.
Použitie, testovanie a podávanie
Použitie
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú antagonistami alebo agonistami muskarínového receptora. Výhodnou podskupinou zlúčenín podľa vynálezu sú antagonisti muskarínového receptora M2. V súlade s uvedeným sú zlúčeniny a farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu užitočné pri liečbe a prevencii chorôb sprostredkovaných týmito receptormi, ako je napríklad chronická obštrukčná pľúcna choroba, astma, syndróm dráždivého čreva, urinárna inkontinencia, rinitída, kŕčová kolitída, chronická cysticída a Alzheimerova choroba, senilná demencia, glaukóm, schizofrénia, choroba gastroezofágového refluxu, srdcová arytmia a hypersalivačné syndrómy a podobne.
Testovanie
Schopnosť zlúčenín vzorca (I) inhibovať muskarínový receptor (napr. podtyp M2 alebo M3) možno demonštrovať pomocou radu in vitro testov a in vi94 vo testov známych v danej oblasti, alebo ju možno demonštrovať pomocou testu opísaného v nižšie uvedených biologických príkladoch 1 - 6.
Farmaceutické prípravky
Pri použití ako farmaceutiká sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu obyčajne podávajú vo forme farmaceutických kompozícií. Tieto zlúčeniny možno podávať radom ciest vrátane orálnej, rektálnej, transdermálnej, subkutánnej, intravenóznej, intramuskulárnej, intravezikulárnej a intranazálnej. Tieto zlúčeniny sú účinné ako injektovateľné aj orálne kompozície. Také kompozície sa pripravujú spôsobom všeobecne známym vo farmaceutickej oblasti a zahŕňajú najmenej jednu aktívnu zlúčeninu.
Tento vynález zahŕňa aj farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú ako aktívnu zložku jednu aleb.o viacero zlúčenín tu opísaných spojených s farmaceutický prijateľnými nosičmi. Pri výrobe kompozícií podľa tohto vynálezu sa aktívna zložka obyčajne zmieša s pomocnou látkou, zriedi sa pomocnou látkou alebo sa uzavrie do takého nosiča, ktorý môže byť vo forme kapsle, vrecúška, papierového alebo iného obalu. Keď pomocná látka slúži ako riedidlo, môže to byť tuhá, polotuhá alebo kvapalná látka, ktorá pôsobí ako vehikulum, nosič alebo médium pre aktívnu zložku. Kompozície teda môžu byť vo forme tabliet, piluliek, práškov, pastiliek, vrecúšok, elixírov, suspenzií, emulzií, roztokov, sirupov, aerosólov (ako tuhé látky alebo v kvapalnom médiu), mastí obsahujúcich napríklad až 10 % hmotnostných aktívnej zlúčeniny, mäkkých a tvrdých želatínových kapslí, supozitórií, sterilných injekčných roztokov a sterilné balených práškov.
Pri príprave prípravku môže byť potrebné pred skombinovaním s inými zložkami aktívnu zlúčeninu pomlieť, aby sa získala vhodná veľkosť častíc. Ak je aktívna zlúčenina v zásade nerozpustná, obyčajne sa melie na veľkosť častíc menej ako 200 ôk sita na palec. Ak je aktívna zlúčenina v zásade rozpustná vo vode, veľkosť častíc sa bežne upravuje mletím tak, aby sa získala v zásade rovnomerná distribúcia v prípravku, napr. okolo 40 ôk sita na palec.
Medzi príklady na vhodné pomocné látky patrí laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatína, kremičitan vápenatý, mikrokryštalická celulóza, polyvinylpyrolidón, celulóza, sterilná voda, sirup a metylcelulóza. Prípravky môžu okrem toho obsahovať: lubrikačné prostriedky, ako mastenec, stearan horečnatý a minerálny olej; zmáčadlá; emulgátory a suspendačné prostriedky; konzervačné prostriedky ako metyl- a propylhydroxybenzoáty; sladidlá; a príchute. Kompozície podľa vynálezu možno formulovať tak, aby sa získalo rýchle, trvalé alebo oneskorené uvoľňovanie aktívnej zložky po podaní pacientovi pomocou postupov známych v danej oblasti techniky.
Kompozície sa výhodne formulujú do jednotkových liekových foriem, z ktorých každá obsahuje od približne 0,001 do približne 1 g, obyčajne približne 0,1 až približne 500 mg, častejšie približne 1 až približne 50 mg aktívnej zložky. Termín „jednotková lieková forma“ označuje fyzicky diskrétne jednotky vhodné ako jednotkové dávky pre ľudské subjekty a iné cicavce, pričom každá jednotka obsahuje vopred určené množstvo účinnej látky vypočítané na zabezpečenie požadovaného terapeutického účinku v spojení s vhodnou farmaceutickou pomocnou látkou. Vyššie uvedená zlúčenina vzorca (I) sa výhodne používa v nie viac ako 20 hmotnostných percentách farmaceutickej kompozície, výhodnejšie najviac približne 15 hmotnostných percent, pričom zvyšok predstavujú farmaceutický inertné nosiče.
Aktívna zlúčenina je účinná v rámci širokého intervalu dávok a vo všeobecnosti sa podáva vo farmaceutický účinnom množstve. Rozumie sa však, že množstvo zlúčeniny skutočne podanej určí lekár vo svetle relevantných okolností vrátane stavu, ktorý sa má liečiť, vybranej cesty podania, vlastnej podávanej zlúčeniny a jej relatívnej aktivity, veku, hmotnosti a reakcie individuálneho pacienta, závažnosti symptómov pacienta a podobne.
Pri príprave tuhých kompozícií, napríklad tabliet, sa základná aktívna zložka zmieša s farmaceutickou pomocnou látkou, aby sa vytvorila tuhá predformulačná kompozícia obsahujúca homogénnu zmes zlúčeniny podľa predlože96 neho vynálezu. Keď sa tieto predformulačné kompozície označujú ako homogénne, myslí sa tým, že aktívna zložka je dispergovaná rovnomerne v rámci celej kompozície tak, že kompozíciu možno ľahko deliť na rovnako účinné jednotkové liekové formy, napríklad tablety, pilulky a kapsle. Táto tuhá predformulácia sa potom ďalej rozdelí na jednotkové liekové formy typu opísaného vyššie obsahujúce napríklad od 0,1 do približne 500 mg aktívnej zložky podľa predloženého vynálezu. Tablety alebo pilulky podľa predloženého vynálezu možno obaľovať alebo inak kombinovať, aby sa získala lieková forma poskytujúca výhodu predĺženého pôsobenia. Tableta alebo pilulka môže napríklad obsahovať vnútorný dávkovací a vonkajší dávkovací komponent, pričom tento vonkajší komponent je vo forme obálky okolo vnútorného. Tieto dva komponenty môžu byť oddelené enterickou vrstvou, ktorá má odolávať dezintegrácii v žalúdku a umožniť vnútornému komponentu prejsť bez porušenia do duodena, alebo sa uvoľňovať oneskorene. Na také enterické vrstvy alebo povlaky možno použiť rad materiálov, napríklad materiály zahŕňajúce niekoľko polymérnych kyselín a zmesí polymérnych kyselín s takými materiálmi ako šelak, cetylalkohol a acetylcelulóza.
Kvapalné formy, do ktorých možno zahrnúť nové kompozície podľa predloženého vynálezu na podanie orálne alebo injekciou, zahŕňajú vodné roztoky, výhodne ochutené sirupy, vodné alebo olejové suspenzie a ochutené emulzie s jedlými olejmi, napríklad kukuričným olejom, bavlníkovým olejom, sezamovým olejom, kokosovým olejom alebo podzemnicovým olejom, ako aj elixíry a podobné farmaceutické vehikulá.
Kompozície na inhaláciu alebo insufláciu zahŕňajú roztoky a suspenzie vo farmaceutický prijateľných vodných alebo organických rozpúšťadlách alebo ich zmesiach a prášky. Kvapalné alebo tuhé kompozície môžu obsahovať vhodné farmaceutický prijateľné pomocné látky tu opísané. Kompozície sa výhodne podávajú orálnou alebo nazálnou respiračnou cestou kvôli lokálnemu alebo systémovému účinku. Kompozície v rozpúšťadlách výhodne farmaceutický prijateľných možno nebulizovať pomocou inertných plynov. Nebulizované roztoky sa môžu inhalovať priamo z nebulizačného zariadenia, alebo môže byť nebulizačné zariadenie pripojené na tvárovú masku alebo dýchací stroj s prerušovaným pretlakom. Roztokové, suspenzné alebo práškové kompozície možno podávať výhodne orálne alebo nazálne zo zariadení, ktoré dodávajú formuláciu vhodným spôsobom.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce prípravy a príklady sú uvedené, aby umožnili odborníkom jasnejšie pochopiť a praktizovať predložený vynález. Nemali by sa považovať za obmedzenie rozsahu vynálezu, ale len za jeho ilustráciu a predstavenie.
V nižšie uvedených príkladoch majú nasledujúce skratky nasledujúce významy. Pokiaľ nie je uvedené inak, všetky teploty sú v stupňoch Celzia. Ak skratka nie je definovaná, má všeobecne akceptovaný význam.
g gram
mg miligram
min minúta
ml mililiter
mmol milimól
Syntetické príklady
Príklad 1
Intermediát vzorca 1B sa pripravil nasledovne.
\ζ
Bifenyl-2-izokyanát (50 g, 256 mmol) sa rozpustil v 400 ml bezvodého acetonitrilu v 2 1 banke s guľatým dnom pri laboratórnej teplote. Po ochladení na 0 °C pomocou ľadového kúpeľa sa v priebehu 5 minút pridal roztok 4-amino-Nbenzylpiperidínu (48,8 g, 256 mmol) rozpustený v 400 ml bezvodého acetonitrilu. Okamžite sa pozorovalo vytvorenie zrazeniny. Po 15 minútach sa pridalo ďalších 600 ml bezvodého acetonitrilu, aby sa viskózny roztok dal miešať 12 h pri 35 °C. Tuhá látka sa odfiltrovala, premyla studeným acetonitrilom a vysušila vo vákuu, Čím sa získala bezfarebná tuhá látka (100 g, 98 %). Tento materiál bol charakterizovaný pomocou Ή-NMR, ,3C-NMR a MS.
Zlúčenina 1A (20 g, 52 mmol) sa rozpustila v 800 ml zmesi bezvodého metanolu a bezvodého DMF 3:1. Pridal sa vodný HC1 (0,75 ml 37% roztoku,
7,6 mmol) a cez roztok sa 20 minút intenzívne prebublával dusík. Pod prúdom dusíka sa pridal Pd(OH)2 (Pearlmanov katalyzátor, 5 g). Na systém sa nasadil veľký balón obsahujúci H2 a roztok sa nechal miešať 4 dni. Roztok sa pretlačil dvakrát cez vrstvu celitu, aby sa odstránil katalyzátor, a roztok sa odparil dosucha za zníženého tlaku, čím sa získala bezfarebná tuhá látka (13 g, 85 %). Tento materiál bol charakterizovaný pomocou 'H-NMR, 13C-NMR a MS.
Podľa vyššie opísaných postupov, ale s náhradou príslušných východiskových látok, sa pripravili zlúčeniny podľa vynálezu (vzorca (VI)) uvedené v tabuľke A. Ak nie je uvedené inak pre zlúčeniny v tabuľkách A - F, L2 je pripojené na X cez sekundárny nearomatický amín L2.
Tabuľka A
H H
XX
XX (VI)
Zlúčenina L2 Mol. hmotnosť podľa MS
1 A224 411,6
2 A87 488,6
3 A172 517,7
4 A90 514,7
5 A141 607,8
6 A169 517,7
7 A164 517,78
8 A208 451,6
9 A199 467,6
10 A23 534,6
11 A70 542,7
12 A73 542,7
13 A156 605,8
14 A95 511,7
15 Al 15 467,6
16 A156 605,8
100
Zlúčenina L2 Mol. hmotnosť podľa MS
17 A516 487,7
18 A364 511,7
19 A96 ' 485,6
20 A508 537,7
21 A509 537,7
22 A190 505,7
23 (135) 616,8
24 A51 532,7
25 A524 496,7
26 A410 542,7 -
27 A368 516,7
28 A84 515,7
29 A65 516,7
30 A193 548,8
31 A142 604,8
32 A177 556,8
33 A68 515,7
34 A501 529,7
35 A525 574,7
36 A168 554,7
37 A437 604,8
38 A61 536,7
39 A117 480,6
40 A166 542,7
41 78 520,7
42 A49 583,7
43 A367 514,7
44 A526 572,7
45 A229 547,7
46 A239 427,6
47 A179 483,7
101
Zlúčenina L2 Mol. hmotnosť podľa MS
48 A182 437,6
49 A55 467,6
50 A510 514,7
51 A502 502,7
52 A43 551,7
53 A218 518,7
54 A123 494,6
55 A126 538,7
56 A134 534,6
57 A120 480,6
58 A157 517,7
59 A396 533,7
60 A25 569,7
61 A83 559,7
62 A161 469,6
63 All* 571,1
64fr A420 554,7
65 A135 541,7
66 A411 543,7
67 A88 531,7
68 A386 527,7
69 A404 538,7
70 A72 529,7
71 A26 569,8
72 A75 513,7
73 A419 553,7
74 A375 517,7
75 A20 527,7
76 A427 571,7
77 A527 619,8
78 A9 485,6
102
Zlúčenina L2 Mol. hmotnosť podľa MS
79 A520 467,6
80 A19 453,6
81 A513 551,7
82 A10 517,7
83 Al 10 466,6
84 A4 494,6
85 A19 453,6
86 A103 530,7
87 A60 536,7
88 A131 600,7
89 A114 440,6
90 A197 468,6
91 A151 451,6
92 A195 463,6
93 A528 495,7
94 A347 487,7
95 A328 4.67,6
96 A22 526,7
97 A336 480,6
98 A77 585,8
99 A145 452,6
100 A211 550,7
Podľa vyššie opísaných postupov, ale s náhradou príslušných východiskových látok, sa pripravili zlúčeniny podľa vynálezu (vzorca (VII)) uvedené v tabuľke B.
103
Tabuľka B
Zlúčenina L2 Mol. hmotnosť podľa MS
101 A224 395,6
102 A87 472,6
103 A529 381,5
104 A530 533,1
105 A172 501,7
106 A141 591,8
107 A164 501,7
108 A199 451,6
109 A70 526,7
110 A73 526,7
111 A156 589,8
112 A230 521,7
113 A391 515,7
114 A95 495,7
115 A156 589,8
116 A516 471,7
117 A97 495,7
118 A96 469,6
119 A508 521,7
120 A509 521,7
121 A190 489,7
104
Zlúčenina L2 Mol. hmotnosť podľa MS
122 A435 600,8
123 A410 526,7
124 A84 499,7
125 A193 532,8
126 A142 588,8
127 A177 540,8
128 A68 499,7
129 A433 588,8
130 A166 526,7
131 A31 498,7
132 A526 556,7
133 A436 616,1
134 A50 602,1
135 A132 505,7
136 A231 526,5
137 A229 531,7
138 A401 522,1
139 A373 501,7
140 A90 498,7
141 A502 486,7
142 A43 535,7
143 A43® 536,7
144 A576 522,7
145 A374 501,7
146 A17 511,7
147 A21 517,7
148 A83 543,7
149 A531 538,7
150 A125 525,7
151 A210 527,7
152 A88 515,7
153 A78 511,7
105
Zlúčenina L2 Mol. hmotnosť podľa MS
154 A404 522,7
155 A72 513,7
156 A26 553,8
157 A75 497,7
158 A419 537,7
159 A527 . 603,8
160 A520 451,6
161 A513 535,7
162 A164 501,7
163 A4 478,7
164 A521 515,7
165 A60 520,7
166 A522 584,7
167 A192 551,7
168 A122 533,7
169 A109 499,7
170 A383 507,7
171 A395 516,7
172 A503 594,8
173 A528 479,7
174 A99 471,7
175 A22 510,7 -
176 A532 569,8
Podľa vyššie opísaných postupov, ale s náhradou príslušných východiskových látok, sa pripravili zlúčeniny podľa vynálezu (vzorca (VIII)) uvedené v tabuľke C.
106
Tabuľka C
H H
ΓΊ (Vili)
Zlúčenina L2 Mol. hmotnosť podľa MS
177 A508 607,8
178 A509 607,8
179 . A501 599,8
180 A90 584,8
181 A502 572,8
182 A43 621,8
183 A513 621,8
184 A503 681,0
185 A87 558,8
186 A164 587,8
187 A90 584,8
188 A90® 585,8
189 A10 587,8
190 A172 587,8
191 A208 521,7
192 A330 537,8
193 A70 612,9
194 A73 612,9
195 A8 601,8
196 A95 581,8
197 Al 15 537,8 -
107
Zlúčenina L2 Mol. hmotnosť podľa MS
198 A516 557,8
199 A97 581,8
200 A96 555,8
201 A358 575,9
202 A517 687,0
203 A62 612,9
204 A74 586,8
205 A84 585,8
206 A65 586,8
207 A193 618,9
208 A142 674,9
209 A177 626,9
210 A501 585,8
211 A217 644,8
212 A168 624,9
213 A166 612,9
214 A31 584,8
215 , A28 642,9
216 A104 702,3
217 A144 608,2
218 A373 587,8
219 A90® 585,8
220 A43® 622,8
221 A576 608,8
222 A374 587,8
223 A17 597,9
224 A396 603,8
225 A214 625,9
226 A83 629,8
227 A418 622,9
228 A135 611,6
229 A210 613,9
108
Zlúčenina L2 Mol. hmotnosť podľa MS
230 A88 601,8
231 A404 608,8
232 A121 624,8
233 A520 537,8
234 A164 587,8
. 235 A4 564,8
236 A521 601,8
237 A60 606,9
238 A522 670,9
239 A109 585,8
240 A22 596,8
241 A532 655,9
242 A397 604,7
243 A120 550,8
244 A533 509,7
245 A5O5* 626,9
246 A506 598,8
247 A431 659,9
248 A388 597,9
249 A366 583,8
250 A534 578,8
251 A417 622,9
252 A577 575,8
253 A319 536,7
254 A381 593,8
255 A338 550,8
256 A329 537,8
257 A403 608,8
258 A333 549,8
109
Podľa vyššie opísaných postupov, ale s náhradou príslušných východiskových látok, sa pripravili zlúčeniny podľa vynálezu (vzorca (IX)) uvedené v tabuľke D.
Tabuľka D
(IX)
Zlúčenina L2 Mol. hmotnosť podľa MS
259 A508 591,8
260 A509 591,8
261 A501 583,8
262 A510 568,8
263 A502 556,8
264 A43 605,8
265 A512 581,8
266 A513 605,8
267 A503 665,0
268 A223 542,8
269 A224 465,7
272 A535 661,9
273 A536 571,8
274 A537 571,8
275 A306 505,7
276 A580 521,8
277 A578 588,7
110
Zlúčenina L2 Mol. hmotnosť podľa MS
278 A538 596,9
279 A539 596,9
280 A321 : 520,8
281 A156 659,9
282 A400 591,9
283 A8 585,8
284 A363 565,8
285 A359 560,8
286 A324 521,8
287 A 156 659,9
288 A516 541,8
289 A364 565,8
290 A346 539,8
291 A581 559,9
292 A517 671,0
293 A394 586,8
294 A410 596,9
295 A368 570,8
296 A84 569,8
297 A369 570,8
298 A193 602,9
299 A432 658,9
300 A423 610,9
301 A68 569,8
302 A525 628,8
303 A168 608,9
304 A45 658,9
305 A398 590,8
306 Al 17 534,8
307 A166 596,9
308 A378 574,9
309 A198 523,8
111
Zlúčenina L2 Mol. hmotnosť podľa MS
310 A137 534,8
311 A3I6 520,7
312 A339 534,8
313 A322 520',8
314 A352 548,8
315 A430 637,9
316 A3 84 568,8
317 A28 626,9
318 A436 686,3
319 A50 672,2
320 A132 575,8
321 A205 550,8 '
322 A154 566,8
323 A413 601,8
324 A144 592,2
325 A301 481,7
326 A344 537,8
327 A182 491,7
328 A373 571,18
329 A340 535,8
330 A325 521,8
331 . A94 567,8
332 A21.8 572,8
333 A348 548,8
334 A519 588,9
335 A126 592,8
336 A397 588,7
337 A155 571,18
338 A308 507,7
339 A387 581,9
340 A311 521,8
341 A21 587,8
112
Zlúčenina L2 Mol. hmotnosť podľa MS
342 A426 623,9
343 A422 609,9
344 A424 613,8
345 A418 606,9
346 A161 523,7
347 All 625,9
348 A420 608,8
349 A406 595,8
350 A210 597,9
351 A374 585,8
352 A386 581,9
353 A540 592,8
354 A72 583,8
355 A26 623,9
356 A365 567,8
357 A419 607,9
358 A341 535,8
359 A412 599,8
360 A121 608,8
361 A375 571,8
362 A385 581,8
363 A427 625,9
364 A527 674,0
365 A345 539,8
366 A327 521,8
367 A583 507,7
368 A227 673,0
369 A312 511,7
370 A4115 603,8
371 A376 571,8
372 A98 592,8
373 A317 520,7
113
Zlúčenina L2 Mol. hmotnosť podľa MS
374 A4 548,8
375 A165 535,7
376 A380 577,8
377 A541 585,8
378 A584 589,8
379 A311 507,7
380 A521 / 585,8
381 A390 584,9
382 A399 590,9
383 Al 31 654,9
384 A27 495,7
385 A204 548,8
386 A122 603,9
387 A350 548,8
388 A425 617,9
389 A109 569,8
390 A542 664,0
391 Al 14 494,7
392 A331 522,7
393 A235 577,8
394 A543 586,8
395 Al 51 505,8
396 A313 517,7
397 A528 549,9
398 A99 541,8
399 A328 521,8
400 A384 580,8
401 A314 519,8
402 A335 534,8
403 A360 562,2
404 A77 639,9
405 A145 506,7
114
Zlúčenina L2 Mol. hmotnosť podľa MS
406 A71 563,8
407 A124 523,7
408 A377 573,8
409 A416 604,8
410 A329 521,8
411 A43 606,8
412 A307 505,8
413 A397 588,7
414 A337# 534,8
415 A303 493,7
416 A544 610,9
417 A506 582,8
418 A431 643,9
419 A388 . 581,9
420 A366 567,8
421 A523 562,8
422 A545 606,9
423 A577 559,8
424 A319 520,7
425 A381 577,8
426 A351 548,8
427 A338 534,8
428ft A362 563,8
429 A507 477,7
430 A402 592,8
431 A403 592,8
432 A315 519,8
433 A333 533,8
Podľa vyššie opísaných postupov, ale s náhradou príslušných východiskových látok, sa pripravili zlúčeniny podľa vynálezu (vzorca (X)) uvedené v tabuľke E.
115
Tabuľka E
(X)
Zlúčenina L2 Mol. hmotnosť podľa MS
434 A130 525,7
435 A105 521,8
436 A356 571,8
437 A415 617,8
438 A579 585,8
439 A98 606,8
440 . A317 534,8
441 A349 562,8
442 A465 549,8
443 A3 80 591,8
444 A546 599,8
445 A547 548,8
446 A548 587,8
447 A386 676,9
448 A311 521,8
449 A521 599,9
450 A127 490,7
451 A390 598,9
452 A399 604,9-
453 A342 550,8
454 A27 509,7
116
Zlúčenina L2 Mol. hmotnosť podľa MS
455 A549 562,9
456 A550 635,9
457 A238 617,9
458 A350 562,8
459 A425 631,9
460 A109 583,9
461 A114 508,7
462 A331 536,8
463 A551 585,8
464 A235 591,9
465 A395 600,8
466 A13 615,8
467 A552 507,8
468 A151 519,8
469 A313 531,8
470 A35 507,8
471 A99 555,8
472 A328 535,8
473 A22 594,9
474 A314 533,8
475 A336 548,8
476 A228 684,0
477 A360 576,2
478 A145 520,7
479 A302 505,8 '
480 A7I 577,8
481 A553 656,9
482 A124 537,8
483 A554 587,8
484 A416 618,9
485 A555 625,9
486 A556 701,0
117
Zlúčenina L2 Mol. hmotnosť podľa MS
487 A557 716,0
488 A558 638,9
489 A559 624,8
490 A560 ’ 654,0
491 A561 654,0
492 A508 605,8
493 A509 605,8
494 A501 597,9
495 A510 582,8
496 A502 570,8
497 A43 619,9
498 A512 595,8
499 A513 619,9
500 A503 679,0
501 A504 556,8
502 A514 613,9
503 A402 606,9
•504 A403 606,9
505 A397 602,8
506 A337 548,8-
507 A303 507,7
508 A505 624,9
509 A506 596,9
510 A431 658,0
511 A388 595,9
512 A366 581,9
513 A523 576,8
514 A417 620,9
515 A577 573,8
516 A3 19 534,8
517 A381 591,8
513 A351 562,8
118
Zlúčenina L2 Mol. hmotnosť podľa MS
519 A338 548,8
520 A362 577,8
521 A507 491,7
522 A324 535,8
523 A315 533,8
524 A333 547,8
525 A427 718,8
526 A402 685,8
527 A562 506,7
528 A563 506,7
529 A564 520,8
530 A565 731,0
531 A370 585,8
532 A371 585,8
533 A372 585,8
534 A587 519,7
535 A330 535,8
536 A320 534,8
537 A578 602,8
538 A588 548,8
539 A538 610,9
540 A539 610,9
541 A321 534,8
542 A156 674,0'
543 A141 675,9
544 A569 687,0
545 A400 605,9
546 A391 599,9
547 A363 579,8
548 A359 574,9
549 A311 535,8
550 A570 602,9
119
Zlúčenina L2 Mol. hmotnosť podľa MS
551 A515 674,0
552 A178 680,0
553 A364 579,8
554 A346 553,8
555 A358 573,9
556 A517 685,0
557 A571 634,0
558 A51 600,8
559 A64 564,8
560 A67 619,9
561 A62 610,9
562 A180 617,9
563 A74 584,8
564 A84 583,8
565 A65 584,8
566 A193 616,9
567 A432 672,9
568 A200 591,9
569 A177 . 624,9
570 A572 632,0
571 A174 603,9
572 A68 583,8
573 A525 642,9
574 A168 622,9
575 A45 673,0
576 A61 604,8
577 A117 548,8
578 A166 610,9
579 A378 588,9
580 A137 548,8
581 A34 534,8
582 A93 548,8
120
Zlúčenina L2 Mol. hmotnosť podľa MS
583 A59 562,9
584 A585 651,9
585 . A31 582,8
586 A28 640,9
587 A436 700,3
588 A50 686,3
589 A3 675,0
590 A379 589,8
591 A573 610,7
592 A355 564,8
593 A413 615,9
594 A401 606,3
595 A301 495,7
596 A179 551,8
597 A82 551,8
598 A12 585,8
599 A55 535,8
600 A133 607,9
601 A94 581,8
602 A100 570,8
603 A123 562,8
604 A589 606,9
605 A134 602,8
606 A203 548,8
607 A17 595,9
608 A66 535,8
609 A214 623,9
610 A574 627,9
611 A154 585,8
612 A6 636,9
613 AI85 521,8
614 A2 525,7
121
Zlúčenina L2 Mol. hmotnosť podľa MS
615 Al 19 569,8
616 A21 601,8
617 A25 637,9
618 A33 620,9
619 A161 537,8
620 All* 639,9
621 A420 622,9
622 A135 609,9
623 A210 611,9
624 A88 599,9
625 A72 597,9
626 A69 521,8
627 A26 637,9
628 A365 581,9
629 A171 621,9
630 A81 549,8
631 A412 613,9
632 A121 622,9
633 A18 663,9
634 A232 585,8
635 A575 670,0
636 A20 595,8
637 A153 639,9
638 A590 688,0
639 A91 477,7
640 A9 553,8
641 A194 535,8
642 A3 10 521,8
643 A227 687,0
122
Podľa vyššie opísaných postupov, ale s náhradou príslušných východiskových látok, sa pripravili zlúčeniny podľa vynálezu (vzorca (XI)) uvedené v tabuľke F.
Tabuľka F
123
Zlúčenina L2 Mol. hmotnosť podľa MS
270 A224 609,6
271 A87 686,7
Vo vyššie uvedených tabuľkách * znamená, že L2 je pripojené k X cez piperidínový dusík L2; ® znamená, že L2 je pripojené k X cez pyridínový dusík L2, a # znamená, že L2 je pripojené k X cez pyrolidínový dusík L2.
Príklady prípravkov
Príklad 1
Pripravili sa tvrdé želatínové kapsle obsahujúce nasledujúce zložky:
Zložka Množstvo (mg/kapsľa)
Aktívna zložka 30,0
Škrob 305,0
Stearan horečnatý 5,0
Vyššie uvedené zložky sa pomiešajú a plnia do tvrdých želatínových kapslí v 340 mg množstvách.
Príklad 2
Tabletový prípravok sa pripraví pomocou nižšie uvedených zložiek:
Zložka Množstvo (mg/tableta)
Aktívna zložka 25,0
Celulóza, mikrokryštalická 200,0
Koloidný oxid kremičitý 10,0
124
Kyselina stearová 5,0
Komponenty sa zmiešajú a zlisujú do tabliet, pričom každá váži 240 mg.
Príklad 3
Suchý práškový prípravok na inhaláciu sa pripraví z nasledujúcich zložiek:
Zložka Hmotnostné %.
Aktívna zložka 5
Laktóza 95
Aktívna zložka sa zmieša s laktózou a zmes sa pridá do zariadenie na inhaláciu suchého prášku.
Príklad 4
Tablety, ktoré obsahujú po 30 mg aktívnej zložky, sa pripravia nasledovne:
Zložka Množstvo (mg/tableta)
Aktívna zložka 30,0 mg
Škrob 45,0 mg
Mikrokryštalická celulóza 35,0 mg
Polyvinylpyrolidón (ako 10 % roztok v sterilnej vode) 4,0 mg
Nátrium karboxymetylškrob 4,5 mg
Stearan horečnatý 0,5 mg
Mastenec 1,0 mg
Spolu 120 mg
125
Aktívna zložka, škrob a celulóza sa preosejú cez sito (20 ôk na palec podľa normy USA) a dôkladne sa premiešajú. Roztok polyvinylpyrolidónu sa zmieša so získanými práškami, ktoré sa potom preosejú cez sito veľkosti 16 ôk na palec podľa normy USA. Takto vyrobené granuly sa vysušia pri 50 až 60 °C a preosejú sa cez sito veľkosti 16 ôk na palec podľa normy USA. Nátrium karboxymetylškrob, stearan horečnatý a mastenec, ktoré sa vopred osiali na site veľkosti 30 ôk na palec podľa normy USA, sa potom pridajú ku granulám, ktoré sa po pomiešaní lisujú na tabletovacom stroji, čím sa získajú tablety, z ktorých každá váži 120 mg.
Príklad 5
Kapsle obsahujúce po 40 mg liečiva sa vyrobia nasledovne:
Zložka Množstvo (mg/kapsľa)
Aktívna zložka 40,0 mg
Škrob 109,0 mg
Stearan horečnatý 1,0 mg
Spolu 150,0 mg
Účinná zložka, škrob a stearan horečnatý sa zmiešajú, osejú cez sito veľkosti 20 ôk na palec podľa normy USA a plnia sa do tvrdých želatínových kapslí v 150 mg množstvách.
Príklad 6
Supozitóriá, ktoré obsahujú po 25 mg aktívnej zložky, sa vyrobia nasle dovne:
126
Zložka Množstvo
Aktívna zložka 25 mg
Nasýtené glyceridy mastných kyselín do 2 000 mg
Aktívna zložka sa preoseje na site veľkosti 60 ôk na palec podľa normy USA a suspenduje sa v nasýtených glyceridoch mastných kyselín vopred roztavených použitím minimálneho potrebného tepla. Zmes sa potom naleje do formy na supozitóriá s nominálnou kapacitou 2,0 g .a nechá sa vychladnúť.
Príklad 7
Suspenzie obsahujúce po 50 mg liečiva na 5,0 ml dávku sa vyrobia nasledovne:
Zložka Množstvo
Aktívna zložka 50,0 mg
Xantánová guma 4,0 mg
Nátrium karboxymetylcelulóza (H %)
Mikrokryštalická celulóza (89 %) 50,0 mg
Sacharóza 1,75 g
Benzoan sodný 10,0 mg
Príchuť a farbivo q.v. .
Vyčistená voda do 5,0 ml
Aktívna zložka, sacharóza a xantánová guma sa pomiešajú, osejú cez sito veľkosti 10 ôk na palec podľa normy USA a zmiešajú sa s pripraveným roztokom mikrokryštalickej celulózy a nátrium karboxymetylcelulózy vo vode. Benzoan sodný, príchuť a farbivo sa zriedia troškou vody a pridajú sa za miešania.
Potom sa pridá dostatočné množstvo vody, aby sa dosiahol požadovaný objem.
127
Príklad 8
Prípravok možno pripraviť nasledovne:
Zložka Množstvo (mg/kapsľa)
Aktívna zložka 15,0 mg
Škrob 407,0 mg
Stearan horečnatý 3,0 mg
Spolu 425,0 mg
Účinná zložka, škrob a stearan horečnatý sa zmiešajú, osejú cez sito veľkosti 20 ôk na palec podľa normy USA a plnia sa do tvrdých želatínových kapslí v 425,0 mg množstvách.
Príklad 9
Prípravok možno pripraviť nasledovne:
Zložka Množstvo
Aktívna zložka 5,0 mg
Kukuričný olej 1,0 ml
Ďalší výhodný prípravok použitý v spôsoboch podľa predloženého vynálezu využíva zariadenia na transdermálne podávanie („náplasti“). Také transdermálne náplasti možno použiť na zabezpečenie kontinuálnej alebo diskontinuálnej infúzie zlúčenín podľa predloženého vynálezu v kontrolovaných množstvách. Konštrukcia a použitie transdermálnych náplastí na dodávanie farmaceutických prostriedkov je v danej oblasti techniky všeobecne známa. Pozrite napr. patent USA 5,023,252 vydaný 11. júna 1991, ktorý sa týmto celý zahŕňa
128 odkazom. Také náplasti možno konštruovať na kontinuálne, pulzné dodávanie alebo dodávanie farmaceutických prostriedkov podľa potreby.
v
Ďalšie vhodné prípravky na použitie v predloženom vynáleze možno nájsť v Remington's Pharmaceutical Sciences, redigoval E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18. vyd. 1990).
129
Biologické príklady
Príklad 1
Test viazania na muskarínový receptor M2 in vitro
Aktivita viazania na muskarínový receptor M2 pre zlúčeniny podľa vynálezu sa testovala nasledovne.
Bunkové membrány SF9 obsahujúce ľudský muskarínový receptor M2 sa získali od MEN (Boston, MA). V 96-jamkových mikrotitračných platničkách sa pripravilo osem sériových päťnásobných zriedení s testovanou zlúčeninou; najvyššia koncentrácia bola väčšinou 4 μΜ (4 x konečná koncentrácia). Do 100 μΐ zriedenej zlúčeniny sa pridalo 150 μΐ membránového prípravku receptora M3 v PBS/1,0 mM MgCl2/pH 7,4. Pridalo sa 50 μΐ of 3,2 nM 3H-Nmetylskopolamínového rádioligandu. Celkový objem v každej jamke bol potom 300 μΐ. Filtračná platnička sa predblokovala pomocou 0,3 % PEI v priebehu aspoň 15 minút a potom sa premyla dvakrát 200 μΐ PBS. Testovaná platnička sa inkubovala s jemným trepaním pri laboratórnej teplote 1 hodinu. Obsah testovacej platničky sa potom preniesol na filtračnú platničku a premyl trikrát 200 μΐ PBS. Približne 40 μΐ scintilačného kokteilu sa pridalo do každej jamky a platnička sa nechala stáť pri laboratórnej teplote 2 h, na čo sa spočítala pomocou prístroja Packard Topcount NXT. Počítanie sa väčšinou uskutočnilo 1 minútu na jednu jamku pomocou štandardného protokolu pre Packard top counter. Prvotné údaje sa iterovali na štandardnú 4-parametrickú rovnicu uvedenú nižšie a získala sa hodnota IC50.
Y = (a-d)/(l+ (x/c)b) + d, kde
Y = cpm a = celkové viazanie b = sklon c = IC50 x - [zlúčenina] d = nešpecifické viazanie
Zistilo sa, že reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu majú hodnoty pKb väčšie ako 6 a hodnoty IC50 menšie ako približne 50 μΜ.
130
Podobný protokol sa použil na meranie aktivity ľudského muskarínového receptora M(, M3, M4 a M5.
Príklad 2
Test viazania na muskarínový receptor potkanieho srdca in vitro
Aktivita viazania na muskarínový receptor tkaniva (potkanieho srdca) pre zlúčeniny podľa vynálezu sa testovala nasledovne.
Membrány obohatené muskarínovým receptorom boli izolované z celých sŕdc (Pelfreeze Laboratories). Tkanivo potkanieho srdca bolo väčšinou pripravené nasledovne. 25 μΐ ľadovo studeného tlmivého roztoku (20 mM HEPES, 100 mM NaCl/10 mM MgCl2 pri pH 1,5 s kokteilom proteázového inhibítora „Complete“ kúpeného od firmy Boehringer Mannheim sa pridalo do skúmavky „oakridge“. Do skúmavky sa potom pridali 2 g potkanieho srdca (kúpeného od firmy Harlan). Obsah skúmavky sa potom premiestnil do skleného valca „wheaton“ a homogenizoval sa pomocou homogenizátora Polytron (nastavenie 22, 15 sekúnd x 2), potom sa premiestnil späť do skúmavky oakridge a centrifugoval sa 10 minút pri 1500 g. Supernatant sa oddelil a centrifugoval 20 minút pri 45 000 g. Supernatant sa oddelil a peleta sa resuspendovala v 5 ml tlmivého roztoku a premiestnila sa do skleného valca wheaton. Tento materiál sa homogenizoval pomocou skleného teflónového homogenizátora typu Potter so 7 - 8 cyklami. Materiál sa potom premiestnil do skúmavky oakridge a celkový objem sa upravil na 25 ml. Tento materiál sa potom centrifugoval 20 minút pri 45 000 g, peleta sa resuspendovala v 2 ml tlmivého roztoku pomocou 2 cyklov teflónového homogenizátora a uložila sa pri -80 °C až do použitia.
Použil sa podobný protokol ako pri viazaní klonovaného receptora: Pripravilo sa osem sériových päťnásobných zriedení s testovanou zlúčeninou; najvyššia koncentrácia bola väčšinou 4 μΜ (4 x konečná koncentrácia). Do 50 μΐ zriedenej zlúčeniny v 96-jamkovej testovacej platničke sa pridalo vhodné množstvo membrány potkanieho srdca (obyčajne 12,5 μΐ membránového prípravku v
131
87,5 μΐ 20 mM HEPES, 100 mM NaCl/10 mM MgCl2 pri pH 7,5). Množstvo pridanej membrány závisí vo všeobecnosti od výsledkov optimalizácie signálu a pohybuje sa od 6,25 do 12,5 μΐ. Nakoniec sa pridalo 50 μΐ 2,12 nM 3H-Nmetylskopolamínového rádioligandu. Celkový objem v každej jamke bol 200 μΐ. Filtračná platnička sa predblokovala pomocou 0,3 % PEI v priebehu aspoň 15 minút a potom sa premyla dvakrát 200 μΐ PBS. Testovaná platnička sa inkubovala s jemným trepaním pri laboratórnej teplote 1 hodinu. Obsah testovacej platničky sa potom preniesol na filtračnú platničku a premyl trikrát 200 μΐ PBS. Približne 40 μΐ scintilačného kokteilu sa pridalo do každej jamky a platnička sa nechala stáť pri laboratórnej teplote 18 h, na čo sa spočítala pomocou prístroja Packard Topcount NXT. Počítanie sa väčšinou uskutočnilo 1 minútu na jednu jamku pomocou štandardného protokolu pre počítadlo Packard. Dáta sa iterovali na normálne izotermy a extrahovali sa hodnoty pre inhibičné konštanty. Zistilo sa, že reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu majú hodnoty pKb väčšie ako 6 a hodnoty IC50 menšie ako približne 50 μΜ.
Podobný postup sa použil na meranie viazania muskarínového receptora na potkanej podčeľustnej žľaze, potkaňom mechúre, potkanej submandibulárnej žľaze, srdci morčaťa, podčeľustnej žľaze morčaťa, mechúre morčaťa, mechúre morčaťa a submandibulárnej žľaze morčaťa ako aj v podobných ľudských tkanivách.
Príklad 3
Test viazania M3 potkanieho mechúra in vitro
Mechúr pozostával z muskarínových receptorov M2 a M3. Pomer bol väčšinou 4:1 M2:M3. S cieľom zmerať viazanie testovaných zlúčenín na jeden z
M2 alebo M3 sa druhý blokoval reverzibilným ligandom, ktorý sa viaže selektívne na daný receptor. Nasledujúci príklad ilustruje postup pre viazanie mechúra
M3.
132
Membrány z potkanieho mechúra sa pripravili podobne ako pri vyššie uvedenej izolácii srdcovej membrány. Pripravilo sa osem sériových päťnásobných zriedení so zlúčeninou, ktorá sa mala testovať v tlmivom roztoku so zriedenou zlúčeninou (20 mM HEPES/100 mM NaCI/10 mM MgCl2/4 μΜ metoktramínu); najvyššia koncentrácia bola väčšinou 4 μΜ (4 x konečná koncentrácia). Koncentrácia metoktramínu bola dostatočná na blokovanie >99 % receptora M2 v mechúre, ale menej ako 40 % receptora M3 v mechúre. Do 50 μΐ zriedenej zlúčeniny v 96-jamkovej testovacej platničke sa pridalo vhodné množstvo membrány potkanieho srdca (obyčajne 25 μΐ membránového prípravku v 75 μΐ 20 mM HEPES, 100 mM NaCl/10 mM MgCl2 pri pH 7,5). Množstvo pridanej membrány závisí vo všeobecnosti od výsledkov optimalizácie signálu a pohybuje sa od 12,5 do 25. Nakoniec sa pridalo 50 μΐ 2,12 nM 3H-Nmetylskopolamínového rádioligandu v tlmivom roztoku so zriedenou zlúčeninou. Celkový objem v každej jamke bol 200 μΐ. Konečná koncentrácia metoktramínu bola 2 μΜ. Filtračná platnička sa predblokovala pomocou 0,3 % PEI v priebehu aspoň 15 minút a potom sa premyla dvakrát 200 μΐ PBS. Testovaná platnička sa inkubovala s jemným trepaním pri laboratórnej teplote 1 hodinu. Obsah testovacej platničky sa potom preniesol na filtračnú platničku a premyl trikrát 200 μΐ PBS. Približne 40 μΐ scintilačného kokteilu sa pridalo do každej jamky a platnička sa nechala stáť pri laboratórnej teplote 18 h, na čo sa spočítala pomocou prístroja Packard Topcount NXT. Počítanie sa väčšinou uskutočnilo 1 minútu na jednu jamku pomocou štandardného protokolu pre počítadlo Packard. Dáta sa iterovali na normálne izotermy a extrahovali sa hodnoty pre inhibičné konštanty. Zistilo sa, že reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu majú ťiodnoty IC50 menej ako približne 500 μΜ.
Podobný postup sa použil na meranie viazanie na mechúrovom M2, ale v tomto prípade sa použili 2 μΜ Darifenacinu na blokovanie >99 % receptora
M2 ale minima receptora M3.
133
Príklad 4
Test kontrakcie potkanieho mechúra ex vivo
Schopnosť testovanej zlúčeniny inhibovať cholinergicky stimulovanú kontrakciu mechúra sa testovala nasledovne.
Samce potkanov Sprague-Dawley vážiace 250 - 300 g sa usmrtia predávkovaním CO2. Mechúr sa vybral a umiestnil do Petriho misiek obsahujúcich Krebs-Henseleitov roztok pri laboratórnej teplote. Oblasti špičky a klenby mechúra sa zlikvidovali a zvyšné tkanivo sa narezalo na pozdĺžne pásiky (4 z každého potkana). Pásiky sa upevnili do orgánového kúpeľa obsahujúceho KrebsHenseleitov roztok pri 37 °C pod tenziou 0,5 g. Tkanivá sa nechali dosiahnuť rovnováhu v priebehu 60 minút (premytia pri 0, 30 a 60 min). Tenzia sa upravila podľa potreby na 1 g. Pre každé tkanivo sa skonštruovala kumulatívna krivka koncentračnej odozvy na karbachol (10‘8 M až 10'5 M (napr.) v trojnásobných prírastkoch). Tkanivá sa potom premývali každých 5 min v priebehu 30 min a tenzia sa upravila na 1 g. Po ďalších 30 min sa pridal muskarínový antagonista (typicky lxlO'7 M) alebo vehikulum. Tridsať minút po pridaní antagonistu alebo vehikulá sa zostrojila kumulatívna krivka koncentračnej odozvy na karbachol (10’8 M až 10’3 M (napr.)). Dáta z každej krivky koncentračnej odozvy sa vyjadrili ako percento z maximálnej kontrakcie na karbachol. Vypočítali sa hodnoty EC50. Koncentračné pomery sa vypočítali berúc do úvahy akýkoľvek spontánny posun v kontrolnom tkanive. Pre kompetitívnych antagonistov sa hodnota pKb vypočítala pomocou nasledujúcej rovnice:
pKfc _ -log [koncentrácia antagonistul
CR-1
Zistilo sa, že reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu majú hodnoty pKb väčšie ako 5.
134
Príklad 5
Test salivácie potkanov in vivo
Samce potkanov Sprague-Dawley vážiace 250 - 300 g sa anestetizovali pentobarbitalom (60 mg/kg i.p.). Potkany sa umiestnili na vyhrievanú podložku pod 20-stupňovým sklonom. Do úst potkana sa vložil tampón. Muskarínový antagonista alebo vehikulum sa podalo i.v. cez chvostovú žilu. Po 5 min sa podal oxotremorín (0,3 mg/kg) s.c. Tampón sa zlikvidoval a nahradil predváženým tampónom. Sliny sa potom zhromažďovali počas 15 min. Po 15 min sa tampón odvážil a rozdiel v jeho hmotnosti sa použil na výpočet protisekrečnej potencie antagonistov. Dáta sa iterovali na normálne izotermy a extrahovali sa hodnoty ID50.
Príklad 6
Test mechúra in vivo
Samce potkanov Sprague-Dawley vážiace 250 - 300 g sa anestetizovali uretánom (1,3 g/kg i.p.), inaktínom (25 mg/kg, i.p.) a xylazínom (4 mg, i.p.). Krčná (alebo femorálna) žila sa izolovala a ligovala a urobila sa malá incízia v žile distálne voči ligácii. Katéter (hadička micro-Renathane (0,014 mm ID x 0,033 mm OD) naplnený fyziologickým roztokom sa zasunul do žily a upevnil chirurgickou niťou. Trachea sa izolovala a umiestnila do malej dierky medzi dvoma krúžkami. Hadička (1,57 mm ID x 2,08 mm OD) sa zasunula do trachey a uviazala chirurgickou niťou. Incízia sa uzavrela, pričom sa hadička nechala odkrytá. Tracheotómia mala zabrániť, aby sa zviera zadusilo vlastnými slinami po podaní oxotremorínu. Brucho sa oholilo a vyčistilo etanolom. Urobila sa stredová sagitálna incízia v koži a svalových vrstvách dolnej časti brucha. Odhalil sa mechúr a kanyla naplnená fyziologickým roztokom (ihla veľkosti 22 pripojená na tlakový prevodník hadičkou PE 90) sa zasunula do špičky mechúra
135 do najdistálnejšej časti mechúra. Mechúr sa umiestnil späť do peritoneálnej dutiny. Mechúr sa manuálne vyprázdnil odpojením kanyly a ponechaním obsahu vytiecť, kým mechúr nemal priemer približne 1 cm. Incízia sa uzavrela chirurgickou niťou, najprv svalová vrstva, potom koža, aby sa mechúr udržiaval vlhký a teplý. Odhalená časť kanyly na povrch kože sa zašila, aby držala na mieste. Po 15 min sa podal oxotremorín (0,3 mg/kg, s.c., základná hmotnosť). Po 10 min (alebo po stabilizácii pozadia) sa injekčné podala testovaná zlúčenina alebo referenčný štandard v dávke ekvivalentnej 0,005 - 0,01 mg/kg, IV, základná hmotnosť atropínu, ktorý spôsobil 30 - 70 % zníženie intraluminálneho tlaku. Po 5 min sa injektovala vysoká dávka atropínu 0,1 mg/kg i.v., aby sa stanovil skutočný bod 100 % inhibície.
Pri dátovej analýze sa určila odozva oxotremorínu (nulová inhibícia) meraním stredného tlaku 1 minútu pred injekciou antagonistu. Aby sa vyhodnotila inhibícia antagonistu, zmeral sa stredný tlak počnúc 1 minútou a končiac 2 minútami po podaní antagonistu. Ak sa tlak nevyrovnal po 1 minúte, iniciovalo sa čakanie, kým sa stabilizoval a odobrala sa 1-minútová vzorka strednej hodnoty. Napokon, aby sa určil skutočný bod 100 % inhibície, zmeral sa stredný tlak počnúc 1 minútou a končiac 2 minútami po podaní vysokej dávky atropínu. Percentuálnu inhibíciu antagonistom možno určiť pomerom zníženia z nuly na 100 % hodnoty.
. Vzorec je: stredná hodnota oxotremorínu - stredná hodnota liečiva * 100 stredná hodnota oxotremorínu - stredná hodnota atropínu
Okrem toho možno aktivitu zlúčeniny podľa vynálezu na iných tkänivách určiť pomocou skrínovacích protokolov, ktoré sú známe v danej oblasti techniky. Napríklad hodnotenie zvýšenej lokomotorickej aktivity (test na penetráciu CNS) možno uskutočniť podľa opisu Sipos M. L., et al., (1999) Psychopharmacology 147(3):250-256; hodnotenie účinkov zlúčeniny na gastrointestinálnu motilitu možno uskutočniť podľa opisu Macht D. I. a Baiba-Gose J. (1931) J. Am. Pharm. Assoc. 20:558-564; hodnotenie účinkov zlúčeniny na priemer zreničky (midriáza) možno uskutočniť podľa opisu Parry M., Heathcote B. V.
136 (1982) Life Sci 31:1465-1471; a hodnotenie účinku zlúčenín na močový mechúr u psa možno uskutočniť podľa opisu Newgreen D. T., et al. (1996) J. Urol. 155:600A.
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu môžu vykazovať selektivitu pre jedno alebo viacero tkanív oproti iným tkanivám. Napríklad zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré sú užitočné pri liečbe urinárnej inkontinencie, môžu vykazovať vyššiu aktivitu v teste príkladu 6 ako v teste príkladu 5.
Výhodné zlúčeniny užitočné pri liečbe urinárnej inkontinencie a syndrómu dráždivého čreva majú vyššiu antagonistickú aktivitu na receptore M2 ako na receptore M3 alebo iných muskarínových receptoroch.
Výhodné zlúčeniny užitočné pri liečbe nechcenej salivácie majú vyššiu antagonistickú aktivitu na receptore M3 ako na receptore M2 alebo iných muskarínových receptoroch.
Vyššie uvedený vynález bol opísaný podrobnejšie na základe ilustrácií a príkladov na účely jasnosti a pochopenia. Odborníkovi v danej oblasti bude zrejmé, že v rámci rozsahu pripojených nárokov možno robiť zmeny a modifikácie. Treba preto chápať, že vyššie uvedený opis je určený ako ilustratívny a nie obmedzujúci. Rozsah vynálezu by sa preto mal určovať nie s odkazom na vyššie uvedený opis, ale mal by sa určovať vychádzajúc z nasledujúcich pripojených nárokov spolu s plným rozsahom ekvivalentov, ktoré sa vzťahujú, na tieto nároky.
’ J
Všetky patenty, patentové prihlášky a publikácie citované v tejto prihláške sa týmto celé zahŕňajú odkazom na všetky účely rovnako, ako keby každý jednotlivý patent, patentová prihláška alebo publikácia boli tak jednotlivo označené.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina vzorca (la):
    kde:
    A je aryl alebo heteroaryl;
    B je -NRa-, kde Ra je vodík, alkyl, aryl, heteroaryl alebo substituovaný alkyl;
    R1 je vodík alebo alkyl;
    R2 je heteroaryl, alebo je vybrané zo skupiny, ktorú tvoria vzorce (i), (ii) a (iii):
    kde:
    je voliteľná dvojitá väzba;
    nl je celé číslo od 1 do 4;
    138 n2 je celé číslo od 1 do 3;
    V je -CH-, -0-, -S(0)n3-, kde n3 je celé číslo od O do 2; alebo -NR4-, kde R4 je vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, alebo heteroaryl;
    R3 je vodík, alkyl, halogén, amino, substituovaný amino alebo -0Ra, kde Ra je vodík, alkyl alebo acyl;
    R5 je vodík, alkyl, halogén, amino, substituovaný amino, aryl, aralkyl, heteroaralkyl alebo -0Rb, kde Rb je vodík alebo alkyl;
    R6, R7 a R8 sú navzájom nezávisle vodík, halogén, hydroxy, alkoxy, halogénalkoxy, karboxy, alkoxykarbonyl, alkyl voliteľne substituovaný jedným, dvoma alebo troma substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy, karboxy, alkoxykarbonyl, alkyltio, alkylsulfonyl, amino alebo substituovaný amino;
    K je väzba alebo alkylénová skupina;
    K je väzba, -C(0)-, -S(0)n4-, kde n4 je celé číslo od O do 2; alebo alkylénová skupina voliteľne substituovaná hydroxylovou skupinou;
    B je heterocykloamino alebo heteroarylamino;
    R46 je alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl alebo heteroeyklus;
    R47 je alkyl, substituovaný alkyl, aryl, acyl, heteroeyklus alebo -COOR50, kde R50 je alkyl; alebo
    R46 a R47 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria heterocyklus, ktorý je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkoxy, substituovaný alkoxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, substituovaný amino, aminoacyl, aminoacyloxy, oxyaminoacyl, azido, kyano, halogén, hydroxyl, keto, tioketo, karboxyl, karboxylalkyl, tioaryloxy, tioheteroaryloxy, tioheterocyklooxy, tiol,
    139 tioalkoxy, substituovaný tioalkoxy, aryl, aryloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, heterocyklus, heterocyklooxy, hydroxyamino alkoxyamino, nitro, -SOalkyl, -SO-substituovaný alkyl, -SO-aryl, -SO-heteroaryl, -SO2-alkyl, -SO2 -substituovaný alkyl, -SO2-aryl -SO2-heteroaryl, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl a substituovaný alkinyl;
    X je skupina vzorca:
    kde m je celé číslo od 0 do 20;
    Xa je pri každom osobitnom výskyte vybrané zo skupiny, ktorú tvorí -0-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(0)NR-, -C(S)-, -C(S)O-, -C(S)NR- alebo kovalentná väzba;
    Z je pri každom osobitnom výskyte vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkylén, substituovaný alkylén, cykloalkylén, substituovaný cykloalkylén, alkenylén, substituovaný alkenylén, alkinylén, substituovaný alkinylén, cykloalkenylén, substituovaný cykloalkenylén, arylén, heteroarylén, heterocyklén alebo kovalentná väzba;
    Ya a Yb pri každom osobitnom výskyte sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí
    -0-, -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -NR-, -S(0)n-, -C(0)NR’-, -NR'C(O)-, -NR'C(0)NR'-, -NR'C(S)NR'-, -C(=NR')-NR'-, -NR’-C(=NR’)-,
    -0C(0)-NR'-, -NR'-C(0)-0-, -N=C(Xa)-NR'-, -NR’-C(Xa)=N-,
    -P(O)(OR')-O-, -O-P(0)(0R')-, -S(O)nCR'R-, -S(O)n-NR’-, -NR'-S(0)n-,
    -S-S- a kovalentná väzba; kde n je O, 1 alebo 2; a
    R, R' a R sú pri každom osobitnom výskyte vybrané zo skupiny, ktorú tvorí vodík, alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, cyktoalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, aryl, heteroaryl a heterocyklus; s tým, že aspoň jedno z Xa, Ya, Yb alebo Z nie je kovalentná väzba;
    140 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo prekurzor.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde: A je fenyl alebo pyridyl;
    B je -NH-;
    R1 je vodík;
    R2 je pyrolyl, pyridinyl, imidazolyl alebo fenyl;
    K je väzba alebo metylénová skupina;
    K je väzba; a
    B je pyrolidín, piperidín alebo hexahydroazepín.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde zlúčenina má vzorec:
  4. 4. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 3, kde X je alkylén voliteľne substituovaný jednou, dvoma alebo troma hydroxylovými skupinami; alkylén, kde jeden, dva alebo tri atómy uhlíka boli nahradené atómom kyslíka; -alkylénfenylén-alkylén-, kde fenylénový kruh je voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma atómami chlóru alebo fluóru.
    141
  5. 5. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 3, kde X je nonán-1,9-diyl, oktán-l,8-diyl, propán-l,3-diyl, 2-hydroxypropán-l ,3-diyl alebo 5-oxanonán-l,9-diyl.
  6. 6. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 5, kde R46 je 3-piperidinyl, 4-piperidinyl alebo 3-pyrolidiny 1, pričom R46 je voliteľne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkoxy, substituovaný alkoxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, substituovaný amino, aminoacyl, aminoacyloxy, oxyaminoacyl, kyano, halogén, hydroxyl, keto, tioketo, karboxylalkyl, tioaryloxy, tioheteroaryloxy, tioheterocyklooxy, tiol, tioalkoxy, substituovaný tioalkoxy, heterocyklus, heterocyklooxy, hydroxyamino, alkoxyamino, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl a substituovaný alkinyl.
  7. 7. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 5, kde R46 a R47 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria piperidínový alebo pyrolidínový kruh, ktorý je voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkoxy, substituovaný alkoxy, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, substituovaný amino, aminoacyl, aminoacyloxy, oxyaminoacyl, kyano, halogén, hydroxyl, keto, tioketo, karboxylalkyl, tioaryloxy, tioheteroaryloxy, tioheterocyklooxy, tiol, tioalkoxy, substituovaný tioalkoxy, heterocyklus, heterocyklooxy, hydroxyamino, alkoxyamino, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl a substituovaný alkinyl.
  8. 8. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 5, kde R46 a R47 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria aza-crown éter.
    142
  9. 9. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 5, kde R46 a R47 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria skupinu vzorca:
  10. 10. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 5, kde R46 a R47 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria skupinu vzorca:
  11. 11. Farmaceutická kompozícia obsahujúca farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10.
  12. 12. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 na použitie pri medicínskej terapii.
    143
  13. 13. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 pri príprave liečiva na liečbu choroby sprostredkovanej muskarínovým receptorom u cicavca.
  14. 14. Použitie podľa nároku 13, kde chorobou je urinárna inkontinencia, chronická pľúcna obštrukčná choroba, astma, hypersalivácia, kognitívna porucha, rozmazané videnie alebo syndróm dráždivého čreva.
  15. 15. Zlúčenina vzorca:
SK798-2002A 1999-12-07 2000-12-07 Urea compounds having muscarinic receptor antagonist activity SK7982002A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45617099A 1999-12-07 1999-12-07
PCT/US2000/033155 WO2001042213A1 (en) 1999-12-07 2000-12-07 Urea compounds having muscarinic receptor antagonist activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK7982002A3 true SK7982002A3 (en) 2002-12-03

Family

ID=23811737

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK798-2002A SK7982002A3 (en) 1999-12-07 2000-12-07 Urea compounds having muscarinic receptor antagonist activity

Country Status (27)

Country Link
US (3) US6635764B2 (sk)
EP (2) EP1457488B1 (sk)
JP (1) JP2003516391A (sk)
KR (1) KR100748150B1 (sk)
CN (1) CN1271054C (sk)
AT (2) ATE439345T1 (sk)
AU (1) AU782232B2 (sk)
BR (1) BR0015963A (sk)
CA (1) CA2392030C (sk)
CZ (1) CZ20021830A3 (sk)
DE (2) DE60042762D1 (sk)
EA (1) EA006437B1 (sk)
ES (3) ES2243333T3 (sk)
HK (1) HK1049483B (sk)
HR (1) HRP20020574B1 (sk)
HU (1) HUP0203677A2 (sk)
IL (2) IL149289A0 (sk)
IS (1) IS2191B (sk)
MX (1) MXPA02005602A (sk)
NO (1) NO323544B1 (sk)
NZ (1) NZ518722A (sk)
PL (1) PL364922A1 (sk)
SK (1) SK7982002A3 (sk)
UA (1) UA73543C2 (sk)
WO (1) WO2001042213A1 (sk)
YU (1) YU42402A (sk)
ZA (2) ZA200204557B (sk)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA73543C2 (uk) * 1999-12-07 2005-08-15 Тераванс, Інк. Похідні сечовини, фармацевтична композиція та застосування похідного при приготуванні лікарського засобу для лікування захворювання, яке опосередковується мускариновим рецептором
GB0108099D0 (en) * 2001-03-30 2001-05-23 Hoffmann La Roche Aminopiperidine derivatives
US20030236287A1 (en) * 2002-05-03 2003-12-25 Piotrowski David W. Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
AU2002345266B2 (en) 2002-07-08 2009-07-02 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
TW200800953A (en) * 2002-10-30 2008-01-01 Theravance Inc Intermediates for preparing substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine
CN100364990C (zh) * 2002-10-30 2008-01-30 施万制药 取代的4-氨基-1-(吡啶甲基)哌啶和相关化合物
PE20040950A1 (es) * 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
ES2351392T3 (es) * 2003-02-14 2011-02-03 Theravance Inc Derivados bifenilo que tienen actividad agonista de receptores beta2-adrenérgicos y actividad antagonista de receptores muscarínicos.
WO2005089380A2 (en) 2004-03-16 2005-09-29 The Regents Of The University Of California Reducing nephropathy with inhibitors of soluble epoxide hydrolase and epoxyeicosanoids
EP1608319A4 (en) * 2003-04-03 2007-02-28 Univ California IMPROVED HEMMER FOR SOLUBLE EPOXY HYDROLASE
WO2004089898A1 (en) 2003-04-09 2004-10-21 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
US20070021487A1 (en) 2003-04-11 2007-01-25 Mohammad Salman Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2005000826A1 (en) * 2003-06-23 2005-01-06 Cv Therapeutics, Inc. Urea derivatives of piperazines and piperidines as fatty acid oxidation inhibitors
JP2007524641A (ja) * 2003-07-11 2007-08-30 セラヴァンス， インコーポレーテッド 置換４−アミノ−１−ベンジルピペリジン化合物
UY28538A1 (es) * 2003-09-26 2005-04-29 Vertex Pharma Derivados de fenil-piperazina como moduladores de receptores muscarínicos
PE20050973A1 (es) * 2003-10-29 2005-11-19 Theravance Inc Sales de acido naftalen-1,5-disulfonico de un compuesto de 4-amino-1-(piridilmetil)piperidina como antagonistas de receptores muscarinicos
JP4851937B2 (ja) 2003-11-21 2012-01-11 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作動性受容体作動薬活性およびムスカリン受容体拮抗薬活性を有する化合物
WO2005080375A1 (en) * 2004-02-13 2005-09-01 Theravance, Inc. Crystalline form of a biphenyl compound
JP2007528416A (ja) * 2004-03-11 2007-10-11 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なビフェニル化合物
EP1723108A1 (en) * 2004-03-11 2006-11-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2005087739A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
TWI341836B (en) * 2004-03-11 2011-05-11 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2005087734A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
TW200538095A (en) * 2004-03-11 2005-12-01 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2005087736A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7560469B2 (en) * 2004-03-11 2009-07-14 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7618936B2 (en) * 2004-05-21 2009-11-17 The Regents Of The University Of California Methods for treating and diagnosing cancer with WNT inhibitory Factor-1 (WIF-1)
TWI374883B (en) 2004-08-16 2012-10-21 Theravance Inc Crystalline form of a biphenyl compound
EP1833822A2 (en) * 2004-08-16 2007-09-19 Theravance, Inc. Compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US7528253B2 (en) * 2004-08-16 2009-05-05 Theravance, Inc. Compounds having β2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
WO2006045119A2 (en) 2004-10-20 2006-04-27 The Regents Of The University Of California Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
WO2006058294A2 (en) 2004-11-29 2006-06-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
GB0503054D0 (en) * 2005-02-14 2005-03-23 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
WO2006099031A1 (en) * 2005-03-10 2006-09-21 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7629336B2 (en) * 2005-03-10 2009-12-08 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
TWI372749B (en) * 2005-03-10 2012-09-21 Theravance Inc Crystalline forms of a biphenyl compound
US7659403B2 (en) 2005-03-10 2010-02-09 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
TW200714587A (en) * 2005-03-10 2007-04-16 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2006099167A1 (en) * 2005-03-10 2006-09-21 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2006105035A2 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Muscarinic modulators
WO2006138218A1 (en) 2005-06-13 2006-12-28 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8429052B2 (en) * 2005-07-19 2013-04-23 Lincoln National Life Insurance Company Method and system for providing employer-sponsored retirement plan
RU2008119323A (ru) 2005-10-19 2009-11-27 Рэнбакси Лабораториз Лимитед (In) Фармацевтические композиции мускаринового рецептора
GB0602778D0 (en) * 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
US7973055B2 (en) * 2006-03-09 2011-07-05 Theravance, Inc. Crystalline forms of a biphenyl compound
AR059826A1 (es) 2006-03-13 2008-04-30 Univ California Inhibidores de urea conformacionalmente restringidos de epoxido hidrolasa soluble
RU2441868C2 (ru) 2007-02-09 2012-02-10 Астеллас Фарма Инк. Аза-кольцевое соединение с внутренним мостиком
JP2011506477A (ja) * 2007-12-14 2011-03-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリン受容体拮抗薬として有用なアミジン含有化合物
EP2096105A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-02 Laboratorios Almirall, S.A. Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor
CN102405218B (zh) * 2009-04-23 2014-06-04 施万制药 具蕈毒碱受体拮抗剂和β2 肾上腺素受体激动剂活性的二酰胺化合物
US9296693B2 (en) 2010-01-29 2016-03-29 The Regents Of The University Of California Acyl piperidine inhibitors of soluble epoxide hydrolase
RU2013118026A (ru) * 2010-10-20 2014-10-27 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Карбонатные производные для лечения кашля
JP6021616B2 (ja) * 2012-12-04 2016-11-09 株式会社アエタスファルマ ３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体及びそれを含有してなる医薬組成物
KR101514320B1 (ko) 2013-06-14 2015-04-22 재단법인 의약바이오컨버젼스연구단 신규한 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
SG11201610201UA (en) * 2014-06-06 2017-01-27 Astellas Pharma Inc 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof
WO2020086864A1 (en) * 2018-10-24 2020-04-30 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m1
EP3939968A4 (en) * 2019-03-29 2022-12-14 Medicinal Bioconvergence Research Center NOVEL COMPOUND HAVING ANTICANCER ACTIVITY, AND METHOD FOR PRODUCTION THEREOF

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4587046A (en) 1982-05-18 1986-05-06 The Regents Of The University Of California Drug-carrier conjugates
DE3402060A1 (de) 1984-01-21 1985-08-01 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Substituierte 5,11-dihydro-6h-dibenz(b,e)azepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4675326A (en) 1985-05-08 1987-06-23 Gabriel Amitai Bisquaternary antidotes
DK443489D0 (da) 1989-09-08 1989-09-08 Ferrosan As Substituerede urinstofforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
AU663780B2 (en) * 1992-03-31 1995-10-19 Glaxo Group Limited Substituted phenylcarbamates and phenylureas, their preparation and their use as 5-HT antagonists
CA2123728A1 (en) * 1993-05-21 1994-11-22 Noriyoshi Sueda Urea derivatives and their use as acat inhibitors
AU7545894A (en) 1993-09-02 1995-03-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Carbamate derivative and medicine containing the same
WO1995021820A1 (fr) 1994-02-10 1995-08-17 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive du carbamate et composition correspondante
US5691323A (en) 1995-05-12 1997-11-25 Merck & Co., Inc. Muscarine antagonists
EP0863141B1 (en) 1995-10-13 2001-09-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted heteroaromatic derivatives
US6063792A (en) * 1996-07-01 2000-05-16 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating urinary incontinence using enantiomerically enriched (S)-trihexyphenidyl
US6500934B1 (en) 1996-07-24 2002-12-31 Michael Rush Lerner Bivalent agonists for G-protein coupled receptors
PE92198A1 (es) 1996-08-01 1999-01-09 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de 1,4-piperidina disustituida que contienen fluor
US6062766A (en) * 1997-08-04 2000-05-16 Quixote Corporation Raised pavement marker
EP1047691A1 (en) * 1997-12-12 2000-11-02 Smithkline Beecham Plc Quinolinepiperazine and quinolinepiperidine derivatives, their preparation and their use as combined 5-ht1a, 5-ht1b and 5-ht1d receptor antagonists
US6086881A (en) * 1998-05-15 2000-07-11 Children's Medical Center Corp. Spatially aligned conjugated composition having a thioether bond linkage
US6066636A (en) * 1998-06-30 2000-05-23 Schering Corporation Muscarinic antagonists
EP1235802B1 (en) * 1999-12-07 2005-07-13 Theravance, Inc. Carbamate derivatives having muscarinic receptor antagonist activity
UA73543C2 (uk) * 1999-12-07 2005-08-15 Тераванс, Інк. Похідні сечовини, фармацевтична композиція та застосування похідного при приготуванні лікарського засобу для лікування захворювання, яке опосередковується мускариновим рецептором
US20020049152A1 (en) * 2000-06-19 2002-04-25 Zyomyx, Inc. Methods for immobilizing polypeptides

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20020574B1 (en) 2007-12-31
JP2003516391A (ja) 2003-05-13
NO20022683D0 (no) 2002-06-06
ZA200204553B (en) 2003-09-08
US6635764B2 (en) 2003-10-21
PL364922A1 (en) 2004-12-27
CA2392030C (en) 2009-08-18
EA006437B1 (ru) 2005-12-29
KR100748150B1 (ko) 2007-08-09
EP1235803B1 (en) 2004-07-14
HUP0203677A2 (hu) 2003-03-28
ATE271039T1 (de) 2004-07-15
EP1457488B1 (en) 2009-08-12
CN1271054C (zh) 2006-08-23
HRP20020574A2 (en) 2005-08-31
ATE439345T1 (de) 2009-08-15
HK1049483B (zh) 2005-02-18
KR20020058083A (ko) 2002-07-12
EA200200646A1 (ru) 2002-12-26
ES2243333T3 (es) 2005-12-01
DE60012223D1 (de) 2004-08-19
US20040054187A1 (en) 2004-03-18
ZA200204557B (en) 2003-09-08
CN1407970A (zh) 2003-04-02
NZ518722A (en) 2004-03-26
IL149289A0 (en) 2002-11-10
AU1951801A (en) 2001-06-18
IL149289A (en) 2007-05-15
MXPA02005602A (es) 2004-09-10
HK1049483A1 (en) 2003-05-16
ES2225275T3 (es) 2005-03-16
IS2191B (is) 2007-01-15
DE60042762D1 (de) 2009-09-24
CA2392030A1 (en) 2001-06-14
NO323544B1 (no) 2007-06-11
BR0015963A (pt) 2002-08-06
US20040116706A1 (en) 2004-06-17
UA73543C2 (uk) 2005-08-15
DE60012223T2 (de) 2005-08-25
YU42402A (sh) 2006-01-16
AU782232B2 (en) 2005-07-14
EP1457488A1 (en) 2004-09-15
CZ20021830A3 (cs) 2002-10-16
NO20022683L (no) 2002-07-02
US20020049195A1 (en) 2002-04-25
IS6362A (is) 2002-04-26
WO2001042213A1 (en) 2001-06-14
EP1235803A1 (en) 2002-09-04
ES2329785T3 (es) 2009-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK7982002A3 (en) Urea compounds having muscarinic receptor antagonist activity
AU783095B2 (en) Carbamate derivatives having muscarinic receptor antagonist activity
US6693202B1 (en) Muscarinic receptor antagonists
AU763638B2 (en) Muscarinic receptor antagonists
BRPI0617654A2 (pt) composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, métodos para produzir um efeito inibitório de hdac e do ciclo celular (anti-proliferação celular) e para tratar o cáncer em um animal de sangue quente, e, processo para preparar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
PL196053B1 (pl) Pochodne etanosulfonylopiperydyny, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania pochodnych etanosulfonylopiperydyny i ich zastosowanie