JP2007524641A - 置換４−アミノ−１−ベンジルピペリジン化合物 - Google Patents

置換４−アミノ−１−ベンジルピペリジン化合物 Download PDF

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Abstract


本発明は、置換４−アミノ−１−ベンジルピペリジンおよび関連化合物およびその薬学的に受容可能な塩を提供し、これらは、ムスカリンレセプターアンタゴニストとして、有用である。本発明はまた、このような化合物を含有する薬学的組成物；ならびにこのような化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体；ならびにこのような化合物を使用して、ムスカリンレセプターが媒介する疾患（例えば、過敏性膀胱、過敏性腸症候群、喘息および慢性閉塞性肺疾患）を処置するための方法を提供する。

Description

（発明の分野）
本発明は、ムスカリンレセプターアンタゴニストとして有用な置換４−アミノ−１−ベンジルピペリジンおよび関連化合物に関する。本発明はまた、このような化合物を含有する薬学的組成物；ムスカリンレセプターによって媒介される医学的状態を処置するためにこのような化合物を使用する方法；およびこのような化合物を調製するためのプロセスおよび中間体に関する。
（当該技術の状況）
ムスカリンレセプターファミリーは、５つの公知のレセプターサブタイプ（すなわち、Ｍ１レセプター、Ｍ２レセプター、Ｍ３レセプター、Ｍ４レセプターおよびＭ５レセプター）を含み、各レセプターサブタイプは、異なる分布および機能を有する。例えば、平滑筋組織は、典型的には、Ｍ２レセプターサブタイプおよびＭ３レセプターサブタイプの両方を発現し、これらのレセプターは、これらの組織の収縮を媒介するのに役立つ。
結果として、ムスカリンレセプターアンタゴニストとして作用する化合物は、不適切な平滑筋機能（例えば、過敏性膀胱（ＯＡＢ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））に関連した種々の医学的状態を処置するのに有用であることが知られている。これらの平滑筋機能障害は、社会において非常に流行しており、その結果、莫大な経済的負担が生じる。例えば、米国だけでも、推定で３０００万人（主として、女性および高齢者）が、過敏性膀胱に罹患しており、毎年、この状態を処置するのに、約１００億ドルが費やされている。さらに重要なことには、これらの障害を罹った患者の生活の質および自尊心は、しばしば、著しく損ねられている。
最近まで、ムスカリンレセプターアンタゴニストとして作用する殆どの化合物は、種々のムスカリンレセプターサブタイプに対して、比較的非選択的であった。結果として、このような化合物は、しばしば、不快な副作用（例えば、口内乾燥、便秘、視力障害または認知的副作用）を生じていた。これらの副作用のうちで最も一般的なものは、口内乾燥であり、これは、唾液腺におけるＭ３レセプターの阻害が原因である。この口内乾燥副作用は、しばしば、非常に重篤であり、過敏性膀胱の処置を受けている患者の推定で８０〜８５パーセントが６ヶ月以内に投薬を中断し、結果として、彼らの状態は未処置となっている。
従って、新規ムスカリンレセプターアンタゴニストが必要とされている。特に、Ｍ３レセプターと比べてＭ２レセプターを選択的に阻害する新規ムスカリンレセプターアンタゴニストが必要とされている。このような化合物は、Ｍ３レセプターサブタイプが主に媒介する口内乾燥、便秘および視力障害の副作用をなくすか少なくしつつ、Ｍ２レセプターサブタイプおよびＭ３レセプターサブタイプが媒介する平滑筋障害（例えば、過敏性膀胱）を処置するのに特に有効であると予想されている。
（発明の要旨）
本発明は、ムスカリンレセプターアンタゴニストとして有用な新規置換４−アミノ−１−ベンジルピペリジンおよび関連化合物を提供する。本発明の化合物は、他の特性のうちで、Ｍ２レセプター活性の強力な阻害剤であることが発見されている。さらに、本発明の化合物は、Ｍ３レセプターサブタイプと比べてＭ２レセプターサブタイプに対する驚くべき予想外の選択性を有することが発見されている。
従って、１つの組成物局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を提供する：
Figure 2007524641
 ここで、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、別個に、ＣＨおよびＣＲ４からなる群から選択される；
Ｒ１は、式（ａ）の基である：
Figure 2007524641
 ここで、式（ａ）の各−ＣＨ２−基、および式Ｉの該ピペリジン窒素原子とＷ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環との間の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｃ１〜２アルキルおよびフルオロからなる群から選択される；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｒ５および−（ＣＨ２）Ｘ−Ｒ６からなる群から選択される；ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている；
各Ｒ３は、別個に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｒ７および−（ＣＨ２）ｙ−Ｒ８からなる群から選択される；ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびシクロアルキル基は、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている；
各Ｒ４は、別個に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＲ３およびハロからなる群から選択される；または２個の隣接したＲ４基は、結合して、Ｃ３〜６アルキレン、−Ｏ−（Ｃ２〜４アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−、−（Ｏ）Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−を形成する；またはＺがＣＲ４のとき、−ＯＲ３およびＲ４は、結合して、−Ｏ−（Ｃ２〜５アルキレン）−または−Ｏ−（Ｃ１〜５アルキレン）−Ｏ−を形成する；ここで、各アルキル基、アルキレン基、アルケニル基、アルキニル基およびシクロアルキル基は、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている；
各Ｒ５およびＲ７は、別個に、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜１０アリール）、Ｃ２〜９ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜９ヘテロアリール）およびＣ３〜６複素環からなる群から選択される；ここで、該シクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている；そして該アリール基、ヘテロアリール基および複素環基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択され、そして該アリール基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、フェニル基で置換されており、ここで、該フェニル基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；
各Ｒ６およびＲ８は、別個に、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜９ヘテロアリールおよびＣ３〜６複素環からなる群から選択される；ここで、該シクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており、そして該アリール基、ヘテロアリール基および複素環基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；
各Ｒ９は、別個に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ２〜９ヘテロアリールからなる群から選択される；ここで、該アルキル基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている；そして該アリール基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；
各ＲａおよびＲｂは、別個に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆおよび−ＮＲｇＲｈからなる群から選択される；または２個の隣接したＲａ基または２個の隣接したＲｂ基は、結合して、Ｃ３〜６アルキレン、−（Ｃ２〜４アルキレン）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−を形成する；ここで、各アルキル基、アルキレン基、アルケニル基、アルキニル基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている；
各ＲｃおよびＲｄは、別個に、Ｃ１〜４アルキルおよびフルオロからなる群から選択される；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている；
各Ｒｅは、別個に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜９ヘテロアリール、Ｃ３〜６複素環、−ＣＨ２−Ｒｉおよび−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒｊからなる群から選択される；または両方のＲｅ基は、それらが結合する窒素原子と共に結合して、Ｃ３〜６複素環を形成する；ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびシクロアルキル基は、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている；そして各アリール基、ヘテロアリール基および複素環基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；
各Ｒｆは、別個に、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される；ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている；
各ＲｇおよびＲｈは、別個に、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される；またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合する窒素原子と結合して、Ｃ３〜６複素環を形成する；ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており、そして該複素環基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｃ１〜４アルキルおよびフルオロから選択される；
各Ｒｉは、別個に、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜９ヘテロアリールおよびＣ３〜６複素環からなる群から選択される；ここで、該アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基および複素環基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；
各Ｒｊは、別個に、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜９ヘテロアリール、Ｃ３〜６複素環、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｏ（Ｃ２〜９ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｓ（Ｃ２〜９ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜９ヘテロアリール）および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２〜９ヘテロアリール）からなる群から選択される；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている；そして各アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基および複素環基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；
各Ｒｋは、別個に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シアノ、ハロ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆおよび−ＮＲｇＲｈからなる群から選択される；または２個の隣接するＲｋ基は、結合して、Ｃ３〜６アルキレン、−（Ｃ２〜４アルキレン）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−を形成する；ここで、各アルキル基、アルキレン基、アルケニル基およびアルキニル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている；
ａは、２〜７の整数である；
ｂは、０または１である；
ｃは、２〜７の整数である；但し、ａ＋ｂ＋ｃは、７、８または９に等しい；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜３の整数である；
ｐは、１または２である；
ｑは、０〜４の整数である；
ｒは、０〜４の整数である；
ｘは、２〜４の整数である；
ｙは、２〜４の整数である。
別の組成物局面おいて、本発明は、式ＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する：
Figure 2007524641
 ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書中で定義したとおりである。
さらに別の組成物局面において、本発明は、式ＩＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する：
Figure 2007524641
 ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書中で定義したとおりである。
別の組成物局面において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアと式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量とを含有する薬学的組成物を提供する。
本発明の化合物は、ムスカリンレセプターアンタゴニストである。従って、１つの方法局面において、本発明は、ムスカリンレセプターアンタゴニストでの処置によって軽減される医学的状態を有する哺乳動物を処置する方法を提供し、この方法は、該哺乳動物に、薬学的に受容可能なキャリアと式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体とを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
本発明の化合物はまた、研究手段として、すなわち、生体系または試料を研究するか、あるいは新規ムスカリンレセプターアンタゴニストを発見するために使用され得る。従って、別の方法局面において、本発明は、生体系または試料においてムスカリンレセプターをアンタゴナイズする方法に関し、この方法は、ムスカリンレセプターを含有する生体系または試料を、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体のムスカリンレセプターアンタゴナイズ量と接触させる工程を包含する。
本発明はまた、式Ｉの化合物またはそれらの塩を調製するプロセスに関する。従って、別の方法局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはそれらの塩または立体異性体または保護誘導体を調製するプロセスを提供する；該プロセスは、以下の工程を包含する：式ＩＶの化合物またはそれらの塩または立体異性体または保護誘導体：
Figure 2007524641
 と式Ｖの化合物またはそれらの塩または立体異性体または保護誘導体：
Figure 2007524641
 ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｄ、ｒ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、本明細書中で定義したとおりである；と還元剤とを反応させて、式Ｉの化合物またはそれらの塩または立体異性体または保護誘導体を提供する工程。
特定の実施形態において、上記プロセスは、さらに、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程を包含する。本発明はまた、本明細書中で記述した他のプロセス；および本明細書中で記述したプロセスのいずれかにより調製される生成物に関する。
本発明はまた、治療における使用または医薬として使用するための式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する。
さらに、本発明は、医薬の製造（特に、ムスカリンレセプターアンタゴニストでの処置により軽減される医学的状態（例えば、過敏性膀胱）を処置するための医薬の製造）のための式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の使用に関する。
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの新規置換４−アミノ−１−ベンジルピペリジンおよび関連する化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を提供する。これらの化合物は、１個またはそれ以上のキラル中心を含み得、このようなキラル中心が存在している場合、本発明は、特に明記しない限り、ラセミ混合物；純粋な立体異性体（すなわち、個々の鏡像異性体またはジアステレオマー）；およびこのような異性体の立体異性体に富んだ混合物に関する。特定の立体異性体が示されている場合、特に明記しない限り、本発明の組成物中において、少量の他の立体異性体が存在し得る（このような他の異性体の存在によって、該組成物の有用性が全体として損なわれないという条件で）ことが当業者に理解できる。
本発明の化合物はまた、数個の塩基性基（例えば、アミノ基）を含有し、従って、式Ｉの化合物は、種々の塩形状で存在し得る。このような塩の全ての形状は、本発明の範囲内に含まれる。また、本発明の範囲内には、式Ｉの化合物またはその塩の薬学的に受容可能な溶媒和物も含まれる。
さらに、式Ｉの化合物の全てのシス−トランスまたはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）および互変異性形状は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物を記述するのに使用される命名法は、以下の代表的な例で示される。４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジンとの名称は、次式の化合物を示す：
Figure 2007524641
 この化合物はまた、以下のようにＡｕｔｏＮｏｍ（ＭＤＬ，Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して、命名できる：２−［（Ｓ）−１−（７−｛［１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］メチルアミノ｝ヘプチル）ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセトアミド。
（代表的な実施形態）
以下の置換基および値は、本発明の種々の局面の代表的な例および実施形態を提供することを目的としている。これらの代表的な値は、このような局面および実施形態をさらに規定することを目的とし、他の実施形態を除外したり本発明の範囲を限定するつもりはない。このことに関して、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特に明記しない限り、決して、他の値または置換基を本発明から除外するつもりはない。
本発明の化合物において、Ｒ１は、式−（ＣＨ２）ａ−（Ｏ）ｂ−（ＣＨ２）ｃ−の基であり、ここで、ａ、ｂおよびｃは、本明細書中で定義したとおりである。１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ａ＋ｃ−であり、すなわち、この場合、ｂは、０であり、そしてａおよびｃは、本明細書中で定義したとおりである。他の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり、すなわち、この場合、ｂは、１であり、そしてａおよびｃは、本明細書中で定義したとおりである。
好ましいＲ１基としては、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）４−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）４−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−Ｏ−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）５−Ｏ−（ＣＨ２）３−および−（ＣＨ２）６−Ｏ−（ＣＨ２）２−が挙げられる。
特に好ましいＲ１基としては、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）３−および−（ＣＨ２）４−Ｏ−（ＣＨ２）４−が挙げられる。とりわけ好ましいＲ１基は、−（ＣＨ２）７−および−（ＣＨ２）４−Ｏ−（ＣＨ２）４−である。
Ｒ１において、各−ＣＨ２−基は、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、該置換基は、メチル、エチルおよびフルオロからなる群から選択され、ここで、該メチル基およびエチル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている。代表的な置換基としては、フルオロ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルなどが挙げられる。
好ましい実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキルである；さらに好ましくは、Ｒ２は、Ｃ２〜３アルキルである；ここで、該アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている。この実施形態の特に好ましいＲ２基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルである。とりわけ好ましいＲ２基は、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルである。
他の好ましい実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｒ５であり、ここで、Ｒ５は、本明細書中で定義されていた通りである。この実施形態において、Ｒ２（すなわち、−ＣＨ２−Ｒ５）は、好ましくは、以下からなる群から選択される：
（ａ）−ＣＨ２−（Ｃ３〜５シクロアルキル）；さらに好ましくは、−ＣＨ２−（Ｃ３シクロアルキル）；ここで、該シクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている；
（ｂ）−ＣＨ２−（フェニル）、すなわち、ベンジルであって、ここで、該フェニル基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；好ましくは、１個または２個の置換基（好ましくは、１個の置換基）は、以下からなる群から選択される：Ｃ１〜４アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている；
（ｃ）−ＣＨ２−（ナフチル）；ここで、該ナフチル基（すなわち、１−ナフチル基または２−ナフチル基）は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；好ましくは、１個または２個の置換基（好ましくは、１個の置換基）は、以下からなる群から選択される：Ｃ１〜４アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている；
（ｄ）−ＣＨ２−（ビフェニル）であって、ここで、該ビフェニル基（すなわち、１，２−ビフェニル基、１，３−ビフェニル基または１，４−ビフェニル基）の各フェニル環は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；好ましくは、１個または２個の置換基（好ましくは、１個の置換基）は、以下からなる群から選択される：Ｃ１〜４アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている；
（ｅ）−ＣＨ２−（ピリジル）；ここで、該ピリジル基（すなわち、２−ピリジル基、３−ピリジル基または４−ピリジル基）は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；好ましくは、１個または２個の置換基（好ましくは、１個の置換基）は、以下からなる群から選択される：Ｃ１〜４アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている；そして
（ｆ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−（フェニル）（すなわち、フェナシル）であって、ここで、該フェナシル基の該フェニル環は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；好ましくは、１個または２個の置換基（好ましくは、１個の置換基）は、以下からなる群から選択される：Ｃ１〜４アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている。
この実施形態で特に好ましいＲ２基としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルおよびシクロペンチルメチル；およびベンジル、４−シアノベンジル、４−メチルベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、４−ジフルオロメトキシベンジル、４−チオメトキシベンジル、４−メタンスルホニルベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、４−フェニルベンジル、ピリジル−２−イルメチル、ピリド−３−イルメチル、ナフト−２−イルメチル、３−シアノフェナシルおよび３，４−エチレンジオキシフェナシルが挙げられる。
さらに他の好ましい実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ６であり、ここで、ｘは、２、３または４であり；好ましくは、２または３である。この実施形態において、Ｒ２（すなわち、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ６）は、好ましくは、以下からなる群から選択される：
（ａ）−（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ；
（ｂ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）；さらに好ましくは、−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）；さらにより好ましくは、−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）；ここで、該アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている；
（ｃ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）または−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）；さらに好ましくは、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｃ１〜３アルキル）、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）または−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜３アルキル）；さらにより好ましくは、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｃ１〜２アルキル）、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜２アルキル）または−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜２アルキル）；ここで、該アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている；
（ｄ）−（ＣＨ２）ｘ−（フェニル）（例えば、フェネチル）であって、ここで、該フェニル基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；好ましくは、１個または２個の置換基（好ましくは、１個の置換基）は、以下からなる群から選択される：Ｃ１〜４アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている；
（ｅ）−（ＣＨ２）ｘ−（Ｏ−フェニル）であって、ここで、該フェニル基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；好ましくは、１個または２個の置換基（好ましくは、１個の置換基）は、以下からなる群から選択される：Ｃ１〜４アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている；
（ｆ）−（ＣＨ２）ｘ−（ナフチル）であって、ここで、該ナフチル基（すなわち、１−ナフチル基または２−ナフチル基）は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；好ましくは、１個または２個の置換基（好ましくは、１個の置換基）は、以下からなる群から選択される：Ｃ１〜４アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている；そして
（ｇ）−（ＣＨ２）ｘ−（インドリル）であって、ここで、該インドリル基（すなわち、２−インドリル基または３−インドリル基）は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；好ましくは、１個または２個の置換基（好ましくは、１個の置換基）は、以下からなる群から選択される：Ｃ１〜４アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている。
この実施形態に好ましいＲ２基には、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−（メチルチオ）エチル、２−エトキシエチル、２−（エチルチオ）エチル、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル、２−フェネチル、２−（ナフト−１−イル）エチル、２−（インドール−３−イル）エチル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、３−フェニルプロピルおよび３−フェノキシプロピルが挙げられる。
好ましい実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３〜５アルキル）、−ＣＨ２−（Ｃ３〜５シクロアルキル）、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）である。
さらに好ましくは、Ｒ２は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチルまたは２−ヒドロキシエチルである。
好ましくは、各Ｒ３は、別個に、水素、Ｃ１〜４アルキル、シクロプロピルメチルおよび２−ヒドロキシエチルからなる群から選択される；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている。さらに好ましくは、各Ｒ３は、水素またはＣ１〜４アルキルである；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜４個のフルオロ置換基で置換されている。さらにより好ましくは、各Ｒ３は、別個に、Ｃ１〜３アルキルであり、該アルキルは、必要に応じて、１個〜４個のフルオロ置換基で置換されている。さらにより好ましくは、各Ｒ３は、メチルである。
特に好ましいＲ３基には、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、１，１，３−トリフルオロプロパ−２−イルおよび１，１，３，３−テトラフルオロプロパ−２−イルが挙げられる。
好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲ３およびハロからなる群から選択される；ここで、Ｒ３は、その好ましい実施形態を含めて、本明細書中で定義したとおりであり、ここで、このアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている。さらに好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ３、フルオロおよびクロロである；ここで、該アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている。さらにより好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１〜２アルキル、−ＯＲ３、フルオロまたはクロロである。さらにより好ましくは、Ｒ４は、メチル、−ＯＲ３、フルオロまたはクロロである。好ましい実施形態では、Ｒ４は、−ＯＲ３である。
本発明の別の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、以下のように定義される：
（ａ）Ｗは、ＣＲ４である；Ｘは、ＣＨである；Ｙは、ＣＨである；そしてＺは、ＣＨである；
（ｂ）Ｗは、ＣＨである；Ｘは、ＣＲ４である；Ｙは、ＣＨである；そして、Ｚは、ＣＨである；
（ｃ）Ｗは、ＣＨである；Ｘは、ＣＨである；Ｙは、ＣＲ４である；そしてＺは、ＣＨである；
（ｄ）Ｗは、ＣＨである；Ｘは、ＣＨである；Ｙは、ＣＨである；そしてＺは、ＣＲ４である；または
（ｅ）Ｗは、ＣＲ４である；Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つは、ＣＲ４であり、そしてその他は、ＣＨである。
あるいは、ＷおよびＹがＣＲ４である場合、２つの隣接するＲ４基は、結合されて−（Ｏ）Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成し得る。この実施形態において、ＹおよびＺは、好ましくは、ＣＨである（すなわち、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺならびに−（Ｏ）Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−基を含む環は、好ましくは、式：
Figure 2007524641
 の２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル（すなわち、クマリン）環系を形成する）。
式Ｉの化合物では、そのピペリジン窒素原子ならびにＷ、Ｘ、ＹおよびＺを含有するフェニル環に結合される−ＣＨ２−基は、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、この置換基は、メチル、エチルおよびフルオロからなる群から選択され、ここで、このメチルおよびエチル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている。代表的な置換基には、フルオロ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルなどが挙げられる。
存在するとき、各ＲａまたはＲｂは、好ましくは、別個に、Ｃ１〜４アルキル、フルオロ、クロロおよび−ＯＲｆからなる群から選択される；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている。さらに好ましくは、各ＲａおよびＲｂは、Ｃ１〜２アルキルまたはフルオロである。特に好ましいＲａ基およびＲｂ基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシが挙げられる。
存在するとき、各ＲｃまたはＲｄは、好ましくは、別個に、Ｃ１〜２アルキルおよびフルオロからなる群から選択される；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている。２個のＲｃ置換基またはＲｄ置換基が存在しているとき、それらは、同一または異なる炭素原子上にあり得る。特に好ましいＲｃ基およびＲｄ基には、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびフルオロが挙げられる。
好ましくは、各Ｒｅは、別個に、水素またはＣ１〜４アルキルである。さらに好ましくは、各Ｒｅは、別個に、水素またはＣ１〜２アルキルである。さらにより好ましくは、各Ｒｅは、水素である。特に好ましいＲｅ基には、水素、メチルおよびエチルが挙げられる。
あるいは、両方のＲｅ基は、それらが結合する窒素原子と一緒に結合して、Ｃ５〜６複素環を形成し、この複素環は、必要に応じて、窒素、酸素または硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する。特に好ましい複素環には、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イルおよびチオモルホリン−４−イルが挙げられる。
好ましくは、各Ｒｉは、別個に、フェニルである；ここで、各フェニル基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、この置換基は、別個に、Ｒｋから選択される。
好ましくは、各Ｒｊは、別個に、フェニル、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）からなる群から選択される；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている；そして各フェニル基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基の置換基で置換されており、この置換基は、別個に、Ｒｋから選択される。
好ましくは、ｍは、０、１または２である；さらに好ましくは、ｍは、０または１である；さらにより好ましくは、ｍは、０である。
好ましくは、ｎは、０、１または２である；さらに好ましくは、ｎは、０または１である；さらにより好ましくは、ｎは、０である。
好ましくは、ｐは、１である。
ｐが１のとき、すなわち、ｐで規定される環がピロリジン環であるとき、１つの実施形態では、このピロリジン環の３位の立体中心（すなわち、１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル基を備えた炭素原子）は、好ましくは、（Ｓ）の立体化学を有する。他の好ましい実施形態では、この立体中心は、（Ｒ）の立体化学を有する。
好ましくは、ｑは、０である。
好ましくは、ｒは、０である。
好ましくは、ｘは、２または３である。
好ましくは、ｙは、２または３である。
化合物の好ましい群は、式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体である：ここで、Ｒ１は、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−または−（ＣＨ２）９−である；Ｒ３は、メチルである；Ｗは、ＣＲ４であって、ここで、Ｒ４は、−ＯＣＨ３である；Ｘは、ＣＨである；Ｙは、ＣＨである；Ｚは、ＣＨである；両方のＲｅは、水素である；ｍ、ｎ、ｑおよびｒは、０である；ｐは、１である；そしてＲ２は、その好ましい実施形態を含めて、本明細書中で定義されている。
化合物の別の好ましい群は、式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体である：ここで、Ｒ１は、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−または−（ＣＨ２）９−である；Ｒ２は、イソプロピルである；Ｗは、ＣＲ４であって、ここで、Ｒ４は、−ＯＲ３である；Ｘは、ＣＨである；Ｙは、ＣＨである；Ｚは、ＣＨである；両方のＲｅは、水素である；ｍ、ｎ、ｑおよびｒは、０である；ｐは、１である；そしてＲ３は、その好ましい実施形態を含めて、本明細書中で定義されている。
化合物のさらに別の好ましい群は、式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または立体異性体である：ここで、Ｒ２は、イソプロピルである；Ｒ３は、メチルである；Ｗは、ＣＲ４であって、ここで、Ｒ４は、−ＯＣＨ３である；Ｘは、ＣＨである；Ｙは、ＣＨである；Ｚは、ＣＨである；両方のＲｅは、水素である；ｍ、ｎ、ｑおよびｒは、０である；ｐは、１である；そしてＲ１は、その好ましい実施形態を含めて、本明細書中で定義されている。
化合物のさらに別の好ましい群は、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物である；ここで、Ｒ１は、−（ＣＨ２）７−または−（ＣＨ２）４−Ｏ−（ＣＨ２）４−である；Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルからなる群より選択される；そして各Ｒ３は、別個に、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、１，１，３−トリフルオロプロパ−２−イルおよび１，１，３，３−テトラフルオロプロパ−２−イルからなる群より選択される。
化合物の別の好ましい群は、式ＩＸの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体である：
Figure 2007524641
 ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、表Ｉで定義したとおりであり、そして各Ｒｅは、表Ｉにおいて特に明記しない限り、水素である。
Figure 2007524641
Figure 2007524641
Figure 2007524641
Figure 2007524641
Figure 2007524641
Figure 2007524641
Figure 2007524641
Figure 2007524641
Figure 2007524641
 １化合物１０６において、−ＣＨ２−基（Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含む環に隣接する）は、メチル基で置換されている。
（定義）
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記述するとき、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有する。
「アルキル」との用語は、一価飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得るものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルキル基は、典型的には、１個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキル基には、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
「アルキレン」との用語は、二価飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得るものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルキレン基は、典型的には、１個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキレン基には、例として、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどが挙げられる。
「アルケニル」との用語は、一価不飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得、そして少なくとも１個、典型的には、１個、２個または３個の炭素−炭素二重結合を有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルキニル基は、典型的には、２個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルケニル基には、例として、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブタ−２−エニル、ｎ−ヘキサ−３−エニルなどが挙げられる。
「アルキニル」との用語は、一価不飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得、そして少なくとも１個、典型的には、１個、２個または３個の炭素−炭素三重結合を有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルケニル基は、典型的には、２個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基には、例として、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブタ−２−イニル、ｎ−ヘキサ−３−イニルなどが挙げられる。
「アリール」との用語は、単環（すなわち、フェニル）または縮合環（すなわち、ナフタレン）を有する一価芳香族炭化水素を意味する。特に明記しない限り、このようなアリール基は、典型的には、６個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアリール基には、例として、フェニルおよびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イルなどが挙げられる。
「シクロアルキル」との用語は、一価飽和炭素環式炭化水素基を意味する。特に明記しない限り、このようなシクロアルキル基は、典型的には、３個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
「ハロ」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
「ヘテロアリール」との用語は、一価芳香族基であって、単環または２つの縮合環を有し、そして環内に、窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（典型的には、１個〜３個のヘテロ原子）を含有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなヘテロアリール基は、典型的には、全部で５個〜１０個の環原子を含有する。代表的なヘテロアリール基には、例として、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどの一価種が挙げられ、この場合、その結合点は、任意の利用できる炭素環原子または窒素環原子である。
「ヘテロシクリル」または「複素環」との用語は、一価の飽和基または不飽和（非芳香族）基であって、単環または複数の縮合環を有し、そして環内に、窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１個ヘテロ原子（典型的には、１個〜３個のヘテロ原子）を含有するものを意味する。特に明記しない限り、このような複素環基は、典型的には、全部で２個〜９個の環炭素原子を含有する。代表的な複素環基には、例として、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、３−ピロリンなどの一価種が挙げられ、この場合、その結合点は、任意の利用できる炭素環原子または窒素環原子である。
「過活動膀胱」または「ＯＡＢ」との用語は、排尿衝動、尿失禁、排尿頻度の増加および／または夜間の排尿などにより症候に関して特徴付けられる状態を意味する。「排尿衝動」との用語は、膀胱を空にする強く急激な欲求を意味する。
「薬学的に受容可能な塩」との用語は、患者（例えば、哺乳動物）への投与が受容可能な塩（例えば、所与の投薬レジメンに対して受容可能な哺乳動物安全性を有する塩）を意味する。このような塩は、薬学的に受容可能な無機塩基または有機塩基および薬学的に受容可能な無機酸または有機酸から誘導され得る。薬学的に受容可能な無機塩基から誘導される塩には、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、三価マンガン、二価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が好ましい。薬学的に受容可能な有機塩基から誘導される塩には、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン（置換アミン、環状アミンおよび天然に存在するアミンなどを含む）が挙げられ、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなとが挙げられる。薬学的に受容可能な酸から誘導される塩には、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エジシル酸（ｅｄｉｓｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルコロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロト酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キナホ酸（ｘｉｎａｆｏｉｃ ａｃｉｄ）などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、マレイン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、リン酸、硫酸および酒石酸は、特に好ましい。
「それらの塩」との用語は、酸の水素をカチオン（例えば、金属カチオンまたは有機カチオンなど）で置き換えたときに形成される化合物を意味する。好ましくは、この塩は、薬学的に受容可能な塩であるが、このことは、患者への投与が意図されない中間体化合物の塩には、必要ではない。
「溶媒和物」との用語は、溶質（すなわち、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩）の１個またはそれ以上の分子と、溶媒の１個またはそれ以上の分子とにより形成された錯体または凝集体を意味する。このような溶媒和物は、典型的には、実質的に不変のモル比の溶質および溶媒を有する結晶化した固形物である。代表的な溶媒には、例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶媒が水であるとき、形成される溶媒和物は、水和物である。
「治療有効量」との用語は、処置が必要な患者に投与したとき、処置をもたらすのに十分な量を意味する。
本明細書中で使用する「処置する」または「処置」との用語は、患者（例えば、哺乳動物（特に、ヒトまたはペット））における疾患または病態（例えば、過活動膀胱）を処置することまたは処置を意味し、この用語は、以下のことを包含する：
（ａ）疾患または病態が起こるのを防止すること（すなわち、患者の予防的処置）；
（ｂ）疾患または病態を改善すること（すなわち、患者における疾患または病態をなくすかまたはその退行を引き起こすこと）；
（ｃ）疾患または病態を抑制すること（すなわち、患者における疾患または病態の進行を遅くするかまたは阻止すること）；あるいは
（ｄ）患者における疾患または病態の症状を軽減すること。
「脱離基」との用語は、置換反応（例えば、求核置換反応）において別の官能基または原子で置き換えることができる官能基または原子を意味する。例として、代表的な脱離基には、クロロ基、ブロモ基およびヨード基；スルホン酸エステル基（例えば、メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなど）；ならびにアシルオキシ基（例えば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなど）が挙げられる。
「それらの保護誘導体」との用語は、その化合物の１個またはそれ以上の官能基を保護基またはブロッキング基で望ましくない反応から保護した特定化合物の誘導体を意味する。保護され得る官能基には、例として、カルボン酸基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボニル基などが挙げられる。カルボン酸について代表的な保護基には、エステル（例えば、ｐ−メトキシベンジルエステル）、アミドおよびヒドラジドが挙げられる；アミノ基には、カーバメート（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）およびアミドが挙げられる；ヒドロキシル基には、エーテルおよびエステルが挙げられる；チオール基には、チオエーテルおよびチオエステルが挙げられる；カルボニル基には、アセタールおよびケタールが挙げられる；など。このような保護基は、当業者に周知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９およびそこに引用される参考文献に記述されている。
「アミノ保護基」との用語は、アミノ基での望ましくない反応を防止するのに適切な保護基を意味する。代表的なアミノ保護基には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
「カルボキシ保護基」との用語は、カルボキシ基での望ましくない反応を防止するのに適切な保護基を意味する。代表的なカルボキシ保護基には、エステル（例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルトリメチル（Ｆｍ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ））などが挙げられるが、これらに限定されない。
（一般合成手順）
本発明の置換４−アミノ−１−ベンジルピペリジンおよび関連化合物は、以下の一般方法および手順を使用して、容易に入手できる出発物質から調製できる。以下のスキームでは、本発明の特定の実施形態が示されるかまたは記述され得るものの、当業者は、本発明の全ての実施形態または局面が、本明細書中で記述した方法を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することにより調製できることを認識する。典型的または好ましい処理条件（例えば、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、特に明記しない限り、他の処理条件もまた使用できることが理解される。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒と共に変更し得るが、このような条件は、従来の最適化手順によって、当業者により容易に決定できる。
さらに、当業者に明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するために、通常の保護基が必要であり得るかまたは望まれ得る。特定の官能基に適切な保護基ならびにこのような官能基の保護および脱保護に適切な条件の選択は、当該技術分野で周知である。本明細書中で記述した手順で例示されたもの以外の保護基は、望ましい場合に使用され得る。例えば、多数の保護基ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９およびそこで引用された参考文献で記述されている。
好ましい合成方法では、式Ｉの化合物は、スキームＡで示されるように、調製される（以下のスキームで示される置換基および変数は、特に明記しない限り、本明細書中で提供した定義を有する）。
Figure 2007524641
 スキームＡで示すように、式１の化合物は、まず最初に、アルコール２（ここで、Ｌ１は、適切な脱離基（例えば、ブロモ、ヨード、トシル、メシルなど）である）と反応されて、中間体３を提供する。典型的には、この反応は、不活性希釈剤（例えば、アセトニトリルなど）中で、１を、少なくとも１当量、好ましくは、約１．０〜約１．１当量のアルコール２と接触させることにより、行われる。この反応は、一般に、過剰な塩基（好ましくは、約２〜約４当量の塩基（例えば、トリアルキルアミン、好ましくは、トリエチルアミン））の存在下にて、行われる。典型的には、この反応は、約０℃〜約８０℃、好ましくは、約４０℃〜５０℃の範囲の温度で、約１〜２４時間、または反応が実質的に完結するまで、行われる。望ましい場合、得られた中間体３は、標準的な手順（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で容易に精製される。
この反応で使用される式２のアルコールは、市販されているか、または周知の手順を使用して市販の出発物質および試薬から調製できるかのいずれかである。式２の代表的なアルコールには、例として、７−クロロ−１−ヘプタノール、８−クロロ−１−オクタノール、９−クロロ−１−ノナノール、７−ブロモ−１−ヘプタノール、８−ブロモ−１−オクタノール、９−ブロモ−１−ノナノール、７−ヨード−１−ヘプタノール、８−ヨード−１−オクタノール、９−ヨード−１−ノナノール、７−ブロモ−３−オキサヘプタン−１−オール、７−ブロモ−４−オキサヘプタン−１−オール、７−ブロモ−５−オキサヘプタン−１−オール、８−ブロモ−３−オキサオクタン−１−オール、８−ブロモ−４−オキサオクタン−１−オール、８−ブロモ−５−オキサオクタン−１−オール、８−ブロモ−６−オキサオクタン−１−オール、８−ブロモ−３−オキサオクタン−１−オール、９−ブロモ−３−オキサノナン−１−オール、９−ブロモ−４−オキサノナン−１−オール、９−ブロモ−５−オキサノナン−１−オール、９−ブロモ−６−オキサノナン−１−オール、９−ブロモ−７−オキサノナン−１−オールなどが挙げられる。
中間体３のヒドロキシル基は、次いで、対応するアルデヒドに酸化されて、中間体４が得られる。この反応は、典型的には、３を過剰量の適切な酸化剤と接触させることにより、行われる。この反応では、ヒドロキシル基をアルデヒドに酸化できる任意の酸化剤が使用され得、これには、クロム（ＶＩ）試薬（例えば、ジピリジンクロム（ＶＩ）オキシド、クロロクロム酸ピリジニウム、ジクロム酸ピリジニウムなど）および活性化ジメチルスルホキシド試薬（例えば、塩化オキサリル／ＤＭＳＯ、三酸化硫黄−ピリジン錯体／ＤＭＳＯ／トリアルキルアミンなど）が挙げられる。
好ましくは、この反応は、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下にて、過剰の三酸化硫黄−ピリジン錯体およびジメチルスルホキシドを使用して、行われる。典型的には、この反応は、不活性希釈剤（例えば、ジクロロメタン）中で、過剰（好ましくは、約５当量）のジイソプロピルエチルアミンの存在下にて、３を、約２．５〜約３．５当量の三酸化硫黄−ピリジン錯体および過剰（好ましくは、約１０当量）のジメチルスルホキシドと接触させることにより、行われる。この反応は、一般に、約−３０℃〜約０℃、好ましくは、約−１０℃〜約−２０℃の範囲の温度で、約０．２５〜約２時間、または反応が実質的に完結するまで、行われる。必要に応じて、得られたアルデヒド中間体４は、次いで、標準的な手順（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）を使用して、精製される。
あるいは、アルデヒド中間体４は、まず最初に、１と次式の化合物とを反応させることにより、調製できる：
Figure 2007524641
 ここで、各Ｌ１、Ｒｍ、ａ、ｂおよびｃは、本明細書中で定義したとおりである。次いで、得られたオレフィンをオゾン分解（すなわち、Ｏ３を使用し、続いて、そのオゾニドを還元剤（例えば、亜リン酸トリメチル、硫化ジメチルなど）で分解する）すると、アルデヒド４が得られる。あるいは、得られたアセタールを加水分解（すなわち、水性酸を使用する）すると、また、アルデヒド４が得られる。
アルデヒド中間体４は、次いで、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン中間体５とカップリングされて、式６の化合物が得られる。典型的には、この反応は、不活性希釈剤（例えば、ジクロロメタン）中で、過剰（好ましくは、約１．２〜約１．５当量）の適切な還元剤の存在下にて、アルデヒド４を約１．０〜約１．２当量の５と接触させることにより、行われる。適切な還元剤には、例として、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。好ましくは、この還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。一般に、この反応は、約０℃〜約３０℃の範囲の温度で、約６〜約２４時間、または反応が実質的に完結するまで、行われる。式６の得られた化合物は、典型的には、標準的な手順（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）を使用して、精製される。
望ましい場合、アルコール３はまた、強力な酸化剤（例えば、クロム酸、過マンガン酸塩、硝酸など）を使用して、対応するカルボン酸に酸化できる。得られたカルボン酸は、次いで、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン中間体５とカップリングされて、アミドを形成でき、得られたアミドは、還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム）で還元されて、化合物６が得られる。
本明細書中で記述した反応で使用される式１の化合物は、スキームＢで示した手順により、容易に調製される。
Figure 2007524641
 スキームＢで図示しているように、ジフェニルアセトニトリル７は、中間体８（ここで、Ｌ２は、適当な脱離基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、トシル、メシルなど）であり、そしてＰ１は、アミノ−保護基（例えば、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、エトキシカルボニル、フェニルカルボニルなど）である）と反応し、中間体９が得られる。典型的には、この反応は、まず最初に、不活性希釈剤（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、約−１０℃〜約１０℃の範囲の温度で、約０．５〜約２．０時間にわたって、７を過剰（好ましくは、約１．４〜約１．６当量）の強酸（例えば、カリウム第三級ブトキシド）と接触させることによって化合物７のアニオンを形成することにより、行われる。次いで、得られたアニオンは、約２０℃〜約５０℃の範囲の温度で、約１０〜約４８時間、または反応が実質的に完結するまで、その場で、約０．９５〜約１．０５当量の８と反応する。式８の化合物（ここで、Ｌ２は、スルホネートエステル脱離基である）は、通常の手順および試薬を使用して、対応するアルコールから容易に調製される。例えば、（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジノールは、約１．１当量のｐ−トルエンスルホニルクロライドおよび約１．２当量の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）で処理することにより、（Ｓ）−１−ベンジル−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ピロリジンに容易に転換される。式８の他の化合物は、市販の出発物質および試薬を使用して、類似の手順により、調製できる。
次いで、化合物９は、通常の手順および試薬を使用して脱保護されて、化合物１０が得られる。例えば、化合物９中のＰ１がベンジル保護基である場合、そのベンジル基は、水素源（例えば、ギ酸アンモニウム）および触媒（例えば、炭素上パラジウム）を使用する移動水素化分解により、容易に除去される。好ましくは、この反応は、化合物９の塩酸塩もしくは臭化水素酸塩を使用して、または酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ギ酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、シュウ酸など）の存在下にて、行われる。この水素化分解反応はまた、酸の存在下にて、水素および触媒を使用して、行うことができる。例えば、米国特許第６，００５，１１９号（これは、１９９９年１２月２１日に、Ｎ．Ｍｏｒｉらに登録された）を参照。
次いで、化合物１０のニトリル基は、対応するアミド（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）に加水分解されて、式１１の化合物が得られる。この反応は、典型的には、約７０℃〜約１００℃の範囲の温度、好ましくは、約９０℃で、約１２〜約３６時間、または反応が実質的に完結するまで、１０を硫酸水溶液（好ましくは、８０％硫酸）と接触させることにより、行われる。スキームＢで示すように、ニトリル基をアミド基に加水分解することはまた、その保護基を除去して１２を得る前に実行でき、これは、次いで、脱保護されて、化合物１１が得られる。
望ましい場合、化合物９または１０のニトリル基は、例えば、約６〜約１２％の過酸化水素を含有する水酸化ナトリウム水溶液を使用して、対応するカルボン酸（すなわち、−ＣＯＯＨ）に加水分解できる。得られたカルボン酸は、次いで、周知の手順および試薬を使用して、種々のアミン（すなわち、ＲｅＲｅＮＨであって、ここで、Ｒｅは、本明細書中で定義されている）とカップリングされて、置換アミドが形成できる。
本明細書中で記述した反応で使用した式５の４−アミノピペリジン化合物は、スキームＣで図示した手順により、調製できる。
Figure 2007524641
 スキームＣで示すように、式１３の化合物（ここで、Ｐ２は、アミノ保護基（例えば、ベンジル）である）は、まず最初に、アルデヒドまたはケトンと還元的にアルキル化されて、式１４の化合物が得られる。式１３の化合物は、市販されているか、または公知の試薬および手順を使用して、市販の出発物質から調製できる。式１３の好ましい化合物は、４−アミノ−１−ベンジルピペリジンであり、これは、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から市販されている。
この反応で使用するのに適当なアルデヒドおよびケトンとしては、一例として、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、アセトン、シクロプロパンカルボキシアルデヒドなどが挙げられる。
典型的には、この反応は、不活性希釈剤（例えば、メタノール）中の、過剰（好ましくは、約１．１〜約１．３当量）の適当な還元剤の存在下にて、１３を過剰（すなわち、少なくとも１．１当量）のアルデヒドまたはケトンと接触させることにより、行われる。適当な還元剤としては、例として、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。好ましくは、この還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。一般に、この反応は、約０℃〜約３０℃の範囲の温度で、約１〜約６時間、または反応が実質的に完結するまで、行われる。式１４の得られた化合物は、典型的には、標準的な手順（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）を使用して、精製される。
次いで、式１４の化合物の４−アミノ基は、保護されて、式１５の化合物（ここで、Ｐ３は、アミノ保護基である）が得られる。好ましくは、Ｐ２およびＰ３は、異なる保護基であり、これらは、Ｐ３の存在下にてＰ２が選択的に除去できるように、選択される。例えば、Ｐ２がベンジル基の場合、Ｐ３は、好ましくは、第三級ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）；または９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基などである。Ｐ３が第三級ブトキシカルボニル基であるとき、化合物１５は、典型的には、不活性希釈剤（例えば、ジクロロメタン）中で、１４を約１．０〜約１．２当量の二炭酸ジ−第三級ブチルと接触させることにより、調製される。典型的には、この反応は、約０℃〜約３０℃の範囲の温度で、約６〜約４８時間、または反応が実質的に完結するまで、行われる。
次いで、化合物１５は、標準的な手順および試薬を使用して脱保護されて、化合物１６が得られる。例えば、Ｐ２がベンジル基であるとき、その保護基は、触媒（例えば、炭素上パラジウム）を使用する水素化分解により、除去される。典型的には、この反応は、約４０〜約６０ｐｓｉの範囲の圧力で、触媒（例えば、１０％の炭素担持パラジウム）の存在下にて、１５を水素と接触させることにより、行われる。この反応は、一般に、不活性希釈剤（例えば、エタノール）中にて、室温で、約１２〜４８時間、または反応が実質的に完結するまで、行われる。
次いで、化合物１６は、還元性アルキル化条件下にて、アルデヒド１７とカップリングされて、化合物１８が得られる。この反応で使用される式１７のアルデヒドは、市販されているか、または公知の試薬および手順を使用して、市販の出発物質から調製できる。この反応で使用するのに適当な代表的なアルデヒドとしては、一例として、２−メトキシベンズアルデヒド；２−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド；２−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド；２−エトキシベンズアルデヒド；２，５−ジメトキシベンズアルデヒド；２，６−ジメトキシベンズアルデヒド；２，６−ジエトキシベンズアルデヒド；２，６−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド；２−クロロ−６−メトキシベンズアルデヒド；２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド；２−イソプロピル−６−メトキシベンズアルデヒド；２，６−ジイソプロピルベンズアルデヒド；２−メトキシ−６−メチルベンズアルデヒドなどが挙げられる。
典型的には、このカップリング反応は、不活性希釈剤（例えば、ジクロロメタン）中にて、約０℃〜約５０℃の範囲の温度（好ましくは、室温）で、約１〜約６時間にわたって、１６を約０．９〜約１．１当量の１７と接触させることにより、行われる。得られたイミンは、典型的には、単離されないが、過剰（好ましくは、約１．１〜約１．３当量）の適当な還元剤と、その場で反応する。適当な還元剤としては、例として、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。好ましくは、この還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。一般に、この還元反応は、約−１０℃〜約２５℃の範囲の温度で、約０．５〜約１２時間、または反応が実質的に完結するまで、行われる。式１８の得られた化合物は、典型的には、標準的な手順（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）を使用して、精製される。
次いで、化合物１８は、標準的な手順および試薬を使用して脱保護されて、化合物５が得られる。例えば、Ｐ３が第三級ブトキシカルボニル基であるとき、その保護基は、不活性希釈剤（例えば、ジオキサン）中にて、１８を塩酸水溶液で処理することにより、除去される。典型的には、この反応は、１８をジオキサン中の濃塩酸と、最初は、約０℃〜約１０℃の温度で、約０．２５〜約１時間、次いで、室温で、約６〜約２４時間、または反応が実質的に完結するまで接触させることにより、行われる。式５の得られた化合物は、典型的には、標準的な手順（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）を使用して、精製される。
あるいは、アルデヒド１７を１６とカップリングする代わりに、１７に対応するカルボン酸が、標準的なカップリング試薬および反応条件を使用して、１６にカップリングされ、アミドが形成できる。次いで、このアミドは、還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム）で還元されて、中間体５が形成できる。
また、スキームＡ、ＢおよびＣで図示された合成工程は、示したものとは異なる順序で、または記載したものとは異なる試薬を使用して行われ、式６の化合物が生成できることが当業者に理解できる。
例えば、中間体１４は、本明細書中で記述した手順を使用して、化合物５に代えて、アルデヒド４とカップリングできる。得られた中間体から保護基（すなわち、Ｐ２）を除去した後、アルデヒド１７は、本明細書中で記述した手順を使用して、そのピペリジン窒素とカップリングでき、式６の化合物が得られる。
さらに、中間体３の水酸基をアルデヒドに酸化する代わりに、この水酸基は、通常の試薬および反応手順を使用して、脱離基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレートおよびトシレート）に転換できる。得られた脱離基は、次いで、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン５で容易に置き換えられ、化合物６が得られる。あるいは、この脱離基はまた、中間体１４で置き換えられ、上記のようにアルデヒド１７に対する脱保護およびカップリングの後、式６の化合物が得られる。
本発明の化合物はまた、スキームＤで図示した手順により、調製できる。
Figure 2007524641
 スキームＤで示すように、式１の化合物は、まず最初に、式１９のアルデヒドとカップリングされて、アルキン中間体２０が得られる。この反応は、典型的には、適当な還元剤の存在下にて、１を約１．１〜約１．３当量の１９と接触させることにより、行われる。好ましくは、この反応は、約１．０〜約１．１当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび約１．０当量の酢酸を使用して、行われる。典型的には、この反応は、不活性希釈剤（例えば、ジクロロメタン）中にて、約０℃〜約５０℃の範囲の温度（好ましくは、室温）で、約０．２５〜約６時間、または反応が実質的に完結するまで、行われる。
この反応で使用される式１９のアルデヒドは、市販されているか、または標準的な試薬および手順を使用して、市販の出発物質から調製できるか、いずれかである。この反応で使用するのに適当な代表的なアルデヒドとしては、一例として、５−ヘキシン−１−アール、６−ヘプチン−１−アール、７−オクチン−１−アール、４−オキサ−７−オクチン−１−アールなどが挙げられる。
次いで、式２０のアルキン中間体は、ホルムアルデヒドおよび銅（Ｉ）触媒を使用して、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン５とカップリングされて、中間体２４が得られる。典型的には、この反応は、触媒量（好ましくは、約０．２当量）の銅（Ｉ）塩（例えば、塩化銅（Ｉ））の存在下にて、２０を約１．０５〜約１．２当量の５および約１．２〜約１．４当量のパラホルムアルデヒドと接触させることにより、行われる。典型的には、この反応は、不活性希釈剤（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、約２５℃〜約７５℃の範囲の温度で、約２〜約２４時間、または反応が実質的に完結するまで、実行される。
次いで、式２１の得られた中間体は、還元されて、式２２の化合物が得られる。好ましくは、この還元は、２１を過剰（好ましくは、約１０当量）のｐ−トルエンスルホン−ヒドラジドおよび過剰（好ましくは、約２０当量）の酢酸ナトリウムと接触させることにより、行われる。典型的には、この反応は、不活性希釈剤（例えば、１，２−ジメトキシエタン）中にて、約５０℃〜約１００℃の範囲の温度で、約１２〜約４８時間、または反応が実質的に完結するまで、２１およびｐ−トルエンスルホン−ヒドラジドの溶液を酢酸ナトリウム水溶液と接触させることにより、行われる。式２２の得られた化合物は、典型的には、標準的な手順（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）を使用して、精製される。
本発明の化合物はまた、スキームＥで図示した手順により、調製できる。
Figure 2007524641
 スキームＥで示すように、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン５は、化合物２３（ここで、Ｌ３は、脱離基（例えば、クロロまたはブロモ）であり、そしてＰ４は、カルボキシ−保護基（例えば、メチルまたはエチル）である）と反応でき；アミド中間体２４が得られる。この反応は、典型的には、過剰（好ましくは、約１．２〜約２．０当量）のトリアルキルアミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン））の存在下にて、５を約１．０〜約１．２当量の化合物２３と接触させることにより、行われる。この反応は、典型的には、不活性希釈剤（例えば、ジクロロメタン）中にて、約−１０℃〜約２５℃の範囲の温度で、約１〜約２４時間、または反応が実質的に完結するまで、行われる。
アミド２４は、次いで、水素化金属還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム）で還元されて、アルコール２５が得られる。この反応は、典型的には、不活性希釈剤（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、２４を過剰の水素化金属還元剤（好ましくは、約３〜約５当量の水素化アルミニウムリチウム）と接触させることにより、行われる。この還元は、一般に、約−３０℃〜約１０℃の範囲の温度で、約６〜約２４時間、または反応が実質的に完結するまで、行われる。
本明細書中で上で記述した手順を使用して、アルコール２５は、次いで、アルデヒド２６に酸化され得、次いで、２６は、中間体１とカップリングされて、式６の化合物が得られる。あるいは、アルコール２５は、脱離基（例えば、クロロ、ブロモ、メシレートまたはトシレートなど）に転換でき、次いで、本明細書中で上で記述した手順を使用して、中間体１にカップリングされ得る。
本発明の代表的な化合物またはそれらの中間体を調製する特定の反応条件および他の手順に関するさらなる詳細は、以下に示す実施例で記述されている。
（薬学的組成物）
本発明の置換４−アミノ−１−ベンジルピペリジンおよび関連化合物は、典型的には、薬学的組成物の形態で、患者に投与される。このような薬学的組成物は、任意の受容可能な投与経路（これとしては、経口投与、直腸投与、膣投与、鼻内投与、吸入投与、局所投与（経皮投与を含む）および非経口投与の様式が挙げられるが、これらに限定されない）により、患者に投与され得る。
従って、その組成物局面の１つでは、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の治療上有効な量とを含有する薬学的組成物に関する。必要に応じて、このような薬学的組成物は、望ましい場合、他の治療剤および／または処方剤を含有し得る。
本発明の薬学的組成物は、典型的には、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の治療上有効な量を含有する。典型的には、このような薬学的組成物は、約０．１〜約９５重量％の活性薬剤；好ましくは、約５〜約７０重量％；さらに好ましくは、約１０〜約６０重量％の活性薬剤を含有する。
本発明の薬学的組成物では、任意の通常のキャリアまたは賦形剤が使用され得る。特定のキャリアもしくは賦形剤の選択、またはキャリアもしくは賦形剤の組合せの選択は、特定の患者を処置するために使用される投与様式、または医学的状態もしくは疾患状態の類型に依存している。このことに関して、特定の投与様式に対して適当な薬学的組成物の調製は、十分に、医薬分野の当業者の範囲内である。さらに、このような組成物の成分は、例えば、Ｓｉｇｍａ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ １４５０８，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ ６３１７８から市販されている。さらなる例として、通常の処方技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，第７版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９）に記載されている。
薬学的に受容可能なキャリアとして役立ち得る物質の代表例としては、以下：（１）糖類（例えば、ラクトース、グルコースおよびショ糖）；（２）デンプン（例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン）；（３）セルロースならびにその誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；（４）粉末化トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）滑石；（８）賦形剤（例えば、カカオバターおよび座薬ワックス）；（９）オイル（例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油）；（１０）グリコール（例えば、プロピレングリコール）；（１１）ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；（１２）エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；（１３）寒天；（１４）緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）薬学的組成物で使用される他の無毒の適合性物質が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の薬学的組成物は、典型的には、本発明の化合物を薬学的に受容可能なキャリアおよび１種以上の任意の成分と十分かつ密接に混合またはブレンドすることにより、調製される。次いで、必要である場合または望ましい場合、均一にブレンドされて生じた混合物は、通常の手順および装置を使用して、錠剤、カプセル剤、丸剤などに成形または装填できる。
本発明の薬学的組成物は、好ましくは、単位投薬形態に包装される。用語「単位投薬形態」は、患者に投薬するのに適当な物理的に別個の単位、すなわち、単独でかまたは１種以上の追加単位と組み合わせてのいずれかで、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性薬剤を含有する各単位を意味する。例えば、このような単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤などであり得る。
好ましい実施形態では、本発明の薬学的組成物は、経口投与に適当である。経口投与に適当な薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、口内錠、カシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤；または水性液体もしくは非水性液体における水剤もしくは懸濁剤；または水中油形の液体エマルジョンもしくは油中水形の液体エマルジョン；またはエリキシル剤もしくはシロップ剤などの形態であり得る；各々は、活性薬剤として、所定量の本発明の化合物を含有する。
固形剤形（すなわち、カプセル剤、錠剤、丸剤など）で経口投与する目的のとき、本発明の薬学的組成物は、典型的には、活性成分としての本発明の化合物および１種以上の薬学的に受容可能なキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）を含有する。必要に応じて、または代替的に、このような固形剤形はまた、以下：（１）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールおよび／もしくはケイ酸）；（２）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および／またはアカシア）；（３）湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）（例えば、グリセロール）；（４）崩壊剤（例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および／または炭酸ナトリウム）；（５）溶液遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、パラフィン）；（６）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）；（７）加湿剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、セチルアルコールおよび／またはグリセロールモノステアレート）；（８）吸収剤（例えば、カオリンおよび／またはベントナイト粘土）；（９）潤滑剤（例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよび／またはそれらの混合物）；（１０）着色剤；ならびに（１１）緩衝剤、を含有し得る。
本発明の薬学的組成物では、放出剤、加湿剤、被覆剤、甘味料、香料および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤もまた、存在し得る。薬学的に受容可能な酸化防止剤の例としては、以下：（１）水溶性酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウムなど）；（２）油溶性酸化防止剤（例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど）；および（３）金属キレート化剤（例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）が挙げられる。錠剤、カプセル剤、丸剤などの被覆剤としては、腸溶コーティングに使用されるもの（例えば、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸−メタクリル酸エステル共重合体、酢酸トリメリト酸セルロース（ＣＡＴ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）などが挙げられる。
望ましい場合、本発明の薬学的組成物はまた、一例として、割合を変えたヒドロキシメチルセルロース；または他の重合体マトリックス、リポソームおよび／もしくはミクロスフェアを使用して、その活性成分の遅延型放出または制御放出を生じるように、処方され得る。
それに加えて、本発明の薬学的組成物は、必要に応じて、不透明化剤（ｏｐａｃｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含有し得、活性成分のみを放出するか、または優先的に、胃腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で放出するように、処方され得る。使用できる包埋組成物の例としては、重合体物質およびワックスが挙げられる。この活性成分はまた、もし適当なら、１種以上の上記賦形剤と共に、マイクロカプセルの形態であり得る。
経口投与に適当な液状剤形としては、例として、薬学的に受容可能なエマルジョン、微小エマルジョン、水剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。このような液状剤形は、典型的には、この活性成分および不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール）、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物）を含有する。懸濁液は、この活性成分に加えて、懸濁剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカントならびにそれらの混合物）を含有し得る。
別の好ましい実施形態では、本発明の薬学的組成物は、吸入投与に適当である。吸入投与に適当な薬学的組成物は、典型的には、エアロゾルまたは粉末の形態である。このような組成物は、一般に、周知の送達デバイス（例えば、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、噴霧器または類似の送達デバイス）を使用して、投与される。
加圧容器を使用して吸入で投与するとき、本発明の薬学的組成物は、典型的には、この活性成分および適当な噴霧剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当な気体）を含有する。
さらに、この薬学的組成物は、本発明の化合物および粉末吸入器で使用するのに適当な粉末を含有するカプセルまたはカートリッジ（これは、例えば、ゼラチンから製造される）の形態であり得る。適当な粉末基剤としては、例として、ラクトースまたはデンプンが挙げられる。
本発明の化合物はまた、公知の経皮送達システムおよび賦形剤を使用して、経皮的に投与できる。例えば、本発明の化合物は、浸透向上剤（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン−２−オンなど）と混合でき、そしてパッチまたは類似の送達システムに取り込まれる。このような経皮性組成物には、望ましい場合には、ゲル化剤、乳化剤および緩衝液を含めた追加賦形剤が使用され得る。
本発明の薬学的組成物はまた、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体と共に投与される他の治療薬を含有し得る。例えば、本発明の薬学的組成物は、さらに、１種以上の治療薬を含有し得、これは、β２アドレナリンレセプターアゴニストまたはβ３アドレナリンレセプターアゴニスト、抗炎症薬（例えば、コルチコステロイドおよび非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ））、セロトニン／ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（例えば、ジュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ））、他のムスカリンレセプターアンタゴニスト（すなわち、抗コリン薬）、抗感染薬（例えば、抗生物質または抗ウイルス）ならびに抗ヒスタミン薬から選択される。他の治療薬は、薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の形態で使用できる。さらに、適当な場合には、これらの他の治療薬は、光学的に純粋な立体異性体として、使用できる。
以下の処方は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示している：
（処方実施例Ａ）
以下のようにして、経口投与用の硬質ゼラチンカプセル剤を調製する：
Figure 2007524641
 代表的な手順：これらの成分を十分にブレンドし、次いで、硬質ゼラチンカプセルに充填する（カプセル剤１個あたり、４６０ｍｇの組成物）。
（処方実施例Ｂ）
以下のようにして、経口投与用の硬質ゼラチンカプセル剤を調製する：
Figure 2007524641
 代表的な手順：これらの成分を十分にブレンドし、次いで、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、そして硬質ゼラチンカプセルに充填する（カプセル１個あたり、２００ｍｇの組成物）。
（処方実施例Ｃ）
以下のようにして、経口投与用のカプセル剤を調製する：
Figure 2007524641
 代表的な手順：これらの成分を十分にブレンドし、次いで、ゼラチンカプセルに充填する（カプセル剤１個あたり、３００ｍｇの組成物）。
（処方実施例Ｄ）
以下のようにして、経口投与用の錠剤を調製する：
Figure 2007524641
 代表的な手順：この活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、そして十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次いで、この混合物を、Ｎｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通す。そのように製造した顆粒を、５０〜６０℃で乾燥し、そしてＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通す。次いで、これらの顆粒に、このカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク（これは、あらかじめ、Ｎｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通した）を加える。混合した後、その混合物を錠剤機で圧縮して、１００ｍｇの重量の錠剤を得る。
（処方実施例Ｅ）
以下のようにして、経口投与用の錠剤を調製する：
Figure 2007524641
 代表的な手順：これらの成分を十分にブレンドし、次いで、圧縮して、錠剤を形成する（錠剤１個あたり、６６５ｍｇの組成物）。
（処方実施例Ｆ）
以下のようにして、経口投与用のシングルスコア（Ｓｉｎｇｌｅ−ｓｃｏｒｅｄ）錠剤を調製する：
Figure 2007524641
 代表的な手順：これらの成分を十分にブレンドし、次いで、圧縮して、シングルスコア錠剤を形成する（錠剤１個あたり、６００ｍｇの組成物）。
（処方実施例Ｇ）
以下のようにして、経口投与用の懸濁剤を調製する：
Figure 2007524641
 代表的な手順：これらの成分を混合して、懸濁剤を形成する（これは、懸濁剤１０ｍＬあたり、活性成分１００ｍｇを含有する）。
（処方実施例Ｈ）
以下のようにして、吸入投与用の乾燥散剤を調製する：
Figure 2007524641
 代表的な手順：この活性成分を微粉にし、次いで、ラクトースとブレンドする。次いで、このブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに充填する。このカートリッジの内容物を、粉末吸入器を使用して、投与する。
（処方実施例Ｉ）
以下のようにして、加圧式定量噴霧式吸入器での吸入投与用の乾燥散剤を調製する：
代表的な手順：微粉化粒子（これは、１０μｍ未満の平均粒径を有する）としての活性化合物１０ｇを溶液（これは、脱塩水２００ｍＬに溶解したレシチン０．２ｇから形成した）に分散させることにより、本発明の化合物５重量％およびレシチン０．１重量％を含有する懸濁剤を調製する。この懸濁剤を噴霧乾燥し、得られた物質を、１．５μｍ未満の平均粒径を有する粒子まで微粉化する。これらの粒子を、加圧１，１，１，２−テトラフルオロエタンと共に、カートリッジに充填する。
（処方実施例Ｊ）
以下のようにして、注射可能処方物を調製する：
Figure 2007524641
 代表的な手順：上記成分をブレンドし、そのｐＨを、０．５Ｎ ＨＣｌまたは０．５Ｎ ＮａＯＨを使用して、４±０．５に調節する。
（有用性）
本発明の置換４−アミノ−１−ベンジルピペリジンおよび関連化合物は、ムスカリンレセプターアンタゴニストとして有用であり、従って、このような化合物は、ムスカリンレセプターで媒介される病気（すなわち、ムスカリンレセプターアンタゴニストで処置することにより軽減される病気）を処置するのに有用である。このような病気には、例として、尿路性器障害（例えば、過敏性膀胱または排尿筋機能亢進およびそれらの症状）；胃腸管障害（例えば、過敏性腸症候群、憩室症、アカラシア、胃腸運動過剰障害および下痢）；気道障害（例えば、慢性閉塞性肺疾患、喘息および肺線維症）；心不整脈（例えば、洞徐脈）；パーキンソン病；認知障害（例えば、アルツハイマー病）；月経困難症などが挙げられる。
特に、本発明の化合物は、哺乳動物（ヒトを含めて）における平滑筋障害を処置するのに有用である。このような平滑筋障害としては、例として、過敏性膀胱、慢性閉塞性肺疾患および過敏性腸症候群が挙げられる。
平滑筋障害またはムスカリンレセプターが媒介する他の状態を処置するのに使用する場合、本発明の化合物は、代表的には、１日あたり、単回用量または複数回用量で、経口投与、直腸投与、非経口投与または吸入投与される。１用量あたりに投与される活性薬剤の量または１日あたり投与される全量は、代表的に患者の担当医により決定され、患者の病気の性質および重症度、処置される状態、患者の年齢および一般的な健康状態、活性薬剤に対する患者の耐性、投与経路などのような要因に依存している。
代表的には、平滑筋障害またはムスカリンレセプターが媒介する他の障害を処置するのに適切な用量は、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、約０．０２〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の活性薬剤の範囲である。平均して７０ｋｇのヒトには、これは、約０．７〜約３５００ｍｇ／日の活性薬剤の量である。
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、過敏性膀胱を処置するのに使用される。過敏性膀胱を処置するのに使用される場合、本発明の化合物は、代表的には、１日あたり、単回用量または複数回用量、好ましくは、毎日単回用量で、経口投与される。好ましくは、過敏性膀胱を処置するための用量は、約１．０〜約２０００ｍｇ／日の範囲である。
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、呼吸器障害（例えば、慢性閉塞性肺疾患または喘息）を処置するのに使用される。喘息または慢性閉塞性肺疾患を処置するのに使用する場合、本発明の化合物は、代表的には、１日あたり、単回用量または複数回用量で、吸入投与される。好ましくは、慢性閉塞性肺疾患または喘息を処置するのに使用する用量は、約１０μｇ／日〜約１０ｍｇ／日の範囲である。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、過敏性腸症候群を処置するのに使用される。過敏性腸症候群を処置するのに使用する場合、本発明の化合物は、代表的には、１日あたり、単回用量または複数回用量で、経口または直腸投与される。好ましくは、過敏性腸症候群を処置するための用量は、約１．０〜約２０００ｍｇ／日の範囲である。
所望の場合、本発明の化合物は、以下からなる群から選択される１種またはそれ以上の治療薬を含めた他の治療薬と併用して、投与され得る：β２アドレナリン作動性レセプターアゴニストもしくはβ３アドレナリンレセプターアゴニスト、抗炎症薬（例えば、コルチコステロイドおよび非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ））、セロトニン／ノルエピネフリン再取り込みインヒビター（例えば、デュロキセチン）、他のムスカリンレセプターアンタゴニスト（すなわち、抗コリン作用薬）、抗感染症薬（例えば、抗生物質または抗ウイルス剤）および抗ヒスタミン薬および他の治療薬（例えば、クロモグリク酸ナトリウム（ｃｒｏｍｙｌｉｎ）またはテオフィリン）。
本発明の化合物と併用できる代表的なβ２アドレナリン作動性レセプターアゴニストとしては、サルメテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメファモール、フェノテロール、テルブタリン、アルブテロール、イソエタリン、メタプロテレノール、ビトルテロール（ｂｉｔｏｌｔｅｒｏｌ）、ピルブテロール、レバルブテロール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物と併用できる他のβ２アドレナリン作動性レセプターアゴニストとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドおよび３−（−３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘプチル］オキシ｝−プロピル）ベンゼンスルホンアミドおよび関連化合物（これらは、２００２年８月２９日に公開されたＷＯ０２／０６６４２２で開示されている）；３−［３−（４−｛［６−（［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオンおよび関連化合物（これらは、２００２年９月１２日に公開されたＷＯ０２／０７０４９０で開示されている）；３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、３−（４−｛［６−（｛（２Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］−オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（ｔ−ブチル）−３−（４−｛［６（｛（２Ｒ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（ｔ−ブチル）−３−（４−｛［６−（｛（２Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（ｔ−ブチル）−３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］−オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドおよび関連化合物（これらは、２００２年１０月３日に公開されたＷＯ０２／０７６９３３で開示されている）；４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールおよび関連化合物（これらは、２００３年３月２７日に公開されたＷＯ０３／０２４４３９で開示されている）；およびそれらの薬学的に受容可能な塩。このβ２−アドレナリンレセプターアゴニストは、使用される場合、この薬学的組成物中にて、治療有効量で存在している。代表的には、このβ２−アドレナリンレセプターアゴニストは、１用量あたり、約０．０５μｇ〜約５００μｇを供給するのに十分な量で、存在している。
本発明の化合物と併用できる代表的なコルチコステロイドには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、その１７−プロピオン酸エステルまたは１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えば、そのフロ酸エステル）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコルト、ＲＰＲ−１０６５４１、ＳＴ−１２６など、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。それらのコルチコステロイドが使用される場合、薬学的組成物中に、治療有効量で存在する。代表的には、このステロイド性抗炎症薬は、１用量あたり、約０．０５μｇ〜約５００μｇを供給するのに十分な量で、存在している。
他の適当な組合せとしては、例えば、他の抗炎症薬（例えば、ＮＳＡＩＤ（例えば、クロモグリク酸ナトリウム；ネドクロミルナトリウム（ｎｅｄｏｃｒｏｍｉｌ ｓｏｄｉｕｍ）；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４インヒビターまたは混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４インヒビター）；ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテルカスト（ｍｏｎｔｅｌｅｕｋａｓｔ））；ロイコトリエン合成のインヒビター；ｉＮＯＳインヒビター；タンパク質分解酵素インヒビター（例えば、トリプターゼおよびエラスターゼインヒビター）；β−２−インテグリンアンタゴニストおよびアデノシンレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）；サイトカインアンタゴニスト（例えば、ケモカインアンタゴニスト（例えば、インターロイキン抗体（αＩＬ抗体）、具体的には、αＩＬ−４療法、αＩＬ−１３療法、またはそれらの組み合わせ））；またはサイトカイン合成のインヒビター）。
例えば、本発明の化合物と併用できる代表的なホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）インヒビターまたは混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４インヒビターには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：シス−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン；シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］；シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸など、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。他の代表的なＰＤＥ４または混合ＰＤＥ４／ＰＤＥ３インヒビターには、以下が挙げられる：ＡＷＤ−１２−２８１（ｅｌｂｉｏｎ）；ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）；Ｄ−４４１８（ＣｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）；ＣＩ−１０１８またはＰＤ−１６８７８７（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＷＯ９９／１６７６６（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）で開示されたベンゾジオキソール化合物；Ｋ−３４（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）；Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）；ロフルミラスト（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ）；ＷＯ９９／４７５０５で開示されたフタラジノン化合物（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ）；Ｐｕｍａｆｅｎｔｒｉｎｅ（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ、現在、Ａｌｔａｎａ）；アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）；ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）；Ｔ−４４０（Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙａｋｕ）；およびＴ２５８５（Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙａｋｕ）。
本発明の化合物と併用して、かつ本発明の化合物に加えて使用され得る、代表的なムスカリンアンタゴニスト（すなわち、抗コリン作用薬）としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アトロピン、硫酸アトロピン、酸化アトロピン、硝酸メチルアトロピン、臭化水素酸ホマトロピン、臭化水素酸ヒオシアミン（ｄ，ｌ）、臭化水素酸スコポラミン、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウム（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）、メタンテリン、臭化プロパンテリン、臭化メチルアニソトロピン、臭化クリジニウム、グリコピロレート（ｃｏｐｙｒｒｏｌａｔｅ）（ロビヌル（Ｒｏｂｉｎｕｌ））、ヨウ化イソプロパミド、臭化メペンゾラート、塩化トリジヘキセチル（パシロン（Ｐａｔｈｉｌｏｎｅ））、メチル硫酸ヘキソシクリウム、塩酸シクロペントレート、トロピカミド、塩酸トリヘキシフェニジル、ピレンゼピン、テレンゼピン、ＡＦ−ＤＸ １１６およびメトクトラミンなど、もしくはそれらの薬学的に受容可能な塩；または、塩として列挙された化合物については、それらの代替の薬学的に受容可能な塩。
本発明の化合物と併用して使用され得る代表的な抗ヒスタミン薬（すなわち、（Ｈ１−レセプターアンタゴニスト）としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：エタノールアミン（例えば、マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミンおよびジメンヒドリナート）；エチレンジアミン（例えば、マレイン酸ピリラミン（ｐｙｒｉｌａｍｉｎｅ ａｍｌｅａｔｅ）、塩酸トリペレナミン、クエン酸トリペレナミン）；アルキルアミン（例えば、クロロフェニラミンおよびアクリバスチン）；ピペラジン（例えば、塩酸ヒドロキシジン、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸シクリジン、乳酸シクリジン、塩酸メクリジンおよび塩酸セチリジン）；ピペリジン（例えば、アステミゾール、塩酸レボカバスチン、ロラタジンもしくはそのデスカルボエトキシ（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙ）アナログ、テルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジン；塩酸アゼラスチン；など、もしくはそれらの薬学的に受容可能な塩；または、塩として列挙された化合物については、それらの代替の薬学的に受容可能な塩。
本発明の化合物と併用して投与される他の治療剤についての適切な用量は、約０．０５μｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲内である。
本発明の化合物がムスカリンレセプターアンタゴニストであるため、このような化合物はまた、ムスカリンレセプターを有する生物系またはサンプルを調査または研究するため、または新規のムスカリンレセプターアンタゴニストを発見するための研究手段としても有用である。このような生物系またはサンプルは、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４および／またはＭ５ムスカリンレセプターを含み得る。さらに、本発明の化合物は、選択的Ｍ２ムスカリンレセプターサブタイプアンタゴニストであるため、このような化合物は、生物系またはサンプルにおけるＭ２レセプターの選択的拮抗作用の効果を研究するために特に有用である。ムスカリンレセプターを有する任意の適切な生物系またはサンプルは、インビトロまたはインビボのいずれかで実施され得るような研究において使用され得る。このような研究のために適切な代表的な生物系またはサンプルとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：細胞、細胞抽出物、形質膜、組織サンプル、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタなど）など。
この実施形態において、ムスカリンレセプターを含む生物系またはサンプルと、ムスカリンレセプターに対して拮抗作用をする量の本発明の化合物とを接触させる。次いで、従来的な手順および装置（例えば、放射性リガンド結合アッセイおよび機能的アッセイ）を用い、ムスカリンレセプターを拮抗する効果を測定する。このような機能的アッセイとしては、以下が挙げられる：細胞内環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）におけるリガンド媒介性変化、酵素アデニルシクラーゼ（ｃＡＭＰを合成する）の活性におけるリガンド媒介性変化、レセプターに触媒された［３５Ｓ］ＧＴＰγＳのＧＤＰへの交換を介する、グアノシン５’−Ｏ−（γ−チオ）三リン酸（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ）の、単離された膜内への取り込みにおけるリガンド媒介性変化、遊離の細胞内カルシウムイオン（例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．からの蛍光結合画像化プレートリーダーすなわちＦＬＩＰＲ（登録商標）を用いて測定される）におけるリガンド媒介性変化。本発明の化合物は、上に列挙した機能的アッセイまたは同様の性質のアッセイのいずれにおいて、ムスカリンレセプターの活性化に対して拮抗作用をするかまたは低下させる。本発明の化合物のムスカリンレセプターに対して拮抗作用をする量は、代表的に、約０．１ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲である。
さらに、本発明の化合物は、新規のムスカリンレセプターアンタゴニストを発見するための研究手段として使用され得る。この実施形態において、試験化合物または試験化合物群についてのムスカリンレセプター結合データ（例えば、インビトロ放射性リガンド置換アッセイによって決定される）を、本発明の化合物のムスカリン結合データと比較し、ほぼ等しいレセプター結合を有するかまたはより優れたレセプター結合を有する試験化合物が存在する場合、これを同定する。本発明のこの局面は、別の実施形態として、比較データの取得（適切なアッセイを用いる）および目的の試験化合物を同定するための試験データの分析の両方を包含する。
本発明の化合物は、他の特性のうちで、Ｍ２ムスカリンレセプター活性の強力なインヒビターであることが発見されている。従って、好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物に関し、この化合物は、１００ｎＭ以下；好ましくは５０ｎＭ以下；そしてより好ましくは１０ｎＭ以下のＭ２レセプターサブタイプについての阻害解離定数を有する（インビトロ放射性リガンド置換アッセイによって決定される場合）。
さらに、本発明の化合物はまた、Ｍ３ムスカリンレセプターと比較して、Ｍ２ムスカリンレセプターに対する驚くべき予期せぬ選択性を有することが発見されている。従って、別の好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物に関し、この化合物は、少なくとも５；好ましくは少なくとも１０；そしてより好ましくは少なくとも２０のｈＭ３／ｈＭ２比を有する（インビトロ放射性リガンド置換アッセイによって決定される場合）。一実施形態において、ｈＭ３／ｈＭ２比は、約５〜約２００の範囲内であり、好ましくは、約１０〜約１００の範囲内である。
本発明の化合物のこれらの特性および有用性は、当業者に周知の種々のインビトロアッセイおよびインビボアッセイを使用して立証され得る。例えば、代表的なアッセイが、以下の実施例で、さらに詳細に記述されている。
以下の合成および生物学的実施例は、本発明を例示するために提供され、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するとは解釈されない。以下の実施例では、以下の略語は、特に明記しない限り、以下の意味を有する。定義されていない略語は、それらの一般に受け入れられている意味を有する。
ＡＣ＝アデニルシクラーゼ
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン
ＢＯＣ＝第三級ブトキシカルボニル
ｃＡＭＰ＝環状アデノシン一リン酸
ＣＨＯ＝チャイニーズハムスター卵巣
ｃｐｍ＝１分当たりのカウント
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ＝エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｄＰＢＳ＝ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＣａＣｌ２およびＭｇＣｌ２なし）
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＦＢＳ＝ウシ胎仔血清
ＧＤＰ＝グアノシン５’−二リン酸
ＨＥＰＥＳ＝４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン−エタンスルホン酸
ｈＭ１＝ヒトムスカリンレセプターサブタイプ１
ｈＭ２＝ヒトムスカリンレセプターサブタイプ２
ｈＭ３＝ヒトムスカリンレセプターサブタイプ３
ｈＭ４＝ヒトムスカリンレセプターサブタイプ４
ｈＭ５＝ヒトムスカリンレセプターサブタイプ５
ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
Ｋｉ＝阻害解離定数
ＭＳ＝質量分析法
［３Ｈ］ＮＭＳ＝ｌ−［Ｎ−メチル−３Ｈ］スコポラミンメチルクロライド
ＯＩＳ＝オキソトレモリン誘発唾液分泌
ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル
ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＶＩＢＣ＝容量誘発膀胱収縮
ＶＩＢＣＡｍｐ＝容量誘発膀胱収縮振幅
以下の実施例で報告した全ての温度は、特に明記しない限り、摂氏（℃）である。また、特に明記しない限り、試薬、出発物質および溶媒は、業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｓｉｇｍａなど）から購入し、さらに精製することなく、使用した。
ＨＰＬＣは、以下で示した条件を使用して、行った：
ＨＰＬＣ方法Ａ：
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）Ｂｏｎｕｓ−ＲＰ ５μ ４．６×２５０ｍｍ
検出器波長：２１４ｎｍ
カラム温度：４０℃
流速：１．０ｍＬ／分
溶媒系：Ａ＝２％アセトニトリル、９８％水、０．１％ＴＦＡ
Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ
注入容量：５μＬ
実行時間：６２分間
勾配：２〜４０％のＢ（Ａ中で）

ＨＰＬＣ方法Ｂ：
カラム：ＹＭＣ ＯＤＳＡ ５μ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ
検出器波長：２２０ｎｍ
カラム温度：３５℃
流速：４．０ｍＬ／分
溶媒系：Ａ＝１０％メタノール、９０％水、０．１％ＴＦＡ
Ｂ＝９０％メタノール、１０％水、０．１％ＴＦＡ
注入容量：５μＬ
実行時間：５分間
勾配：０〜１００％のＢ（Ａ中で）

ＨＰＬＣ方法Ｃ：
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２ Ｃ１８
検出器波長：２５４ｎｍ
カラム温度：３５℃
流速：１．０ｍＬ／分
溶媒系：Ａ＝５％メタノール、９５％水、０．１％ＴＦＡ
Ｂ＝９５％メタノール、５％水、０．１％ＴＦＡ
注入容量：５μＬ
実行時間：１５分間
勾配：０〜１００％のＢ（Ａ中で）
（実施例Ａ）
（（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジンの調製）
（工程Ａ （Ｓ）−１−ベンジル−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ピロリジンの調製）
２５０ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中の（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジノール（４４．３ｇ、０．２５ｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３３．７ｇ、０．３ｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下にて、０℃で、２０分間にわたって、塩化ｐ−トルエンスルホニル（５２．４ｇ、０．２７５ｍｏｌ）を少しずつ加えた。この反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した。氷浴を除去し、この混合物を、室温で、一晩（２０±５時間）攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、続いて、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で、１時間攪拌した。その層を分離し、その有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２５０ｍＬ）；塩化アンモニウム飽和水溶液（２５０ｍＬ）；塩化ナトリウム飽和水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム（８０ｇ）で乾燥した。この硫酸ナトリウムを濾過して除き、そして酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で溶媒を除去して、灰白色固形物（収率９４％；ＨＰＬＣ方法Ｂによる純度９５％）として、７８．２ｇの表題中間体を得た。
（工程Ｂ （Ｓ）−１−ベンジル−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンの調製）
無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のジフェニルアセトニトリル（１２．１８ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃で、５分間にわたって、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．６０ｇ、９４．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した。この反応混合物に、０℃で、（Ｓ）−１−ベンジル−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−ピロリジン（２０．４８ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。冷却浴を除去し、その反応混合物を５〜１０分間攪拌し、その時点で、この反応混合物は、褐色の均一溶液になった。次いで、この反応混合物を、４０℃で、一晩（２０±５時間）加熱した。この反応混合物（黄褐色懸濁液）を室温まで冷却した後、水（１５０ｍＬ）を加えた。次いで、ＴＨＦの殆どを真空中で除去し、そして酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）を加えた。層分離し、その有機層を塩化アンモニウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）；塩化ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム（５０ｇ）で乾燥した。この硫酸ナトリウムを濾過して除き、そして酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で溶媒を除去して、淡褐色オイルとして、２３．８８ｇの表題中間体を得た（収率＞９９％、ＨＰＬＣ方法Ｂによる純度７５％、主に過剰のジフェニルアセトニトリルが混入）。
（工程Ｃ （Ｓ）−３−（１−シアノ−１．１−ジフェニルメチル）ピロリジンの調製）
（Ｓ）−１−ベンジル−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジンを酢酸イソプロピル（約１ｇ／１０ｍＬ）に溶解し、その溶液を等量の１Ｎ塩酸水溶液と混合した。得られた層を分離し、その水層を当量の酢酸イソプロピルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。真空中で溶媒を除去して、淡黄色発泡固形物として、（Ｓ）−１−ベンジル−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン塩酸塩を得た。（注記：この塩酸塩はまた、工程Ｂのワークアップ中にて、調製できる）。
メタノール（４４ｍＬ）中の（Ｓ）−１−ベンジル−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン塩酸塩（８．５５ｇ、２１．９８ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、炭素担持パラジウム（１．７１ｇ）およびギ酸アンモニウム（６．９３ｇ、１０９．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、攪拌しつつ、３時間にわたって、５０℃まで加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そして水（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を集め、このメタノールの殆どを真空中で除去した。その残留物を酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）および１０％炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と混合した。得られた層を分離し、その水層を酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥した。この硫酸ナトリウムを濾過して除き、そして酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）で洗浄した。真空中で溶媒を除去して、淡黄色オイルとして、５．７５ｇの表題中間体を得た（収率９９．７％、ＨＰＬＣによる純度７１％）。
（工程Ｄ （Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジンの調製）
磁性攪拌棒および窒素入口を備えた２００ｍＬフラスコに、（Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン（２．５１ｇ）および８０％Ｈ２ＳＯ４（１９．２ｍＬ；９６％Ｈ２ＳＯ４（１６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．２ｍＬ）を使って予め調製した）を充填した。次いで、その反応混合物を、９０℃で、２４時間、またはＨＰＬＣで示されるように出発物質が消費されるまで、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで、氷（約５０ｍＬの容量）上に注いだ。この混合物に、氷浴の上で、そのｐＨが約１２になるまで、５０％水酸化ナトリウム水溶液を攪拌しながらゆっくりと加えた。ジクロロメタン（２００ｍＬ）を加え、この水溶液と混合し、その時点で、硫酸ナトリウムを沈殿し、そして濾過して除いた。その濾液を集め、そして層分離した。その水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウム（５ｇ）で乾燥した。この硫酸ナトリウムを濾過して除き、そしてジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄した。真空中で溶媒を除去して、淡黄色発泡固形物として、粗生成物を得た（約２．２ｇ、ＨＰＬＣによる純度８６％）。
この粗生成物を、攪拌しつつ、エタノール（１８ｍＬ）に溶解した。この溶液に、エタノール（１４ｍＬ）中のＬ−酒石酸（１．８ｇ）温溶液を加え、得られた混合物を一晩（１５±５時間）攪拌した。得られた沈殿物を濾過により単離して、灰白色固形物（約３．２ｇ、ＨＰＬＣによる純度＞９５％）を得た。この固形物にメタノール（１５ｍＬ）を加え、得られたスラリーを、７０℃で、一晩（１５時間）攪拌した。そのスラリーを室温まで冷却し、濾過後、白色固形物（約２．６ｇ、ＨＰＬＣによる純度＞９９％）を得た。この固形物に、酢酸エチル（３０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加えた。この混合物を、２層の異なる層が形成されるまで混合し、次いで、層分離し、その水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥した。この硫酸ナトリウムを濾過して除き、そして真空中で溶媒を除去して、灰白色発泡固形物として、１．５５ｇの表題中間体を得た（収率５８％；ＨＰＬＣ方法Ｃによる純度＞９９％）。
（実施例Ｂ）
（（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（７−ヒドロキシヘプタ−１−イル）ピロリジンの調製）
アセトニトリル（１．１Ｌ）中の（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン（４０ｇ、１４２．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５９．６ｍＬ、４２８ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、４０℃で、窒素雰囲気下にて、アセトニトリル（１００ｍＬ）中の７−ブロモ−１−ヘプタノール（２４ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、９時間にわたって、５０℃まで加熱した。この反応混合物を冷却した後、減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、その有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×３００ｍＬ）で洗浄し、続いて、水（３００ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム（１０ｇ）で乾燥した。この硫酸マグネシウムを濾過して除き、そしてジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、真空中で溶媒を除去して、粗生成物を得、これを、溶離液を１９：１：０．１から３：１：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨへ変えることにより短カラム（ＳｉＯ２）で精製して、白色固形物として、３１．３５ｇの表題中間体を得た（収率５６％；ＨＰＬＣ方法Ａによる純度＞９５％）。
（実施例Ｃ）
（（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（７−オキソヘプタ−１−イル）ピロリジンの調製）
ジクロロメタン（７８０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（７−ヒドロキシヘプタ−１−イル）ピロリジン（３１．００ｇ、７８．５７ｍｍｏｌ）；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８．４ｍＬ、３９２．８ｍｍｏｌ）；およびメチルスルホキシド（６０．７ｍＬ、７８５．７ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、窒素雰囲気下にて、−１５℃で、４０分間にわたって、三酸化イオウ−ピリジン錯体（３７．５ｇ、２３５．７１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。加える間、その反応混合物を、−１０℃と−２０℃との間に維持した。次いで、その反応物を、この温度範囲で、４０±１０分間攪拌した。脱イオン水（３００ｍＬ）を加え、その混合物を１０分間攪拌した。その有機層を分離し、そして脱イオン水（２００ｍＬ）で洗浄し、続いて、塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、この有機層を硫酸マグネシウム（１０ｇ）で乾燥した。この硫酸マグネシウムを濾過して除き、そしてジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄し、そして真空中にて、溶媒を少なくした。得られたシロップを石油エーテル（２×２００ｍＬ）で洗浄して、残留しているピリジンおよびＤＭＳＯを除去し、得られた白色固形物を真空中で乾燥して、３３．０２ｇの表題中間体を得た（収率９８％；キラルＨＰＬＣ方法Ａにより純度＞９３％）。
（実施例Ｄ）
（（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（ヘキサ−５−イン−１−イル）ピロリジンの調製）
（工程Ａ ヘキサ−５−イン−１−アールの調製）
５−ヘキシン−１−オール（１０．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）の攪拌溶液（これは、窒素雰囲気下にて、ジクロロメタン（１Ｌ）中で攪拌する）に、ＤＭＳＯ（７１ｍＬ、１．０ｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（１７４ｍＬ、１．０ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を−１５℃まで冷却し、そして三酸化イオウ−ピリジン錯体（７９．６ｇ、０．５ｍｏｌ）を、６０分間にわたって、１０ｇずつ加えた。この反応混合物を、−１５℃で、１時間攪拌した後、ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で検査して、出発物質が完全に消費されたことを観察した。この反応混合物に、１Ｎ塩酸水溶液（１Ｌ）を加え、その有機層を分離し、そして１Ｎ塩酸水溶液（３×５００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５００ｍＬ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で溶媒を除去して、表題中間体を得た（注記：生成物は揮発性であり、冷水浴を使用し、溶媒が蒸発した場合は除去する）。
（工程Ｂ （Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（ヘキサ−５−イン−１−イル）ピロリジンの調製）
ジクロロメタン（５１１ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン（６４．４ｇ、０．２３ｍｏｌ）；トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（５０．９ｇ、０．２４ｍｏｌ）および酢酸（１３ｍＬ、０．２３ｍｏｌ）攪拌溶液に、室温で、ジクロロメタン（２５６ｍＬ）中のヘキサ−５−イン−１−アール（２６．１４ｇ、０．２７ｍｏｌ）溶液を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩（約８時間）攪拌し、次いで、この反応混合物を、濃塩酸（３０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、そして攪拌を、室温で、１時間継続した。次いで、この混合物を水（７５０ｍＬ）で希釈し、そして１０Ｎ水酸化ナトリウム（１８ｍＬ）で、ｐＨ５まで塩基性にした。層分離し、その有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム（１０ｇ）で乾燥し、濾過し、次いで、真空中で濃縮して、黄色ゴム状固形物として、６７．６ｇの表題中間体を得た（収率８３％）。
（実施例Ｅ）
（４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝ピペリジンの調製）
（工程Ａ ３−（３−ブロモプロポキシ）プロピオン酸の調製）
フラスコに、３−ブロモプロパノール（２５ｍＬ、０．２８ｍｏｌ）およびβ−プロピオラクトン（５．０ｍＬ、０．０７ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、１４時間にわたって、８０℃まで加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて、過剰の３−ブロモプロパノールを除去した。その粗生成物をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム（３００ｍＬ）で抽出した。次いで、その水層をｐＨ２まで酸性化し、そしてジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出した。次いで、その有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去して、９．４ｇの表題中間体を得、これを、さらに精製することなく、使用した（収率６４％）。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．６５（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．１１（ｔ，２Ｈ）。
（工程Ｂ ３−（３−ブロモプロポキシ）プロピオニルクロライドの調製）
ＣＣｌ４（２５０ｍＬ）中の３−（３−ブロモプロポキシ）プロピオン酸（１５．２ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、ＳＯＣｌ２（５．５ｍＬ、７６．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０滴）を加え、その反応混合物を、室温で、１８時間攪拌した。この反応混合物を減圧下にて濃縮して、表題中間体を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
（工程Ｃ Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピル３−（ブロモプロポキシ）プロピオンアミドの調製）
工程Ｂから得た粗３−（３−ブロモプロポキシ）プロピオニルクロライドをジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解し、そして０℃で、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の１−ベンジル−４−（イソプロピルアミノ）ピペリジン（１６．７ｇ、７２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（１１．８ｍＬ、８６．０ｍｍｏｌ）溶液に滴下した。その混合物を、０℃で１５分間攪拌し、次いで、室温で、２時間攪拌した。次いで、この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、２９．０ｇの表題中間体を得た（工程ＢおよびＣについて、収率９５％）。
分析データ：ＭＳ ｍ／ｚ ４２５．３（ＭＨ＋）。
（工程Ｄ ４−［Ｎ−（７−ブロモ−４−オキサヘプタ−１−イル）−Ｎ−（イソプロピル）アミノ］−１−ベンジルピペリジンの調製）
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピル ３−（ブロモプロポキシ）プロピオンアミド（２８．２ｇ、６６ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ（１００ｍＬ、ＴＨＦ中で２．０Ｍ、２００ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を４８時間還流した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そして水素ガスの発生が止まるまで、メタノールを滴下した。次いで、この混合物を減圧下にて濃縮し、そしてジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を１Ｎ塩酸（５００ｍＬ）で洗浄し、その有機層を除去した。次いで、その水層を、１Ｎ水酸化ナトリウムを使用して、ｐＨ１２まで塩基性にし、そしてジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４００ｍＬ）、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水：９／０．５／０．０５）で精製して、２０．５ｇの表題中間体を得た（収率７６％）。
分析データ：ＭＳ ｍ／ｚ ４１１．４（ＭＨ＋）。
（工程Ｅ ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−ベンジルピペリジンの調製）
４−［Ｎ−（７−ブロモ−４−オキサヘプタ−１−イル）−Ｎ−（イソプロピル）アミノ］−１−ベンジルピペリジン（６．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）および４−メチル−２−ペンタノン（３００ｍＬ）に溶解した。この混合物に、炭酸ナトリウム（３．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）、３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン（４．９１ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、２１時間にわたって、１１０℃まで加熱した。完了次第、その反応物を室温にし、減圧下にて濃縮し、その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水：９／１／０．１）で精製して、６．２１ｇの表題中間体を得た（収率５６％）。
分析データ：ＭＳ ｍ／ｚ ６１１．７（ＭＨ＋）。
（工程Ｆ ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝ピペリジンの調製）
酢酸（１００ｍＬ）中の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−ベンジルピペリジン（９．３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、炭素上Ｐｄ（ＯＨ）２（０．９０ｇ、１０重量％）および炭素上Ｐｄ（０．９０ｇ、１０重量％）を加えた。次いで、反応容器を脱気して水素ガスを満たした（３回）。その反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、窒素ガスでフラッシュした。これらの触媒を濾過して除去し、その濾液を減圧下にて濃縮して、７．１８ｇの表題中間体を得、これを、さらに精製することなく、使用した（収率９２％）。
分析データ：ＭＳ ｍ／ｚ ５２１．３（ＭＨ＋）。
（実施例Ｆ）
（４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝ピペリジンの調製）
（工程Ａ Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピル ２−クロロアセトアミドの調製）
ジクロロメタン２００ｍＬ中の１−ベンジル−４−（イソプロピルアミノ）ピペリジン（８ｇ、３４．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７．２ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の塩化２−クロロアセチル（３．０１ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その反応混合物を、０℃で１５分間、次いで、室温で２時間攪拌した。次いで、この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン：４２．５／５６．５／１）で精製して、粘稠なオイルとして、５．３５ｇの表題中間体を得た（収率５０％）。
分析データ：ＭＳ：３０９（ＭＨ＋）。
（工程Ｂ Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピル ２−（４−ヒドロキシブタ−１−オキシ）アセトアミドの調製）
１，４−ブタンジオール（１６ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム（９７０ｍｇ、２４．３ｍｍｏｌ）と共に、ｔｅｒｔ−ブタノール（８ｍＬ）中にて、２時間還流し、その時点で、この固形水酸化ナトリウムは、溶解した。次いで、その溶液を室温まで冷却し、そしてｔｅｒｔ−ブタノール（８ｍＬ）中のＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピル ２−クロロアセトアミド（５．０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。次いで、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。減圧下にてｔｅｒｔ−ブタノールを除去した後、その残留物をジクロロメタンに溶解し、この溶液を炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。次いで、その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム：９０／９／１）で精製して、粘稠なオイルとして、４．７３ｇの表題中間体を得た（収率８１％）。
分析データ：ＭＳ：３６３（ＭＨ＋）。
（工程Ｃ ４−［Ｎ−（７−ヒドロキシ−３−オキサヘプタ−１−イル）−Ｎ−（イソプロピル）アミノ］−１−ベンジルピペリジンの調製）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピル ２−（４−ヒドロキシブタ−１−オキシ）アセトアミド（４．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウムをゆっくりと加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、気体の形成が観察されなくなるまで、０℃で、１５％水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと加えることにより、クエンチした。室温で１０分間攪拌した後、形成された固形物および反応混合物を濾過し、その沈殿物をＴＨＦで３回洗浄した。次いで、その濾液を濃縮し、その残留物をジクロロメタンに溶解し、この溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、３．７１ｇの表題中間体を得た（収率８２％）。
分析データ：ＭＳ：３４９（ＭＨ＋）。
（工程Ｄ ４−［Ｎ−（７−ブロモ−３−オキサヘプタ−１−イル）−Ｎ−（イソプロピル）アミノ］−１−ベンジルピペリジンの調製）
４−［Ｎ−（７−ヒドロキシ−３−オキサヘプタ−１−イル）−Ｎ−（イソプロピル）アミノ］−１−ベンジルピペリジン（３．７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中にて、２時間にわたって、ジブロモトリフェニルホスホラン（１１．２ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、その反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題中間体を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
（工程Ｅ ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−ベンジルピペリジンの調製）
アセトニトリル中の４−［Ｎ−（７−ブロモ−３−オキサヘプタ−１−イル）−Ｎ−（イソプロピル）アミノ］−１−ベンジルピペリジン（工程Ｄから得た）、３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン（３．２８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．５ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間還流した。このアセトニトリルを減圧下にて除去し、その残留物を、約１〜２のｐＨで、１Ｎ塩酸に溶解した。酢酸エチル（４×）で洗浄した後、その水層を、０℃で、５０％水酸化ナトリウム水溶液で、約１３〜１４のｐＨまで塩基性にした。次いで、その水層をジクロロメタン（４×）で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム：９０／９／１）で精製して、白色固形物として、２．０８ｇの表題中間体を得た（収率３２％）。
分析データ：ＭＳ ６１１（ＭＨ＋）。
（工程Ｆ ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝ピペリジンの調製）
酢酸（３０ｍＬ）中の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−ベンジルピペリジン（２．０８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、炭素上Ｐｄ（ＯＨ）２（０．２０ｇ、１０重量％）および炭素上Ｐｄ（０．２０ｇ、１０重量％）を加えた。次いで、反応容器を脱気して水素ガスを満たした（３回）。その反応混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、この反応容器を窒素ガスでフラッシュし、これらの触媒を濾過して除去した。その濾液を減圧下にて濃縮して、１．６９ｇの表題中間体を得、これを、さらに精製することなく、使用した（収率９５％）。
分析データ：ＭＳ ５２１（ＭＨ＋）。
（実施例Ｇ）
（４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−ベンジルピペリジンの調製）
（工程Ａ Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピル ４−クロロブチルアミドの調製）
ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の塩化４−クロロブチリル（５．３ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）溶液を、０℃で、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の１−ベンジル−４−（イソプロピルアミノ）ピペリジン（１０ｇ、４３．０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９．０ｍＬ、５１．７ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。その反応混合物を、０℃で１５分間、次いで、室温で２時間攪拌した。次いで、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン：４２．５／５６．５／１）で精製して、粘稠なオイルとして、５．０ｇの表題中間体を得た（収率３５％）。
（工程Ｂ Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピル ４−（２−ヒドロキシエトキシ）ブチルアミドの調製）
エチレングリコール（１５ｍＬ、２６８ｍｍｏｌ）およびＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピル ４−クロロブチルアミド（５．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下にて、２時間加熱した。次いで、その反応混合物をジクロロメタンに溶解し、この溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム：９０／９／１）で精製して、粘稠なオイルとして、２．７２ｇの表題中間体を得た（収率５１％）。
（工程Ｃ ４−［Ｎ−（７−ヒドロキシ−５−オキサヘプタ−１−イル）−Ｎ−（イソプロピル）アミノ］−１−ベンジルピペリジンの調製）
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピル ４−（２−ヒドロキシエトキシ）ブチルアミド（２．７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＨＦ（１１．３ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウムを加えた。その反応混合物を、室温で一晩攪拌し、次いで、気体の形成が観察されなくなるまで、０℃で１５％水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと加えることにより、クエンチした。室温で１０分間攪拌した後、形成された固形物および反応混合物を濾過し、その沈殿物をＴＨＦで３回洗浄した。次いで、その濾液を濃縮し、その残留物をジクロロメタンに溶解し、この溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、２．１３ｇの表題中間体を得た（収率８２％）。
（工程Ｄ ４−［Ｎ−（７−ブロモ−５−オキサヘプタ−１−イル）−Ｎ−（イソプロピル）アミノ］−１−ベンジルピペリジンの調製）
４−［Ｎ−（７−ヒドロキシ−５−オキサヘプタ−１−イル）−Ｎ−（イソプロピル）アミノ］−１−ベンジルピペリジン（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中にて、２時間にわたって、ジブロモトリフェニルホスホラン（６．１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、その反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題中間体を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
（工程Ｅ ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−ベンジルピペリジンの調製）
アセトニトリル中の４−［Ｎ−（７−ブロモ−３−オキサヘプタ−１−イル）−Ｎ−（イソプロピル）アミノ］−１−ベンジルピペリジン（工程Ｄから得た）、３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン（１．８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間還流した。このアセトニトリルを減圧下にて除去し、その残留物を、約１〜２のｐＨで、１Ｎ塩酸に溶解した。酢酸エチル（４×）で洗浄した後、その水層を、０℃で、５０％水酸化ナトリウム水溶液で、約１３〜１４のｐＨまで塩基性にした。次いで、その水層をジクロロメタン（４×）で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム：９０／９／１）で精製して、白色固形物として、１．０２ｇの表題中間体を得た（収率２９％）。
（実施例Ｈ）
（４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−７−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝ピペリジンの調製）
（工程Ａ ５−（２，２−ジメトキシエトキシ）ペンタ−１−インの調製）
ペンタ−４−イン−１−オール（４．５ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％ ｗ／ｗ、１．９５ｇ、４９ｍｍｏｌ）を、１０分間に渡って少しずつ（ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）添加した。得られたスラリーを、４０℃で３０分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。２−ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（５．６７ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を、４０℃で１８時間加熱し、そして、水（２ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を濃縮し、次いで、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）のとの間で分配した。次いで、有機相を取り出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し；そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。次いで、得られた粗生成物（２．９１ｇ）を、シリカゲルカラムを使用してクロマトグラフィーにかけ、１０ｐｓｉの窒素圧下で、ジクロロメタン；ジクロロメタン中の２％ｖ／ｖメタノール；次いで、ジクロロメタン中の４％ｖ／ｖメタノールを使用して溶出した。適切な画分を合わせ、濃縮して表題の中間体（２．７８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、収率３３．５％−０．５モル当量のジクロロメタンを含んだ）を得た。留意点：この中間体の揮発性より、この化合物は、高減圧下で乾燥すべきでない。
（工程Ｂ （１−ベンジルピペリジン−４−イル）−［６−（２，２−ジメトキシエトキシ）ヘキサ−２−イニル］イソピロピルアミンの調製）
実施例Ｉの工程Ｂに記載されるとおりに、５−（２，２−ジメトキシエトキシ）ペンタ−１−インを、１−ベンジル−４−（イソプロピルアミノ）ピペリジンと反応させた。粗生成物（５．７８ｇ）を、シリカゲルカラム（１０ｐｓｉ窒素圧）で、ジクロロメタン中の３．５〜１０％ｖ／ｖのメタノール勾配を使用して精製し、３．３５ｇ（収率５０％）の表題の中間体を得た。
（工程Ｃ ｛６−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）イソプロピルアミノ］ヘキサ−４−イニルオキシ｝アセトアルデヒドの調製）
工程Ｂからの中間体（１．６１ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ／水／クロロホルム（３：１：３ｖ／ｖ、全量１０ｍＬ）に溶解し、１時間攪拌した。ＭＳ分析により複数の出発物質がまだ存在していることが示されたので、さらに１５ｍＬのＴＦＡ／水／クロロホルム混合物を添加して、その反応物を１７時間攪拌した。次いで、その反応物を、１Ｍの炭酸カリウム溶液（１５０ｍＬ）に注いでｐＨ７〜８を有する混合物を得た。その２相混合物を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈して分配した。次いで、その水相を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で再抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して表題の中間体（１．７６ｇ）を得た。
（工程Ｄ ４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−７−オキサノン−２−イン−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−ベンジルピペリジンの調製）
工程Ｃからの中間体を、実施例Ｄの工程Ｂに記載される手順に類似の様式で、メタノール中で、トリアセトキシホウ化水素ナトリウムを使用して、（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジンとカップリングした。
（工程Ｅ ４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−７−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝ピペリジンの調製）
工程Ｄからの中間体（２．４４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、酢酸（４０ｍＬ）に溶解し、１０％炭素担持パラジウム（ウェット、Ｄｅｇｕｓｓａ型、０．４９ｇ）の入ったＰａｒｒ振盪フラスコに入れた。得られた混合物を、４８ｐｓｉで９０分間水素化した。ＭＳ分析により、アセチレン基の完全な消費が示された。Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒（Ｐｄ（ＯＨ）２、０．５３ｇ、炭素に対し２０重量％、ウェット）を添加し、水素化条件を６時間継続した。次いで、触媒を、濾過により取り除いた。次いで、その反応混合物を濃縮し、残渣をメタノール（４０ｍＬ）に再溶解した。新しいＰｅａｒｌｍａｎ触媒（０．９ｇ、上記のとおり）を添加して、その反応混合物を、４８ｐｓｉでさらに５時間水素化し、その時点で、ＭＳ分析により、その反応が完了したことが示された。その反応混合物を、セライトを通して濾過し、そのセライトを、メタノールで洗浄した。その濾液を濃縮し、得られた粗生成物を、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）と、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ、ｐＨ１０）との間で分配した。その有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して表題の粗中間体（１．４３ｇ）を得た。
（実施例Ｉ）
（メタンスルホン酸４−（４−｛［１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］メチルアミノ｝ブトキシ｝ブチルエステルの調製）
（工程Ａ ３−［４−（ベンジルオキシ）ブト−１−オキシ］プロプ−１−インの調製）
プロパルギルアルコール（１００ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）、および無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）の１：１混合物に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％ｗ／ｗ分散、１４．０ｇ、０．３５ｍｏｌ）を窒素下で、３０〜３５分間に渡って、少しずつ（ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）添加した。第２の反応混合物を、実質的に同じ様式で調製した。両反応混合物を、４０℃にて２時間加熱し、次いで室温に冷却した。４−ベンジルオキシ−１−ブロモブタン（９０％、３５．０ｇ、０．１３７ｍｏｌ）を、各反応混合物に添加した。得られた溶液を、４０℃にて２２時間加熱し、次いで、水（約５ｍＬ）でクエンチし、合わせて減圧下で濃縮した。次いで、得られた粗生成物を、ジクロロメタン（２×３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。その有機相を取り出し、飽和ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して表題の粗中間体（６７ｇ）を黄色油状物として得た。次いで、この油状物を、シリカゲルカラム（約８ｋｇ、２３０〜４００メッシュ、１０ｐｓｉの窒素圧下でフラッシュ）でクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンで溶出した（Ｒｆ＝０．４５、ジクロロメタン）。適切な画分をあわせ、濃縮して表題の中間体（３７．２ｇ、０．１７ｍｏｌ、収率６２％）を透明な油状物として得た。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ７．３（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）；４．４（２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ２Ｏ）；４．０５（２Ｈ，ｄ，ＣＨＣＨ２Ｏ）；３．４５（４Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；２．３５（１Ｈ，ｔ，ＣＨＣＣＨ２Ｏ）；１．６５（４Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）。
（工程Ｂ ［４−（４−ベンジルオキシブトキシ）ブタ−２−イニル］−［１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］メチルアミンの調製）
工程Ａからの生成物（２４．９ｇ、０．１１４ｍｏｌ）および１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル（メチル）アミン（３０．２ｇ、０．１１４ｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１．２Ｌ）に溶解した。パラホルムアルデヒド（４．４４ｇ、０．１４８ｍｏｌ、１．３当量）を添加し、次に、塩化銅（Ｉ）（１．１３ｇ、０．０１１４ｍｏｌ、０．１当量）を添加した。次いで、この反応混合物を、５０℃に窒素下で１１時間加熱し、次いで、冷却して減圧下で濃縮した。得られた物質を、ジクロロメタン（１Ｌ）と水（２×４５０ｍＬ）との間で分配した。その有機相を取り出し、０．５Ｍ エチレンジアミン四酢酸溶液（ｐＨ８、４×３００ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄して、表題の中間体（４９．０ｇ、０．０９９ｍｏｌ、収率８７％）を褐色油状物として得た。
分析データ：ＭＳ ｍ／ｚ ４９５．４（ＭＨ＋）。
（工程Ｃ ４−（４−｛［１−２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］メチルアミノ｝ブトキシ）ブタン−１−オールの調製）
酢酸（５０ｍＬ）中の工程Ｂからの生成物（１．１８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒（Ｐｄ（ＯＨ）２、２０％ｗ／ｗ、ウェット、０．５７ｇ）を２５０ｍＬのＰａｒｒ振盪フラスコ中で添加した。次いで、この懸濁液を、５０ｐｓｉでＰａｒｒハイドロジェネーター（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）中で水素化した。２時間後、ＬＣ／ＭＳ分析により、この反応が完了したことが示されたので、その反応混合物を、窒素でパージし、窒素ブランケット下でセライトのパッドを通して濾過し、メタノールでセライトを洗浄した。次いで、その溶液を減圧下で濃縮し、酢酸を取り除き、次いで、残渣をジクロロメタン（２×７５ｍＬ）と１Ｎ ＮａＯＨ（８０ｍＬ、ｐＨ１０）との間に分配した。次いで、その有機相を、飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して表題の中間体（０．８６ｇ、２．１ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。
分析データ：ＭＳ ｍ／ｚ ４０９．３（ＭＨ＋）。
（工程Ｄ メタンスルホン酸４−（４−｛［１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミノ｝ブトキシ）ブチルエステルの調製）
ジクロロメタン（２１ｍＬ）中の工程Ｃからの生成物（０．８６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３６４ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで無水メタンスルホン酸（０．３６４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。１０時間攪拌した後、ＭＳ分析により、その反応が完了したことが示されたことから、その反応混合物を、ジクロロメタン（約５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。その水相を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で逆抽出し、次いで合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の中間体（１．０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。
分析データ：ＭＳ ｍ／ｚ ４８７．３（ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ２．９５（３Ｈ，ｓ，ＯＳＯ２ＣＨ３）。
（実施例Ｊ）
（メタンスルホン酸７−｛［１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］イソプロピルアミノ｝ヘプチルエステルの調製）
（工程Ａ ６−｛［１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］イソプロピルカルバモイル）ヘキサン酸エチルエステルの調製）
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の［１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−イソプロピルアミン（１．３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で０℃に冷却した。６−クロロカルボニルヘキサン酸エチルエステル（０．７３ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応混合物を、０℃にて２時間攪拌し、次いで、室温でさらに２時間攪拌した。次いで、その反応混合物を、分離漏斗に移し、ＮａＨＣＯ３（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。次いで、有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して表題の化合物（２．２ｇ）を黄色油状物として得た。この油状物は、さらに精製することなく使用した。
分析データ：ＭＳ ｍ／ｚ ４６３．２（ＭＨ＋）。
（工程Ｂ ７−｛［１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］イソプロピルアミノ｝ヘキサン−１−オールの調製）
工程Ａからの生成物（２．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、この混合物を、窒素下で、−２０℃に冷却した。ＴＨＦ中の水素化物リチウムアルミニウム（１Ｍ、１９ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を、滴下し、その反応混合物を１８時間室温で攪拌した。次いで、その反応物を、１Ｍ ＮａＯＨでクエンチして濾過した。その濾過ケーキを、ジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を、減圧下で濃縮して、残渣をジクロロメタンで希釈した。この混合物を、ＮａＨＣＯ３（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物（１．４ｇ）を黄色油状物として得た。次いで、この粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、０．５％ＮＨ４ＯＨを含有する５〜１０％ｖ／ｖ ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３を使用して溶出させることにより精製し、表題の化合物（０．７７ｇ、２つの工程で収率４１％）を得た。
分析データ：ＭＳ ｍ／ｚ ４０７．３（ＭＨ＋）。
（工程Ｃ メタンスルホン酸７−｛［１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］イソプロピルアミノ｝ヘプチルエステルの調製）
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の工程Ｂからの生成物（０．７７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６６ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で０℃に冷却した。ジクロロメタン（１ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（０．１７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を１８時間室温にて攪拌した。次いで、その反応混合物を、ＮａＨＣＯ３（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して表題の中間体（０．７９ｇ）をわずかに着色した油状物として得た。その油状物を、さらに精製することなく使用した。
分析データ：ＭＳ ｍ／ｚ ４８５．２（ＭＨ＋）。
（実施例Ｋ）
（４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（プロパ−１−イル）アミノ｝ピペリジンの調製）
（工程Ａ １−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジンの調製）
４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（２０ｇ、０．１０５ｍｏｌ）を、アセトン（２００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１４．７ｍＬ）を添加し、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（２２．９ｇ）を添加した。反応混合物を、一晩攪拌し、次いで約１００ｍＬの容量に濃縮した。形成された沈殿物を、濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、１３．３ｇの表題の中間体を白色の結晶固体として得た。第２の回収による５．２ｇの表題の中間体を、母液のさらなる濃縮の際に得た。
（工程Ｂ （１−ベンジルピペリジン−４−イル）−（７−ブロモフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステルの調製）
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン（６．８ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、水素化ナトリウム（０．６ｇ、鉱油中６０％分散）を添加した。３０分後、１，７−ジブロモヘプタン（１２ｍＬ）を添加し、その反応混合物を２４時間攪拌した。水素化ナトリウム（０．６ｇ、鉱油中６０％分散）の別の部分を添加し、その反応混合物を、１８時間攪拌した。ＤＮＦを、減圧下で取り除き、その残渣を、ジクロロメタンおよび１Ｎ ＨＣｌ（３×）で抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、１８．５ｇの粗中間体を得た。この粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中の１％メタノールで溶出することにより精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、４．７ｇの表題の中間体（ＨＰＬＣ、ＭＳおよびＮＭＲにより純度８５％）を得た。この中間体を、さらに精製することなく使用した。
（工程Ｃ ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ｝−１−ベンジルピペリジンの調製）
（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン（２．６６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．２ｍＬ）を無水アセトニトリル（１２０ｍＬ）に溶解し、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−（７−ブロモヘプチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．７ｇ）を、アセトニトリル溶液（２０ｍＬ）として添加した。この反応混合物を、周囲温度で１２時間攪拌し、次いで５０℃でさらに６時間加熱した。次いで、この反応混合物を濃縮し、１０％ジエチルエーテル／ジクロロメタンと１Ｎ ＨＣｌ（３×）との間で抽出した。次いで、この有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して６ｇの標題中間体を得た。
（工程Ｄ ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］アミノ｝−１−ベンジルピペリジンの調製）
工程Ｃからの中間体（５．９ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。この反応混合物を、周囲温度で４時間加熱し、次いで濃縮し、１０％ジエチルエーテル／ジクロロメタンと１Ｎ ＨＣｌ（４×）との間で分配した。この水相を、ジクロロメタン（２×）で逆抽出し、次いで炭酸ナトリウムでｐＨ１１まで塩基性にした。次いで、この水相をジクロロメタン（４×）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して２．９ｇの標題中間体を得た。
（工程Ｅ ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（プロパ−１−イル）アミノ｝−１−ベンジルピペリジンの調製）
工程Ｄからの生成物（３．５ｇ、４ｍｍｏｌ）を無水メタノール（４０ｍＬ）に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、プロピオンアルデヒド（１．４５ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、窒素下で室温で１８時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析は、約５０％の転化率を示したので、そこでさらなる量のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ、８ｍｍｏｌ）およびプロピオンアルデヒド（１ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間後、ＨＰＬＣは９５％転化率を示したので、そこでさらなる量のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびプロピオンアルデヒド（０．５ｍＬ，７ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間後、この反応を１Ｎ ＨＣｌを添加することによりクエンチし、次いでこの反応混合物を濃縮した。得られた油状物をジクロロメタン（２×）と飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配した。この有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して２．９７ｇの標題中間体を得た。
（工程Ｆ ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（プロパ−１−イル）アミノ｝ピペリジンの調製）
工程Ｅからの中間体（３．５ｇ）を酢酸（６００ｍＬ）に溶解し、Ｐａｒｒ ハイドロジェネーター中で、２０％ｗ／ｗの炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）２（１ｇ）の存在下で、水素（４０〜５０ｐｓｉ）で処理した。２４時間後、さらに３ｇの２０％ｗ／ｗのＰｄ（ＯＨ）２を添加し、この反応混合物を再び水素で処理した。４８時間後、この触媒を濾過により除去し、メタノールですすいだ。この濾液を濃縮してメタノールを除去し、炭酸カリウム水溶液とジクロロメタン（３×）との間で分配した。これらの有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して１．４９ｇの標題中間体を得た。
（実施例Ｌ）
（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチルアミンの調製）
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリド−４−オン（６．１８ｇ、３１ｍｍｏｌ）を、メタノール中のメチルアミンの２．０Ｍ溶液（５６ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）に溶解した。この溶液を、１０％の炭素担持パラジウム（ウェット、１．３ｇ）に添加し、この混合物を７２時間、水素雰囲気下に置いた。次いで、この反応混合物を窒素でパージし、セライトのパッドを通して濾過し、次いでこのパッドをメタノールで洗浄した。得られた濁った濾液を０．２μｍフィルターを通して濾過し、次いで真空中で濃縮し、標題中間体（６．１６ｇ、２９ｍｍｏｌ、９３．５％収率）を得た。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．７（２Ｈ，ｍ），２．５（１Ｈ，ｂｍ），２．４（３Ｈ，ｓ，ＮＨＣＨ３），２．２（２Ｈ，ｂｍ），１．８（２Ｈ，ｂｄ），１．４（９Ｈ，ｓ、（ＣＨ３）３Ｃ），１．２５（２Ｈ，ｄｑ）。
（実施例Ｍ）
（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）イソプロピルアミンの調製）
１−ベンジル−４−アミノピペリジン（１００．０ｇ、０．５２５ｍｏｌ）を無水メタノール（０．９Ｌ）に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３４．６ｇ、０．５５ｍｏｌ）を何回かに分けて添加した。１０分後、無水メタノール（全量１００ｍＬ）中のアセトン（４４．１ｍＬ、０．６ｍｏｌ）の溶液を、滴下ロートを介して添加した。この反応混合物を１８時間攪拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌ（３５０ｍＬ）でクエンチし、次いで濃ＨＣｌ（８０ｍＬ）を何回かに分けて添加し（ｐＨ７より下では、泡立ちを観察した）、１のｐＨを有する溶液を生成した。泡立ちが鎮まった後に、この溶液を白色沈殿が生成するまで濃縮した。この沈殿を濾過し、少量の１Ｎ ＨＣｌ、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで真空中で乾燥し、１１７．７ｇの標題中間体を、塩酸塩として得た（９６．５％収率）。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．２（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ），３．４（２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ２），２．９５（１Ｈ，ｍ，（ＣＨ３）２ＣＨＮ），２．８（２Ｈ，ｍ），２．５（１Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｄｔ），１．８（２Ｈ，ｍ），１．３（２Ｈ，ｍ），１．０（６Ｈ，ｄ，（ＣＨ３）２ＣＨＮ）。
（実施例Ｎ）
（［１−（２，６−ジメトキシ）ベンジルピペリジン−４−イル］メチルアミンの調製）
（工程Ａ ８−（２，６−ジメトキシベンジル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの調製）
メタノール（１５０ｍＬ）中の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ「４．５］デカン（１９ｍＬ、０．１４６ｍｏｌ）と、２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（２６．７ｇ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（ウェット、４ｇ）との混合物を、水素（５０ｐｓｉ）で１６時間処理した。次いで、この反応混合物を濾過し、濃縮して、４５ｇの標題化合物を黄色固体として得た。
（工程Ｂ １−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン−４−オンの調製）
工程Ａからの中間体（９０ｇ、０．３ｍｏｌ）を、０．６Ｍ塩酸水溶液（５１０ｍＬ）に溶解し、７０℃で７時間加熱した。次いで、この反応混合物を氷浴中で５〜１０℃まで冷却し、１０Ｎ水酸化ナトリウムで注意深くクエンチした。塩基性のｐＨに達すると、酢酸エチルを添加し、この混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、次いで飽和ブラインで洗浄した。次いでこの有機相を濃縮し、６６ｇの粗生成物を橙色油状物として得た。次いで、この物質を０．１％水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせて乾燥し、３９ｇの標題中間体を淡黄色固体として得た。
（工程Ｃ ［１−（２，６−ジメトキシ）ベンジルピペリジン−４−イル］メチルアミンの調製）
工程Ｂからの中間体（３９ｇ、０．１５ｍｏｌ）をメチルアミンのメタノール溶液（２．０Ｍ，７８０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（ウェット、５．８ｇ）を添加した。この反応混合物を、攪拌しながら、１８時間、水素（１ａｔｍ）で処理した。次いで、この反応混合物をセライトを通して濾過し、そして濃縮し、４０ｇの標題中間体を、黄色油状物として得た。
（実施例Ｏ）
（４−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピペリジンの調製）
（工程Ａ １−ベンジルピペリジン−イルトルエンスルホン酸エステルの調製）
３００ｍｌのＭＴＢＥ中の１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン（４０ｇ、２０９ｍｍｏｌ）と１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２８．１ｇ、２５０ｍｍｏｌ）との混合物に、５０ｍＬのＭＴＢＥ中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（４４ｇ、２３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物の温度が２５℃未満に維持されるように、添加速度を制御した。次いで、この反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで水を添加してこの反応をクエンチした。この有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮し、６５ｇの標題中間体を白色固体として得た。
分析データ：ＭＳ ｍ／ｚ ３４６（ＭＨ＋）。
（工程Ｂ （１−ベンジルピペリジン−４−イル）ジフェニルアセトニトリルの調製）
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の工程Ａからの中間体（５０ｇ、１４４．７ｍｍｏｌ）とジフェニルアセトニトリル（３３．６ｇ、１７４ｍｍｏｌ）との溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９．５ｇ、１７３．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を４０〜５０℃の範囲の温度で約４時間攪拌した。この反応を、ＴＬＣで追跡した。この反応が完結したとき、水（８０ｍＬ）を添加し、この混合物を５分間攪拌し、次いで２相に分離した。その有機相を、４０ｍＬのブラインで洗浄し、濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）で酸性にし、そして約１０分間徹底的に攪拌した。この時点で沈殿が生成した。次いで、この混合物を水（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）で希釈し、さらに１０分間攪拌し、次いで濾過してこの沈殿物を収集した。次いでこの沈殿物を水とともに一晩攪拌し、次いでこの混合物を濾過し、４９ｇの標題中間体を、白色固体として得た。
分析データ：ＭＳ ｍ／ｚ ３６７（ＭＨ＋）。
（工程Ｃ （ピペリジン−４−イル）ジフェニルアセトニトリルの調製）
メタノール（１５０ｍＬ）中の工程Ｂからの中間体（１５ｇ）と、ギ酸アンモニウム（１６ｇ）と１０％Ｐｄ／Ｃとの混合物を、５４℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を濾過し、そしてこの濾液を減圧下で濃縮し、メタノールを除去した。得られた残渣を水に添加し、この混合物を１０Ｎ ＮａＯＨを用いて１２より上のｐＨまで塩基性にした。次いでこの混合物を酢酸イソプロピル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、次いで高真空下でさらに乾燥して、１０ｇの標題中間体を白色固体として得た。
分析データ：ＭＳ ｍ／ｚ ２７７（ＭＨ＋）。
（工程Ｄ ４−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピペリジンの調製）
硫酸（１６ｍＬ）および水（３．２ｍＬ）の予備混合溶液を、工程Ｃからの中間体（２．６４ｇ）に添加した。この混合物を、９０℃で４日間攪拌した（反応の進行をＨＰＬＣで追跡した）。次いでこの反応混合物を室温まで冷却し、１００ｍＬの氷にゆっくりと添加した。ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を添加し、この混合物を氷浴中で攪拌し冷却しながら、水酸化ナトリウムの溶液（１０Ｎ）をゆっくりと添加し、そのｐＨを１２より上に調整した。水酸化ナトリウムの添加の間、さらなるジクロロメタンもまた添加した。次いでこの混合物を濾過し、そして有機相を分離した。この水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水（１×）、ブライン（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮し、３ｇの標題中間体を白色固体として得た。
分析データ：ＭＳ ｍ／ｚ ２９５（ＭＨ＋）。
（実施例Ｐ）
（（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（７−オキソヘプト−１−イル）ピロリジンの調製）
（工程Ａ ７，７−ジメトキシヘプタナールの調製）
シクロヘプテンを、低含水量ＵＶ等級メタノール（０．５Ｍ濃度）を含む三口丸底フラスコに添加した。この反応混合物を−７８℃に冷却し、そしてオゾンを、４５分間吹き込んだ。過剰な酸化を防止するために、この溶液を窒素でパージした。ｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｏｌ％）を添加し、そしてこの反応混合物をゆっくりと０℃に温めた（２時間の全反応時間）。この酸を、過剰の固体炭酸水素ナトリウム（４当量）を加えることにより中和し、この混合物を１５分間攪拌した後、ジメチルスルフィド（２．２当量）を添加した。１６時間後、この反応混合物を、ロータリーエバポレーターでの溶媒除去により、濃縮した。水を添加し（１０ｍＬ／ｇ）、この不均一な混合物を３０分間攪拌した。粗生成物を、ＭＴＢＥ（２×２０ｍＬ／ｇ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を減圧蒸留により精製し、黄色油状物を得た（約１．０ｍｍの圧力における実測値 ｂ．ｐ．８０〜８５℃）。
（工程Ｂ （Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（７，７−ジメトキシヘプト−１−イル）ピロリジンの調製）
機械的スターラー、窒素吸気口、冷却槽および温度計を備えた三頚５０Ｌフラスコに、（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン（２．５ｋｇ、８．９３ｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０Ｌ）を添加し、この混合物を固形物が溶解するまで撹拌した。次いで、この反応混合物を０℃まで冷却し、反応温度を５℃より低く維持しながら７，７−ジメトキシ−ヘプタナール（１．７１ｋｇ、９．８２ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、次いで反応温度を５℃より低く維持しながらトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．２７ｋｇ、１０．７２ｍｏｌ）を３０分にわたって少量ずつ添加した。次いで、この反応混合物を室温で６時間撹拌した。次いで、反応温度を２０℃より低く維持しながら５％炭酸カリウム水溶液（２０Ｌ）を添加し、次いでこの反応混合物を１時間室温で撹拌した。次いで層を分離し、有機層をブライン（１０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（２ｋｇ）で約３時間乾燥させた。硫酸ナトリウムから有機層を分離した後、減圧下で有機層を約１０Ｌまで濃縮した。次いで、以下の順序の溶出液を使用して、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｋｇ）によりこの混合物を精製した：ジクロロメタン（１００Ｌ）；３％ＭｅＯＨ、９７％ＤＣＭ（必要な場合）；５％ＭｅＯＨ、９５％ＤＣＭ（必要な場合）；および１０％ＭｅＯＨ、９０％ＤＣＭ（必要な場合）。次いで、所望の中間体を含む画分を合わせ（Ｒｆ０．３；１０％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ）、３０℃未満の温度で濃縮して３．３ｋｇの表題中間体を得た。
（工程Ｃ （Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（７−オキソヘプト−ｌ−イル）ピロリジンの調製）
機械的スターラー、窒素吸気口、冷却槽および温度計を備える三頚５０Ｌフラスコに、工程Ｂからの中間体（３．３ｋｇ、７．２５ｍｏｌ）およびアセトニトリル（１５Ｌ）を添加した。この混合物を１０℃未満まで冷却し、１Ｎ塩酸水溶液（１５Ｌ）を反応温度を２０℃未満に維持しながら添加した。次いで、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（２０Ｌ）を添加し、この混合物を３０分間撹拌して次いで分離した。この水層をジクロロメタン（２×１０Ｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（４ｋｇ）で少なくとも３時間乾燥させた。この硫酸ナトリウムから有機層を分離した後、２５℃未満の温度において減圧下で有機層を約２０Ｌまで濃縮した。約１．５ｋｇの表題中間体を含むこの溶液を、さらなる精製なしに次の反応で使用した。あるいは、所望の場合、上記溶液をさらに濃縮し得、その結果生じる残渣を慣用的手順によって精製し得る。
（実施例１）
（４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（メチル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジンの合成）
［１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン（４４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍＬ）中に溶解し、そして水素化シアノホウ素ナトリウム（９．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５分間撹拌し、次いで（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（７−オキソヘプト−１−イル）ピロリジン（３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈した。この混合物をＮａＨＣＯ３（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。この粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥した白色の固体として表題化合物を得た（７ｍｇ、収率４％）。
分析データ：ＭＳ ｍ／ｚ ６４１．４（ＭＨ＋）。
基本的にこの同一の手順と適切な出発材料とを使用して、実施例２、３、６、８、および９の化合物を調製した。
（実施例４）
（４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（メチル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジンの合成）
無水アセトニトリル（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン（０．６９２ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８６１ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸４−（４−｛［１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］メチルアミノ｝ブトキシ）ブチルエステル（１．０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を５０℃で４８時間加熱して、次いで室温まで冷却してジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で抽出し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で逆抽出した。次いで、合わせた有機層を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空中で濃縮し、黄色の気状物質として粗生成物を得た（１．１５ｇ）。次いで、トリフルオロ酢酸（総溶液体積＜１０ｍＬ）で前もって１〜２に調整したｐＨを有するアセトニトリル／水（１：５ ｖ／ｖ）混合物中に、この物質を溶解した。この混合物を濾過し、逆相調製ＨＰＬＣによって精製した。適切な画分を合わせて凍結乾燥し、トリス−トリフルオロ酢酸塩として表題化合物（白色の粉末）を生じた（０．４６ｇ）。
分析データ：ＭＳ ｍ／ｚ ６７１．５（ＭＨ＋）。
（実施例５）
（４−｛Ｎ［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（ｎ−プロピル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジンの合成）
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン（１．５８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）（実施例７から）を、無水メタノール（２５ｍＬ）中に溶解し、水素化シアノホウ素ナトリウム（０．３４５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素下で１０分間撹拌し、次いでプロピオンアルデヒド（１ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。この結果得られた混合物を１８時間撹拌し、次いで濃縮した。この残渣を１０％ｖ／ｖジエチルエーテル／ジクロロメタン（４０ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（３×７０ｍＬ）との間で分配した。合わせた水層を炭酸ナトリウムでｐＨ１１まで塩基性にし、次いでジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で逆抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空中で濃縮し、粗生成物を得た（１．６ｇ、ＨＰＬＣによって純度９１％）。次いで、０．０１％ＴＦＡを含む３０％ｖ／ｖアセトニトリル／水（８ｍＬ）中に、この物質を溶解し、１０％ＴＦＡ／水でｐＨ２〜３まで酸性化し、濾過し、逆相調製ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製した。適切な画分を合わせて凍結乾燥し、トリス−トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た（１．１５ｇ）（＞９９％ピーク純度（ＨＰＬＣによる））。
分析データ：ＭＳ ｍ／ｚ ６６９．５（ＭＨ＋）；５１９（ジメトキシベンジルの損失）；および４３６（ピペリジンの損失）。
基本的にこの同一の手順と適切な出発材料とを使用して、実施例１０〜３１、３９〜４６、４８〜５９、６７、６８、８１、８７〜８９および１０８の化合物を調製した。
（実施例７）
（４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジンの合成）
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（７−オキソヘプト−１−イル）ピロリジン（１．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン（１．４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、その結果得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水／アセトニトリル（２：１ ｖ／ｖ）の溶液中に溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として表題化合物を得た（１．４ｇ、収率３８％）。
分析データ：ＭＳ ｍ／ｚ ６２７．５（ＭＨ＋）。
（実施例３２）
（４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（メチル）アミノ｝−１−（２，３−ジメトキシベンジル）ピペリジンの合成）
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝ピペリジン（４９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および水素化シアノホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（１ｍＬ）中に溶解し、窒素下で１０分間撹拌した。この混合物に２，３−ジメトキシベンズアルデヒド（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を窒素下で室温で１８時間撹拌した。次いで、この混合物を真空中で濃縮し、残渣を１：１ｖ／ｖ酢酸／水（１ｍＬ）中に溶解し、逆相調製ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製した。適切な画分を合わせて凍結乾燥し、白色の凍結乾燥した固体として表題化合物を得た（６．８ｍｇ）。
分析データ：ＭＳ ｍ／ｚ ６４１．４（ＭＨ＋）。
基本的にこの同一の手順と適切な出発材料とを使用して、実施例３３〜３８、６０〜６４、６６、７２〜８０、８２、８３、８６、９０〜１０７、１０９〜１１８、１２０〜１２４および１２６〜１５３の化合物を調製した。
（実施例４７）
（４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジンの合成）
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のメタンスルホン酸７−｛［１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］イソプロピルアミノ｝へプチルエステル（０．７９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン（０．５５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．６７ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を添加し、その結果得られた混合物を６０℃で１８時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、この溶液をＮａＨＣＯ３（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。この結果得られた油を逆相ＨＰＬＣによって精製し、白色の凍結乾燥した固体として表題化合物を得た（２２２ｍｇ、収率１３％）。
分析データ：ＭＳ ｍ／ｚ ６６９．９（ＭＨ＋）。
（実施例６９）
（４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−ｌ−（Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−ｌ−イル］−Ｎ−（プロプ−１−イル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジンの合成）
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（ｎ−プロピル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン（４８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）（実施例５から）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解した。この溶液の一部分（２．７ｍＬ）を水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、８ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）に添加し、窒素下で５０℃で１５分間加熱した。次いで、この反応混合物を室温まで戻し、ＤＭＦ（６５μＬ）中の１Ｍのヨードメタンの溶液を添加した。次いで、この反応混合物を１８時間撹拌し、濃縮してジクロロメタン（３×）と飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。次いで、この結果得られた油を逆相ＨＰＬＣによって精製した。この生成物を含む画分を合わせて凍結乾燥し、そのＴＦＡ塩として３４ｍｇの表題化合物を得た（ＨＰＬＣ分析によって、純度９９％）。
分析データ：ＭＳ ｍ／ｚ ６８３．６（ＭＨ＋）。
基本的にこの同一の手順と適切な出発材料とを使用して、実施例８５、１１９、および１２５の化合物を調製した。
（実施例７０）
（４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（プロプ−１−イル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジンの合成）
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（ｎ−プロピル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン（４５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）（実施例６９）をＤＭＦ（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（８ｍｇ、鉱油中６０％分散、０．２ｍｍｏｌ）と前もって混合し、５０℃で２５分間加熱して室温まで冷却した。ＤＭＦ（７５μＬ）中の１Ｍのヨードメタンの溶液を添加し、この反応を室温で１８時間撹拌し、メタノールでクエンチして真空中で濃縮した。この結果得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。その生成物を含む画分を合わせて凍結乾燥し、そのＴＦＡ塩として２１ｍｇの表題化合物を得た。
分析データ：ＭＳ ｍ／ｚ ６９７．５（ＭＨ＋）。
上記の実施例１〜１５３で調製した化合物についての分析データを表ＩＩに示す：
Figure 2007524641
Figure 2007524641
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 １質量分析：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
（実施例１５５）
（放射性リガンド結合アッセイ）
（Ａ．ｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３およびｈＭ４ムスカリンレセプターサブタイプを発現する細胞からの膜調製）
クローニングしたヒトのｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３およびｈＭ４ムスカリンレセプターサブタイプをそれぞれ安定的に発現するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞株を、１０％ ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）および２５０μｇ／ｍＬ ジェネテシンを補充したＨＡＭ’ｓ Ｆ−１２からなる培地中でコンフルーエンシー近くまで増殖させた。細胞を、５％ ＣＯ２、３７℃のインキュベータ内で増殖させ、ｄＰＢＳ＋２ｍＭ ＥＤＴＡを用いて浮遊させた。細胞を、５分間の６５０×ｇでの遠心分離により回収し、そして細胞ペレットを、−８０℃で凍結保存するか、または直ちに膜を調製した。膜調製のために、細胞ペレットを溶解緩衝液中に再懸濁し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ−２１００組織破砕機でホモジナイズした（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ ＡＧ；２０秒×２回の破砕）。粗製の膜を、４０，０００×ｇで１５分間４℃で遠心分離した。次いで、膜ペレットを、再懸濁緩衝液で再懸濁し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織破砕機で再びホモジナイズした。膜懸濁液のタンパク質濃度を、Ｌｏｗｒｙ，Ｏ．ら，（１９５１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：１９３，２６５の方法によって測定した。膜を、−８０℃でアリコート中に凍結保存した。
調製したｈＭ５レセプター膜のアリコートを、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから直接購入し、使用するまで−８０℃で保存した。
（Ｂ．ムスカリンレセプターサブタイプｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３、ｈＭ４およびｈＭ５における放射性リガンド結合アッセイ）
放射性リガンド結合アッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレート中で１００μＬの総アッセイ容量において実施した。それぞれのムスカリンサブタイプを各々含む膜を、以下の特定の標的タンパク質濃度（μｇ／ウェル）まで、アッセイ緩衝液中に希釈した：ｈＭ１について１０μｇ、ｈＭ２について１０〜１５μｇ、ｈＭ３について１０〜２０μｇ、ｈＭ４について１８〜２０μｇ、そしてｈＭ５について１０〜１２μｇ。膜を、アッセイプレート添加前に、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織破砕機を用いて短時間（１０秒間）ホモジナイズした。放射性リガンドのＫＤ値を決定するための飽和結合研究を、ｌ−［Ｎ−メチル−３Ｈ］スコポラミンメチルクロライド（［３Ｈ］ＮＭＳ）（ＴＲＫ６６６，８４．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ）を用いて、０．００１ｎＭ〜２０ｎＭの範囲の濃度で実施した。試験化合物のＫｉ値の決定のための置換アッセイを、［３Ｈ］ＮＭＳを１ｎＭで用い、１１の異なる試験化合物濃度を用いて、実施した。試験化合物を、まず、希釈緩衝液中４００μＭの濃度に溶解し、次いで、希釈緩衝液で１０ｐＭ〜１００μＭの範囲の終濃度に５×連続希釈した。アッセイプレートに対するさらなる順序および容量は、以下である：２５μＬ 放射性リガンド、２５μＬ 希釈試験化合物、および５０μＬ 膜。アッセイプレートを、３７℃で６０分間インキュベートした。結合反応を、１％ ＢＳＡ中で前処理したＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）を通した迅速な濾過により、停止した。フィルタープレートを、洗浄緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）で３回すすぎ、未結合の放射活性を除去した。プレートを空気乾燥させ、そして５０μＬ Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーション液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）を、各ウェルに添加した。次いで、プレートをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）中で計数した。結合データを、１部位競争モデル用いてＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）での非線形回帰分析によって分析した。試験化合物についてのＫｉ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ Ｙ；Ｐｒｕｓｏｆｆ ＷＨ．（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２２（２３）：３０９９−１０８）を用いて、放射性リガンドのＩＣ５０観察値およびＫＤ値から計算した。Ｋｉ値をｐＫｉ値に変換し、相乗平均および９５％信頼区間を決定した。次いで、これらの要約統計量を、データ報告のために再びＫｉ値に変換した。
このアッセイにおいてより低いＫｉ値を有する試験化合物は、ムスカリンレセプターに対してより高い結合親和性を有する。このアッセイにおいて試験した本発明の化合物は、ｈＭ２について、約５００ｎＭ〜１ｎＭ未満；代表的には約１００ｎＭ〜１ｎＭ未満の範囲のＫｉ値を有した。さらに、このアッセイにおいて試験した本発明の化合物は、約１．５〜５０以上の範囲；代表的には約５〜５０以上の範囲のｈＭ３／ｈＭ２比を有した。例として、実施例４の化合物は、２０ｎＭ未満のｈＭ２についてのＫｉ値を有し、そして約５以上のｈＭ３／ｈＭ２比を有した。
従って、本発明の化合物は、このアッセイにおいてｈＭ２レセプターサブタイプに対して強力に結合し、ｈＭ３レセプターサブタイプと比較してｈＭ２レセプターサブタイプに対してより高い親和性を有することが、見出された。
（実施例１５６）
（ムスカリンレセプター機能効力アッセイ）
（Ａ．アゴニスト媒介性ＧＴＰγ［３５Ｓ］結合の遮断）
このアッセイにおいて、試験化合物の機能効力を、ｈＭ２レセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞における、試験化合物のカルバコール刺激ＧＴＰγ［３５Ｓ］結合を遮断する能力を測定することにより、決定した。
ｈＭ２ムスカリンレセプターを安定的に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、１０％ ウシ胎仔血清および５００μｇ／ｍＬ ジェネテシン（Ｇ−４１８）を補充したＨａｍｓ Ｆ−１２倍地からなる培地中で増殖させた。５％ ＣＯ２、３７℃の湿潤インキュベータ内で、細胞をインキュベートした。細胞を、コンフルーエンシーまで増殖させ、ｄＰＢＳ＋２ｍＭ ＥＤＴＡで回収し、２５０×ｇで１０分間の遠心分離によりペレット化した。
遠心分離したペレットからの細胞を、ホモジナイゼーション緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、４℃でｐＨ７）中に再懸濁した。次いで、細胞を、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ−２１００組織破砕機（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ ＡＧ）を用いて、３秒の破砕を６回でホモジナイズした。粗製の膜を、４０，０００×ｇで１５分間４℃でペレットにした。最後に、膜を、アッセイ緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、３７℃でｐＨ７．４）中に再懸濁し、−８０℃で凍結した。
使用時に、膜を融解し、次いで、ウェルあたり７μｇのタンパク質である最終標的組織濃度で、アッセイ緩衝液中に希釈した。膜を、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ−２１００組織破砕機を用いて短時間ホモジナイズし、次いで、アッセイプレートに添加した。
アゴニストであるカルバコールによるＧＴＰγ［３５Ｓ］結合の刺激についてのＥＣ９０値（９０％最大反応のための有効濃度）を、各実験につき以下のように決定した：２５μＬ ５×カルバコール作業ストック溶液、２５μＬＧＴＰγ［３５Ｓ］およびＧＤＰ含有アッセイ緩衝液、２５μＬ膜、および２５μＬアッセイ緩衝液を、９６ウェルマイクロタイタープレートに移した。ＧＴＰγ［３５Ｓ］の終濃度は、０．０７ｎＭであり、ＧＤＰの終濃度は３μＭであった。次いで、アッセイプレートを、濾過の前に、３７℃で６０分間インキュベートした。
試験化合物のカルバコール刺激ＧＴＰγ［３５Ｓ］結合を阻害する能力を決定するため、９６ウェルプレートの各ウェルに以下を添加した：２５μＬ ＧＴＰγ［３５Ｓ］およびＧＤＰ含有アッセイ緩衝液、２５μＬ希釈試験化合物（上述のように調製される）、および２５μＬ ｈＭ２レセプター発現ＣＨＯ細胞膜。プレートを、３７℃で１５分間、プレインキュベートした。プレインキュベーション期間の後で、２５μＬのカルバコール（その日の早いうちにそのＥＣ９０値が決定された終濃度）を、各プレートに添加した。次いで、アッセイプレートを、３７℃でさらに６０分間インキュベートした。
６０分間のカルバコールインキュベーション期間の後、アッセイプレートを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ９６ウェル回収機を用い、０．５％ウシ血清アルブミン前処理ガラスファイバーＧＦ／Ｂフィルターマットを通して濾過した。このプレートを、氷冷した洗浄緩衝液で３回×３秒間すすぎ、次いで、空気乾燥または真空乾燥させた。Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０シンチレーション液（４０μＬ）を各ウェルに添加し、各プレートを密封し、放射活性を、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）シンチレーションカウンターで決定した。
試験化合物効力（ＩＣ５０）を、反復曲線（ｉｔｅｒａｔｉｖｅ ｃｕｒｖｅ）のあてはめ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ３．０ソフトウェア；１部位競争曲線）を用いて決定した。試験化合物の阻害解離定数（Ｋｉ）を、Ｐｒｉｓｍプログラムを用い、アゴニストであるカルバコールの濃度を考慮して決定し、そして５０％反応のための有効濃度（ＥＣ５０）を、同じ実験において決定した。
代表的に、このアッセイにおいて試験した本発明の化合物は、カルバコール媒介性ＧＴＰγ［３５Ｓ］結合の遮断について約１００ｎＭ未満のＫｉを有した。例えば、実施例４の化合物は、約１０ｎＭ未満のＫｉを有した。
これらのアッセイにおけるより低いＫｉ値を有する試験化合物は、ｈＭ２ムスカリンレセプターサブタイプのより効果的なアンタゴニストである。従って、これらのアッセイは、本発明の化合物が、ヒトＭ２レセプターサブタイプの強力な機能的アンタゴニストであることを実証した。
（Ｂ．ｃＡＭＰ蓄積のアゴニスト媒介性阻害の遮断）
あるいは、試験化合物の、ｈＭ２レセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞におけるフォルスコリン媒介性ｃＡＭＰ蓄積のオキソトレモリン阻害を遮断する能力を測定することにより、試験化合物の機能効力を決定した。
ｃＡＭＰアッセイを、１２５Ｉ−ｃＡＭＰでのＦｌａｓｈｐｌａｔｅアデニリルシクラーゼ活性化アッセイシステム（ＮＥＮ ＳＭＰ００４Ｂ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を用いたラジオイムノアッセイ様式において、製造業者の指示に従って実施する。
クローニングしたヒトＭ２ムスカリンレセプターを安定的に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、５％ ＣＯ２、３７℃のインキュベータ内で、１０％ ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）および２５０μｇ／ｍＬ ジェネテシンを補充したＨＡＭ’ｓ Ｆ−１２からなる培地中でコンフルーエンシー近くまで増殖させる。アッセイ当日、細胞を、ｄＰＢＳで１回すすぎ、トリプシンで浮遊させる。剥がした細胞を、５０ｍＬのｄＰＢＳ中での６５０×ｇで５分間の遠心分離によって、２回洗浄する。次いで、細胞ペレットを、１０ｍＬ ｄＰＢＳ中に再懸濁し、細胞を、Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｚ１デュアル粒子カウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）で計数する。細胞を、６５０×ｇで５分間再度遠心分離し、そして刺激緩衝液中に、１．６×１０６〜２．８×１０６細胞／ｍＬのアッセイ濃度に再懸濁する。
最初に、試験化合物を、希釈緩衝液（１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ（０．１％）を補充したｄＰＢＳ）中に４００μＭの濃度に溶解し、次いで、希釈緩衝液で、１Ｅ−４Ｍ〜１Ｅ−１０Ｍの範囲の最終モル濃度まで連続希釈する。オキソトレモリンを、同様の様式で希釈する。
アデニリルシクラーゼ（ＡＣ）活性のオキソトレモリン阻害を測定するため、２５μＬ フォルスコリン（ｄＰＢＳに希釈した終濃度２５μＭ）、２５μＭ 希釈オキソトレモリンおよび５０μＬ 細胞を、アゴニストアッセイウェルに添加する。試験化合物のオキソトレモリン阻害ＡＣ活性を遮断する能力を測定するため、２５μＬ フォルスコリンおよびオキソトレモリン（ｄＰＢＳに希釈した終濃度がそれぞれ２５μＭおよび５μＭ）、２５μＬ 希釈試験化合物、ならびに５０μＬ 細胞を、残りのアッセイウェルに添加する。
反応物を、１０分間３７℃でインキュベートし、１００μＬの氷冷した検出緩衝液の添加によって停止する。プレートを密閉し、一晩室温でインキュベートして、翌朝、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＴｏｐＣｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）で計数する。製造業者の使用者手引きに記載のように、ｃＡＭＰ産生量（ｐｍｏｌ／ウェル）を、サンプルおよびｃＡＭＰ標準について観察された数に基づいて計算する。データを、非線形回帰１部位競争式を使用するＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）により、非線形回帰分析によって分析する。オキソトレモリン濃度反応曲線のＥＣ５０およびオキソトレモリンアッセイ濃度（それぞれＫＤおよび［Ｌ］）を用いるＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いて、Ｋｉ値を計算する。Ｋｉ値をｐＫｉ値に変換し、相乗平均および９５％信頼区間を決定する。次いで、これらの要約統計量を、データ報告のために再びＫｉ値に変換する。
代表的に、このアッセイにおいて試験した場合、本発明の化合物は、ｈＭ２レセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞におけるフォルスコリン媒介性ｃＡＭＰ蓄積のオキソトレモリン阻害の遮断について、約１００ｎＭ未満のＫｉを有することが予想される。
（実施例１５７）
（インビボラット膀胱アッセイ）
２００〜３００ｇの雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈａｒｌａｎ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を、ウレタン（１．５ｇ／ｋｇ，ｓ．ｃ．，Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で麻酔した（必要に応じて、ウレタン０．２５ｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．を補充した）。ウレタンを、０．２５ｇ／ｍＬの濃度で投与した。
頚部および腹部を剃毛し、エタノールで拭いて消毒することによって、ラットを外科手術に備えた。まず、腹側表面上に切開部を開けた。静脈内カテーテルを、大腿静脈を単離し結紮することによって配置した。Ｄ５Ｗで満たされたカテーテル（ｍｉｃｒｏ−Ｒｅｎａｔｈａｎｅチュービング、０．３０ｍｍ ＩＤ×０．６４ｍｍ ＯＤ，Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）が挿入された結紮に近い静脈に小さな切開部を開け、４．０絹縫合糸（Ｅｔｈｉｃｏｎ，Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ，ＮＪ）で定位置に固定した。同様に、カテーテルを、心臓血管パラメータの測定のために大腿動脈内に挿入した。気管を単離し、２つの気管軟骨の間に小さな穴を開けることによって、気管切開を実施した。ＰＥ ２０５チュービング（１．５７ｍｍ ＩＤ×２．０８ｍｍ ＯＤ，Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）を、気管内に肺に向かって挿入した。頚部の切開部を、９ｍｍ創傷クリップで閉鎖し、カテーテルおよび気管チューブの遠位端を露出させた。
その後、下腹部における皮膚および筋肉層に、３ｃｍの正中矢状切開を行った。膀胱および尿管を単離し、そして組織鉗子によって露出させた。尿管を結紮し、そして膀胱の遠位を切断した。膀胱に、尿道を介してＰＥ５０チュービング（０．５８ｍｍ ＩＤ×０．９６５ｍｍ ＯＤ，Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）をカニューレ挿入した。カニューレを、微小輸液ポンプに接続し、圧力トランスデューサ（Ａｒｇｏｎ，Ａｔｈｅｎ，ＴＸ）を介した生理食塩水の膀胱への注入を可能にした。カニューレを、巾着縫合（４．０絹糸）を用いて定位置に固定した。密封を確実にするために、カニューレを、２．０絹縫合糸を用いて外尿道口の周りに定位置に繋いだ。膀胱を腹膜腔内に戻した後、手で膀胱を排出させ、膀胱が空になるまで中身を流出させた。切開部を、９ｍｍの創傷クリップで閉鎖した。
外科的な前処理の後で、膀胱を、２００μＬ／分の一定速度で、５分間または膀胱圧が平均３０ｍｍＨｇを超えるまで、生理食塩水で満たした。その後、膀胱を５μＬ／分の維持注入で満たした。律動的容量誘導性膀胱収縮（ＶＩＢＣ）を観察した時に、維持注入を、２〜５μＬ／分に調整した。同様のピーク高の律動的膀胱収縮を示すラットのみを、実験に使用した。６０分以内にこのプロフィールを示さない動物を、ＣＯ２窒息により安楽死させた。
一旦、維持注入の間に、安定な律動的ＶＩＢＣを少なくとも３０分間観察すると、ビヒクル（Ｄ５Ｗ）を静脈内注入し（１ｍＬ／ｋｇ）、ＶＩＢＣ振幅の変化（ＶＩＢＣＡｍｐ）を１５分間記録した。その後、試験化合物の静脈内用量を投与し、ＶＩＢＣＡｍｐにおける変化を、１５分間記録した。次いで、アトロピン（０．１ｍｇ／ｋｇ）を、ポジティブコントロールとして静脈内（１ｍＬ／ｋｇ）投与し、ＶＩＢＣＡｍｐおよびデータを、さらに１５分間記録した。半対数増加における各試験化合物の少なくとも４回用量を、このモデルにおいて試験した。
あるいは、ビヒクルの後で、増加した試験化合物の蓄積静脈内用量を、１５分間間隔で投与し（１ｍＬ／ｋｇ）、ＶＩＢＣＡｍｐの変化を、１５分間記録した。試験化合物の少なくとも４回用量を、半対数増加で投与した。
試験化合物およびアトロピン後の５〜１５分間の期間の間の平均ＶＩＢＣＡｍｐを決定し、そしてビヒクル後期間５〜１５分間の間の平均ＶＩＢＣＡｍｐから減算し、ＶＩＢＣＡｍｐにおける試験化合物またはアトロピン誘導性変化を得た。試験化合物の阻害効果を、アトロピン反応に対して標準化し、得られた用量反応曲線を、４つのパラメータロジスティック式にあてはめ、ＩＤ５０（最大反応の５０％の産生のために必要な用量）の推定値を得た。
このアッセイにおいてより低いＩＤ５０値を有する試験化合物は、ピーク膀胱収縮圧を低下するためにより効果的である。このアッセイにおいて、実施例４の化合物は、約０．１ｍｇ／ｋｇ以下のＩＤ５０値を有した。
（実施例１５８）
（インビボラット唾液アッセイ）
２００〜３００ｇの雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、ウレタン（１．５ｇ／ｋｇ，ｓ．ｃ．，Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で麻酔した（必要に応じて、ウレタン０．２５ｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．を補充した）。ウレタンを、０．２５ｇ／ｍＬの濃度で投与した。
ラットを、暖めた毛布の上に傾けた位置（２０°の角度）に（頭を下に）仰向けに置いた。スワブを、ラットの口内に置いた。試験化合物またはビヒクルを、尾静脈を介して静脈内投与した。５分後、オキソトレモリン（１．０ｍｇ／ｋｇ）を、皮下投与した。スワブを捨て、事前計量したスワブと置換した。次いで、唾液を１０分間収集し、次いでスワブを除去して再計量し、唾液の産出量を測定した。用量反応曲線を、４つのパラメータロジスティック式にあてはめ、ＩＤ５０（最大反応の５０％の産生のために必要な用量）の推定値を得た。
このアッセイにおいて、より高いＩＤ５０を有する試験化合物は、唾液においてより低い効果を有した。このアッセイにおいて、実施例４の化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ以上のＩＤ５０値を有した。
ラット膀胱アッセイおよびラット唾液アッセイにおいて決定されたＩＤ５０値を比較することにより、インビボ膀胱／唾液選択性比を、試験した化合物について計算した。驚くべきことに、本発明の化合物は、膀胱選択的であることが見出された。例えば、このアッセイにおいて、実施例４の化合物は、１０を超えるＩＤ５０膀胱／唾液選択性比を有した。対照的に、公知のムスカリンレセプターアンタゴニストであるオキシブチニンおよびトルテロジン（ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ）は、このアッセイにおいて、それぞれおよそ１．４および４．８のＩＤ５０膀胱／唾液選択性比を有した。
本発明は、その具体的な実施形態を参照して記述されているものの、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更がなされ得、その等価物で代用し得ることは、当業者に理解できるはずである。それに加えて、特定の状況、物質、物質の組成、方法、方法工程を、本発明の客観的な精神および範囲に適合させるために、多くの改良がなされ得る。このような改良の全ては、添付の請求の範囲の範囲内であることが意図される。さらに、適用可能な特許法および規則によって許可される範囲まで、本明細書中で引用した全ての出版物、特許および特許文献は、個々に本明細書中で参考として援用されるごとく、同じ範囲まで、全体的に本明細書中で参考として詳細に援用される。

Claims (40)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2007524641
     の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体であって、
    ここで、
    Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＣＨおよびＣＲ４からなる群より選択され；
    Ｒ１は、式（ａ）：
    Figure 2007524641
     の基であり、
    ここで、式（ａ）の各−ＣＨ２−基、ならびに式Ｉの該ピペリジン窒素原子とＷ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環との間の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｃ１〜２アルキルおよびフルオロからなる群より選択され；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されており；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｒ５および−（ＣＨ２）Ｘ−Ｒ６からなる群より選択され；ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；
    各Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｒ７および−（ＣＨ２）ｙ−Ｒ８からなる群より選択され；ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；
    各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＲ３およびハロからなる群より選択されるか；あるいは２個の隣接したＲ４基は、一緒になって、Ｃ３〜６アルキレン、−Ｏ−（Ｃ２〜４アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−、−（Ｏ）Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−を形成するか；あるいはＺがＣＲ４の場合、−ＯＲ３およびＲ４は、一緒になって、−Ｏ−（Ｃ２〜５アルキレン）−または−Ｏ−（Ｃ１〜５アルキレン）−Ｏ−を形成し；ここで、各アルキル基、アルキレン基、アルケニル基、アルキニル基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；
    各Ｒ５およびＲ７は、独立して、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜１０アリール）、Ｃ２〜９ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜９ヘテロアリール）およびＣ３〜６複素環からなる群より選択され；ここで、該シクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；そして該アリール基、ヘテロアリール基および複素環基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｒｋから選択され、そして該アリール基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、フェニル基でさらに置換されており、ここで、該フェニル基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｒｋから選択され；
    各Ｒ６およびＲ８は、独立して、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜９ヘテロアリールおよびＣ３〜６複素環からなる群より選択され；ここで、該シクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；そして該アリール基、ヘテロアリール基および複素環基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｒｋから選択され；
    各Ｒ９は、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ２〜９ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、該アルキル基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；そして該アリール基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｒｋから選択され；
    各ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆおよび−ＮＲｇＲｈからなる群より選択されるか；あるいは２個の隣接したＲａ基または２個の隣接したＲｂ基は、一緒になって、Ｃ３〜６アルキレン、−（Ｃ２〜４アルキレン）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−を形成し；ここで、各アルキル基、アルキレン基、アルケニル基、アルキニル基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；
    各ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｃ１〜４アルキルおよびフルオロからなる群より選択され；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；
    各Ｒｅは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜９ヘテロアリール、Ｃ３〜６複素環、−ＣＨ２−Ｒｉおよび−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒｊからなる群より選択されるか；あるいは両方のＲｅ基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ３〜６複素環を形成し；ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；そして各アリール基、ヘテロアリール基および複素環基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｒｋから選択され；
    各Ｒｆは、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され；ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；
    各ＲｇおよびＲｈは、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択されるか；あるいはＲｇおよびＲｈは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ３〜６複素環を形成し；ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており、そして該複素環基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｃ１〜４アルキルおよびフルオロから選択され；
    各Ｒｉは、独立して、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜９ヘテロアリールおよびＣ３〜６複素環からなる群より選択され；ここで、該アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基および複素環基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｒｋから選択され；
    各Ｒｊは、独立して、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜９ヘテロアリール、Ｃ３〜６複素環、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｏ（Ｃ２〜９ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｓ（Ｃ２〜９ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜９ヘテロアリール）および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２〜９ヘテロアリール）からなる群より選択され；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；そして各アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基および複素環基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｒｋから選択され；
    各Ｒｋは、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シアノ、ハロ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆおよび−ＮＲｇＲｈからなる群より選択されるか；あるいは２個の隣接するＲｋ基は、一緒になって、Ｃ３〜６アルキレン、−（Ｃ２〜４アルキレン）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−を形成し；ここで、各アルキル基、アルキレン基、アルケニル基およびアルキニル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；
    ａは、２〜７の整数であり；
    ｂは、０または１であり；
    ｃは、２〜７の整数であり；但し、ａ＋ｂ＋ｃ＝７、８または９であり；
    ｍは、０〜３の整数であり；
    ｎは、０〜３の整数であり；
    ｐは、１または２であり；
    ｑは、０〜４の整数であり；
    ｒは、０〜４の整数であり；
    ｘは、２〜４の整数であり；
    ｙは、２〜４の整数である、
    化合物。
  2. Ｒ１が、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）４−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）４−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−Ｏ−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）５−Ｏ−（ＣＨ２）３−および−（ＣＨ２）６−Ｏ−（ＣＨ２）２−からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２）４−Ｏ−（ＣＨ２）４−である、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、−（ＣＨ２）７−または−（ＣＨ２）４−Ｏ−（ＣＨ２）４−である、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキルであり；ここで、該アルキル基が、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルからなる群より選択される、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ２が、−ＣＨ２−Ｒ５である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ２が、以下：
    （ａ）−ＣＨ２−（Ｃ３〜５シクロアルキル）であって；ここで、該シクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている、−ＣＨ２−（Ｃ３〜５シクロアルキル）；
    （ｂ）−ＣＨ２−（フェニル）であって、ここで、該フェニル基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｒｋから選択される、−ＣＨ２−（フェニル）；
    （ｃ）−ＣＨ２−（ナフチル）であって；ここで、該ナフチル基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｒｋから選択される、−ＣＨ２−（ナフチル）；
    （ｄ）−ＣＨ２−（ビフェニル）であって、ここで、該ビフェニル基の各フェニル環は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｒｋから選択される、−ＣＨ２−（ビフェニル）；
    （ｅ）−ＣＨ２−（ピリジル）であって；ここで、該ピリジル基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｒｋから選択される、−ＣＨ２−（ピリジル）；ならびに
    （ｆ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−（フェニル）であって、ここで、該フェナシル基の該フェニル環は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｒｋから選択される、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−（フェニル）
    からなる群より選択される、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ２が、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、ベンジル、４−シアノベンジル、４−メチルベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、４−ジフルオロメトキシベンジル、４−チオメトキシベンジル、４−メタンスルホニルベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、４−フェニルベンジル、ピリジル−２−イルメチル、ピリド−３−イルメチル、ナフト−２−イルメチル、３−シアノフェナシルおよび３，４−エチレンジオキシフェナシルからなる群より選択される、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ６であり、ここで、ｘが、２、３または４である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ２が、以下：
    （ａ）−（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ；
    （ｂ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）であって；ここで、該アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている、−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）；
    （ｃ）アルキル基が、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）または−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）；
    （ｄ）−（ＣＨ２）ｘ−（フェニル）であって、ここで、該フェニル基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｒｋから選択される、−（ＣＨ２）ｘ−（フェニル）；
    （ｅ）−（ＣＨ２）ｘ−（Ｏ−フェニル）であって、ここで、該フェニル基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｒｋから選択される、−（ＣＨ２）ｘ−（Ｏ−フェニル）；
    （ｆ）−（ＣＨ２）ｘ−（ナフチル）であって、ここで、該ナフチル基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｒｋから選択される、−（ＣＨ２）ｘ−（ナフチル）；ならびに
    （ｇ）−（ＣＨ２）ｘ−（インドリル）であって、ここで、該インドリル基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｒｋから選択される、−（ＣＨ２）ｘ−（インドリル）
    からなる群より選択される、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ２が、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−（メチルチオ）エチル、２−エトキシエチル、２−（エチルチオ）エチル、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル、２−フェネチル、２−（ナフト−１−イル）エチル、２−（インドール−３−イル）エチル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、３−フェニルプロピルおよび３−フェノキシプロピルからなる群より選択される、請求項１１に記載の化合物、
  13. Ｒ２が、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチルまたは２−ヒドロキシエチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 各Ｒ３が、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、シクロプロピルメチルおよび２−ヒドロキシエチルからなる群より選択され；ここで、各アルキル基が、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 各Ｒ３が、独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、１，１，３−トリフルオロプロパ−２−イルおよび１，１，３，３−テトラフルオロプロパ−２−イルからなる群より選択される、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ４が、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲ３およびハロからなる群より選択され；ここで、該アルキル基が、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ４が、メチル、−ＯＲ３、フルオロまたはクロロである、請求項１６に記載の化合物。
  18. 式ＩＩ：
    Figure 2007524641
     の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体であって、
    ここで、
    Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＣＨおよびＣＲ４からなる群より選択され；
    Ｒ１は、式（ａ）：
    Figure 2007524641
     の基であり、
    ここで、式（ａ）の各−ＣＨ２−基、ならびに式ＩＩの該ピペリジン窒素原子とＷ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環との間の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｃ１〜２アルキルおよびフルオロからなる群より選択され；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されており；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｒ５および−（ＣＨ２）Ｘ−Ｒ６からなる群より選択され；ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；
    各Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｒ７および−（ＣＨ２）ｙ−Ｒ８からなる群より選択され；ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；
    各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＲ３およびハロからなる群より選択されるか；あるいは２個の隣接したＲ４基は、一緒になって、Ｃ３〜６アルキレン、−Ｏ−（Ｃ２〜４アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−、−（Ｏ）Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−を形成するか；あるいはＺがＣＲ４の場合、−ＯＲ３およびＲ４は、一緒になって、−Ｏ−（Ｃ２〜５アルキレン）−または−Ｏ−（Ｃ１〜５アルキレン）−Ｏ−を形成し；ここで、各アルキル基、アルキレン基、アルケニル基、アルキニル基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；
    各Ｒ５およびＲ７は、独立して、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜１０アリール）、Ｃ２〜９ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜９ヘテロアリール）およびＣ３〜６複素環からなる群より選択され；ここで、該シクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；そして該アリール基、ヘテロアリール基および複素環基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｒｋから選択され、そして該アリール基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、フェニル基でさらに置換されており、ここで、該フェニル基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｒｋから選択され；
    各Ｒ６およびＲ８は、独立して、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜９ヘテロアリールおよびＣ３〜６複素環からなる群より選択され；ここで、該シクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；そして該アリール基、ヘテロアリール基および複素環基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｒｋから選択され；
    各Ｒ９は、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ２〜９ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、該アルキル基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；そして該アリール基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｒｋから選択され；
    各Ｒｋは、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シアノ、ハロ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆおよび−ＮＲｇＲｈからなる群より選択されるか；あるいは２個の隣接するＲｋ基は、一緒になって、Ｃ３〜６アルキレン、−（Ｃ２〜４アルキレン）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−を形成し；ここで、各アルキル基、アルキレン基、アルケニル基およびアルキニル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；
    各Ｒｆは、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され；ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；
    各ＲｇおよびＲｈは、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択されるか；あるいはＲｇおよびＲｈは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ３〜６複素環を形成し；ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており、そして該複素環基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｃ１〜４アルキルおよびフルオロから選択され；
    ａは、２〜７の整数であり；
    ｂは、０または１であり；
    ｃは、２〜７の整数であり；但し、ａ＋ｂ＋ｃ＝７、８または９であり；
    ｘは、２〜４の整数であり；
    ｙは、２〜４の整数である、
    化合物。
  19. Ｒ１が、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２）４−Ｏ−（ＣＨ２）４−である、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキルであり；ここで、該アルキル基が、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている、請求項１９に記載の化合物。
  21. 各Ｒ３が、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、シクロプロピルメチルおよび２−ヒドロキシエチルからなる群より選択され；ここで、各アルキル基が、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている、請求項１９に記載の化合物。
  22. 請求項１９に記載の化合物であって、ここで
    Ｒ１が、−（ＣＨ２）７−または−（ＣＨ２）４−Ｏ−（ＣＨ２）４−であり；
    Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルからなる群より選択され；そして
    各Ｒ３が、独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、１，１，３−トリフルオロプロパ−２−イルおよび１，１，３，３−テトラフルオロプロパ−２−イルからなる群より選択される、
    化合物。
  23. 式ＩＩＩ：
    Figure 2007524641
     の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体であって、
    ここで、
    Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＣＨおよびＣＲ４からなる群より選択され；
    Ｒ１は、式（ａ）：
    Figure 2007524641
     の基であり、
    ここで、式（ａ）の各−ＣＨ２−基、ならびに式ＩＩＩの該ピペリジン窒素原子とＷ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環との間の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｃ１〜２アルキルおよびフルオロからなる群より選択され；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されており；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｒ５および−（ＣＨ２）Ｘ−Ｒ６からなる群より選択され；ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；
    各Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｒ７および−（ＣＨ２）ｙ−Ｒ８からなる群より選択され；ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；
    各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＲ３およびハロからなる群より選択されるか；あるいは２個の隣接したＲ４基は、一緒になって、Ｃ３〜６アルキレン、−Ｏ−（Ｃ２〜４アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−、−（Ｏ）Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−を形成するか；あるいはＺがＣＲ４の場合、−ＯＲ３およびＲ４は、一緒になって、−Ｏ−（Ｃ２〜５アルキレン）−または−Ｏ−（Ｃ１〜５アルキレン）−Ｏ−を形成し；ここで、各アルキル基、アルキレン基、アルケニル基、アルキニル基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；
    各Ｒ５およびＲ７は、独立して、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜１０アリール）、Ｃ２〜９ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜９ヘテロアリール）およびＣ３〜６複素環からなる群より選択され；ここで、該シクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；そして該アリール基、ヘテロアリール基および複素環基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｒｋから選択され、そして該アリール基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、フェニル基でさらに置換されており、ここで、該フェニル基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｒｋから選択され；
    各Ｒ６およびＲ８は、独立して、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜９ヘテロアリールおよびＣ３〜６複素環からなる群より選択され；ここで、該シクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；そして該アリール基、ヘテロアリール基および複素環基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｒｋから選択され；
    各Ｒ９は、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ２〜９ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、該アルキル基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；そして該アリール基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｒｋから選択され；
    各Ｒｋは、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シアノ、ハロ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆおよび−ＮＲｇＲｈからなる群より選択されるか；あるいは２個の隣接するＲｋ基は、一緒になって、Ｃ３〜６アルキレン、−（Ｃ２〜４アルキレン）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−を形成し；ここで、各アルキル基、アルキレン基、アルケニル基およびアルキニル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；
    各Ｒｆは、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され；ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；
    各ＲｇおよびＲｈは、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択されるか；あるいはＲｇおよびＲｈは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ３〜６複素環を形成し；ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており、そして該複素環基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｃ１〜４アルキルおよびフルオロから選択され；
    ａは、２〜７の整数であり；
    ｂは、０または１であり；
    ｃは、２〜７の整数であり；但し、ａ＋ｂ＋ｃ＝７、８または９であり；
    ｘは、２〜４の整数であり；
    ｙは、２〜４の整数である、
    化合物。
  24. Ｒ１が、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２）４−Ｏ−（ＣＨ２）４−である、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキルであり；ここで、該アルキル基が、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている、請求項２３に記載の化合物。
  26. 各Ｒ３が、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、シクロプロピルメチルおよび２−ヒドロキシエチルからなる群より選択され；ここで、各アルキル基が、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている、請求項２３に記載の化合物。
  27. 請求項２３に記載の化合物であって、ここで
    Ｒ１が、−（ＣＨ２）７−または−（ＣＨ２）４−Ｏ−（ＣＨ２）４−であり；
    Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルからなる群より選択され；そして
    各Ｒ３が、独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、１，１，３−トリフルオロプロパ−２−イルおよび１，１，３，３−テトラフルオロプロパ−２−イルからなる群より選択される、
    化合物。
  28. 以下：
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（メチル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，ｌ−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）オクト−１−イル］−Ｎ−（メチル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ノン−１−イル］−Ｎ−（メチル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサノン−１−イル］−Ｎ（メチル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（ｎ−プロピル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（２−フェニルエト−１−イル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）オクト−１−イル］アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（ナフト−１−イルエト−１−イル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（３−フェニルプロプ−１−イル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（ブト−４−イル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（ナフト−２−イルメチル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（２−エトキシエト−１−イル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（ピリド−２−イルメチル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（３，４−エチレンジオキシフェナシル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−［２−（インドール−３−イル）エト−１−イル］アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（３−シアノフェナシル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（３−フェノキシプロプ−１−イル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（４−ジフルオロメトキシベンジル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（４−フェニルベンジル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（４−シアノベンジル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（４−メチルベンジル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（４−メタンスルホニルベンジル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（ペント−５−エン−１−イル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（ベンジル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（４−メチルチオベンジル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（フェナシル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（メチル）アミノ｝−１−（２，３−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（メチル）アミノ｝−１−（２，５−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（メチル）アミノ｝−１−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（メチル）アミノ｝−１−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（メチル）アミノ｝−１−（２−メトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（メチル）アミノ｝−１−（２−ヒドロキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（２−メチルブト−１−イル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（３，３−ジメチルブト−１−イル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（３−メチルチオブト−１−イル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（３−メチルチオプロプ−１−イル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）オクト−１−イル］−Ｎ−（プロプ−１−イル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ノン−１−イル］−Ｎ−（プロプ−１−イル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（３−メトキシプロプ−１−イル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（シクロヘキシル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（シクロペンチル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（シクロブチル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−［２−（モルホリン−１−イル）エチル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（プロプ−１−イル）アミノ｝−１−（２，５−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（プロプ−１−イル）アミノ｝−１−（２−メトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（プロプ−１−イル）アミノ｝−１−（２，４−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］アミノ｝−１−（２，４−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］アミノ｝−１−（２−メトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］アミノ｝−１−（２，５−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）オクト−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）オクト−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（ペント−１−イル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−イル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（プロプ−１−イル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（プロプ−１−イル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−［２−（エチルチオ）エト−１−イル］アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ｝−１−（２，５−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ｝−１−（２−メトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ｝−１−（２，４−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（２，５−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（２−メトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（２，４−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２，５−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２−メトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２，４−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ノン−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ノン−１−イル］−Ｎ−（メチル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ノン−１−イル］−Ｎ−（メチル）アミノ｝−１−（２，５−ジメトキシ−３−フルオロベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（プロプ−１−イル）アミノ｝−１−（２−イソプロポキシ−６−メトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２，６−ジイソプロポキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ノン−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ノン−１−イル］−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ノン−１−イル］−Ｎ−（イソブチル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（２，６−ジイソプロポキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル）メチルピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル）メチルピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（７−エトキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル）メチルピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（６−ヒドロキシ−２−メトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（２，６−ジエトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（２，４，６−トリメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（２−ジフルオロメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（２−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（２，６−ジヒドロキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（２−エトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（２−イソプロポキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−［２−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−［２−（２−ヒドロキシエチル）−６−メトキシベンジル］ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−［２−エトキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（α−メチル−２−メトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ノン−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（ピリド−３−イルメチル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（２−クロロ−６−メトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（２−メトキシ−６−メチルベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−７−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（３−ブロモ−２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサヘプト−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２−イソプロポキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサヘプト−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサヘプト−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシ−３−ヒドロキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（メチル）アミノ｝−１−（３−ブロモ−２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（メチル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサヘプト−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（７−エトキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル）メチルピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサヘプト−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２−クロロ−６−メトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサオクト−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサヘプト−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサヘプト−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２−メトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサヘプト−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサヘプト−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２−クロロ−６−メトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサヘプト−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサヘプト−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル）メチルピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（メチル）アミノ｝−１−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２−クロロ−６−メトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（２−クロロ−６−メトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサヘプト−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサヘプト−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサヘプト−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（２−クロロ−６−メトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−［２，６−ジ−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２−クロロ−６−メトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（メチル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシ−３−ヒドロキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−［２，６−ジ−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（メチル）アミノ｝−１−［２，６−ジ−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（メチル）アミノ｝−１−（２−クロロ−６−メトキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（メチル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン；
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサヘプト−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−［２，６−ジ−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン；および
    ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（メチル）アミノ｝−１−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン
    からなる群より選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体。
  29. 薬学的に受容可能なキャリアと、治療有効量の請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物とを含有する、薬学的組成物。
  30. ムスカリンレセプターアンタゴニストで処置することにより軽減される病状を有する哺乳動物を処置するための方法であって、該方法は、該哺乳動物に、薬学的に受容可能なキャリアと請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物とを含有する治療有効量の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
  31. 前記病状が、過敏性膀胱である、請求項３０に記載の方法。
  32. 生体系またはサンプルにおけるムスカリンレセプターをアンタゴナイズする方法であって、該方法は、ムスカリンレセプターを含む生体系またはサンプルと、ムスカリンレセプターアンタゴナイズ量の請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物とを接触させる工程を包含する、方法。
  33. 式Ｉ：
    Figure 2007524641
     の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を調製するためのプロセスであって、
    ここで、
    Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＣＨおよびＣＲ４からなる群より選択され；
    Ｒ１は、式（ａ）：
    Figure 2007524641
     の基であり、
    ここで、式（ａ）の各−ＣＨ２−基、ならびに式Ｉの該ピペリジン窒素原子とＷ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環との間の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｃ１〜２アルキルおよびフルオロからなる群より選択され；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されており；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｒ５および−（ＣＨ２）Ｘ−Ｒ６からなる群より選択され；ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；
    各Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｒ７および−（ＣＨ２）ｙ−Ｒ８からなる群より選択され；ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；
    各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＲ３およびハロからなる群より選択されるか；あるいは２個の隣接したＲ４基は、一緒になって、Ｃ３〜６アルキレン、−Ｏ−（Ｃ２〜４アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−、−（Ｏ）Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−を形成するか；あるいはＺがＣＲ４の場合、−ＯＲ３およびＲ４は、一緒になって、−Ｏ−（Ｃ２〜５アルキレン）−または−Ｏ−（Ｃ１〜５アルキレン）−Ｏ−を形成し；ここで、各アルキル基、アルキレン基、アルケニル基、アルキニル基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；
    各Ｒ５およびＲ７は、独立して、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜１０アリール）、Ｃ２〜９ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜９ヘテロアリール）およびＣ３〜６複素環からなる群より選択され；ここで、該シクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；そして該アリール基、ヘテロアリール基および複素環基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｒｋから選択され、そして該アリール基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、フェニル基でさらに置換されており、ここで、該フェニル基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｒｋから選択され；
    各Ｒ６およびＲ８は、独立して、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜９ヘテロアリールおよびＣ３〜６複素環からなる群より選択され；ここで、該シクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており、そして該アリール、ヘテロアリールおよび複素環基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｒｋから選択され；
    各Ｒ９は、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ２〜９ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、該アルキル基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；そして該アリール基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｒｋから選択され；
    各ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆおよび−ＮＲｇＲｈからなる群より選択されるか；あるいは２個の隣接したＲａ基または２個の隣接したＲｂ基は、一緒になって、Ｃ３〜６アルキレン、−（Ｃ２〜４アルキレン）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−を形成し；ここで、各アルキル基、アルキレン基、アルケニル基、アルキニル基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；
    各ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｃ１〜４アルキルおよびフルオロからなる群より選択され；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；
    各Ｒｅは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜９ヘテロアリール、Ｃ３〜６複素環、−ＣＨ２−Ｒｉおよび−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒｊからなる群より選択されるか；あるいは両方のＲｅ基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ３〜６複素環を形成し；ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；そして各アリール基、ヘテロアリール基および複素環基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｒｋから選択され；
    各Ｒｆは、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され；ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；
    各ＲｇおよびＲｈは、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択されるか；あるいはＲｇおよびＲｈは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ３〜６複素環を形成し；ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており、そして該複素環基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｃ１〜４アルキルおよびフルオロから選択され；
    各Ｒｉは、独立して、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜９ヘテロアリールおよびＣ３〜６複素環からなる群より選択され；ここで、該アリール、シクロアルキル基、ヘテロアリール基および複素環基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｒｋから選択され；
    各Ｒｊは、独立して、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜９ヘテロアリール、Ｃ３〜６複素環、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｏ（Ｃ２〜９ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｓ（Ｃ２〜９ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜９ヘテロアリール）および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２〜９ヘテロアリール）からなる群より選択され；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；そして各アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基および複素環基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、Ｒｋから選択され；
    各Ｒｋは、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シアノ、ハロ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆおよび−ＮＲｇＲｈからなる群より選択されるか；あるいは２個の隣接するＲｋ基は、一緒になって、Ｃ３〜６アルキレン、−（Ｃ２〜４アルキレン）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−を形成し；ここで、各アルキル基、アルキレン基、アルケニル基およびアルキニル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており；
    ａは、２〜７の整数であり；
    ｂは、０または１であり；
    ｃは、２〜７の整数であり；但し、ａ＋ｂ＋ｃ＝７、８または９であり；
    ｍは、０〜３の整数であり；
    ｎは、０〜３の整数であり；
    ｐは、１または２であり；
    ｑは、０〜４の整数であり；
    ｒは、０〜４の整数であり；
    ｘは、２〜４の整数であり；
    ｙは、２〜４の整数であり；
    該プロセスは、式ＩＶ：
    Figure 2007524641
     の化合物、またはその塩または立体異性体または保護誘導体と、式Ｖ：
    Figure 2007524641
     の化合物、またはその塩または保護誘導体と、還元剤とを反応させて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を得る工程を包含する、
    プロセス。
  34. 請求項３３に記載のプロセスであって、該プロセスがさらに、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程を包含する、プロセス。
  35. 請求項３３または３４に記載のプロセスにより調製される、生成物。
  36. 治療で使用するための請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
  37. 医薬を製造するための請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  38. 前記医薬が、ムスカリンレセプターアンタゴニストで軽減される病状を処置するためのものである、請求項３７に記載の使用。
  39. 前記医薬が、過敏性膀胱を処置するためのものである、請求項３７に記載の使用。
  40. 請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物を含有する、医薬。
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