JP2010519299A - ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用な第四級アンモニウムジフェニルメチル化合物 - Google Patents

ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用な第四級アンモニウムジフェニルメチル化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、塩形態または双性イオン形態の式(I)の化合物であって、式中、R1〜6、a〜eおよびQは本明細書に定義するとおりである、化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。これら化合物は、ムスカリン受容体アンタゴニストである。本発明はまた、そうした化合物を含む医薬組成物、そうした化合物を調製するプロセスおよび、たとえば、慢性閉塞性肺疾患および喘息などの肺障害を処置するためのそうした化合物の使用方法も提供する。

Description

本発明は、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性または抗コリン作用を持つ第四級アンモニウム化合物に関する。本発明はさらに、そうした化合物を含む医薬組成物、そうした化合物の調製プロセスおよび肺障害の処置に使用する方法に関する。
慢性閉塞性肺疾患(COPD:chronic obstructive pulmonary disease)および喘息などの肺障害または呼吸器障害の患者は世界全体で数百万人にのぼり、これらの障害は、最も罹患率が高く、死亡の主要な原因になっている。
ムスカリン受容体アンタゴニストは気管支保護作用があることが知られており、したがって、その化合物は、COPDおよび喘息などの呼吸器障害の処置に有用である。ムスカリン受容体アンタゴニストをそうした障害の処置に使用する場合、通常、吸入で投与する。しかしながら、吸入で投与しても、多くの場合、ムスカリン受容体アンタゴニストのかなりの量が全身循環に吸収され、口内乾燥、散瞳および心血管系の副作用などの全身性副作用が引き起こされる。
さらに、吸入されるムスカリン受容体アンタゴニストの多くは、作用持続時間が比較的短く、1日数回投与する必要がある。そうした連日反復投与の方法は、不便であるばかりでなく、求められる頻回の投薬スケジュールに対する患者の服薬不遵守が原因で、処置が不十分になるリスクが高い。
そのため、新しいムスカリン受容体アンタゴニストが望まれている。特に、高度の効力を持ち、吸入での投与の際に全身性副作用が少ないほか、作用持続時間が長いため1日1回あるいは週1回の投与でも構わないムスカリン受容体アンタゴニストが望まれている。さらに、受容体に対する親和性が高く、受容体の半減期が長いムスカリン受容体アンタゴニストも求められている。そうした化合物は、COPDおよび喘息などの肺障害の処置に特に有効であると同時に、口内乾燥および便秘などの副作用の低減または解消に有効であると期待されている。
本発明は、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性または抗コリン作用を持つ新規な第四級アンモニウム化合物を提供する。本発明の化合物は、様々な特性の中でも特に関連化合物と比較してムスカリン受容体サブタイプhMおよびhMに対する結合親和性の向上、受容体の半減期の長期化、治療ウインドウの拡大、あるいは、効力の向上が認められている。したがって、本発明の化合物は、肺障害を処置する治療薬として有用かつ有利であると期待されている。
本発明の一態様は、塩形態または双性イオン形態の式I:
Figure 2010519299
を持つ化合物であって、式中:
aおよびbは独立に0または1〜5の整数であり;
およびRは各々独立に、−C1〜4アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、−C3〜6シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR、−CHOH、−COOH、−C(O)O−C1〜4アルキル、−C(O)NR、−SR、−S(O)R、−S(O)および−NRから選択され;Rは各々独立に、水素、−C1〜4アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニルおよび−C3〜6シクロアルキルから選択され;RおよびRは各々独立に、水素、−C1〜4アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニルまたは−C3〜6シクロアルキルから選択され;またはRおよびRは、それらが結合している窒素原子と一緒になってC3〜6複素環を形成し;または隣接する2つのR基または隣接する2つのR基は、一緒になって−C3〜6アルキレン、−C2〜4アルキレン−O−または−O−C1〜4アルキレン−O−を形成し;
は、−C(O)NR3a3b、−C(O)O−C1〜4アルキル、−CN、−OH、−CHOHおよび−CHNHから選択され;
3aおよびR3bは独立に、水素、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、−C3〜6シクロアルキル、−C6〜10アリール、−C2〜9ヘテロアリール、−C3〜6複素環および−(CH1〜2−R3cから選択され、R3cは、−OH、−O−C1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキル、−C6〜10アリール、−C2〜9ヘテロアリールおよび−C3〜6複素環から選択され;またはR3aおよびR3bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から選択されるさらに1個のヘテロ原子を任意に含むC3〜6複素環を形成し;
cは0または1〜3の整数であり;
は各々独立に、フルオロまたは−C1〜4アルキルであり;
dは1または2であり、
Figure 2010519299
は任意の二重結合を示し;
は、−C1〜6アルキル、−CH−C2〜6アルケニル、−CH−C2〜6アルキニルおよび−CHCOR5aから選択され;R5aは、−OH、−O−C1〜6アルキルおよび−NR5b5cから選択され;R5bおよびR5cは独立に、Hおよび−C1〜6アルキルから選択され;
Qは、−C0〜5アルキレン−Q’−C0〜1アルキレン−であり、Q’は、−CH−、−CH=CH−、−C≡C−、−O−、−S−、−S(O)−、−SO−、−SO−NRQ1−、−NRQ1−SO−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−NRQ1C(O)−、−C(O)NRQ1−、−NRQ2−C(O)−NRQ3−、−NRQ2−C(S)−NRQ3−、−C=N−O−、−S−S−および−C(=N−O−RQ4)−から選択され、RQ1は、水素または−C1〜4アルキルであり、RQ2およびRQ3は独立に、水素、−C1〜4アルキルおよび−C3〜6シクロアルキルから選択されるか、またはRQ2およびRQ3は一緒になって−C2〜4アルキレンまたは−C2〜3アルケニレンを形成し、RQ4は−C1〜4アルキルまたはベンジルであり;
eは0または1〜5の整数であり;
は各々独立に、ハロ、−C1〜4アルキル、−C0〜4アルキレン−OH、シアノ、−C0〜2アルキレン−COOH、−C(O)O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−S−C1〜4アルキル、−NH−C(O)−C1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)および−N(O)Oから選択され;
1〜3、R3a〜3c、R4〜6およびRa〜におけるアルキル基、アルケニル基、アルキレン基、アルキニル基およびシクロアルキル基はそれぞれ任意に、1〜5個のフルオロ原子で置換されており;Rにおけるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基はそれぞれ任意に、−O−C1〜6アルキル、−OHおよびフェニルから独立に選択される1〜2個の置換基で置換されており;R1〜2、R3a〜3cおよびRa〜cにおけるシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および複素環基はそれぞれ任意に、−C1〜4アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、シアノ、ハロ、−O−C1〜4アルキル、−S−C1〜4アルキル、−S(O)(C1〜4アルキル)、−S(O)(C1〜4アルキル)、−NH、−NH(C1〜4アルキル)および−N(C1〜4アルキル)から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基はそれぞれ任意に、1〜5個のフルオロ置換基で置換されており;Qにおける−CH−基はそれぞれ任意に、−C1〜2アルキル、−OHおよびフルオロから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されている、化合物
またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の一態様は、式I’:
Figure 2010519299
を持つ第四級アンモニウム化合物であって、式中、Xは、薬学的に許容される酸の陰イオンであり;R1〜6、a〜eおよびQは先に定義したとおりである、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。本発明の別の態様は、式I’a:
Figure 2010519299
を持つ第四級アンモニウム化合物であって、式中、R1〜2、R3a〜3b、R5〜6、a、b、e、QおよびXは先に定義したとおりである、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。式I’の特定の一実施形態では、Qは、−C2〜5アルキレン−Q’−である。本発明のさらに別の態様は、式I’b:
Figure 2010519299
を持つ第四級アンモニウム化合物であって、式中、R、e、QおよびXは先に定義したとおりである、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。式I’bの特定の一実施形態では、Qは、−C2〜5アルキレン−Q’−である。本発明の別の態様は、式I’c:
Figure 2010519299
を持つ第四級アンモニウム化合物であって、式中、R1〜2、R3a〜3b、R5〜6、a、b、e、QおよびXは先に定義したとおりである、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。式I’cの特定の一実施形態では、Qは、−C2〜5アルキレン−Q’−である。
式Iの化合物の中で特に注目される化合物は、M受容体サブタイプに対する結合の阻害解離定数(K)が100nM以下、詳細には50nM以下、より詳細には10nM以下、さらにより詳細には1.0nM以下である化合物である。
本発明の別の態様は、薬学的に許容されるキャリアおよび本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。そうした組成物は任意に、ステロイド系抗炎症薬(たとえば、コルチコステロイド)、βアドレナリン受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ−4阻害剤およびこれらの組み合わせなど、他の治療薬を含んでもよい。したがって、本発明のなお別の態様では、医薬組成物は、本発明の化合物、第二の作用薬および薬学的に許容されるキャリアを含む。本発明の別の態様は、本発明の化合物および第二の作用薬を含む作用薬の組み合わせに関する。本発明の化合物については、追加薬(単数または複数)とともに製剤化しても、別々に製剤化してもよい。別に製剤化する場合、追加薬(単数または複数)に薬学的に許容されるキャリアを含めてもよい。このため、本発明のなお別の態様は、医薬組成物の組み合わせであって、本発明の化合物および薬学的に許容される第一のキャリアを含有する第一の医薬組成物と、第二の作用薬および薬学的に許容される第二のキャリアを含有する第二の医薬組成物とを含む、組み合わせに関する。本発明はまた、たとえば、第一の医薬組成物および第二の医薬組成物が別々の医薬組成物であるそうした医薬組成物を含むキットに関する。
本発明の化合物はムスカリン受容体アンタゴニスト活性を持ち、したがって、ムスカリン受容体の遮断により処置される疾患または障害に罹患している患者を処置する治療薬として有用であると期待されている。このため、本発明の一態様は、患者の気管支を拡張させる方法であって、本発明の化合物を気管支拡張作用が生じる量で患者に投与することを含む、方法を対象とする。本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患または喘息などの肺障害を処置する方法であって、本発明の化合物を治療有効量で患者に投与することを含む、方法を対象とする。本発明の別の態様は、哺乳動物のムスカリン受容体に拮抗する方法であって、本発明の化合物をムスカリン受容体に拮抗する量で哺乳動物投与することを含む、方法に関する。
本発明の化合物は、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性を持つため、リサーチツールとしても有用である。したがって、本発明の一態様は、本発明の化合物をリサーチツールとして使用する方法であって、本発明の化合物を用いて生物学的アッセイを行うことを含む、方法に関する。本発明の化合物を用いて、新しい化学物質を評価してもよい。このため、本発明の別の態様は、生物学的アッセイにおいて被検化合物を評価する方法であって、(a)被検化合物を用いて生物学的アッセイを行い第一のアッセイ値を得ることと、(b)本発明の化合物を用いて生物学的アッセイを行い第二のアッセイ値を得ることとを含み、ステップ(a)をステップ(b)の前、ステップ(b)の後あるいはステップ(b)と同時に行い、さらに(c)ステップ(a)で得られた第一のアッセイ値とステップ(b)で得られた第二のアッセイ値とを比較することを含む、方法に関する。例示的な生物学的アッセイとして、哺乳動物を用いたムスカリン受容体結合アッセイおよび気管支保護作用アッセイが挙げられる。本発明のさらに別の態様は、ムスカリン受容体を含む生物系またはサンプルの研究方法であって、(a)生物系またはサンプルを本発明の化合物と接触させること、および(b)生物系またはサンプルに対して化合物が引き起こす作用を判定することを含む、方法を対象とする。
本発明はまた、本発明の化合物の調製に有用なプロセスおよび中間体を対象とする。したがって、本発明の別の態様は、本発明の化合物を調製するプロセスであって、(a)式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させて式IVの化合物を製造し、式IVの化合物をR基を含む有機基質と反応させるプロセス、または(b)式Vの化合物を式IIIの化合物と反応させるプロセス、または(c)式Vの化合物を式VIの化合物と反応させて式VIIの化合物を製造して式VIIの化合物を式VIIIの化合物と反応させるプロセス、および塩形態または双性イオン形態の生成物を回収して式Iの化合物またはI’を得るプロセスを含み、式II〜VIIIの化合物は本明細書に定義したとおりである、プロセスに関する。他の態様では、本発明は、本明細書に記載のプロセスのいずれかで調製される生成物を対象とする。
本発明のなお別の態様は、薬物の製造、特に哺乳動物の肺障害の処置またはムスカリン受容体の拮抗に有用な薬物の製造のための本発明の化合物の使用を対象とする。本発明のさらに別の態様は、リサーチツールとしての本発明の化合物の使用に関する。本発明の他の態様および実施形態も本明細書に開示する。
本発明は、塩形態または双性イオン形態の式I:
Figure 2010519299
を持つ化合物またはその薬学的に許容される塩を対象とする。さらに詳しくいえば、本発明は、式I’:
Figure 2010519299
を持つ第四級アンモニウム化合物であって、式中、Xは、薬学的に許容される酸の陰イオンである、化合物またはその薬学的に許容される塩を対象とする。「第四級アンモニウム化合物」という語は、水酸化アンモニウムまたはアンモニウム塩から得られ、NH イオンの4個の水素原子がすべて有機基で置換されている化合物をいう。
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」という語は、式Iの化合物ならびに式I’、I’a、I’b、I’c、I’dおよびI’eで表される化学種を含むことを意図している。本発明の化合物は、第四級アンモニウム塩であり、たとえば、イオン交換クロマトグラフィーのような最新の方法を用いて、異なる塩形態に変換してもよい。また、化合物を溶媒和物の形で得てもよく、そうした溶媒和物も本発明の範囲内に含まれる。したがって、当業者であれば、本明細書で化合物に関して述べる場合、たとえば、「本発明の化合物」に関して述べる場合は、他に記載がない限り、式Iの化合物ばかりでなく、その化合物の任意の薬学的に許容される塩形態および薬学的に許容される溶媒和物を含むことを認識するであろう。
本発明の化合物は、1つまたは複数のキラル中心を含んでもよく、したがって、いくつかの立体異性体が存在しても構わない。そうしたキラル中心が存在する場合、本発明は、他に記載がない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体(すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマー)、立体異性体に富んだ混合物および同種のものを対象とする。立体化学を一切考慮せずに化学構造を示す場合、あらゆる可能な立体異性体がその化学構造に包含されることが理解されよう。したがって、たとえば、「式Iの化合物」という語は、化合物のあらゆる可能な立体異性体を含むことを意図している。同様に、本明細書で特定の立体異性体を示したり、命名したりする際、他に記載がない限り、本発明の組成物にわずかながら他の立体異性体が存在する場合があることを当業者であれば理解するであろう。ただし、そうした他の異性体の存在により、組成物全体としての有用性は消失するものではない。個々の鏡像異性体については、好適なキラル固定相または担体を用いたキラルクロマトグラフィーなどの当該技術分野において周知の多くの方法により、あるいは、鏡像異性体をジアステレオマーに化学変換し、ジアステレオマーをクロマトグラフィーまたは再結晶などの従来の手段で分離してから鏡像異性体を再生成することにより、得ることができる。さらに、他に記載がない限り、本発明の化合物のシス−トランスまたはE/Z異性体(幾何異性体)、互変異性体およびトポ異性体も、適切である場合、本発明の範囲内に含まれる。
特に、dが1であるとき、式Iの化合物は、以下の部分式(見やすくするため任意の置換基を示してしていない)の符号*で示した炭素原子にキラル中心を含む:
Figure 2010519299
本発明の一実施形態では、符号*で示した炭素原子は、(R)配置である。この実施形態では、式Iの化合物は、符号*で示した炭素原子が(R)配置であるか、この炭素原子が(R)配置である立体異性形態に富んでいる。別の実施形態では、符号*で示した炭素原子は、(S)配置である。この実施形態では、式Iの化合物は、符号*で示した炭素原子が(S)配置であるか、この炭素原子が(S)配置である立体異性形態に富んでいる。
また、本発明の化合物およびその合成に使用する化合物は、同位体で標識された化合物を含んでもよく、すなわち、1個または複数個の原子が、主に自然界に見出される原子質量と異なる原子質量を持つ原子で修飾されている。式Iの化合物に組み込んでもよい同位元素の例として、たとえば、H、H、13C、14C、15N、18Oおよび17Oがあるが、これに限定されるものではない。
本発明の化合物は、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性を持つことが分かっている。本発明の化合物は、様々な特性の中でも特に関連化合物に比べてムスカリン受容体サブタイプhMおよびhMに対する結合親和性の向上、受容体の半減期の長期化、効力の向上が認められており、肺障害を処置する治療薬として有用であると期待されている。
本発明の化合物の命名のために本明細書で使用する命名法については、本明細書の実施例に示してある。こうした命名については、市販品のAutoNomソフトウェア(MDL,San Leandro,California)で行う。
代表的な実施形態
以下の置換基および値は、本発明の種々の態様および実施形態の代表的な例を提供することを意図している。こうした代表的な値は、そうした態様および実施形態をさらに規定および説明することを意図するものであるが、他の実施形態を除外したり、本発明の範囲を限定したりすることを意図するものではない。この点で、特に記載がない限り、特定の値または置換基を好ましいと表現しても、他の値または置換基を本発明から除外することを決して意図するものではない。
aおよびbの値は独立に、0、1、2、3、4または5であり;特に独立に0、1または2であり;さらにより詳細には0または1である。一実施形態では、aは0または1である。別の実施形態では、bは0である。一実施形態では、aおよびbはともに0である。別の実施形態では、aは1であり、bは0である。
およびRが存在する場合はそれぞれ、それが結合しているフェニル環の2位、3位、4位、5位または6位にあってもよい。RおよびRは各々独立に、−C1〜4アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、−C3〜6シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR、−CHOH、−COOH、−C(O)−O−C1〜4アルキル、−C(O)NR、−SR、−S(O)R、−S(O)および−NRから選択される。Rは各々独立に、水素、−C1〜4アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニルおよび−C3〜6シクロアルキルから選択される。RおよびRは各々独立に、水素、−C1〜4アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニルまたは−C3〜6シクロアルキルから選択される。あるいは、RおよびRは、それらが結合している窒素原子と一緒になってC3〜6複素環を形成する。別の実施形態では、隣接する2つのR基または隣接する2つのR基は、一緒になって−C3〜6アルキレン、−C2〜4アルキレン−O−または−O−C1〜4アルキレン−O−を形成する。一実施形態では、RまたはRは独立に、−C1〜4アルキル(たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル)、フルオロ、クロロ、−OR(たとえば、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ)、−CHOH、−COOH、−C(O)−O−C1〜4アルキル(たとえば、−COOCH)および−NR(たとえば、NH)から選択される。別の特定の実施形態では、Rは、−C1〜4アルキルおよび−ORから選択される。
前述のR、R、R、RおよびRにおけるアルキル基、アルケニル基、アルキレン基、アルキニル基およびシクロアルキル基は、1〜5個のフルオロ原子で置換されていてもよい。たとえば、RまたはRは、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび2,2,2−トリフルオロエチルなどの−C1〜4アルキルまたは−ORであってもよく、Rはジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。さらに、R、R、R、RおよびRにおけるシクロアルキル基はそれぞれ、−C1〜4アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、シアノ、ハロ、−O−C1〜4アルキル、−S−C1〜4アルキル、−S(O)(C1〜4アルキル)、−S(O)(C1〜4アルキル)、−NH、−NH(C1〜4アルキル)および−N(C1〜4アルキル)から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、これらのアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基はそれぞれ、1〜5個のフルオロ置換基で置換されていてもよい。
は、−C(O)NR3a3b、−C(O)O−C1〜4アルキル、−CN、−OH、−CHOHおよび−CHNHから選択される。R3aおよびR3bは独立に、水素、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、−C3〜6シクロアルキル、−C6〜10アリール、−C2〜9ヘテロアリール、−C3〜6複素環および−(CH1〜2−R3cから選択される。R3cは、−OH、−O−C1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキル、−C6〜10アリール、−C2〜9ヘテロアリールおよび−C3〜6複素環から選択される。一実施形態では、Rは、−C(O)NR3a3bである。一実施形態では、R3aおよびR3bは独立に、水素または−C1〜4アルキルである。別の実施形態ではR3aおよびR3bは独立に、水素またはメチルおよびエチルなどの−C1〜2アルキルである。なお別の実施形態では、R3aおよびR3bはともに水素である。あるいは、R3aおよびR3bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から選択されるさらに1個のヘテロ原子を任意に含むC3〜6複素環を形成する。代表的な複素環として、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、4−C1〜4アルキルピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イルおよびチオモルホリン−4−イルがあるが、これに限定されるものではない。
前述のRおよびR3a〜3cにおけるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびシクロアルキル基はそれぞれ、1〜5個のフルオロ原子で置換されていてもよい。たとえば、Rは、−CFであってもよい。さらに、R3a〜3cにおけるアリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基および複素環基は、−C1〜4アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、シアノ、ハロ、−O−C1〜4アルキル、−S−C1〜4アルキル、−S(O)(C1〜4アルキル)、−S(O)(C1〜4アルキル)、−NH、−NH(C1〜4アルキル)および−N(C1〜4アルキル)から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、これらのアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基はそれぞれ、1〜5個のフルオロ置換基で置換されていてもよい。
cの値は、0、1、2または3であり;特に0、1または2であり;さらにより詳細には0または1である。一実施形態では、cは0である。別の実施形態では、a、bおよびcはそれぞれ0を表す。
が存在する場合は各々独立に、フルオロまたは−C1〜4アルキルから選択される。複数のR置換基が存在する場合、すなわち、cが2または3である場合、置換基は、同じ炭素原子にあっても、異なる炭素原子にあってもよい。例示的なR基として、メチル、エチルおよびフルオロがあるが、これに限定されるものではない。Rにおけるアルキル基は、1〜5個のフルオロ原子で置換されていてもよい。たとえば、Rはジフルオロメチルでも、トリフルオロメチルでも構わない。
dの値は1または2であり、
Figure 2010519299
は任意の二重結合を示す。一実施形態では、dが1であり、二重結合は存在しない。すなわち、「d」で規定される環はピロリジン環である。一実施形態では、ピロリジン環の3位の立体中心(すなわち、1−カルバモイル−1,1−ジフェニルメチル基を持つ炭素原子)の立体化学は、(S)である。別の実施形態では、この立体中心の立体化学は(R)である。一実施形態では、dが1であり、二重結合が存在する。すなわち、「d」で規定される環がテトラヒドロピリジン環である。
は、−C1〜6アルキル、−CH−C2〜6アルケニル、−CH−C2〜6アルキニルおよび−CHCOR5aから選択される。いくつかの実施形態では、Rは存在しなくてもよい。R5aは、−OH、−O−C1〜6アルキルおよび−NR5b5cから選択され、R5bおよびR5cは独立に、Hおよび−C1〜6アルキルから選択される。一実施形態では、Rは、−CHまたは−CHCHなどの−C1〜6アルキルであり、特定の実施形態では、Rは、−CHである。前述のRにおけるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基はそれぞれ、1〜5個のフルオロ原子で置換されていてもよい。たとえば、Rは、−CFであってもよい。さらに、前述のRにおけるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基はそれぞれ、1〜2−O−C1〜6アルキル基、−OH基およびフェニル基で置換されていてもよい。
Qは、−C0〜5アルキレン−Q’−C0〜1アルキレン−である。Q’は、−CH−、−CH=CH−、−C≡C−、−O−、−S−、−S(O)−、−SO−、−SO−NRQ1−、−NRQ1−SO−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−NRQ1C(O)−、−C(O)NRQ1−、−NRQ2−C(O)−NRQ3−、−NRQ2−C(S)−NRQ3−、−C=N−O−、−S−S−および−C(=N−O−RQ4)−から選択される。RQ1は、水素または−C1〜4アルキルである。特定の一実施形態では、RQ1は水素である。RQ2およびRQ3は独立に、水素、−C1〜4アルキルおよび−C1〜6シクロアルキルから選択される。あるいは、RQ2およびRQ3は、一緒になって−C2〜4アルキレンまたは−C2〜3アルケニレンを形成してもよい。特定の一実施形態では、RQ2およびRQ3は、ともに水素である。RQ4は、−C1〜4アルキルまたはベンジルである。一実施形態では、RQ4は、−CHなどの−C1〜4アルキルである。特定の一実施形態では、RQ4はベンジルである。特定の一実施形態では、Q’は、−CH−、−O−、−S−、−S(O)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−NRQ1C(O)−、−C(O)NRQ1−、−NRQ2−C(O)−NRQ3−、−NRQ2−C(S)−NRQ3−および−C(=N−O−RQ4)−から選択される。別の特定の実施形態では、Q’は、−O−、−S−、−C(O)−および−OC(O)−から選択される。
Q’をN原子、−C0〜5アルキレン−に連結するリンカーは、結合(炭素原子0)でも、1個、2個、3個、4個または5個の炭素原子を持っていてもよい。特定の一実施形態では、このリンカーは、−C2〜5アルキレン−であり、他の特定の実施形態では、−C1〜3アルキレン−であり、なお別の実施形態では、−Cアルキレン−である。−C0〜5アルキレン−リンカーにおける−CH−基はそれぞれ、−C1〜2アルキル、−OHおよびフルオロから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよい。特定の一実施形態では、リンカーは、−(CH−であり、−CH−基の1個は、たとえば−CH−CH(OH)−CH−のような−OHで置換されている。
Q’をフェニル環、−C0〜1アルキレン−に連結するリンカーは、結合(炭素原子0)でも、1個の炭素原子を持っていてもよい。特定の一実施形態では、このリンカーは、結合である。−C0〜1アルキレン−リンカーにおける−CH−基はそれぞれ、−C1〜2アルキル、−OHおよびフルオロから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよい。
特定の実施形態では、−C0〜5アルキレン−Q’−C0〜1アルキレン−は、−(CH−、−(CH−、−(CH−、−(CH−、−(CH−、−(CH−CH=CH−、−(CH−C≡C−、−(CH−O−CH−、−(CH−O−、−CH−CH(OH)−CH−O−、−(CH−O−CH−、−(CH−S−、−(CH−S(O)−、−(CH−SO−、−(CH−C(O)−、−(CH−OC(O)−、−(CH−C(O)O−、−CH−C(O)O−CH−、−(CH−NRQ1C(O)−、−CH−C(O)NRQ1−CH、−(CH−NRQ2−C(O)−NRQ3−、−CH−C=N−O−、−(CH−S−S−および−(CH−C(=N−O−RQ4)−の1つであり、RQ1、RQ2およびRQ3は、水素であり、RQ4は、−C1〜4アルキルまたはベンジルである。
eの値は、0、1、2、3、4または5である。一実施形態では、eは0、1または2である。
が存在する場合は各々独立に、ハロ、−C1〜4アルキル、−C0〜4アルキレン−OH、シアノ、−C0〜2アルキレン−COOH、−C(O)O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−S−C1〜4アルキル、−NH−C(O)−C1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)および−N(O)Oから選択される。特定の一実施形態では、Rは、ハロ、−C1〜4アルキル、−OH、シアノ、−C(O)O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−S−C1〜4アルキル、−NH−C(O)−C1〜4アルキル、−N(CHおよび−N(O)Oから選択される。一実施形態では、Rは、フルオロ、クロロおよびブロモなどのハロである。特定の実施形態では、eは1であり、Rは、フルオロまたはクロロであり、別の実施形態では、eは2であり、R基はともにフルオロであるか、あるいは、R基はともにクロロであるか、あるいは、一方のR基はフルオロであり、他方のR基はクロロである。別の実施形態では、Rは、−CHなどの−C1〜4アルキルである。一実施形態では、Rは−OHである。一実施形態では、Rは−C1〜4アルキレン−OHである。一実施形態では、Rはシアノである。一実施形態では、Rは−COOHなどの−C0〜2アルキレン−COOHである。一実施形態では、Rは−C(O)O−CHなどの−C(O)O−C1〜4アルキルである。一実施形態では、Rは−O−CHなどの−O−C1〜4アルキルである。一実施形態では、Rは−S−CHなどの−S−C1〜4アルキルである。一実施形態では、Rは−NH−C(O)−CHなどの−NH−C(O)−C1〜4アルキルである。なお別の実施形態では、Rは、−N(CHなどの−N(C1〜4アルキル)である一実施形態では、Rは−N(O)Oである。Rにおけるアルキル基は、1〜5個のフルオロ原子で置換されていてもよい。たとえば、Rは−CFでも、−OCFでもよい。
は、薬学的に許容される酸の陰イオンである。「薬学的に許容される酸の陰イオン」という語は、薬学的に許容される酸の陰イオン性対イオンの意味で用いる。薬学的に許容される無機酸の例には、限定としてではなく例示として、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素(臭化水素、塩化水素、フッ化水素またはヨウ化水素)酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸および硫酸ならびに水酸化物がある。薬学的に許容される有機酸の例には、限定としてではなく例示として、脂肪族ヒドロキシル酸(たとえば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸および酒石酸)、脂肪族モノカルボン酸(たとえば、酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸およびトリフルオロ酢酸)、芳香族カルボン酸(たとえば、安息香酸、p−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸およびトリフェニル酢酸)、アミノ酸(たとえば、アスパラギン酸およびグルタミン酸)、芳香族ヒドロキシル酸(たとえば、o−ヒドロキシ安息香酸、p−ヒドロキシ安息香酸、1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸および3−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸)、アスコルビン酸、ジカルボン酸(たとえば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸およびコハク酸)、グルコロン酸、マンデル酸、粘液酸、ニコチン酸、オロト酸、パモ酸、パントテン酸、スルホン酸(たとえば、ベンゼンスルホン酸、カンホスルホン酸、エジシル酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタレン−2,6−ジスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸)、キシナホ酸および同種のものがある。一実施形態では、薬学的に許容される酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、p−クロロ安息香酸、クエン酸、ジフェニル酢酸、ギ酸、臭化水素酸、塩化水素酸、フッ化水素酸またはヨウ化水素酸、o−ヒドロキシ安息香酸、p−ヒドロキシ安息香酸、1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸、3−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸およびトリフェニル酢酸から選択される。別の実施形態では、薬学的に許容される酸は、臭化水素酸、ヨウ化水素酸およびトリフルオロ酢酸から選択され、一実施形態では、陰イオンは、アセタート、ベンゼンスルホナート、ベンゾアート、ブロミド、ブチラート、クロリド、p−クロロベンゾアート、シトラート、ジフェニルアセタート、ホルマート、フッ化物、o−ヒドロキシベンゾアート、p−ヒドロキシベンゾアート、1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボキシラート、3−ヒドロキシナフタレン−2−カルボキシラート、ヨウ化物、ラクタート、マラート、マレアート、メタンスルホナート、ニトラート、ホスファート、プロピオナート、スクシナート、スルファート、タルトラート、トリフルオロアセタート、ビフェニルアセタートおよびトリフェニルアセタートから選択される。なお別の実施形態では、陰イオンは、ブロミド、ヨウ化物およびトリフルオロアセタートから選択される。
一実施形態では、Rは、−C(O)NR3a3bであり、cは0であり、dは1である。したがって、本発明はまた、式I’a:
Figure 2010519299
を持つ第四級アンモニウム化合物であって、式中、R1〜2、R3a〜3b、R5〜6、a、b、e、QおよびXは、式Iに定義するとおりである、化合物またはその薬学的に許容される塩も対象とする。別の実施形態では、Rは−C(O)NHであり、Rは−CHであり、a、bおよびcは0である、dは1である。したがって、本発明はまた、式I’b:
Figure 2010519299
を持つ第四級アンモニウム化合物であって、式中、R、e、QおよびXは、式Iに定義するとおりである、化合物またはその薬学的に許容される塩も対象とする。別の実施形態では、Rは−C(O)NHであり、Rは−CHであり、a、bおよびcは0であり、dは2である。したがって、本発明はまた、式I’c:
Figure 2010519299
を持つ第四級アンモニウム化合物であって、式中、R1〜2、R3a〜3b、R5〜6、a、b、e、QおよびXは式Iに定義するとおりである、化合物またはその薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明はまた、式I’d:
Figure 2010519299
を持つ第四級アンモニウム化合物であって、式中、aおよびbは独立に0または1であり;RおよびRはそれぞれ−ORであり、Rは水素であり;Qは、−(CH−、−(CH−、−(CH−、−(CH−、−(CH−、−(CH−CH=CH−、−(CH−C≡C−、−(CH−O−CH−、−(CH−O−、−CH−CH(OH)−CH−O−、−(CH−O−CH−、−(CH−S−、−(CH−S(O)−、−(CH−SO−、−(CH−C(O)−、−(CH−OC(O)−、−(CH−C(O)O−、−CH−C(O)O−CH−、−(CH−NRQ1C(O)−、−CH−C(O)NRQ1−CH、−(CH−NRQ2−C(O)−NRQ3−、−CH−C=N−O−、−(CH−S−S−および−(CH−C(=N−O−RQ4)−から選択され、RQ1、RQ2およびRQ3は水素であり、RQ4は−C1〜4アルキルまたはベンジルであり;eは0、1または2であり;Rは各々独立に、ハロ、−C1〜4アルキル、−C0〜4アルキレン−OH、シアノ、−C(O)O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−S−C1〜4アルキル、−NH−C(O)−C1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)および−N(O)Oから選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩も対象とする。各部分は任意に、式Iに定義したとおり置換されていてもよく、特定の一実施形態では、Rにおけるアルキルは任意に、3個のフルオロ原子で置換されており、Qにおける−CH−基の1個は任意に−OHで置換されている。
別の実施形態では、本発明は、式I’e:
Figure 2010519299
を持つ第四級アンモニウム化合物であって、式中、aは0または1であり;Rは−ORであり、Rは水素であり;Qは、−(CH−、−(CH−CH=CH−、−(CH−C≡C−、−(CH−O−、−(CH−S−、−(CH−C(O)−および−(CH−OC(O)−から選択され;eは0、1または2であり;Rは各々独立に、ハロ、−C1〜4アルキル、−OHおよび−S−C1〜4アルキルから選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩を対象とする。各部分はすべて任意に、式Iに定義するとおり置換されていてもよいが、特定の一実施形態では、化合物は任意に置換されていない。
さらに別の実施形態では、本発明は、式I’’a、I’’b、I’’cまたはI’’d:
Figure 2010519299
Figure 2010519299
を持つ第四級アンモニウム化合物であって、式中、Xは、薬学的に許容される酸の陰イオンである、化合物またはその薬学的に許容される塩も対象とする。特定の一実施形態では、本発明は、式I’’aの化合物を対象とする。
式Iの化合物の特定の基は、2007年2月23日に出願された米国特許仮出願第60/903,110号に開示されているものである。この基は、塩形態または双性イオン形態の式I’’’:
Figure 2010519299
の化合物であって、式中、a’およびb’は独立に、0または1〜5の整数であり;R’およびR’は各々独立に、−C1〜4アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、−C3〜6シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR’、−SR’、−S(O)R’、−S(O)’および−NR’R’から選択され;R’は各々独立に、水素、−C1〜4アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニルおよび−C3〜6シクロアルキルから選択され;R’およびR’は各々独立に、水素、−C1〜4アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニルまたは−C3〜6シクロアルキルから選択され;またはR’およびR’は、それらが結合している窒素原子と一緒になってC3〜6複素環を形成し;または隣接する2つのR’基または隣接する2つのR’基は、一緒になって−C3〜6アルキレン、−C2〜4アルキレン−O−または−O−C1〜4アルキレン−O−を形成し;R’は、−C(O)NR3a’R3b’、−C(O)O−C1〜4アルキル、−CN、−OH、−CHOHおよび−CHNHから選択され;R3a’およびR3b’は独立に、水素、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、−C3〜6シクロアルキル、−C6〜10アリール、−C2〜9ヘテロアリール、−C3〜6複素環および−(CH1〜2−R3c’から選択され、R3c’は、−OH、−O−C1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキル、−C6〜10アリール、−C2〜9ヘテロアリールおよび−C3〜6複素環から選択され;またはR3a’およびR3b’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から選択されるさらに1個のヘテロ原子を任意に含むC3〜6複素環を形成し;c’は0であるか、1〜3の整数であり;R’は各々独立に、フルオロまたは−C1〜4アルキルであり;d’は1または2であり、
Figure 2010519299
は任意の二重結合を示し;R’は、−C1〜6アルキル、−CH−C2〜6アルケニル、−CH−C2〜6アルキニルおよび−CHCOR5a’から選択され;R5a’は、−OH、−O−C1〜6アルキルおよび−NR5b’R5c’から選択され;R5b’およびR5c’は独立に、Hおよび−C1〜6アルキルから選択され;Q’は、−CH−、−O−、−S−、−S(O)−、−SO−、−SO−NRQ1’−、−NRQ1’−SO−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−NRQ1’C(O)−、−C(O)NRQ1’−、NRQ2’−C(O)−NRQ3’−、−NRQ2’−C(S)−NRQ3’−、−CH(OH)−および−C(=N−O−RQ4’−から選択され、RQ1’は水素または−C1〜4アルキルであり、RQ2’およびRQ3’は独立に、水素、−C1〜4アルキルおよび−C3〜6シクロアルキルから選択され、またはRQ2’およびRQ3’は一緒になって−C2〜4アルキレンまたは−C2〜3アルケニレンを形成し、RQ4’は、−C1〜4アルキルまたはベンジルであり;e’は、0または1〜5の整数であり;R’は各々独立に、ハロ、−C1〜4アルキル、−OH、−C1〜4アルキル−OH、シアノ、−COOH、−C(O)O−C1〜4アルキル、−C1〜4アルコキシ、−S−C1〜4アルキル、−NH−C(O)−C1〜4アルキルおよび−N(O)Oから選択され;R〜3’、R3a〜3c’、R〜6’およびR〜c’におけるアルキル基、アルケニル基、アルキレン基、アルキニル基およびシクロアルキル基はそれぞれ任意に、1〜5個のフルオロ原子で置換されており;R’におけるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基はそれぞれ任意に、−C1〜4アルコキシ、−OHおよびフェニルから独立に選択される1〜2個の置換基で置換されており;R〜2’、R3a〜3c’およびR〜c’におけるシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および複素環基はそれぞれ任意に、−C1〜4アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、シアノ、ハロ、−O−C1〜4アルキル、−S−C1〜4アルキル、−S(O)(C1〜4アルキル)、−S(O)(C1〜4アルキル)、−NH、−NH(C1〜4アルキル)および−N(C1〜4アルキル)から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基はそれぞれ任意に、1〜5個のフルオロ置換基で置換されており;−(CH0〜5−における−CH−基はそれぞれ任意に、−C1〜2アルキル、−OHおよびフルオロから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されている、化合物;またはその薬学的に許容される塩を含む。
さらに、式Iの目的となる特定の化合物は、以下の実施例に記載される化合物およびその薬学的に許容される塩を含む。
定義
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスについて記載する際、以下の用語は、他に記載がない限り、以下の意味を持つ。さらに、本明細書で使用する場合、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、対応する複数形を含む。「含む(comprising)」、「含む(including)」および「持つ(having)」という語は、排他的でないことを意図しており、記載された要素以外に他の要素が存在する場合があることを意味する。
「アルキル」という語は、一価の飽和炭化水素基を意味し、直鎖でも分枝でもよい。他に定義しない限り、そうしたアルキル基は一般に、1〜10個の炭素原子を含み、たとえば−C1〜2アルキル、−C1〜4アルキルおよび−C1〜6アルキルがある。代表的なアルキル基として、たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシルおよび同種のものが挙げられる。
本明細書で使用する個々の用語に炭素原子の具体的な数を用いる場合、炭素原子の数をその用語の前に下付き文字として示す。たとえば、「−C1〜6アルキル」という語は、許容可能な任意の立体配置にある1〜6個の炭素原子を持つアルキル基を意味する。
「アルキレン」という語は、二価の飽和炭化水素基を意味し、直鎖でも分枝でもよい。他に定義しない限り、そうしたアルキレン基は一般に、1〜10個の炭素原子を含み、たとえば、C0〜1アルキレン、C0〜5アルキレン、C1〜4アルキレン、C2〜4アルキレン、C2〜5アルキレンおよびC3〜6アルキレンがある。代表的なアルキレン基として、たとえば、メチレン、エタン−1,2−ジイル(「エチレン」)、プロパン−1,2−ジイル、プロパン−1,3−ジイル、ブタン−1,4−ジイル、ペンタン−1,5−ジイルおよび同種のものが挙げられる。アルキレンという語が、C0〜1アルキレンまたはC0〜5アルキレンなどゼロ炭素を含む場合、その語は、単結合を含むことを意図していることが理解されよう。
「アルケニル」という語は、一価の不飽和炭化水素基を意味し、直鎖でも分枝でもよく、少なくとも1個、一般には1個、2個または3個の炭素−炭素二重結合を持つ。他に定義しない限り、そうしたアルケニル基は通常、2〜10個の炭素原子を含み、たとえば、−C2〜4アルケニルおよび−C2〜6アルケニルがある。代表的なアルケニル基として、たとえば、エテニル、n−プロペニル、イソプロペニル、n−ブト−2−エニル、n−ヘキス−3−エニルおよび同種のものが挙げられる。「アルケニレン」という語は、二価のアルケニル基を意味し、例示的なアルケニレン基として−C2〜3アルケニレンがある。
「アルコキシ」という語は、式−O−アルキルの一価の基を意味し、アルキルは、本明細書に定義するとおりである。他に定義しない限り、そうしたアルキレン基は一般に、1〜10個の炭素原子を含み、たとえば、−O−C1〜4アルキルおよび−O−C1〜6アルキルがある。代表的なアルコキシ基として、たとえば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、sec−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシおよび同種のものが挙げられる。
「アルキニル」という語は、一価の不飽和炭化水素基を意味し、直鎖でも分枝でもよく、少なくとも1個、一般には1個、2個または3個の炭素−炭素三重結合を持つ。他に定義しない限り、そうしたアルキニル基は通常、2〜10個の炭素原子を含み、たとえば、−C2〜4アルキニルおよび−C2〜6アルキニルがある。代表的なアルキニル基として、たとえば、エチニル、n−プロピニル、n−ブト−2−イニル、n−ヘキス−3−イニルおよび同種のものが挙げられる。「アルキニレン」という語は、二価のアルキニル基を意味し、例示的なアルキニレン基として、−C2〜3アルケニレンが挙げられる。
「アミノ保護基」という語は、アミノ基の好ましくない反応を防止するのに好適な保護基を意味する。代表的なアミノ保護基として、tert−ブトキシカルボニル(BOC:tert−butoxycarbonyl)、トリチル(Tr:trityl)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz:benzyloxycarbonyl)、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc:fluorenylmethoxycarbonyl)、ホルミル、トリメチルシリル(TMS:trimethylsilyl)、tert−ブチルジメチルシリル(TBS:tert−butyldimethylsilyl)および同種のものがあるが、これに限定されるものではない。
「アリール」という語は、単環(すなわち、フェニル)または縮合環(すなわち、ナフタレン)を持つ一価の芳香族炭化水素を意味する。他に定義しない限り、そうしたアリール基は一般に6〜10個の炭素環原子を含み、たとえば、−C6〜10アリールがある。代表的なアリール基として、たとえば、フェニルおよびナフタレン−1−イル、ナフタレン−2−イルおよび同種のものが挙げられる。
「シクロアルキル」という語は、一価の飽和炭素環式炭化水素基を意味する。他に定義しない限り、そうしたシクロアルキル基は一般に3〜10個の炭素原子を含み、たとえば、−C3〜6シクロアルキルがある。代表的なシクロアルキル基として、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび同種のものが挙げられる。
「二価の炭化水素基」という語は、主として炭素原子および水素原子で構成され、任意に1個または複数個のヘテロ原子を含む、二価の炭化水素基を意味する。そうした二価の炭化水素基は、分枝でも非分枝でも、飽和でも不飽和でも、非環式でも環式でも、脂肪族でも芳香族でも、あるいは、これらの組み合わせでもよい。二価の炭化水素基は任意に、炭化水素鎖に組み込まれたヘテロ原子または炭化水素鎖に結合した置換基としてのヘテロ原子を含んでもよい。
「ハロ」という語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
「ヘテロアリール」という語は、単環または2個の縮合環を持ち、環に窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子(一般には1〜3個のヘテロ原子)を含む、一価の芳香族基を意味する。他に定義しない限り、そうしたヘテロアリール基は一般に、合計5〜10個の環原子を含み、たとえば、−C2〜9ヘテロアリールがある。代表的なヘテロアリール基として、たとえば、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンおよび同種のもののような一価の化学種が挙げられ、結合点は、結合が可能な任意の炭素環原子または窒素環原子にある。
「複素環」または「複素環の」という語は、単環または複数の縮合環(condensed ring)を持ち、環に窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子(一般には1〜3個のヘテロ原子)を含む、一価の飽和または不飽和(芳香族を除く)基を意味する。他に定義しない限り、そうした複素環基(heterocyclic group)は一般に、合計2〜9個の環炭素原子を含み、たとえば、−C3〜6複素環がある。代表的な複素環基(heterocyclic group)として、たとえば、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、1,4−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、3−ピロリンおよび同種のもののような一価の化学種が挙げられ、結合点は、結合が可能な任意の炭素環原子または窒素環原子にある。
「脱離基」という語は、求核置換反応などの置換反応において、他の官能基または原子で置換が可能な官能基または原子を意味する。たとえば、代表的な脱離基として、クロロ基、ブロモ基およびヨード基;メシラート、トシラート、ブロシラート、ノシラートおよび同種のものなどのスルホン酸エステル基;およびアセトキシ、トリフルオロアセトキシおよび同種のものなどのアシルオキシ基があるが、これに限定されるものではない。
「任意に置換されている」という語は、該当する基が非置換であってもよいし、1〜3回または1〜5回など1回または複数回置換されていてもよいことを意味する。たとえば、1〜5個のフルオロ原子で「任意に置換されている」アルキル基は、非置換でもよいし、1個、2個、3個、4個または5個のフルオロ原子を含んでいてもよい。
「薬学的に許容される」という語は、ある材料が生物学的またはその他の点で望ましいことをいう。たとえば、「薬学的に許容されるキャリア」という語は、望ましくない生物学的作用を起こしたり、組成物の他の成分と有害な相互作用を起こしたりすることなく、組成物に組み込んで、患者に投与できる材料をいう。そうした薬学的に許容される材料は一般に、毒性学的検査および製造検査に要求される基準に適合しており、米国食品医薬品局が好適な不活性成分として認定した材料を含む。
「溶媒和物」という語は、たとえば、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩のような溶質の1個または複数個の分子と、溶媒の1個または複数個の分子とにより形成される複合体または凝集体を意味する。そうした溶媒和物は一般に、溶質および溶媒のモル比が実質的に固定している結晶性固体である。代表的な溶媒として、たとえば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸および同種のものが挙げられる。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物である。
「治療有効量」という語は、処置が必要な患者に投与する際に処置を行うのに十分な量を意味する。特に、「有効」量は、所望の結果を得るのに必要な量であり、「治療有効」量は、所望の治療効果を得るのに必要な量である。たとえば、ムスカリン受容体に拮抗する場合の「有効量」は、ムスカリン受容体拮抗量である。同様に、慢性閉塞性肺疾患(COPD)を処置する治療有効量は、所望の治療結果を達成する量であり、治療結果は、疾患の予防でも、寛解でも、抑制でも、軽減でもよい。
本明細書で使用する場合、「処置する」または「処置」という語は、哺乳動物(特にヒト)などの患者の疾患または医学的状態(COPDなど)を処置することまたはその処置を意味し、(a)疾患または医学的状態の発生の予防、すなわち、患者の予防的処置;(b)疾患または医学的状態の寛解、すなわち、患者の疾患または医学的状態の排除または退行;(c)疾患または医学的状態の抑制、すなわち、患者の疾患または医学的状態の発症を遅延または停止させること;または(d)患者の疾患または医学的状態の症状の軽減を含む。たとえば、「COPDを処置する」という語は、COPDの発症の予防、COPDの寛解、COPDの抑制およびCOPDの症状の軽減を含むことになる。「患者」という語は、処置または疾患の予防を必要とするヒトなどの動物、疾患の予防処置を現在受けているか、特定の疾患または医学的状態の処置を受けているヒトなどの動物、さらに本発明の化合物が評価されたり、アッセイで使用されたりする被験体、たとえば、動物モデルを含むことを意図している。
本明細書で使用する他の用語はすべて、それらが関係する当業者が理解している通常の意味を持つことを意図している。
一般的な合成手順
本発明の化合物については、以下の一般的な方法、実施例に記載の手順を用いて、容易に入手できる出発材料から調製してもよいし、当業者に知られている他の方法、試薬および出発材料を用いて調製してもよい。以下の手順は、本発明の特定の実施形態を説明し得るものであるが、同一または類似の方法を用いて、または当業者に知られている他の方法、試薬および出発材料を用いることで、本発明の他の実施形態も同様に調製することができる理解されよう。さらに、典型的または好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)を示す場合、他に記載がない限り、他のプロセス条件を用いてもよいことも理解されよう。最適な反応条件は一般に、使用する個々の反応物、溶媒および量など様々な反応パラメータによって異なるものであるが、当業者であれば、通常の最適化手順により好適な反応条件を容易に判定できる。
さらに、当業者には明らかなように、ある種の官能基に好ましくない反応が起こらないように、従来の保護基が必要または望ましい場合がある。特定の官能基に好適な保護基、およびそうした官能基の保護および脱保護に好適な条件および試薬に何を選択するかは、当該技術分野において公知である。好ましくない反応を防止するために保護してもよい官能基として、たとえば、カルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボニル基および同種のものがある。代表的なカルボキシ保護基として、メチル、エチル、tert−ブチル、ベンジル(Bn:benzyl),p−メトキシベンジル(PMB:p−methoxybenzyl)、9−フルロエニルメチル(Fm)、トリメチルシリル(TMS)、tert−ブチルジメチルシリル(TBS)、ジフェニルメチル(ベンズヒドリル、DPM:diphenylmethyl)および同種のものなどのエステル;アミドおよびヒドラジドがあるが、これに限定されるものではない。アミノ基の代表的な保護基として、カルバマート(tert−ブトキシカルボニルなど)およびアミドが挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基として、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES:triethylsilyl)、tert−ブチルジメチルシリル(TBS)および同種のものなど、C1〜6トリアルキルシリル基のようなシリル基;ホルミル、アセチルおよび同種のものなど、C1〜6アルカノイル基のようなエステル(アシル基);ベンジル(Bn)、p−メトキシベンジル(PMB)、9−フルオレニルメチル(Fm)、ジフェニルメチル(ベンズヒドリル、DPM)および同種のものなどのアリールメチル基;およびエーテルがあるが、これに限定されるものではない。チオール基の代表的な保護基として、チオエーテルおよびチオエステルが挙げられる。カルボニル基の代表的な保護基として、アセタールおよびケタールが挙げられる。必要に応じて、本明細書に記載の保護基以外の保護基を用いてもよい。たとえば、多くの保護基およびその導入および除去については、T.W.Greene and G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley,New YorK,1999およびそこに引用された参考文献に記載されている。
たとえば、以下の例示的なプロセスの1つまたは複数により、式Iの化合物を調製することができる:
(a)式II:
Figure 2010519299
の化合物を式III:
Figure 2010519299
の化合物と反応させ、式中、Lは脱離基を表し、式IV:
Figure 2010519299
の化合物を製造し、式IVの化合物を、R基を含む有機基質と反応させるプロセス;または
(b)式V:
Figure 2010519299
の化合物を式IIIの化合物と反応させるプロセス;または
(c)式Vの化合物を式VI:
Figure 2010519299
の化合物と反応させ、式中、Lは脱離基を表し、Aは以下に定義するとおりであり、式VII:
Figure 2010519299
の化合物を製造し、式VIIの化合物を式VIII:
Figure 2010519299
の化合物と反応させ、式中、Lは脱離基を表し、Q’、AおよびBは、以下の表に記載するとおりに定義され:
Figure 2010519299
塩形態または双性イオン形態の生成物を回収するプロセス。
得られた反応生成物の式Iの化合物は、第四級アンモニウム化合物であり、当該技術分野においてよく知られている好適な溶媒で容易に結晶化できる。その結晶は、第四級アンモニウム塩である。
こうした反応では、存在する個々の置換基に応じて、1つまたは複数の保護基を用いてもよい。そうした保護基を使用する場合、式Iの化合物を得る通常の手順を用いて除去する。
プロセス(a)
式IIと式IIIの化合物間の反応であるプロセス(a)では、Lで表す脱離基は、たとえば、クロロ、ブロモまたはヨードなどのハロでも、メシラートまたはトシラートなどのスルホン酸エステル基でもよい。一実施形態では、Lはブロモである。この反応は、たとえば、ジイソプロピルエチルアミンのような第三級アミンなど、塩基の存在下で行うと都合がよい。簡便な溶媒として、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF:dimethylformamide)およびジメチルアセトアミド(DMA:dimethylacetamide)などのニトリルがある。この反応は、0℃〜100℃の範囲の温度で実施すると都合がよい。その後、反応生成物を、抽出、再結晶、クロマトグラフィーおよび同種のものなど通常の手順を用いて単離する。
所望の生成物の遊離塩基形である式IVの化合物を好適な溶媒に溶解し、次いで有機基質と接触させる。例示的な溶媒として、トルエン、DMAおよびCHCNが挙げられる。有機基質は一般に、有機ハロゲン化合物などの薬学的に許容される酸である。この基質は、たとえば、−C1〜6アルキルのようなR基を含み、この基は、1〜5個のフルオロ原子および/または1〜2−O−C1〜6アルキル、−OHおよびフェニル基ならびに脱離基で置換されていてもよく、脱離基の例として、ヨウ化物またはブロミドなどのハロゲン化物がある。例示的な基質として、ヨウ化メチル、メエチルブロミド、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ベンジルブロミドおよびヨウ化ベンジルが挙げられる。
場合によっては、プロセス(a)に続いて第二の反応を行い、式Iの別の化合物を得てもよい。たとえば、Q’が−S−である式Iの化合物を形成し、その化合物を酸化反応に付して、Q’が−S(O)−または−SO−である化合物を製造してもよい。さらに、Q’が−C(O)−である式Iの化合物を形成し、その化合物をHN−O−RQ4とのイミン形成反応に付して、Q’が−C(=N−O−RQ4)−である化合物を製造してもよい。
式IIの化合物は、当該技術分野において公知であり、あるいは、よく知られた手順を用いて市販されている出発材料および試薬から調製することができる。たとえば、この化合物については、開示内容全体を参照によって本明細書に援用するCrossらに対する米国特許第5,096,890号に記載されているように調製してもよい。あるいは、式IIの化合物を、式1:
Figure 2010519299
の化合物(式中、Pはベンジル基などのアミノ保護基を表す)を脱保護して調製しても構わない。ベンジル基は、たとえば、水素またはアンモニウムホルマートおよびパラジウムなどの第VIII属金属触媒を用いた還元により除去すると都合がよい。任意に、この反応を、ギ酸、酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸および同種のものなど酸の存在下で行う。
式2:
Figure 2010519299
のカルボン酸を、アミド結合形成条件下で式HNR3a3bのアミンと反応させ、Rが−C(O)NR3a3bである式1の化合物を調製してもよい。式2の化合物については、好ましくは塩酸、臭化水素酸または硫酸などの酸の水溶液を用いて、式3:
Figure 2010519299
の化合物を加水分解することで調製することができる。式3の化合物を、Crossらに対する米国特許第5,096,890号に記載されているように調製してもよい。
触媒量の酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸または硫酸の存在下で、式2のカルボン酸をC1〜4アルキルアルコールと反応させて、Rが−C(O)O−C1〜4アルキルである式1の化合物を調製してもよい。Crossらに対する米国特許第5,096,890号に記載されているように、Rが−CNである式1の化合物を調製しても構わない。式4:
Figure 2010519299
のエステルをフェニルリチウムまたはフェニルマグネシウムブロミドなどのフェニルの求核源と反応させて、Rが−OHである式1の化合物を調製してもよい。
式2のカルボン酸を水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウムヒドリドまたはボランなどの還元剤と反応させて、Rが−CHOHである式1の化合物を調製してもよい。
式3のニトリルをリチウムアルミニウムヒドリドまたはジイソブチルアルミニウムヒドリドなどの還元剤と反応させて、Rが−CHNHである式1の化合物を調製してもよい。
式IIIの化合物は、一般に知られており、あるいは、よく知られている合成方法を用いて、容易に入手できる出発材料から調製することができる。
プロセス(b)
プロセス(b)では、式Vの化合物および式IIIの化合物間の反応を、ピロリジンをハロゲン化化合物と反応させる既知の手順を用いて行ってもよい。この反応は、約20〜120℃の範囲、より一般的には約20〜80℃の範囲の温度で有機溶媒中において行うのが一般的である。好適な有機溶媒として、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、エーテルおよびアセトンが挙げられる。式Vの化合物については、式IIの化合物を、プロセス(a)に記載されているようなR基を含む有機基質と反応させることで調製してもよい。
プロセス(c)
プロセス(c)では、式V、式VIおよび式VIIIの化合物間の反応条件は、それぞれA基およびB基によって異なる。Lで表す脱離基は、たとえば、ハロ、一般にはブロモであってもよい。式VIおよび式VIIIの化合物は、一般に知られており、あるいは、よく知られている合成方法を用いて、容易に入手できる出発材料から調製することができる。
プロセス(c)のいくつかの反応(たとえば、Q’が−NRQ1C(O)−であるとき)は、カップリング反応になる。そうした反応では、酸性部分を含む化合物は、反応性誘導体の形をとってもよい。たとえば、無水物またはカルボン酸クロリドなどのカルボン酸ハロゲン化物を形成することで、カルボン酸を活性化してもよい。したがって、カルボン酸クロリドは、カルボン酸の反応性誘導体である。あるいは、カルボジイミド、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)および同種のものなど、通常のカルボン酸/アミンカップリング試薬を用いて、カルボン酸を活性化してもよい。同様に、スルホン酸部分およびチオ酸部分を誘導体化しても構わない。この反応は、カルボニルジイミダゾールなどの好適なカップリング剤を用いて、通常の条件下で行う。一般には、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンなどの溶媒の存在下で反応を行い、−10℃〜100℃の範囲の温度で実施すると都合がよい。
プロセス(c)の残りの反応(たとえば、Q’が−O−であるとき)は、アルキル化反応である。この反応は、DMFまたはDMAなどの好適な溶媒を用いて、通常の条件下で行い、室温から100℃の範囲の温度で実施すると都合がよい。
さらに、プロセス(c)は、RQ2および/またはRQ3部分が水素である場合の式Iの形成化合物も示す。そうした化合物は、RQ2および/またはRQ3がC1〜4アルキル部分またはC3〜6シクロアルキル部分であるか、または、一緒になってアルキレン結合またはアルケニレン結合を形成する、式1の化合物に容易に変換できる。
本発明の代表的な化合物またはその中間体の具体的な反応条件および他の手順に関する詳細は、以下の実施例に示す。
医薬組成物および製剤
本発明の化合物は一般に、医薬組成物または製剤の形で患者に投与する。そうした医薬組成物については、以下に限定されるものではないが、経口的、経鼻的、局所的(経皮など)および非経口的投与モードなど、許容可能な任意の投与経路により、患者に投与することができる。さらに、本発明の化合物を、たとえば1日複数回、1日1回または週1回で経口投与してもよい。個々の投与モードに好適であれば、本発明の化合物のどのような形態(すなわち、遊離塩基、薬学的に許容される塩、溶媒和物など)も、本明細書で考察した医薬組成物中に用いることができることが理解されよう。
したがって、一実施形態では、本発明は、薬学的に許容されるキャリアおよび本発明の化合物を含む医薬組成物を対象とする。組成物は、必要に応じて、他の治療薬および/または配合剤を含んでもよい。さらに、本明細書では、「本発明の化合物」を「作用薬」と呼ぶことがある。
本発明の医薬組成物は一般に、治療有効量の本発明の化合物を含む。しかしながら、医薬組成物は治療有効量を超える量で含む場合(すなわち、バルク組成物)があるし、治療有効量を下回る量で含む場合(すなわち、反復投与して治療有効量になるように設計された個々の単位用量)もあることを、当業者であれば認識するであろう。一実施形態では、組成物は、約0.01〜10wt%など、たとえば、約0.01〜30wt%のように約0.01〜95wt%の作用薬を含有し、実際の量は、製剤自体、投与経路、投与頻度によって異なる。別の実施形態では、吸入好適な組成物は、たとえば、約0.01〜30wt%または作用薬を含み、なお他の実施形態は、約0.01〜10wt%の作用薬を含む。
本発明の医薬組成物には、任意の従来のキャリアまたは賦形剤を用いてもよい。個々のキャリアまたは賦形剤あるいはキャリアまたは賦形剤の組み合わせに何を選択するかは、個々の患者の処置に使用する投与モードまたは医学的状態もしくは病状のタイプによって異なる。これに関連した特定の投与モードに好適な組成物の調製は、十分に医薬品技術分野の当業者の範囲内である。また、そうした組成物に使用するキャリアまたは賦形剤は、市販されている。さらなる例示として、従来の製剤技法は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition,Lippincott Williams & White,Baltimore,Maryland(2000);and H.C.Ansel et al.,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,7th Edition,Lippincott Williams & White,Baltimore,Maryland(1999)に記載されている。
薬学的に許容されるキャリアになり得る材料の代表的な例として、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖;コーンスターチおよびポテトスターチなどのデンプン;微結晶性セルロースなどのセルロースおよびその誘導体(カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど);粉末トラガント;モルト;ゼラチン;タルク;カカオバターワックスおよび坐剤ワックスなどの賦形剤;ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油;プロピレングリコールなどのグリコール;グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール;オレイン酸エチルおよびエチルラウラートなどのエステル;寒天;水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;アルギン酸;パイロジェンフリー水;等張食塩水;リンゲル液;エチルアルコール;リン酸塩緩衝溶液;クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロカーボンなどの噴霧剤圧縮ガス;および医薬組成物中での使用に適合した他の無毒性物質があるが、これに限定されるものではない。
医薬組成物は一般に、作用薬を薬学的に許容されるキャリアおよび1種または複数種の任意の成分と十分かつ本質的に混合またはブレンドして調製する。次いで、得られた均一にブレンドした混合物を、従来の手順および機器を用いて、錠剤、カプセル、ピル、キャニスター、カートリッジ、ディスペンサーおよび同種のものにしてもよいし、それらに充填してもよい。
一実施形態では、医薬組成物は、吸入投与に好適である。吸入投与に好適な組成物は一般に、エアロゾルまたは粉末の形態である。通常、そうした組成物を、以下に例を示すネブライザー吸入器、乾燥粉末吸入器または定量吸入器など、よく知られている送達装置を用いて、投与する。
本発明の特定の実施形態では、ネブライザー吸入器を用いて、作用薬を含む組成物を吸入で投与する。そうしたネブライザー装置は一般に、高速気流を発生させて、組成物を霧状のものとして噴霧して患者の気道に運ぶ。したがって、作用薬をネブライザー吸入器用に製剤化する場合、好適なキャリアに溶解して溶液を形成するのが一般的である。あるいは、作用薬を微粉化し、好適なキャリアと組み合わせて、呼吸用のサイズに微粉化された粒子の懸濁液を形成してもよい。微粉化とは一般に、粒子の少なくとも約90パーセントの質量中央径を約10μm未満にすることと定義される。「質量中央径」という語は、粒子の質量の半分が、直径がより大きい粒子に含まれ、半分は直径がより小さい粒子に含まれる、直径を意味する。
好適なネブライザー装置として、Respimat(登録商標)Soft Mist(商標)Inhaler(Boehringer Ingelheim)、AERx(登録商標)Pulmonary Delivery System(Aradigm Corp.)およびPARI LC Plus Reusable Nebulizer(Pari GmbH)が挙げられる。ネブライザー吸入器用の例示的な組成物は、約0.05μg/mL〜約10mg/mLの本発明の化合物を含有する等張水溶液を含む。一実施形態では、そうした溶液のpHは約4〜6である。
本発明の別の特定の実施形態では、乾燥粉末吸入器(DPI:dry powder inhaler)を用いて、作用薬を含む組成物を吸入で投与する。そうしたDPIでは一般に、吸気の過程で患者の気流に分散する易流動性の粉末として作用薬を投与する。易流動性の粉末を得るには、一般に作用薬を、ラクトース、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸、ポリラクチド−コ−グリコリドおよびこれらの組み合わせなどの好適な賦形剤とともに製剤化する。一般には、作用薬を微粉化し、賦形剤と組み合わせて吸入に好適なブレンドを形成する。このため、本発明の一実施形態では、作用薬は、微粉化された形態である。たとえば、DPIに使用できる代表的な組成物は、粒度が約1μm〜約100μmの乾燥ラクトース(たとえば、乾燥粉砕したラクトース)および微粉化した作用薬の粒子を含む。そうした乾燥粉末製剤については、たとえば、ラクトースを作用薬と組み合わせて、次いで、その成分を乾燥ブレンドして製造する。あるいは、必要に応じて、賦形剤を用いずに作用薬を製剤化してもよい。その後、一般には組成物をDPIまたはDPI用の吸入カートリッジまたはカプセルに充填する。DPIは、当業者によく知られており、そうした装置が多数市販されている。代表的な装置には、Aerolizer(登録商標)(Novartis)、airmax(商標)(IVAX)、ClickHaler(Innovata Biomed)、Diskhaler(登録商標)(GlaxoSmithKline)、DiskusまたはAccuhaler(GlaxoSmithKline)、Easyhaler(登録商標)(Orion Pharma)、Eclipse(商標)(Aventis)、FlowCaps(登録商標)(Hovione)、Handihaler(登録商標)(Boehringer Ingelheim)、Pulvinal(登録商標)(Chiesi)、Rotahaler(登録商標))(GlaxoSmithKline)、SkyeHaler(商標)またはCertihaler(商標)(SkyePharma)、Twisthaler(Schering−Plough)、Turbuhaler(登録商標)(AstraZeneca)、Ultrahaler(登録商標)(Aventis)および同種のものがある。
本発明のなお別の特定の実施形態では、定量吸入器(MDI:metered−dose inhaler)を用いて、作用薬を含む組成物を吸入で投与する。そうしたMDIは一般に、噴射剤圧縮ガスを用いて一定量の作用薬を放出する。したがって、定量製剤は一般に、CClFなどのクロロフルオロカーボンまたは1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFA134a)および1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロ−n−プロパン(HFA227)などのヒドロフルオロアルカン(HFA:hydrofluoroalkane)のような液化噴射剤に溶かした作用薬の溶液または懸濁液を含む。ただし、クロロフルオロカーボンはオゾン層に影響を与えることが懸念されるため、通常、HFAが好ましい。HFA製剤の任意の追加成分として、エタノールまたはペンタンなどの共溶媒およびソルビタントリオレアート、オレイン酸、レシチンおよびグリセリンなどの界面活性剤がある。たとえば、Purewalらに対する米国特許第5,225,183号、欧州特許第0717987 A2号(Minnesota Mining and Manufacturing Company)および国際公開第92/22286号(Minnesota Mining and Manufacturing Company)を参照されたい。MDI用の代表的な組成物は、約0.01〜5wt%の作用薬;約0〜20wt%のエタノール;および約0〜5wt%の界面活性剤を含み、残りはHFA噴射剤である。そうした組成物については一般に、冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンを、作用薬、エタノール(存在する場合)および界面活性剤(存在する場合)を含む好適な容器に加えて、調製する。懸濁液を調製するには、作用薬を微粉化し、次いで、噴射剤と組み合わせる。その後、この製剤を、MDIの一部を形成するエアロゾル缶に充填する。MDIは、当業者によく知られており、多くのそうした装置が市販されている。代表的な装置には、AeroBid Inhaler System(Forest Pharmaceuticals)、Atrovent Inhalation Aerosol(Boehringer Ingelheim)、Flovent(登録商標)(GlaxoSmithKline)、Maxair Inhaler(3M)、Proventil(登録商標)Inhaler(Schering)、Serevent(登録商標)Inhalation Aerosol(GlaxoSmithKline)および同種のものがある。あるいは、界面活性剤のコーティングを、微粉化した作用薬の粒子に噴霧乾燥させて、懸濁液製剤を調製してもよい。たとえば、国際公開第99/53901号(Glaxo Group Ltd.)および国際公開第00/61108号(Glaxo Group Ltd.)を参照されたい。
呼吸用の粒子および製剤を調製するプロセスおよび吸入投薬に好適な装置のさらなる例は、Briggnerらに対する米国特許第5,874,063号;Trofastに対する同第5,983,956号;Jakupovicらに対する同第6,221,398号;Gaoらに対する同第6,268,533号;Bisratらに対する同第6,475,524号;およびCooperに対する同第6,613,307号に記載されている。
別の実施形態では、医薬組成物は、経口投与に好適である。経口投与に好適な組成物は、カプセル、錠剤、ピル、ロゼンジ、カシェ、糖衣錠、粉末、顆粒;水性または非水性液体中の溶液または懸濁液;水中油型または油中水型液体エマルジョン;エリキシル剤またはシロップ;および同種のものの形態であってよく、それぞれが所定量の作用薬を含む。
固形剤形(すなわち、カプセル、錠剤、ピルおよび同種のもの)による経口投与を意図している場合、組成物は一般に、作用薬と、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなどの1種または複数種の薬学的に許容されるキャリアとを含む。さらに、固形剤形は、デンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび/またはケイ酸などの充填剤または増量剤;カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび/またはアカシアなどのバインダー;グリセロールなどの湿潤薬;寒天(agar−agar)、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリカートおよび/または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤;パラフィンなどの溶解遅延剤;第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤;セチルアルコールおよび/またはグリセロールモノステアラートなどの湿潤剤;カオリンおよび/またはベントナイト粘土などの吸収剤;タルク、カルシウムステアラート、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよび/またはこれらの混合物などの潤滑剤;着色剤;および緩衝剤を含んでもよい。
さらに、医薬組成物には、剥離剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、香味料および芳香剤、保存剤および酸化防止剤が存在してもよい。錠剤、カプセル、ピルおよびライクの例示的なコーティング剤には、セルロースアセタートフタラート、ポリビニルアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、セルロースアセタートトリメリタート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナートおよび同種のものなどの腸溶コーティングに使用するコーティング剤がある。薬学的に許容される酸化防止剤の例として、アスコルビン酸、システインヒドロクロリド、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム 亜硫酸ナトリウムおよび同種のものなどの水溶性酸化防止剤;アスコルビルパルミタート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールおよび同種のものなどの油溶性酸化防止剤;およびクエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸および同種のものなどの金属キレート化剤が挙げられる。
また、たとえば、様々な割合でヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、または他のポリマーマトリックス、リポソームおよび/またはミクロスフェアを用いて、組成物を製剤化して作用薬の放出を遅延または制御してもよい。さらに、本発明の医薬組成物については、乳白剤を含んでもよく、胃腸管の特定の部分のみに、あるいは、そうした部分に優先的に(任意に遅延性に)作用薬が放出されるように製剤化しても構わない。使用してもよい包埋組成物の例として、重合物質およびワックスがある。さらに、適切な場合には、作用薬は、上述の賦形剤の1種または複数種とともにマイクロカプセルの形態をとってもよい
経口投与に好適な液体剤形として、たとえば、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は一般に、作用薬と、たとえば、水または他の溶媒、溶解補助剤および乳化剤(エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカルボナート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾアート、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、油(たとえば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにこれらの混合物など)のような不活性希釈液とを含む。懸濁液は、たとえば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステル、ソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天(agar−agar)およびトラガントならびにこれらの混合物などの懸濁化剤を含んでもよい。
経口投与を意図している場合、本発明の医薬組成物を単位剤形にパッケージングしてもよい。「単位剤形」という語は、患者への投薬に好適な物理的に分離したユニットをいう。言い換えれば、各ユニットは、単独あるいは1つまたは複数の追加ユニットと組み合わせて所望の治療効果が得られるように計算された所定量の作用薬を含む。たとえば、そうした単位剤形は、カプセル、錠剤、ピルおよび同種のものでもよい。
また、本発明の化合物を、非経口(たとえば、皮下、静脈内、筋肉内または腹腔内注射)的に投与してもよい。そうした投与の場合、作用薬を、無菌の溶液、懸濁液またはエマルジョンに加えて提供する。そうした製剤を調製する例示的な溶媒として、水、食塩水、プロピレングリコールなどの低分子量アルコール、ポリエチレングリコール、油、ゼラチン、オレイン酸エチルなどの脂肪酸エステルおよび同種のものが挙げられる。典型的な非経口製剤は、作用薬の無菌水溶液(pH4〜7)である。また、非経口製剤は、1種または複数種の可溶化剤、安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含んでもよい。これらの製剤については、無菌注射用媒体、滅菌剤、濾過、照射または熱を用いて、無菌にすることができる。
さらに、既知の経皮送達系および賦形剤を用いて、本発明の化合物を経皮的に投与してもよい。たとえば、本化合物を、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウラート、アザシクロアルカン−2−オンおよび同種のものなどの浸透エンハンサーと混合し、パッチまたは類似の送達系に導入してもよい。必要に応じて、そうした経皮用組成物中に、ゲル化剤、乳化剤および緩衝液などの追加の賦形剤を用いても構わない。
必要に応じて、本発明の化合物を、1種または複数種の他の治療薬と組み合わせて投与してもよい。したがって、一実施形態では、本発明の組成物は任意に、本発明の化合物と同時投与する他の薬剤を含んでもよい。たとえば、組成物は、他の気管支拡張剤(たとえば、PDE阻害剤、アデノシン2bモジュレーターおよびβアドレナリン受容体アゴニスト);抗炎症薬(たとえば、コルチコステロイドおよび糖質コルチコイドなどのステロイド系抗炎症薬;非ステロイド性抗炎症薬(NSAID:non−steroidal anti−inflammatory agent);およびPDE阻害剤);他のムスカリン受容体アンタゴニスト(すなわち、抗コリン薬(antichlolinergic agent));抗感染症薬(たとえば、グラム陽性およびグラム陰性抗生物質および抗ウイルス薬);抗ヒスタミン剤;プロテアーゼ阻害剤;求心性遮断薬(たとえば、Dアゴニストおよびニューロキニンモジュレーター);およびこれらの組み合わせの群から選択される1種または複数種の薬剤(「第二の薬(単数または複数)」ともいう)をさらに含んでもよい。そうした治療薬の多くの例が、当該技術分野において周知であり、その例を以下に示す。本発明の化合物を第二の薬と組み合わせることで、場合によっては、2種の組成物の投与により、場合によっては、作用薬および第二の薬を含む単一組成物の投与により、2剤併用療法、すなわち、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性および第二の薬(たとえば、βアドレナリン受容体アゴニスト)に関係する活性を実現できる。したがって、本発明のなお別の態様では、医薬組成物は、本発明の化合物、第二の作用薬および薬学的に許容されるキャリアを含む。さらに、第三、第四の作用薬などを本組成物に含ませてもよい。たとえば、組成物は、本発明の化合物;コルチコステロイド、βアドレナリン受容体アゴニストから選択される第二の薬;ホスホジエステラーゼ−4阻害剤およびその組み合わせ;および薬学的に許容されるキャリアを含んでもよい。特定の実施形態では、組成物は、本発明の化合物、βアドレナリン受容体アゴニストおよびステロイド系抗炎症薬を含む。併用療法の場合、投与される本発明の化合物の量および第二の薬の量は、単独療法で投与される量未満であるのが一般的である。
本発明の化合物については、第二の作用薬と物理的に混合して2つの薬を含む組成物を形成してもよいし、あるいは、薬がそれぞれ別々の組成物として存在してもよく、それを患者に同時投与または連続投与する。たとえば、従来の手順および機器を用いて、本発明の化合物を第二の作用薬と組み合わせて、本発明の化合物および第二の作用薬を含む作用薬の組み合わせを形成してもよい。さらに、この作用薬を薬学的に許容されるキャリアと組み合わせて、本発明の化合物、第二の作用薬および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を形成しても構わない。この実施形態では、組成物の各成分を混合またはブレンドして、物理的混合物を生成するのが一般的である。その後、この物理的混合物を、本明細書に記載の経路のいずれかにより治療有効量で投与する。
あるいは、患者に投与する前の作用薬は、別々のままでもよい。この実施形態では、投与前に薬を物理的に混ぜ合わせずに、別の組成物として同時または異なる時間に投与する。そうした組成物については、キットに別々に包装してもよいし、一緒に包装してもよい。第二の薬を異なる時間に投与する場合、本発明の化合物の投与後24時間未満に投与するのが一般的である。他の実施形態では、こうした時限的関係は、本発明の化合物の投与後12時間未満、8時間未満、6時間未満、4時間未満、3時間未満、1時間未満、30分未満、10分未満、1分未満または直後である。こうした投与は、連続投与とも呼ばれる。したがって、作用薬ごとに異なるコンパートメント(たとえば、ブリスターパック)を採用した吸入送達装置を用いて、他の作用薬と同時または連続的に本発明の化合物を吸入で投与してもよい。この場合、連続的とは、本発明の化合物の投与直後に投与することを意味しても、所定の時間後(たとえば、1時間後または3時間後)に投与することを意味してもよい。あるいは、この組み合わせを、異なる送達装置、すなわち、薬ごとに1つの送達装置を用いて、投与してもよい。さらに、薬を異なる投与経路で、すなわち、一方の薬を吸入により、他方の薬を経口投与により、送達しても構わない。
一実施形態では、キットは、本発明の方法を実施するのに十分な量で、本発明の化合物を含有する第一の剤形および本明細書に記載する1種または複数種の第二の薬を含有する少なくとも1つの他の剤形を含む。第一の剤形および第二の(または第三などの)剤形はともに、患者の疾患または医学的状態を処置または予防する作用薬を治療有効量で含む。
第二の薬(単数または複数)を含ませる場合、第二の薬は治療有効量で存在する。言い換えれば、本発明の化合物と同時投与したときに、通常、第二の薬を治療上の有益な作用が得られる量で投与する。第二の薬は、薬学的に許容される塩、溶媒和物、任意に純粋な立体異性体などの形をとってもよい。したがって、以下に記載する第二の薬は、そうした形をすべて含むことを意図しており、市販されているか、あるいは、通常の手順および試薬を用いて調製することができる。第二の薬の好適な用量一般には、約0.05μg/日〜約500mg/日の範囲にある。
特定の実施形態では、本発明の化合物を、βアドレナリン受容体アゴニストと組み合わせて投与する。代表的なβアドレナリン受容体アゴニストとして、アルブテロール、ビトルテロール、フェノテロール、ホルモテロール、インダカテロール、イソエタリン、レバルブテロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルブタモール、サルメファモール、サルメテロール、テルブタリンおよび同種のものがあるが、これに限定されるものではない。本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい他のβアドレナリン受容体アゴニストとして、3−(4−{[6−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−フェニル]エチル}アミノ)−ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミドおよび3−(−3−{[7−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}−アミノ)ヘプチル]オキシ}−プロピル)ベンゼンスルホンアミドおよび国際公開第02/066422号(Glaxo Group Ltd.)に開示された関連化合物;3−[3−(4−{[6−([(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)−フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオンおよび国際公開第02/070490号(Glaxo Group Ltd.)に開示された関連化合物;3−(4−{[6−({(2R)−2−[3−(ホルミルアミノ)−4−ヒドロキシフェニル]−2−ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)−ベンゼンスルホンアミド、3−(4−{[6−({(2S)−2−[3−(ホルミルアミノ)−4−ヒドロキシフェニル]−2−ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)−ベンゼンスルホンアミド、3−(4−{[6−({(2R/S)−2−[3−(ホルミルアミノ)−4−ヒドロキシフェニル]−2−ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)−ベンゼンスルホンアミド、N−(tert−ブチル)−3−(4−{[6−({(2R)−2−[3−(ホルミルアミノ)−4−ヒドロキシフェニル]−2−ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]−オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、N−(tert−ブチル)−3−(4−{[6−({(2S)−2−[3−(ホルミルアミノ)−4−ヒドロキシフェニル]−2−ヒドロキシエチル}アミノ)−ヘキシル]オキシ}ブチル)−ベンゼンスルホンアミド、N−(tert−ブチル)−3−(4−{[6−({(2R/S)−2−[3−(ホルミルアミノ)−4−ヒドロキシフェニル]−2−ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]−オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミドおよび国際公開第02/076933号(Glaxo Group Ltd.)に開示された関連化合物;4−{(1R)−2−[(6−{2−[(2,6−ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−2−(ヒドロキシメチル)フェノールおよび国際公開第03/024439号(Glaxo Group Ltd.)に開示された関連化合物;N−{2−[4−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチルアミノ)フェニル]エチル}−(R)−2−ヒドロキシ−2−(3−ホルムアミド−4−ヒドロキシフェニル)エチルアミンおよびMoranらに対する米国特許第6,576,793号に開示された関連化合物;N−{2−[4−(3−フェニル−4−メトキシフェニル)アミノフェニル]エチル}−(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2(1H)−キノリノン−5−イル)エチルアミンおよびMoranらに対する米国特許第6,653,323号に開示された関連化合物があるが、これに限定されるものではない。特定の実施形態では、β−アドレノセプターアゴニストは、N−{2−[4−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチルアミノ)フェニル]エチル}−(R)−2−ヒドロキシ−2−(3−ホルムアミド−4−ヒドロキシフェニル)エチルアミンの結晶性一塩酸塩である。一般に、β−アドレノセプターアゴニストについては、1用量当たり約0.05〜500μgを与えるのに十分な量で投与する。
特定の実施形態では、本発明の化合物をステロイド系抗炎症薬と組み合わせて投与する。代表的なステロイド系抗炎症薬として、ベクロメタゾンジプロピオナート;ブデソニド;ブチキソコルトプロピオナート;20R−16α,17α−[ブチリデンビス(オキシ)]−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−17β−(メチルチオ)アンドロスタ−4−エン−3−オン(RPR−106541);シクレソニド;デキサメタゾン;6α,9α−ジフルオロ−17α−[(2−フラニルカルボニル)オキシ]−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−フルオロメチルエステル;6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−17α−[(4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−フルオロメチルエステル;6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸(S)−(2−オキソテトラヒドロフラン−3S−イル)エステル;フルニソリド;フルチカソンプロピオナート;メチルプレドニゾロン;モメタゾンフロアート;プレドニゾロン;プレドニゾン;ロフレポニド;ST−126;トリアムシノロンアセトニド;および同種のものがあるが、これに限定されるものではない。一般に、ステロイド系抗炎症薬に関しては、1用量当たり約0.05〜500μgを与えるのに十分な量で投与する。
例示的な組み合わせとして、本発明の化合物をβアドレナリン受容体アゴニストとしてのサルメテロールと、およびステロイド系抗炎症薬としてのフルチカソンプロピオナートと同時投与する。他の例示的な組み合わせとして、本発明の化合物をβ−アドレノセプターアゴニストとしてのN−{2−[4−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチルアミノ)フェニル]エチル}−(R)−2−ヒドロキシ−2−(3−ホルムアミド−4−ヒドロキシフェニル)エチルアミンの結晶性一塩酸塩と、およびステロイド系抗炎症薬としての6α,9α−ジフルオロ−17α−[(2−フラニルカルボニル)オキシ]−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−フルオロメチルエステルと同時投与する。
他の好適な組み合わせには、たとえば、NSAID(クロモグリク酸ナトリウム;ネドクロミルナトリウム;ホスホジエステラーゼ(PDE:phosphodiesterase)阻害剤(たとえば、テオフィリン、PDE4阻害剤または混合PDE3/PDE4阻害剤など);ロイコトリエンアンタゴニスト(たとえば、モンテロイカスト);ロイコトリエン合成の阻害剤;iNOS阻害剤;トリプターゼ阻害剤およびエラスターゼ阻害剤などのプロテアーゼ阻害剤;beta−2インテグリンアンタゴニストおよびアデノシン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト(たとえば、アデノシン2aアゴニスト);サイトカインアンタゴニスト(たとえば、インターロイキン抗体(αIL抗体)、特にαIL−4治療剤、αIL−13治療剤またはその組み合わせなどのケモカインアンタゴニスト);またはサイトカイン合成の阻害剤のような他の抗炎症薬がある。
特定の実施形態では、本発明の化合物をホスホジエステラーゼ−4(PDE4)阻害剤または混合PDE3/PDE4阻害剤と組み合わせて投与する。代表的なPDE4または混合PDE3/PDE4阻害剤として、cis4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸、2−カルボメトキシ−4−シアノ−4−(3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オン;cis−[4−シアノ−4−(3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オール];cis−4−シアノ−4−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸および同種のものまたはその薬学的に許容される塩があるが、これに限定されるものではない。他の代表的なPDE4阻害剤または混合PDE4/PDE3阻害剤として、AWD−12−281(elbion);NCS−613(INSERM);D−4418(Chiroscience and Schering−Plough);CI−1018またはPD−168787(Pfizer);国際公開第99/16766号(Kyowa Hakko)に開示されたベンゾジオキソール化合物;K−34(Kyowa Hakko);V−11294A(Napp);ロフルミラスト(Byk−Gulden);国際公開第99/47505号(Byk−Gulden)に開示されたプタラジノン化合物;プマフェントリン(Byk−Gulden、現在はAltana);アロフィリン(Almirall−Prodesfarma);VM554/UM565(Vernalis);T−440(Tanabe Seiyaku);およびT2585(Tanabe Seiyaku)が挙げられる。
特定の実施形態では、本発明の化合物をムスカリンアンタゴニスト(すなわち、抗コリン薬)と組み合わせて投与する。代表的なムスカリンアンタゴニストとして、アトロピン、アトロピンスルファート、アトロピンオキシド、メチルアトロピンニトラート、ホマトロピンヒドロブロミド、ヒヨスチアミン(d,l)ヒドロブロミド、スコポラミンヒドロブロミド、イプラトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド、チオトロピウムブロミド、メタンテリン、プロパンテリンブロミド、アニソトロピンメチルブロミド、クリジニウムブロミド、コピロラート(ロビヌル)、ヨウ化イソプロパミド、メペンゾラートブロミド、トリジヘキセチルクロリド(パチロン)、ヘキソシクリウムメチルスルファート、シクロペントラートヒドロクロリド、トロピカミド、トリヘキシフェニジルヒドロクロリド、ピレンゼピン、テレンゼピン、AF−DX116およびメトクトラミンおよび同種のものがあるが、これに限定されるものではない。
特定の実施形態では、本発明の化合物を抗ヒスタミン剤(すなわち、H受容体アンタゴニスト)と組み合わせて投与する。代表的な抗ヒスタミン剤として、カルビノキサミンマレアート、クレマスチンフマラート、ジフェニルヒドラミンヒドロクロリドおよびジメンヒドリナートなどのエタノールアミン;ピリルアミンアムレアート、トリペレナミンヒドロクロリドおよびトリペレナミンシトラートなどのエチレンジアミン;クロルフェニラミンおよびアクリバスチンなどのアルキルアミン;ヒドロキシジンヒドロクロリド、ヒドロキシジンパモアート、シクリジンヒドロクロリド、シクリジンラクタート、メクリジンヒドロクロリドおよびセチリジンヒドロクロリドなどのピペラジン;アステミゾール、レボカバスチンヒドロクロリド、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシアナログ、テルフェナジンおよびフェキソフェナジンヒドロクロリドなどのピペリジン;アゼラスチンヒドロクロリド;および同種のものがあるが、これに限定されるものではない。
以下の製剤は、本発明の代表的な医薬組成物を示す。
DPIによる投与のための例示的な組成物
本発明の化合物(0.2mg)を微粉化してから、ラクトース(25mg)とブレンドする。次いで、このブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに充填する。DPIなどを用いて、カートリッジの内容物を投与する。
本発明の微粉化した化合物(100mg)を粉砕したラクトース(25g)(たとえば、約85%以下の粒子のMMDが約60μm〜約90μm、15%以上の粒子のMMDが15μm未満であるラクトース)とブレンドする。次いで、ブレンドした混合物を、1用量当たり約10〜500μgの本発明の化合物を与えるのに十分な量で、剥離可能なブリスターパックの個々のブリスターに充填する。DPIを用いてブリスターの内容物を投与する。
あるいは、本発明の微粉化した化合物(1g)を、粉砕したラクトース(200g)とブレンドして、化合物と粉砕したラクトースの重量比が1:200のバルク組成物を形成する。ブレンドした組成物を、1用量当たり約10〜500μgの本発明の化合物を送達できるDPIに詰める。
あるいは、本発明の微粉化した化合物(100mg)および微粉化したβアドレナリン受容体アゴニスト(500mg)を、粉砕したラクトース(30g)とブレンドする。次いで、ブレンドした混合物を、1用量当たり約10μg〜約500μgの本発明の化合物を与えるのに十分な量で、剥離可能なブリスターパックの個々のブリスターに充填する。DPIを用いてブリスターの内容物を投与する。
MDIに使用する例示的な組成物
本発明の微粉化した化合物(10g)を、レシチン(0.2g)を脱イオン水(200mL)に溶解して調製した溶液に分散させる。得られた懸濁液を噴霧乾燥させてから、微粉化し、平均径が約1.5μm未満の粒子を含む微粉化組成物を形成する。その後、MDIで投与する際は、1用量当たり約10μg〜約500μgの本発明の化合物を与えるのに十分な量で、微粉化組成物を、加圧した1,1,1,2−テトラフルオロエタンを含むMDIカートリッジに充填する。
あるいは、平均サイズを10μm未満に微粉化した粒子としての本発明の化合物(5g)を、脱イオン水の100mLに溶解した0.5gのトレハロースおよび0.5gのレシチンから形成されたコロイド溶液に分散させて、本発明の5wt%化合物、0.5wt%レシチンおよび0.5wt%トレハロースを含む懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥させ、得られた材料を、平均径が1.5μm未満の粒子に微粉化する。粒子を、加圧した1,1,1,2−テトラフルオロエタンとともにキャニスターに充填する。
ネブライザー吸入器に使用する例示的な組成物
本発明の化合物(25mg)をクエン酸塩緩衝(pH5)等張食塩水(125mL)に溶解する。この混合物を撹拌し、化合物が溶解するまで超音波で分解する。溶液のpHを点検し、必要に応じて、1Nの水性水酸化ナトリウムをゆっくりと加えてpH5に調整する。この溶液を、1用量当たり約10μg〜約500μgの本発明の化合物を与えるネブライザー装置を用いて投与する。
経口投与用の例示的な硬ゼラチンカプセル
本発明の化合物(50g)、噴霧乾燥したラクトース(440g)およびステアリン酸マグネシウム(10g)を十分にブレンドする。次いで、得られた組成物を硬ゼラチンカプセルに充填する(1カプセル当たり組成物500mg)。
経口投与用の例示的な懸濁液
以下の成分を混合し、懸濁液10mL当たり100mgの化合物を含む懸濁液を形成する:
Figure 2010519299
注射による投与のための例示的な注射用製剤
本発明の化合物(0.2g)を0.4Mの酢酸ナトリウム緩衝液溶液(2.0mL)とブレンドする。必要に応じて、0.5Nの水性塩酸または0.5Nの水性水酸化ナトリウムを用いて、得られた溶液のpHをpH4に調整し、次いで、十分な注射用蒸留水を加えて総容量を20mLにする。その後、この混合物を無菌フィルター(0.22ミクロン)で濾過し、注射による投与に好適な無菌溶液を得る。
有用性
本発明の化合物は、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性を持ち、一実施形態では、ナノモル濃度で作用する。一実施形態では、本発明の化合物は、Mムスカリン受容体サブタイプの活性よりもMムスカリン受容体サブタイプの活性の阻害に対して選択的である。別の実施形態では、本発明の化合物は、M、MおよびMムスカリン受容体サブタイプの活性よりもMおよびMムスカリン受容体サブタイプの活性の阻害に対して選択的である。さらに、本発明の化合物は、望ましい作用持続時間を持つと期待されている。このため、別の特定の実施形態では、本発明は、約24時間を超える作用持続時間を持つ化合物を対象とする。さらに、本発明の化合物は、吸入で投与した場合、吸入で投与する他の既知のムスカリン受容体アンタゴニスト(チオトロピウムなど)に比べて、有効な用量での口内乾燥などの副作用が少ないと期待されている。
受容体サブタイプに対する化合物の親和性の尺度の1つは、受容体に対する結合の阻害解離定数(K)である。本発明の化合物は、たとえば、インビトロ放射性リガンド置換アッセイで測定した場合、M受容体サブタイプに対するKが100nM以下であると期待されている。特に注目される化合物は、Kが50nM以下の化合物であり、別の実施形態では、この化合物のKは10nM以下であり、なお別の実施形態では、この化合物のKは1.0nM以下である。さらに特に注目される化合物は、Kが500pM以下の化合物であり、別の実施形態では、この化合物のKは200pM以下である。場合によって、本発明の化合物は、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性が乏しいことがある点に注意する必要がある。そうした場合でも、その化合物はリサーチツールとしてなお有用であることを当業者であれば認識するであろう。
さらに特に注目されるのは、投薬24時間後のID50が100μg/mL以下である化合物、より詳細には投薬24時間後のID50が30μg/mL以下である化合物である。
ムスカリン受容体拮抗活性などの本発明の化合物の特性を判定する例示的なアッセイは、実施例に記載されており、限定としてではなく例示として、(たとえば、アッセイ1に記載されているような)hM、hM、hM、hMおよびhMムスカリン受容体結合を測定するアッセイがある。本発明の化合物のムスカリン受容体拮抗活性を判定する有用な機能アッセイには、限定としてではなく例示として、リガンドによる細胞内サイクリックアデノシン一リン酸(cAMP:cyclic adenosine monophosphate)の変化、リガンドによる酵素アデニリルシクラーゼ(cAMPを合成)の活性の変化、グアノシン5’−O−(γ−チオ)トリホスファート([35S]GTPγS)とGDPとの受容体触媒による交換を介した、単離膜への[35S]GTPγSの取り込みにおけるリガンドによる変化、リガンドによる細胞内遊離カルシウムイオンの変化(たとえば、蛍光連結イメージングプレートリーダーまたはMolecular Devices、Inc.社製のFLIPR(登録商標)で測定)および同種のものを測定するアッセイがある。例示的なアッセイは、アッセイ2に記載する。本発明の化合物は、上述のアッセイまたは類似の性質を持つアッセイのいずれかにおいて、ムスカリン受容体の活性化に拮抗したり、それを減弱させたりすると期待されており、こうした研究では一般に約0.1〜100ナノモルの範囲の濃度で用いる。このため、前述のアッセイは、治療上の有用性、たとえば、本発明の化合物の気管支拡張活性の判定に有用である。
本発明の化合物の他の特性および有用性については、当業者によく知られている種々のインビトロおよびインビボアッセイを用いて明らかにすることができる。たとえば、Einthovenモデルなどの動物モデルを用いて、インビボで本発明の化合物の力価を測定してもよい。簡単に説明すると、麻酔動物(Einthovenモデル)を用いて、化合物の気管支拡張活性を評価し、気道抵抗の代替測定値として換気圧を用いる。たとえば、Einthoven(1892)Pfugers Arch.51:367−445;and Mohammed et al.(2000)Pulm Pharmacol Ther 13(6):287−92およびラットEinthovenモデルについて記載するアッセイ3を参照されたい。一実施形態では、ラットEinthovenモデルを用いて、100μg/mlの用量で投与した本発明の化合物は、24時間での気管支収縮反応が阻害率35%以上を示し、別の実施形態では、24時間で阻害率70%以上を示す。他の有用インビボアッセイは、(たとえば、アッセイ4に記載されているような)ラット唾液分泌抑制剤アッセイである。
さらに、本発明の第四級化合物には、たとえば、投薬24時間後のインビトロまたはインビボでの効力の向上に見られるように、対応する非第四級の化合物に対して驚くべき利点がある。たとえば、非第四級の化合物の2つの鏡像異性体:
Figure 2010519299
は、hMに対するK値がそれぞれ1.5および2.9nM(6時間で測定)を示すのに対し、(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチル−1−(3−フェニルスルファニルプロピル)ピロリジニウム(実施例2)および(R)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチル−1−(3−フェニルスルファニルプロピル)ピロリジニウム(実施例5−11):
Figure 2010519299
などの本発明の第四級化合物は、hMに対するK値が0.5nM未満(6時間で測定)を示す。
本発明の化合物は、ムスカリン受容体が関与する医学的状態を処置するのに有用な治療薬として期待されている。このため、治療有効量の本発明のムスカリン受容体アンタゴニストを投与することで、ムスカリン受容体の遮断により処置される疾患または障害に罹患している患者を処置できると予想される。そうした医学的状態として、たとえば、慢性閉塞性肺疾患(たとえば、慢性および喘鳴性気管支炎および気腫)、喘息、肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻漏および同種のものなど、可逆性気道閉塞に関連するような肺障害または疾患が挙げられる。ムスカリン受容体アンタゴニストで処置できる他の医学的状態には、過活動膀胱または排尿筋過活動およびその症状などの泌尿生殖器障害;過敏性腸症候群、憩室疾患、アカラシア、胃腸運動亢進障害および下痢などの胃腸管障害;洞性徐脈などの心不整脈;パーキンソン病;アルツハイマー病などの認知障害;月経困難症(dismenorrhea);および同種のものがある。
1用量で投与される作用薬の量または1日の総投与量については、事前に設定しておいてもよいし、患者の状態の性質および重症度、処置対象の状態、年齢、体重および患者の全身状態、作用薬に対する患者の忍容性、投与経路、投与される作用薬および任意の第二の薬の活性、有効性、薬物動態および毒性学プロファイルなどの薬理学的な項目および同種のものなど、多くの要因を考慮に入れて個々の患者ごとに判定してもよい。疾患または医学的状態(COPDなど)に罹患している患者の処置に関しては、所定の薬用量から始めてもよいし、処置を行っている医師が判定した薬用量から始めてもよく、疾患または医学的状態の症状の予防、寛解、抑制または軽減に必要な一定期間継続する。一般には、そうした処置を受けている患者を常にモニターし、治療の有効性を判定する。たとえば、COPDを処置する際は、努力呼気肺活量(1秒で測定)が著しく改善した場合、それを用いて処置の有効性判定してもよい。本明細書に記載の他の疾患および状態の類似の指標については、当業者によく知られており、処置を行っている医師にとって容易に入手できる。医師が持続的にモニターすれば、作用薬の最適量をいつでも確実に投与できるだけでなく、処置期間を判定しやすくなる。このことは、第二の薬をさらに投与しているとき、その選択、薬用量および治療期間の調整が必要になる場合もあるため、特に注目される。こうして、治療クールを通じて処置レジメンおよび投薬スケジュールを調整するため、所望の有効性を示す最低量の作用薬を投与することができ、さらに、疾患または医学的状態の処置が成功するために必要な場合に限り、投与を継続することができる。
したがって、一実施形態では、本発明の化合物は、ヒトおよびそのコンパニオンアニマル(たとえば、イヌ、ネコなど)などの哺乳動物の平滑筋障害の処置に有用である。そうした平滑筋障害として、たとえば、過活動膀胱、慢性閉塞性肺疾患および過敏性腸症候群がある。一般に、平滑筋障害またはムスカリン受容体が関与する他の障害の処置に好適な用量は、約0.15μg/kg/日〜約5mg/kg/日など、作用薬約0.14μg/kg/日〜約7mg/kg/日の範囲である。これは、70kgの平均的なヒトの場合、1日に作用薬約10μg〜約500mgになる。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、治療有効量の本化合物を患者に投与することにより、ヒトのような哺乳動物のCOPDまたは喘息などの肺障害または呼吸器障害の処置に有用である。通常、肺障害の処置用量は、約10〜1500μg/日の範囲である。「COPD」という語は、Barnes(2000)N.Engl.J.Med.343:269−78およびそこに引用された参考文献の教示内容に例示されているような慢性閉塞性気管支炎および気腫などの様々な呼吸状態を含むことを当業者であれば理解するであろう。肺障害の処置に使用する場合、本発明の化合物は任意に、β−アドレノセプターアゴニスト;コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬またはこれらの組み合わせなど、他の治療薬と組み合わせて投与する。
吸入で投与する場合、本発明の化合物は通常、気管支を拡張させる作用を持つ。このため、方法態様のもう1つでは、本発明は、患者の気管支を拡張させる方法であって、本発明の化合物を気管支拡張作用が生じる量で患者に投与することを含む、方法を対象とする。通常、気管支を拡張させる治療有効用量は、約10〜1500μg/日の範囲である。
別の実施形態では、本発明の化合物を用いて過活動膀胱を処置する。過活動膀胱の処置に使用する場合、典型的な用量は、約1.0〜500mg/日の範囲である。なお別の実施形態では、本発明の化合物を用いて過敏性腸症候群を処置する。過敏性腸症候群の処置に使用する場合、一般に、本発明の化合物を経口投与または直腸内投与し、典型的な用量は、約1.0〜500mg/日の範囲である。
本発明の化合物は、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性を持つため、ムスカリン受容体を含む生物系またはサンプルを調査したり、研究したりするリサーチツールとしても有用である。そうした研究では、M、M、M、Mおよび/またはMムスカリン受容体を含む任意の好適な生物系またはサンプルを用いてもよい。研究は、インビトロで行っても、インビボで行ってもよい。そうした研究に適した代表的な生物系またはサンプルとして、細胞、細胞抽出物、形質膜、組織サンプル、摘出臓器、哺乳動物(たとえば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなど)および同種のものがあるが、これに限定されるものではない。哺乳動物は、特に注目される。本発明の特定の一実施形態では、本発明の化合物をムスカリン受容体に拮抗する量で投与して、哺乳動物のムスカリン受容体に拮抗させる。さらに、本発明の化合物を用いた生物学的アッセイを行うことで、この化合物をリサーチツールとして用いてもよい。
リサーチツールとして使用する場合、一般には、ムスカリン受容体を含む生物系またはサンプルを、ムスカリン受容体に拮抗する量の本発明の化合物と接触させる。生物系またはサンプルを化合物に曝露した後、放射性リガンド結合アッセイにおける結合または機能アッセイにおけるリガンドによる変化を測定したり、あるいは、哺乳動物を用いた気管支保護作用アッセイにおいて化合物により得られる気管支保護作用量を判定したりするなど、従来の手順および機器を用いて、ムスカリン受容体に拮抗する作用を判定する。曝露は、細胞または組織と化合物との接触、化合物の哺乳動物への投与(たとえば、腹腔内投与または静脈内投与)などを包含する。こうした判定ステップは、反応の測定、すなわち、定量解析を含んでもよいし、観察、すなわち、定性解析を含んでもよい。反応の測定では、たとえば、放射性リガンド結合アッセイなど従来の手順および機器を用いて、生物系またはサンプルに対する本化合物の作用の判定を行い、機能アッセイにおいてリガンドによる変化の判定を行う。アッセイ結果を用いて活性レベルのほか、所望の結果を得るのに必要な化合物の量、すなわち、ムスカリン拮抗量を判定してもよい。一般に、判定ステップでは、ムスカリン受容体リガンドによる作用の判定を行うことになる。
さらに、本発明の化合物を、他の化学物質を評価するためのリサーチツールとして用いてもよく、したがって、本発明の化合物は、たとえば、ムスカリン受容体結合活性を持つ新しい化合物を発見するためのスクリーニングアッセイにも有用である。このように、本発明の化合物をアッセイにおける標準物質として用いて、被検化合物を用いて得られた結果を本発明の化合物を用いて得られた結果と比較して、ほぼ同等またはより優れた結合性を持つ被検化合物があれば、それを同定することができる。たとえば、被検化合物または被検化合物の1群に関するムスカリン受容体結合データ(たとえば、インビトロ放射性リガンド置換アッセイで判定)を、本発明の化合物のムスカリン受容体結合データと比較して、所望の特性を持つ被検化合物、たとえば、本発明の化合物とほぼ同等またはそれよりも優れた結合性を持つ被検化合物があれば、それを同定する。あるいは、たとえば、哺乳動物を用いた気管支保護作用アッセイにおいて、被検化合物および本発明の化合物の気管支保護作用を判定し、このデータを比較して、ほぼ同等またはより優れた気管支保護作用がある被検化合物を同定してもよい。本発明のこの態様は、別の実施形態として、(適切なアッセイによる)比較データの作成および目的の被検化合物を同定するための試験データの解析の両方を含む。したがって、被検化合物については、生物学的アッセイにおいて(a)被検化合物を用いて生物学的アッセイを行い第一のアッセイ値を得るステップと、(b)本発明の化合物を用いて生物学的アッセイを行い第二のアッセイ値を得るステップとを含み、ステップ(a)をステップ(b)の前、ステップ(b)の後あるいはステップ(b)と同時に行い、さらに(c)ステップ(a)で得られた第一のアッセイ値とステップ(b)で得られた第二のアッセイ値とを比較するステップを含む方法により、評価してもよい。例示的な生物学的アッセイとして、ムスカリン受容体結合アッセイが挙げられる。
以下の調製および実施例は、本発明の具体的な実施形態を説明するために提供する。しかしながら、こうした具体的な実施形態は、特に記載がない限り、いかなる意味でも本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
以下の略語は、他に記載がない限り、以下の意味を持ち、本明細書で使用する任意の他の略語で定義されていないものは、標準的な意味を持つ:
AC アデニリルシクラーゼ
ACN アセトニトリル
BSA ウシ血清アルブミン
cAMP 3’−5’サイクリックアデノシン一リン酸
CHO チャイニーズハムスターの卵巣
cM クローン化チンパンジーM受容体
DCM ジクロロメタン(すなわち、塩化メチレン)
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
dPBS ダルベッコのリン酸塩緩衝生理食塩水
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
EDTA エチレンジアミン四酢酸
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FBS ウシ胎仔血清
FLIPR 蛍光イメージングプレートリーダー
HBSS ハンクス緩衝塩溶液
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
hM クローン化ヒトM受容体
hM クローン化ヒトM受容体
hM クローン化ヒトM受容体
hM クローン化ヒトM受容体
hM クローン化ヒトM受容体
IPAc 酢酸イソプロピル
MCh メチルコリン
MeOH メタノール
MTBE メチルt−ブチルエーテル
TFA トリフルオロ酢酸
TFA塩 トリフルオロアセタート塩
THF テトラヒドロフラン。
本明細書で使用する任意の他の略語で定義されていないものは、一般に受け入れられている標準的な意味を持つ。他に記載がない限り、試薬、出発材料および溶媒などの材料はすべて、商業事業者(Sigma−Aldrich、Fluka Riedel−de Haenおよび同種のものなど)から購入し、追加の精製を行うことなく使用した。反応は、他に記載がない限り、窒素雰囲気下で行った。反応混合物の進行は、薄層クロマトグラフィー(TLC:thin layer chromatography)、分析高速液体クロマトグラフィー(anal.HPLC:high performance liquid chromatography)および質量分析法でモニターした。詳細については、反応の具体的な例において以下に別々に記載する。反応ごとに具体的に記載してあるように、反応混合物を精密に検査した。通常、反応混合物を、抽出法、ならびに温度依存性結晶化、溶媒依存性結晶化および沈殿などの他の精製方法で精製した。さらに、分取HPLCでも、反応混合物を通常通り精製した。
調製1
2,2−ジフェニル−2−(S)−ピロリジン−3−イルアセトアミド
Figure 2010519299
(S)−1−ベンジル−3−(p−トルエンスルホニルオキシ)ピロリジン(1a):0℃、窒素下で(S)−1−ベンジル−3−ピロリジノール(44.3g、0.25mol)および1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(33.7g、0.3mol)を250mLのMTBEに溶かした撹拌溶液に、p−トルエンスルホニルクロリド(52.4g、0.275mol)を20分にわたり分割して加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。氷浴を除去し、周囲温度で一晩(20±5時間)混合物を撹拌した。EtOAc(100mL)、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(250mL)を加えた。得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この層を分離し、その有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(250mL);飽和NHCl水溶液(250mL);飽和NaCl水溶液(250mL)で洗浄してから、硫酸ナトリウム(80g)上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾別し、EtOAc(20mL)で洗浄し、溶媒を減圧除去して中間体(1a)78.2gをオフホワイトの固体として得た(94%収率)。5.0ミクロン粒度を含むYMC ODSA C18 4.6×50mmカラムを用いて、HPLC解析を行った。220nmのUV吸光度で検出した。使用した移動相は、以下のとおりである(体積百分率):A:MeOH/水/TFA(10/90/0.1;およびB:MeOH/水/TFA(90/10/0.1)。Aに溶かした0〜100%Bの流量を5分にわたり4.0mL/分として、この中間体の純度を95%と判定した。
(S)−1−ベンジル−3−(1−シアノ−1,1−ジフェニルメチル)−ピロリジン(1b):0℃でジフェニルアセトニトリル(12.18g、61.8mmol)を無水THF(120mL)に溶かした撹拌溶液に、カリウムtert−ブトキシド(10.60g、94.6mmol)を5分にわたり加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。0℃で混合物に、中間体(1a)(20.48g、61.3mmol)を一度に加えた。冷浴を除去し、混合物を5〜10分間撹拌すると、混合物は、褐色の均一溶液になった。次いで、混合物を一晩(20±5時間)40℃で加熱した。混合物(鮮黄色の懸濁液)を周囲温度まで放冷してから、水(150mL)を加えた。次いで、THFの大部分を減圧除去し、IPAc(200mL)を加えた。この層を分離し、その有機層を飽和NHCl水溶液(150mL);飽和NaCl水溶液(150mL)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム(50g)上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾別し、IPAc(20mL)で洗浄し、溶媒を減圧除去して中間体(1b)23.88gを淡褐色の油として得た(>99%収率)。上述のHPLC方法を用いて、中間体(1b)の純度を75%と判定した(主に過剰なジフェニルアセトニトリルが混入していた)。
(S)−3−(1−シアノ−1,1−ジフェニルメチル)ピロリジン(1c):中間体(1b)をIPAc(約1g/10mL)に溶解し、この溶液を等量の1N水性HClと混合した。得られた層を分離し、その水層を等量のIPAcで抽出した。この有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧除去して(S)−1−ベンジル−3−(1−シアノ−1,1−ジフェニルメチル)ピロリジンヒドロクロリドを淡黄色の泡沫状固体とし得た。(S)−1−ベンジル−3−(1−シアノ−1,1−ジフェニルメチル)ピロリジンヒドロクロリド(8.55g、21.98mmol)をMeOH(44mL)に溶かした撹拌溶液に、パラジウム炭素(1.71g)およびアンモニウムホルマート(6.93g、109.9mmol)を加えた。混合物を3時間撹拌しながら、50℃に加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、水(20mL)を加えた。得られた混合物をCelite(登録商標)パッドで濾過し、MeOH(20mL)で洗浄した。濾液を回収し、MeOHの大部分を減圧除去した。残留物をIPAc(100mL)および10%水性炭酸ナトリウム(50mL)と混合した。得られた層を分離し、その水層をIPAc(50mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム(20g)上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾別し、IPAc(20mL)で洗浄した。溶媒を減圧除去して中間体(1c)5.75gを淡黄色の油として得た(HPLCにより99.7%収率、71%純度)。
2,2−ジフェニル−2−(S)−ピロリジン−3−イルアセトアミド:磁気撹拌子および窒素入口を備えた200mLのフラスコに、中間体(1c)(2.51g)および80%HSO(19.2mL;16mLの96%HSOおよび3.2mLのHOで事前に調製)を充填した。次いで、混合物を24時間、あるいは、出発材料が消費されたことをHPLCが示すまで、90℃で加熱した。混合物を周囲温度まで放冷してから、氷(体積約50mL)に注いだ。氷浴中で撹拌しながらpHが約12になるまで、混合物に50%NaOH水溶液をゆっくりと加えた。DCM(200mL)を加え、水溶液と混合すると、硫酸ナトリウムが析出し、これを濾別した。濾液を回収し、その層を分離した。水層をDCM(100mL)で抽出し、その有機層を合わせて、硫酸ナトリウム(5g)上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾別し、DCM(10mL)で洗浄した。溶媒を減圧除去して、粗生成物を淡黄色の泡沫状固体として得た(約2.2g、HPLCにより86%純度)。
この粗生成物を、撹拌しながらEtOH(18mL)に溶解した。この溶液に、L−酒石酸(1.8g)をEtOH(14mL)に溶かした温溶液を加え、得られた混合物を一晩(15±5時間)撹拌した。得られた沈殿物を濾過で単離し、オフホワイトの固体を得た(約3.2g、HPLCにより>95%純度)。この固体にMeOH(15mL)を加え、得られたスラリーを70℃で一晩(15時間)撹拌した。スラリーを周囲温度まで放冷し、濾過後に白色の固体を得た(約2.6g、HPLCにより>99%純度)。この固体に、EtOAc(30mL)および1N水性NaOH(25mL)を加えた。この混合物を、2つの層が形成されるまで混合し、次いで、その層を分離し、水層をEtOAc(20mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム(10g)上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを、濾過で除去し、溶媒を減圧蒸発させ、表題化合物1.55gをオフホワイトの泡沫状固体として得た(58%収率)。
Inertsil OCD−2 C18カラムを用いてHPLC解析を行った。254nmのUV吸光度で検出を行った。使用した移動相は、以下のとおりである(体積百分率):A:MeOH/水/TFA(5/95/0.1);およびB:MeOH/水/TFA(95/5/0.1)。Aに溶かした0〜100%Bの流量を15分にわたり1.0mL/分として、この化合物の純度を>99%と判定した。
調製2
2−[(S)−1−(3−フェノキシプロピル)ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミド
Figure 2010519299
バイアルに、ACN(1mL)に溶かした2,2−ジフェニル−2−(S)−ピロリジン−3−イルアセトアミド(42.0mg、0.15mmol;調製1に記載されているとおり調製した)および3−ブロモプロポキシベンゼン(23.7μL、0.15mmol)と、DIPEA(78μL、0.45mmol)とを加えた。この混合物を70℃に一晩加熱した。一晩後、反応物を室温まで冷却し、濃縮した。この混合物を逆相HPLC(グラジエント溶出、10〜50%ACN/HO)でクロマトグラフィーに供し、49.0mg(92%純度)の表題化合物(56%収率)をトリフルオロアセタート塩として得た。MS m/z:[M+H]C2730の計算値415.23;実測値415.2。
(実施例1)
S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチル−1−(3−フェノキシプロピル)ピロリジニウム
Figure 2010519299
バイアルに、DMA(1mL)に溶かした2−[(S)−1−(3−フェノキシプロピル)ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミド(79mg、0.15mmol;調製2に記載されているとおり調製した)と、ヨウ化メチル(0.093mL、1.5mmol)とを加え、この混合物を80℃で2時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、濃縮した。混合物を逆相HPLC(グラジエント溶出、10〜50%ACN/HO)でクロマトグラフィーに供し、35.0mg(85%純度)の表題化合物(36%収率)をTFA塩として得た。MS m/z:[M]C2833の計算値429.25;実測値429.6。H NMR(CDCl,300 MHz)δ(ppm):2.29(2H,m),2.68(1H,s),2.90(5H,s),2.98(5H,s),3.37(2H,m),3.59(2H,m)3.95(H,m),4.06(2H,t),5.93(2H,s),6.9(4H,m),7.28(7H,m)。
調製3
2−((S)−1−メチルピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド
Figure 2010519299
丸底フラスコに、2,2−ジフェニル−2−(S)−ピロリジン−3−イルアセトアミド(2.8g、10.0mmol;調製1に記載されているとおり調製した)、MeOH(30mL)、次いでホルムアルデヒド(2mL、30%水、24.6mmol)を撹拌しながら加えた。次いで、この溶液を窒素、その後水素でパージした。混合物を水素下で一晩撹拌した。次いで、混合物をCelite(登録商標)パッドで濾過し、減圧濃縮してから、HO/ACN(1:1混合物、1g固体/20mL溶媒混合物)に溶解した。混合物を一晩室温で撹拌した。最後に、混合物を濾過してから、乾燥させ表題化合物2.7gをオフホワイトの泡沫状固体として得た(96.4%収率)。MS m/z:[M+H]C1922Oの計算値294.39;実測値295.0。H NMR(CDCl,300 MHz)δ(ppm):1.73(1H,s),1.97(2H,m),2.27(3H,s),2.42(1H,q),2.55(1H,m),2.67(1H,t),2.75(1H,m),3.46(1H,m),5.63(1H,br s),7.26(8H,m),7.41(2H,m)。
(実施例2)
S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチル−1−(3−フェニルスルファニルプロピル)ピロリジニウム
Figure 2010519299
バイアルに、DMA(10mL)に溶かした2−((S)−1−メチルピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド(300mg、1.0mmol;調製3に記載されているとおり調製した)と、3−クロロプロピルスルファニルベンゼン(200mg、1.0mmol)とを加えた。この混合物にヨウ化ナトリウム(30mg、0.2mmol)を加えた。混合物を窒素下で脱気してから、一晩90℃に加熱した。次いで、混合物を濃縮し、逆相HPLC(グラジエント溶出、10〜50%ACN/HO)でクロマトグラフィーに供し、表題化合物49.0mg(92%純度)をTFA塩として得た。MS m/z:[M]C2833OSの計算値:445.23;実測値:445.1。H NMR(CDCl,300 MHz)δ(ppm):1.97(1H,m),2.20(1H,m),2.70(2H,s),2.88(2H,s),2.93(2H,s),3.3(1H,m),3.4(1H,m),3.52(1H,m),3.89(2H,m),4.03(2H,m),4.30(1H,t),5.63(1H,d)5.94(1H,s)7.20(2H,m),7.35(13H,m)。
調製4
S)−1−(3−ブロモプロピル)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド
Figure 2010519299
丸底フラスコに、DMA(30mL)に溶かした2,2−ジフェニル−2−(S)−ピロリジン−3−イルアセトアミド(2.8g、10mmol;調製1に記載されているとおり調製した)および1,3−ジブロモプロパン(6.8mL、50mmol)を溶解した。この混合物を撹拌し、油浴に80℃で2時間浸した。混合物を室温まで冷却し、撹拌しながらエチルエーテル(200mL)を加えた。すぐに白色沈殿物が形成された。この混合物を一晩撹拌した。白色沈殿物を濾過し、真空乾燥機で乾燥させ、表題化合物6.6gを白色の固体として得た(収率=95%)。MS m/z:[M]C2228BrNの計算値415.14;実測値417.2。H NMR(CDCl,300 MHz)δ(ppm):1.86(3H,s),2.20(2H,m),2.40(1H,m),2.73(1H,m),2.78(1H,s),3.49(6H,m),3.89(1H,m),4.06(2H,m),4.38(1H,t),5.80(1H,br d),6.32(1H,br s),7.34(10H,m)。
(実施例3)
S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[3−(3,5−ジフルオロフェノキシ)プロピル]−1−メチル−ピロリジニウム
Figure 2010519299
丸底フラスコに、DMA(10mL)に溶かした(S)−1−(3−ブロモプロピル)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド(900mg、2.2mmol;調製4に記載されているとおり調製した)を加えた。この混合物に、3,5−ジフルオロフェノール(288mg、2.2mmol)、続いて炭酸カリウム(0.5g、3.6mmol)を加え、激しく撹拌した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、逆相HPLC(グラジエント溶出、10〜50%ACN/HO)でクロマトグラフィーに供し、75.0mg(99%純度)の表題化合物(6%収率)をTFA塩として得た。MS m/z:[M]C2831の計算値:465.24;実測値:465.2。H NMR(CDCl,300 MHz)δ(ppm):2.10(1H,s),2.19(2H,s),2.67(3H,s),2.80(1H,s),3.25(3H,s),3.53(1H,t),3.67(2H,s),3.87(2H,s),4.01(2H,s),4.20(1H,t),5.80(1H,d),6.38(3H,m),6.53(1H,d)。
調製5
1−(3−ブロモプロピルスルファニル)−3,5−ジフルオロベンゼン
Figure 2010519299
丸底フラスコに、ACN(50mL)に溶かした3,5−ジフルオロベンゼンチオール(4.9g、33.8mmol)を加えた。3−ブロモ−1−プロパノール(4.7g、34.0mmol)および炭酸カリウム(6.4g、46mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、混合物をCelite(登録商標)パッドで濾過し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、この粗材料を無水DCM(100mL)に溶解した。混合物にトリフェニルホスフィンジブロミド(25g、59mmol)を加えてから、これを2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc(200mL)に懸濁し、1時間撹拌し、濾過して固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、次いで、50%EtOAc/ヘキサン(200mL)で希釈し、Celite(登録商標)パッドおよびシリカゲルで濾過した。次いで、この溶液を減圧下で濃縮し表題化合物(5.8g)を得た。
(実施例4)
1R,3S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[3−(3,5−ジフルオロフェニルスルファニル)プロピル]−1−メチルピロリジニウム
Figure 2010519299
DMA(33mL)に溶かした2,2−ジフェニル−2−(S)−ピロリジン−3−イルアセトアミド(3.5g、12.5mmol;調製1に記載されているとおり調製した)をDIPEA(3.5mL、20mmol)と組み合わせ、続いて1−(3−ブロモプロピルスルファニル)−3,5−ジフルオロベンゼン(3.5g、13.1mmol;調製5に記載されているとおり調製した)を加えた。この混合物を室温で14時間撹拌した。ヨウ化メチル(3.1mL、50mmol)を加え、混合物を70℃で2時間撹拌した。次いで、混合物を減圧濃縮した。得られた生成物は、第四級アミンを中心とした2種のジアステレオマー混合物であった。このジアステレオマーを、37%(ACN/HO/0.1%TFA)イソクラティックグラジエントでLUNA C−18カラムを用いた逆相HPLCにより45分かけて分離し、表題化合物1.5gをTFA塩として得た。MS m/z:[M]C2831OSの計算値481.21;実測値481.2。
(実施例5)
前の実施例に記載した手順に従い、適切な出発材料および試薬を代用し、以下の式を持つ化合物5−1〜5−23をTFA塩としてさらに調製した:
Figure 2010519299
(5−1) 3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチル−1−フェネチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2731Oの計算値399.24;実測値399.0。
(5−2) 3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチル−1−(3−フェニルプロピル)ピロリジニウム。MS m/z:[M]C2833Oの計算値413.26;実測値413.0。
(5−3) 3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチル−1−(6−フェニルヘキシル)ピロリジニウム。MS m/z:[M]C3139Oの計算値455.31;実測値455.4。
(5−4) 3−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチルピロリジン−1−イル]−プロピオン酸フェニルエステル。MS m/z:[M]C2831の計算値443.23;実測値443.2。
(5−5) 2−[(S)−1−(2−ベンジルオキシエチル)−1−メチルピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミド。MS m/z:[M]C2833の計算値429.25;実測値429.2。
(5−6) N−{2−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチルピロリジン−1−イル]エチル}ベンズアミド。MS m/z:[M]C2832の計算値442.25;実測値442.2。
(5−7) 2−[(S)−1−メチル−1−(4−フェニルブチル)ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミド。MS m/z:[M]C2935Oの計算値427.28;実測値427.2。
(5−8) 安息香酸2−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチルピロリジン−1−イル]エチルエステル。MS m/z:[M]C2831の計算値443.23;実測値443.2。
(5−9) (R)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチル−1−(4−フェニルブチル)ピロリジニウム。MS m/z:[M]C2935Oの計算値427.28;実測値427.2。
(5−10) (R)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチル−1−(3−フェノキシプロピル)ピロリジニウム。MS m/z:[M]C2833の計算値429.25;実測値429.2。
(5−11) (R)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチル−1−(3−フェニルスルファニルプロピル)ピロリジニウム。MS m/z:[M]C2833OSの計算値445.23;実測値445.2。
(5−12) (R)−1−(2−ベンゾイルオキシエチル)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2831の計算値443.23;実測値443.2。
(5−13) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチル−1−(4−オキソ−4−フェニルブチル)ピロリジニウム。MS m/z:[M]C2933の計算値441.25;実測値441.2。
(5−14) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチル−1−(5−フェニルペンチル)ピロリジニウム。MS m/z:[M]C3037Oの計算値441.29;実測値441.2。
(5−15) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチル−1−[2−(3−フェニルウレイド)エチル]ピロリジニウム。MS m/z:[M]C2833の計算値457.26;実測値457.2。
(5−16) (S)−1−(ベンジルカルバモイルメチル)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2832の計算値442.25;実測値442.2。
(5−17) (S)−1−ベンジルオキシカルボニルメチル−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2831の計算値443.23;実測値443.2。
(5−18) 2−((S)−1−{4−[(E)−メトキシイミノ]−4−フェニルブチル}−1−メチルピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド。MS m/z:[M]C3036の計算値470.28;実測値470.2。
(5−19) 2−((S)−1−{4−[(E)−ベンジルオキシイミノ]−4−フェニルブチル}−1−メチルピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド。MS m/z:[M]C3640の計算値546.31;実測値546.4。
(5−20) 2−[(1S,3S)−1−メチル−1−(3−フェニルスルファニルプロピル)−ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミド。MS m/z:[M]C2833OSの計算値445.23;実測値445.2。
(5−21) 2−[(1R,3S)−1−メチル−1−(3−フェニルスルファニルプロピル)−ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミド。MS m/z:[M]C2833OSの計算値445.23;実測値445.2。
(5−22) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチル−1−(4−フェニル−ブト−3−イニル)ピロリジニウム。MS m/z:[M]C2931Oの計算値423.24;実測値423.2。
(5−23) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチル−1−((E)−4−フェニル−ブト−3−エニル)ピロリジニウム。MS m/z:[M]C2933Oの計算値425.26;実測値425.2。
(5−24) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチル−1−(2−フェノキシイミノエチル)ピロリジニウム。MS m/z:[M]C2730の計算値429.23;実測値428.2。
(5−25) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチル−1−(3−フェニルジスルファニルプロピル)ピロリジニウム MS m/z:[M]C2833OSの計算値478.20;実測値477.2。
(実施例6)
前の実施例に記載した手順に従い、適切な出発材料および試薬を代用し、以下の式を持つ化合物6−1〜6−30をTFA塩としてさらに調製した:
Figure 2010519299
Figure 2010519299
(6−1) 3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチル−1−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]ピロリジニウム。MS m/z:[M]C2730の計算値444.23;実測値444.0。
(6−2) 3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2832FNの計算値447.24;実測値447.0。H NMR(CDCl,300 MHz)δ(ppm):2.20(3H,m),2.73(4H,d),2.90(1H,m),3.35(5H,s),3.53(1H,t),3.68(2H,t)4.29(1H,t), 4.31(1H,t),5.74(1H,s),6.15(1H,d),6.77(2H,m)6.79(2H,m)7.26(11H,m)。
(6−3) 3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2731の計算値415.24;実測値415.0。
(6−4) 4−トリフルオロメトキシ安息香酸2−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチルピロリジン−1−イル]エチルエステル。MS m/z:[M]C2930の計算値527.22;実測値527.2。
(6−5) N−{2−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチルピロリジン−1−イル]エチル}−4−メトキシベンズアミド。MS m/z:[M]C2934の計算値472.26;実測値472.2。
(6−6) 4−ジメチルアミノ安息香酸2−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチルピロリジン−1−イル]エチルエステル。MS m/z:[M]C3036の計算値486.28;実測値486.2。
(6−7) 4−メトキシ安息香酸2−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチルピロリジン−1−イル]エチルエステル。MS m/z:[M]C2933の計算値473.24;実測値473.2。
(6−8) 2−{(S)−1−[4−(4−メトキシフェニル)ブチル]−1−メチルピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド。MS m/z:[M]COH37の計算値457.29;実測値457.4。
(6−9) 2−[(S)−1−メチル−1−(3−p−トリルオキシプロピル)ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミド。MS m/z:[M]C2935の計算値443.27;実測値443.2。
(6−10) 4−{3−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}安息香酸メチルエステル。MS m/z:[M]C3035の計算値487.26;実測値487.2。
(6−11) 2−{(S)−1−[(S)−3−(4−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]−1−メチルピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド。MS m/z:[M]C282FNの計算値463.24;実測値463.2。
(6−12) 2−{(S)−1−[3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]−1−メチルピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド。MS m/z:[M]C2833の計算値445.25;実測値445.2。
(6−13) 2−{(S)−1−[3−(4−クロロフェノキシ)プロピル]−1−メチルピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド。MS m/z:[M]C2832ClNの計算値463.22;実測値463.2。
(6−14) 2−{(S)−1−[3−(4−ブロモフェニルスルファニル)プロピル]−1−メチルピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド。MS m/z:[M]C2832BrNOSの計算値523.14;実測値523.2。
(6−15) 2−{(S)−1−[3−(4−クロロフェニルスルファニル)プロピル]−1−メチルピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド。MS m/z:[M]C2832ClNOSの計算値479.19;実測値479.2。
(6−16) 2−{(S)−1−[3−(4−メトキシフェニルスルファニル)プロピル]−1−メチルピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド。MS m/z:[M]C2935Sの計算値475.24;実測値475.2。
(6−17) 2−{1−[4−(4−ブロモフェニル)−4−オキソ−ブチル]−1−メチルピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド。MS m/z:[M]C2932BrNの計算値519.16;実測値519.2。
(6−18) 2−{1−メチル−1−[3−(4−ニトロフェノキシ)プロピル]ピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド。MS m/z:[M]C2832の計算値474.24;実測値474.2。
(6−19) 2−{1−[3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]−1−メチルピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド。MS m/z:[M]C2935の計算値459.26;実測値459.2。
(6−20) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[4−(4−フルオロフェニル)−4−オキソブチル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2932FNの計算値459.24;実測値459.2。
(6−21) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソブチル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2933の計算値457.25;実測値457.2。
(6−22) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[4−(4−メトキシフェニル)−4−オキソブチル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C3035の計算値471.26;実測値471.2。
(6−23) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチル−1−(4−オキソ−4−p−トリルブチル)ピロリジニウム。MS m/z:[M]C3035の計算値455.27;実測値455.2。
(6−24) (S)−1−[3−(4−アセチルアミノフェニルスルファニル)プロピル]−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C3036Sの計算値502.25;実測値502.2。
(6−25) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチル−1−[3−(4−メチルスルファニルフェニルスルファニル)プロピル]ピロリジニウム。MS m/z:[M]C2935OSの計算値491.22;実測値491.2。
(6−26) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[3−(4−フルオロフェニルスルファニル)プロピル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2832FNOSの計算値463.22;実測値463.6。
(6−27) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチル−1−(3−p−トリルスルファニルプロピル)ピロリジニウム。MS m/z:[M]C2935OSの計算値459.25;実測値459.2。
(6−28) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチル−1−[3−(4−メチルスルファニルフェノキシ)プロピル]ピロリジニウム。MS m/z:[M]C2935Sの計算値475.24;実測値475.2。
(6−29) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[4−(4−クロロフェニル)−4−オキソブチル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2932ClNの計算値475.22;実測値475.2。
(6−30) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[3−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)プロピル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2833Sの計算値461.23;実測値461.2。
(実施例7)
前の実施例に記載した手順に従い、適切な出発材料および試薬を代用し、以下の式を持つ化合物7−1〜7−8をTFA塩としてさらに調製した:
Figure 2010519299
(7−1) 2−[(S)−1−メチル−1−(3−o−トリルオキシプロピル)−ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミド。MS m/z:[M]C2935の計算値443.27;実測値443.2。
(7−2) 2−{(S)−1−[3−(2−ブロモフェノキシ)プロピル]−1−メチルピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド。MS m/z:[M]C2832BrNの計算値507.16;実測値507.2。
(7−3) 2−{(S)−1−[3−(2−フルオロフェノキシ)プロピル]−1−メチルピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド。MS m/z:[M]C2832FNの計算値447.24;実測値447.2。
(7−4) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[3−(2−フルオロフェニルスルファニル)プロピル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2832FNOSの計算値463.22;実測値463.2。
(7−5) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[3−(2−クロロフェニルスルファニル)プロピル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2832ClNOSの計算値479.19;実測値479.2。
(7−6) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[4−(2−クロロフェニル)−4−オキソブチル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2932ClNの計算値475.22;実測値475.2。
(7−7) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[3−(2−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2833の計算値445.25;実測値445.2。
(7−8) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[3−(2−ヒドロキシフェニルスルファニル)プロピル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2833Sの計算値461.23;実測値461.2。
(実施例8)
前の実施例に記載した手順に従い、適切な出発材料および試薬を代用し、以下の式を持つ化合物8−1〜8−17をTFA塩としてさらに調製した:
Figure 2010519299
(8−1) 2−[(S)−1−メチル−1−(3−m−トリルオキシプロピル)ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミド。MS m/z:[M]C2935の計算値443.27;実測値443.2。
(8−2) 2−{(S)−1−[3−(3−クロロフェノキシ)プロピル]−1−メチルピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド。MS m/z:[M]C2832ClNの計算値463.22;実測値463.2。
(8−3) 2−{(S)−1−[3−(3−シアノフェノキシ)プロピル]−1−メチルピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド。MS m/z:[M]C2932の計算値454.25;実測値454.2。
(8−4) 2−{(S)−1−[3−(3−クロロフェニルスルファニル)プロピル]−1−メチルピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド。MS m/z:[M]C2832ClNOSの計算値479.19;実測値479.2。
(8−5) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[3−(3−フルオロ−フェニルスルファニル)プロピル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2832FNOSの計算値463.22;実測値463.2。H NMR(CDCl,300 MHz)δ(ppm):1.90(2H,m),2.05(1H,m),2.14(2H,br m),2.62(3H,s),2.86(2H,t),3.02(2H,m),3.22(1H,s),3.33(1H,s),3.45(1H,t),3.59(1H,d),3.70(1H,t),3.87(2H,m),4.18(1H,m),5.87(1H,d),6.35(1H,s),7.0(4H,m),7.3(10H,m)。
(8−6) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチル−1−[3−(3−トリフルオロメチルフェニルスルファニル)プロピル]ピロリジニウム。MS m/z:[M]C2932OSの計算値513.22;実測値513.2。
(8−7) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチル−1−[3−(3−トリフルオロメトキシフェニルスルファニル)プロピル]ピロリジニウム。MS m/z:[M]C2932Sの計算値529.21;実測値529.2。
(8−8) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[(3−フルオロベンジルカルバモイル)メチル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2831FNの計算値460.24;実測値460.2。
(8−9) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[3−(3−メトキシフェノキシ)プロピル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2935の計算値459.26;実測値459.2。
(8−10) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[3−(3−フルオロフェノキシ)プロピル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2832FNの計算値447.24;実測値447.2。H NMR(CDCl,300 MHz)δ(ppm):2.06(1H,s),2.18(2H,s),2.67(2H,s),2.79(1H,s),3.26(3H,s),3.38(1H,s),3.53(1H,t),3.68(1H,s),3.88(2H,t),4.03(2H,t),4.16(1H,m),5.82(1H,d),6.6(3H,m),6.51(1H,s),7.18(1H,m),7.3(10H,m)。
(8−11) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−メチル−1−(3−m−トリルスルファニルプロピル)ピロリジニウム。MS m/z:[M]C2935OSの計算値459.25;実測値459.2。
(8−12) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[4−(3−メトキシフェニル)−4−オキソブチル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C3035の計算値471.26;実測値471.2。
(8−13) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[3−(3−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2833の計算値445.25;実測値445.2。
(8−14) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[2−(3−フルオロベンゾイルオキシ)エチル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2830FNの計算値461.22;実測値461.2。
(8−15) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[3−(3−ヒドロキシフェニルスルファニル)プロピル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2833Sの計算値461.23;実測値461.2。
(8−16) (R)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[3−(3−フルオロフェノキシ)プロピル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2832FNの計算値448.24;実測値447.2。
(8−17) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[4−(3−フルオロフェニル)ブト−3−イニル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2930FNOの計算値442.23;実測値441.2。
(実施例9)
前の実施例に記載した手順に従い、適切な出発材料および試薬を代用し、以下の式を持つ化合物9−1〜9−10をTFA塩としてさらに調製した:
Figure 2010519299
(9−1) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[3−(3,5−ジフルオロフェニルスルファニル)プロピル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2831OSの計算値481.21;実測値481.2。H NMR(CDCl,300 MHz)δ(ppm):2.02(3H,m),2.63(s,3H),2.78(1H,s),2.88(1H,s),3.05(1H,m),3.24(1H,s),3.34(1H,s),3.48(1H,s),3.61(1H,s),3.72(1H,s),3.86(2H,m),4.14(1H,m),5.80(2H,d),6.22(1H,s),6.62(1H,q),6.79(2H,dd),7.35(10H,m)。
(9−2) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−{2−[3−(3,5−ジフルオロフェニル)ウレイド]エチル}−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2831の計算値493.24;実測値493.2。
(9−3) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−(3,5−ジフルオロベンジルオキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2829の計算値479.21;実測値479.2。
(9−4) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[3−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)プロピル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2933の計算値479.25;実測値479.2。
(9−5) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[3−(3,5−ジフルオロベンゼンスルフィニル)プロピル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2831Sの計算値497.21;実測値497.2。
(9−6) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[3−(3,5−ジフルオロベンゼンスルホニル)プロピル]−1−メチル−ピロリジニウム。MS m/z:[M]C2831Sの計算値513.20;実測値513.2。
(9−7) (1S,3S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[3−(3,5−ジフルオロフェニルスルファニル)プロピル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2831OSの計算値482.21;実測値482.2。
(9−8) (1S,3S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[3−(3,5−ジフルオロフェノキシ)プロピル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2831の計算値466.24;実測値465.2。
(9−9) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[4−(3,5−ジフルオロフェニル)ブト−3−イニル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2929Oの計算値460.22;実測値459.2。
(9−10) (R)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[3−(3,5−ジフルオロフェノキシ)プロピル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2831の計算値466.24;実測値465.2。
調製6
3−メトキシフェニル)フェニルアセトニトリル
Figure 2010519299
1−(クロロフェニルメチル)−3−メトキシベンゼン(5.5g、24mmol)をDCM(100mL)に溶かした溶液を0℃まで冷却した。この撹拌溶液にトリメチルシリルシアニド(3.5mL、26mmol)を加えた。次いで、ヘプタン(0.75mL、.75mmol)に溶かした1.0Mの四塩化スズを加えた。この溶液を2時間撹拌してから、MeOH(50mL)でクエンチした。溶媒を減圧下で除去した。次いで、この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た(2.2g、10mmol)。
調製7
(S)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)フェニルアセトニトリル
Figure 2010519299
(3−メトキシフェニル)フェニルアセトニトリル(5.2g、23mmol;調製6に記載されているとおり調製した)をTHF(100mL)に溶かした撹拌溶液に、トルエン−4−スルホン酸(S)−1−ベンジルピロリジン−3−イルエステル(7.2g、22mmol)を加え、続いてカリウムt−ブトキシド(4.0g、36mmol)を加えた。混合物を80℃に1時間加熱してから放冷し、HO(10mL)を加えた。この混合物をCelite(登録商標)パッドで濾過した。混合物を飽和NaCl水溶液(100mL)で洗浄し、有機相を分離し、MgSO上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た(6.2g、17mmol)。MS m/z:[M+H]C2626Oの計算値、382.5;実測値383.4。
調製8
2−(3−ヒドロキシフェニル)−2−フェニル−2−(S)−ピロリジン−3−イル−アセトアミド
Figure 2010519299
((S)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)−(3−メトキシフェニル)フェニルアセトニトリル(6.2g、16mmol;調製7に記載されているとおり調製した)をt−ブチルアルコール(150mL)に溶かした撹拌溶液に、KOH(35g、620mmol)を加えた。反応フラスコは、還流冷却器および窒素入口を備えており、これを110℃で14日間撹拌した。混合物を室温まで放冷した。混合物に、水(120mL)およびエーテル(100mL)を加えた。次いで、この有機相を分離し、水相を2回エーテル(それぞれ100mL)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO上で乾燥させてから濾過した。溶媒を減圧下で除去し、次いで、この粗材料をDCM(250mL)に溶解し、0℃まで冷却した。この撹拌溶液に、DCM(30mL、30mmol)に溶かした1.0Mの三臭化ホウ素を加え、この混合物を0℃で90分間撹拌した。次いで、混合物を、30%アンモニアおよび氷の撹拌溶液に加えた。次いで、混合物をCelite(登録商標)パッドで濾過してから飽和NaCl水溶液(200mL)で洗浄した。この有機相をMgSO上で乾燥させてから濾過した。溶媒を減圧下で除去した。次いで、この粗材料を通常の水素化条件に付して表題化合物を得た。MS m/z:{M+H]C1820の計算値296.36;実測値297.6。
この材料を用いて実施例10〜13の化合物を調製した。
(実施例10)
前の実施例に記載した手順に従い、適切な出発材料および試薬を代用し、以下の式を持つ化合物10−1〜10−3をTFA塩としてさらに調製した:
Figure 2010519299
(10−1) (S)3−[カルバモイル−ビス−(4−ヒドロキシフェニル)メチル]−1−[3−(3,5−ジフルオロフェニルスルファニル)プロピル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2831Sの計算値514.20;実測値513.2。
(10−2) (S)3−[(S)−カルバモイル−(4−ヒドロキシフェニル)フェニルメチル]−1−[3−(3,5−ジフルオロフェニルスルファニル)プロピル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2831Sの計算値498.21;実測値497.2。
(10−3) (S)3−[カルバモイル−(3−ヒドロキシフェニル)フェニルメチル]−1−[3−(3,5−ジフルオロフェニルスルファニル)プロピル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2831Sの計算値498.21;実測値497.2。
(実施例11)
前の実施例に記載した手順に従い、適切な出発材料および試薬を代用し、以下の式を持つ化合物11−1〜11−3をTFA塩としてさらに調製した:
Figure 2010519299
(11−1) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニルスルファニル)プロピル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2934FNSの計算値493.23;実測値493.2。
(11−2) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[3−(3,4−ジフルオロフェノキシ)プロピル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2831の計算値465.24;実測値465.2。
(11−3) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[3−(3,4−ジフルオロフェニルスルファニル)プロピル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2831OSの計算値481.21;実測値481.2。
(実施例12)
前の実施例に記載した手順に従い、適切な出発材料および試薬を代用し、以下の式を持つ化合物12−1〜12−2をTFA塩としてさらに調製した:
Figure 2010519299
(12−1) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[3−(2,3−ジフルオロフェノキシ)プロピル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2831の計算値465.24;実測値465.2。
(12−2)(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[2−(2,3−ジフルオロベンゾイルオキシ)エチル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2829の計算値479.21;実測値479.2。
(実施例13)
前の実施例に記載した手順に従い、適切な出発材料および試薬を代用し、以下の式を持つ化合物13−1〜13−2をTFA塩としてさらに調製した:
Figure 2010519299
(13−1) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[3−(2,4−ジフルオロフェノキシ)プロピル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2831の計算値465.24;実測値465.2。
(13−2) (S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[3−(2,4−ジフルオロフェニルスルファニル)プロピル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2831OSの計算値481.21;実測値481.2。
(実施例14)
前の実施例に記載した手順に従い、適切な出発材料および試薬を代用し、以下の式を持つ化合物14をTFA塩としてさらに調製した:
Figure 2010519299
(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[3−(2,6−ジフルオロフェノキシ)プロピル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2831の計算値465.24;実測値465.2。
(実施例15)
前の実施例に記載した手順に従い、適切な出発材料および試薬を代用し、以下の式を持つ化合物15をTFA塩としてさらに調製した:
Figure 2010519299
(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−1−[2−(2,5−ジフルオロベンゾイルオキシ)エチル]−1−メチルピロリジニウム。MS m/z:[M]C2829の計算値479.21;実測値479.2。
(実施例16)
前の実施例に記載した手順に従い、適切な出発材料および試薬を代用し、以下の式を持つ化合物16−1〜16−3をTFA塩としてさらに調製した:
Figure 2010519299
(16−1) (S)−3−(カルバモイルフェニル−m−トリルメチル)−1−メチル−1−(4−フェニルブチル)ピロリジニウム(R=3−メチル)。MS m/z:[M]C3037Oの計算値441.29;実測値441.2。
(16−2) (S)−3−(カルバモイルフェニル−p−トリルメチル)−1−メチル−1−(4−フェニルブチル)ピロリジニウム(R=4−メチル)。MS m/z:[M]C3037Oの計算値441.29;実測値441.2。
(16−3) (S)−3−[カルバモイル(4−ヒドロキシフェニル)フェニルメチル]−1−メチル−1−(4−フェニルブチル)ピロリジニウム(R1=4−ヒドロキシ)。MS m/z:[M]C2935の計算値443.27;実測値443.2。
アッセイ1
放射性リガンド結合アッセイ
hM、hM、hMおよびhMムスカリン受容体サブタイプを発現している細胞から調製した膜
クローン化ヒトhM、hM、hMおよびhMムスカリン受容体サブタイプを安定発現しているCHO細胞株をそれぞれ、10%FBSおよび250μg/mLのGeneticinを補充したHAM’s F−12からなる培地で、コンフルエントに近い状態まで増殖させた。この細胞を、37℃、5%COインキュベーターで増殖させ、dPBSに溶かした2mMのEDTAで剥離した。650×gで5分遠心分離して細胞を集めて、細胞ペレットを−80℃で凍結保存するか、あるいは、すぐに膜を調製した。膜の調製では、細胞ペレットを溶解緩衝液に再懸濁し、Polytron PT−2100組織破砕機(Kinematica AG;20秒×2バースト)でホモジナイズした。粗膜を、40,000×g、4℃で15分間遠心した。次いで、この膜ペレットを再懸濁緩衝液で再懸濁し、Polytron組織破砕機で再びホモジナイズした。この膜懸濁液のタンパク質濃度を、Lowry,O.et al.,Journal of Biochemistry 193:265(1951)に記載の方法で判定した。膜をすべてアリコートとして−80℃で凍結保存するか、すぐに使用した。調製済みhM5受容体膜のアリコートをPerkin Elmerから直接購入し、使用時まで−80℃で保存した。
ムスカリン受容体サブタイプhM、hM、hM、hMおよびhMに関する放射性リガンド結合アッセイ
総アッセイ容積1000μLの96ウェルマイクロタイタープレートで、放射性リガンド結合アッセイを行った。hM、hM、hM、hMまたはhMムスカリンサブタイプのいずれかを安定発現しているCHO細胞膜をアッセイ緩衝液で希釈し、以下の指定の標的タンパク質濃度(μg/ウェル)とした:hMの場合10μg、hMの場合10〜15μg、hMの場合10〜20μg、hMの場合10〜20μgおよびhMの場合10〜12μg。膜を、アッセイプレートへの添加前にPolytron組織破砕機(disruptor)を用いて短時間(10秒)ホモジナイズした。放射性リガンドのK値を判定する飽和結合研究を、0.001nM〜20nMの範囲の濃度でL−[N−メチル−H]スコポラミンメチルクロリド([H]−NMS)(TRK666,84.0 Ci/mmol,Amersham Pharmacia Biotech,Buckinghamshire,England)を用いて行った。被検化合物のK値を判定するための置換アッセイを、1nMおよび11種の被検化合物濃度で[H]−NMSを用いて行った。最初に、被検化合物を希釈緩衝液で40μMの濃度に溶解し、次いで、希釈緩衝液で400fM〜4μMの範囲の最終濃度に5倍段階希釈した。アッセイプレートへの添加順序および添加量は、以下のとおりであった:0.1%BSAを含む825μLのアッセイ緩衝液、25μLの放射性リガンド、100μLの希釈被検化合物および50μLの膜。アッセイプレートを6時間37℃でインキュベートした。結合反応を、0.3%ポリエチレンイミン(PEI:polyethyleneimine)で前処理したGF/Bガラス繊維フィルタープレート(Perkin Elmer Inc.,Wellesley,MA)での急速濾過により停止させた。フィルタープレートを洗浄用緩衝液(10mM HEPES)で3回リンスして、非結合放射能を除去した。次いで、プレートを風乾し、50μLのMicroscint−20液体シンチレーション流体(PerkinElmer Inc.,Wellesley,MA)を各ウェルに加えた。次いで、このプレートを、PerkinElmer Topcount液体シンチレーションカウンター(PerkinElmer Inc.,Wellesley,MA)でカウントした。結合データについては、1部位競合モデルを用いてGraphPad Prism Softwareパッケージ(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)で非線形回帰分析により解析した。Cheng−Prusoff式(Cheng Y;Prusoff W.H.Biochemical Pharmacology 22(23):3099−108(1973))を用いて、観察されたIC50値および放射性リガンドのK値から被検化合物のK値を算出した。K値をpK値に変換して、幾何平均および95%信頼区間を決定した。次いで、データ報告のため、これらの要約統計量をK値に逆変換した。
このアッセイでは、K値が低いと、検査対象の受容体に対する被検化合物の結合親和性が高いことが示される。このアッセイで検査した本発明の例示的な化合物は、このアッセイのMムスカリン受容体サブタイプに対するK値が約120nM未満であることが明らかにされた。より典型的には、これら化合物のK値は約50nM未満であり、中にはK値が約10nM未満または約1.0nM未満の化合物もあった。
アッセイ2
ムスカリン受容体機能効力アッセイ
cAMP蓄積のアゴニストによる阻害を阻止
このアッセイでは、hM受容体を発現しているCHO−K1細胞を用いて、フォルスコリンが関与するcAMP蓄積へのオキソトレモリンの阻害作用を阻止する被検化合物の能力を測定することで、被検化合物の機能効力を判定する。
125I−cAMPを含むFlashplate Adenylyl Cyclase Activation Assay System(NEN SMP004B、PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston,MA)を用いて、製造者の指示に従いラジオイムノアッセイフォーマットでcAMPアッセイを行う。
アッセイ1に記載されているように、細胞をdPBSで1回リンスし、トリプシン−EDTA溶液(0.05%トリプシン/0.53mM EDTA)で剥離する。剥がした細胞を、50mLのdPBS中で650×g、5分間の遠心分離で2回洗浄する。次いで、この細胞ペレットを10mLのdPBSに再懸濁し、細胞をCoulter Z1 Dual Particle Counter(Beckman Coulter,Fullerton,CA)でカウントする。細胞を再び650×gで5分間遠心し、刺激緩衝液で1.6×10〜2.8×10細胞/mLのアッセイ濃度に再懸濁する。
最初に、被検化合物を、400μMの濃度になるように希釈緩衝液(1mg/mLのBSA(0.1%)を加えたdPBS)に溶解し、次いで、希釈緩衝液で段階希釈して100μM〜0.1nMの範囲の最終モル濃度とする。同様の要領でオキソトレモリンを希釈する。
AC活性のオキソトレモリンによる阻害を測定するため、25μLのフォルスコリン(dPBSで25μMの最終濃度に希釈)、25μLの希釈オキソトレモリンおよび50μLの細胞をアゴニストアッセイウェルに加える。オキソトレモリンにより阻害されるAC活性を被検化合物が阻止する能力を測定するため、25μLのフォルスコリンおよびオキソトレモリン(dPBSでそれぞれ25μMおよび5μMの最終濃度に希釈)25μLの希釈被検化合物および50μLの細胞を、残りのアッセイウェルに加える。
反応物を37℃で10分間インキュベートし、100μLの氷冷検出緩衝液を加えて止める。プレートをシールし、室温で一晩インキュベートし、翌朝PerkinElmer TopCount液体シンチレーションカウンター(PerkinElmer Inc.,Wellesley,MA)でカウントする。産生されたcAMPの量(pmol/ウェル)を、製造者のユーザーマニュアルに記載されているとおり、サンプルおよびcAMP標準物質に観察される数に基づき算出する。データを、非線形回帰、1部位競合式を用いてGraphPad Prism Softwareパッケージ(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)で非線形回帰分析により解析する。Cheng−Prusoff式を用いて、オキソトレモリンの濃度反応曲線のEC50およびオキソトレモリンアッセイ濃度をそれぞれKおよび[L]として、Kを算出する。K値をpK値に変換して、幾何平均および95%信頼区間を決定する。その後、データ報告のため、これらの要約統計量をK値に逆変換する。
このアッセイでは、K値が低いと、検査対象の受容体において被検化合物の機能活性が高いことが示される。本発明の例示的な化合物は、hM受容体を発現しているCHO−K1細胞において、フォルスコリンが関与するcAMP蓄積のオキソトレモリンによる阻害に対する阻止のK値が約100nM未満であると期待されている。
アゴニストによる[35S]GTPγS結合の遮断
第2の機能アッセイでは、hM受容体を発現しているCHO−K1細胞を用いて、オキソトレモリン刺激による[35S]GTPγS結合を遮断する被検化合物の能力を測定することで、化合物の機能効力を判定できる。
使用時に凍結膜を解凍し、次いで、アッセイ緩衝液希釈し、標的組織最終濃度を1ウェル当たり5〜10μGタンパク質とする。膜を、Polytron PT−2100組織破砕機を用いて短時間ホモジナイズしてから、アッセイプレートに加える。
各実験において、アゴニスト、オキソトレモリンによる[35S]GTPγS結合刺激のEC90値(最大反応の90%を示す有効濃度)を判定する。
オキソトレモリン刺激による[35S]GTPγS結合を阻害する被検化合物の能力を判定するため、以下を96ウェルプレートの各ウェルに加える:[35S]GTPγS(0.4nM)を含む25μLのアッセイ緩衝液、25μLのオキソトレモリン(EC90)およびGDP(3μM)、25μLの希釈被検化合物およびhM受容体を発現している25μLのCHO細胞膜。次いで、アッセイプレートを37℃で60分間インキュベートする。アッセイプレートを、PerkinElmer96ウェルハーベスターを用いて、1%BSAで前処理したGE/Bフィルターで濾過する。プレートを氷冷洗浄用緩衝液で3秒間3回リンスしてから、風乾または真空乾燥する。Microscint−20シンチレーション液(50μL)を各ウェルに加え、各プレートをシールし、放射能をトップカウンター(PerkinElmer)でカウントする。データを、非線形回帰、1部位競合式を用いてGraphPad Prism Softwareパッケージ(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)で非線形回帰分析により解析する。Cheng−Prusoff 式を用いて、被検化合物の濃度反応曲線のIC50値およびアッセイにおけるオキソトレモリン濃度をそれぞれKおよび[L](リガンド濃度)として、Kを算出する。
このアッセイでは、K値が低いと、検査対象の受容体において被検化合物の機能活性が高いことが示される。本発明の例示的な化合物は、hM受容体を発現しているCHO−K1細胞において、オキソトレモリン刺激による[35S]GTPγS結合の遮断のK値が約100nM未満であると期待されている。
FLIPRアッセイを用いた、アゴニストが関与するカルシウム放出の遮断
タンパク質に結合するムスカリン受容体サブタイプ(M、MおよびM受容体)は、アゴニストがこの受容体に結合すると、ホスホリパーゼC(PLC:phospholipase C)回路を活性化する。その結果、活性化されたPLCは、ホスファチルイノシトールジホスファート(PIP)をジアシルグリセロール(DAG:diacylglycerol)およびホスファチジル−1,4,5−トリホスファート(IP)に加水分解し、次いで、細胞内貯蔵から、すなわち、小胞体および筋小胞体からカルシウム放出が起こる。FLIPR(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)アッセイは、遊離カルシウムの結合時に蛍光を発するカルシウム感受性色素(Fluo−4AM,Molecular Probes,Eugene,OR)を用いて、こうした細胞内カルシウムの増加を利用するものである。FLIPRによりこの蛍光現象をリアルタイムで測定する。FLIPRは、ヒトMおよびM受容体ならびにチンパンジーM受容体を含むクローン化細胞の単層から、蛍光の変化を検出する。アンタゴニスト効力については、アゴニストが関与する細胞内カルシウムの増加を阻害するアンタゴニストの能力により判定することができる。
FLIPRカルシウム刺激アッセイでは、アッセイを行う前夜、hM、hMおよびcM受容体を安定発現しているCHO細胞を96ウェルFLIPRプレートに播種する。播種した細胞を、FLIPR緩衝液(カルシウムおよびマグネシウムを含まないHBSSに溶かした10mMのHEPES(pH7.4)、2mMの塩化カルシウム、2.5mMのプロベネシド)を含むCellwash(MTX Labsystems,Inc.)で2回洗浄し、増殖培地を除去し、FLIPR緩衝液を50μL/ウェル残す。次いで、この細胞を、4μMのFLUO−4AM(2×溶液を作製)50μL/ウェルと37℃、5%二酸化炭素で40分間インキュベートする。色素のインキュベーション期間後、細胞をFLIPR緩衝液で2回洗浄し、50μL/ウェルの最終容積を残す。
アンタゴニスト効力を判定するには、最初に、EC90濃度でのオキソトレモリン刺激に対するアンタゴニスト効力を後で測定できるように、細胞内Ca2+放出に対するオキソトレモリンの用量依存的刺激を判定する。まず、細胞を、化合物希釈緩衝液と20分間インキュベートし、続いてアゴニストを加える。この添加は、FLIPRが行う。式EC=((F/100−F)^1/H)*EC50とともに、以下のFLIPR測定およびデータ整理のセクションに詳述される方法に従い、オキソトレモリンのEC90値を得る。刺激プレートで3×ECのオキソトレモリン濃度を調製し、EC90濃度のオキソトレモリンを、アンタゴニスト阻害アッセイプレートの各ウェルに加える。
FLIPRに使用するパラメータは、曝露時間0.4秒、レーザー強度0.5ワット、励起波長488nmおよび発光波長550nmである。ベースラインについては、アゴニストの添加前、10秒間の蛍光の変化を測定して判定する。アゴニスト刺激の後、FLIPRにより、1.5分間0.5〜1秒ごとに蛍光の変化連続的に測定して最大蛍光変化を得る。
蛍光の変化は、各ウェルの最大蛍光からベースライン蛍光を差し引いたものとして表す。GraphPad Prism(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)でシグモイド用量反応が組み込まれたモデルを用いて、非線形回帰により薬剤濃度の対数に対して、生データを解析する。Cheng−Prusoff 式(Cheng & Prusoff,1973)に従い、KとしてオキソトレモリンのEC50値を、リガンド濃度にはオキソトレモリンのEC90を用いてPrismにより、アンタゴニストのK値を判定する。
このアッセイでは、K値が低いと、検査対象の受容体において被検化合物の機能活性が高いことが示される。本発明の例示的な化合物は、hM受容体を安定発現しているCHO細胞において、アゴニストが関与するカルシウム放出を遮断するK値が約100nM未満であると期待されている。
アッセイ3
ラットEinthovenアッセイ
このインビボアッセイを用いて、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性を示す被検化合物の気管支保護作用を評価する。
被検化合物をすべて滅菌水で希釈し、吸入経路(IH:inhalation route)を介して投薬する。ラット(Sprague−Dawley、雄性、250〜350g)を、LC Star Nebulizer Setから発生するエアロゾルに曝露する。エアロゾルは、ガスの混合物(5%CO/95%空気)で送る。6匹のラットを保持できるパイ型の投薬チャンバーで、被検化合物溶液をそれぞれ10分かけて噴霧する。化合物吸入後の所定の時点で、Einthovenアッセイを行う。
肺評価を始める30分前に、動物をイナクチン(チオブタバルビタール、120mg/kg腹腔内)で麻酔する。頸静脈に、食塩水で満たしたポリエチレンカテーテル(PE−50)を埋め込み、MChの注入に使用する。次いで、気管を切除し、14G針でカニューレ処置し、肺評価の間ラットの換気に使用する。手術が終了したならば、一回拍出量を1ml/100g体重として2.5ml量を超えないように1分当たり90ストロークの速度に設定したピストン式レスピレーターを用いて、ラットを換気する。
呼吸ごとに起こる圧力の変化を測定する。ベースライン値を少なくとも2.5分間集めてから、ラットに、気管支収縮剤MChを2倍ずつ増量(5、10、20、40および80μg/ml)して非累積的にチャレンジする。MChについては、2mL/kg/分の速度でシリンジポンプから2.5分間注入する。研究の終了時に、動物を安楽死させる。
処置した動物における換気圧(cm HO)の変化を、対照動物と比較したMCh反応の阻害率で表す。このアッセイでは、阻害率の値が高いと、被検化合物に気管支保護作用があることが示される。このアッセイでは、100μg/mlの用量で検査した本発明の例示的な化合物は、35%を超える阻害率を示すと期待されており、中には、70%を超える阻害率を示すもの、90%を超える阻害率を示すものもあると期待されている。
1.5時間後のID50の判定
ラットEinthovenアッセイにおいて、投薬1.5時間後の標準的なムスカリンアンタゴニストを評価した。検査対象の5種類の標準物質の効力(ID50)の順序を、イプラトロピウム(4.4μg/ml)>チオトロピウム(6μg/ml)>デス−メチル−チオトロピウム(12μg/ml)>グリコピロラート(15μg/ml)>LAS−34237(24μg/ml)と判定した。同様に、投薬1.5時間後の被検化合物の効力を判定する。
6および24時間のID50の判定
さらに、標準物質チオトロピウムおよびイプラトロピウムについては、ラットEinthovenアッセイで投薬24時間後および/または6時間後も評価した。イプラトロピウム(10および30μg/ml)は、投薬6時間後の効力が1.5時間の効力に比べて約3倍低かった。この時点(6時間)で観察された活性の低下は、臨床現場でその作用持続時間が比較的短いことと整合している。チオトロピウムは、作用の発現が遅く、気管支保護作用がピークに達したのは投薬6時間後であった。チオトロピウムの6時間と24時間の効力値には有意差が認められず、その効力値は、1.5時間の効力と比べて約2倍であった。同様に、被検化合物の作用の発現ならびに6時間および24時間の効力値を判定する。
アッセイ4
ラット唾液分泌抑制剤アッセイ
アッセイ3に記載したとおり、ラット(Sprague−Dawley、雄性、250−350g)に投薬、麻酔およびカニューレ処置を行う。手術後の所定時点に、動物を、背側を上に頭が傾斜(20°の傾斜)の下方になるように置く。あらかじめ秤量しておいたガーゼパッドを動物の口に挿入し、ムスカリンアゴニストピロカルピン(PILO:pilocarpine)(3mg/kg、静脈内)を投与する。PILOの前後のガーゼパッドの重量を判定することにより、PILO投薬後10分間に産生される唾液を重量測定法で測定する。唾液分泌抑制剤の作用は、対照動物と比較した唾液分泌の阻害率で表す。
1、6および24時間のID50の判定
全身曝露の評価および被検化合物の肺選択性インデックス(LSI:lung selectivity index)の算出を行うため、ラット唾液分泌抑制剤アッセイを開発した。標準物質のチオトロピウムを、投薬1時間後、6時間後および24時間後にこのモデルで評価した。ピロカルピン誘導唾液分泌反応のチオトロピウムによる阻害は、投薬6時間後に最も強力であることが明らかになった。この知見は、Einthovenアッセイで観察されたピーク作用と整合している。
このモデルは、Rechter,「Estimation of anticholinergic drug effects in mice by antagonism against pilocarpine−induced salivation」Ata Pharmacol Toxicol 24:243−254(1996)に記載された手順の変更形態である。ビヒクル処置した動物の唾液の平均重量を、処置前の各時点で算出し、その処置前の時点での平均重量を、投薬ごとに唾液分泌の阻害率を計算するのに使用する。
このアッセイにおいて検査される本発明の例示的な化合物は、ID50値が100μg/ml(24時間で測定)未満を示すと期待されており、中にはID50値が30μg/ml未満、20μg/ml未満、さらに15μg/ml未満を示す化合物もあると期待されている。
唾液分泌抑制剤のID50と気管支保護作用のED50との比を用いて、被検化合物の見掛けの肺選択性インデックスを計算する。通常、好ましいのは、見掛けの肺選択性インデックスが約5を超える化合物である。
本発明について、その具体的な態様または実施形態を参照しながら記載してきたが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更が可能であったり、等価物に置き換えたりしてもよいことを当業者であれば理解するであろう。さらに、適用される特許法(statues)および規則で認められる範囲で、本明細書に引用する刊行物、特許および特許出願についてはすべて、文書をそれぞれ参照によって本明細書に個々に援用してあるのと同じ程度に、参照によってその全体を本明細書に援用する。

Claims (50)

  1. 塩形態または双性イオン形態の式I:
    Figure 2010519299
    の化合物であって、式中:
    aおよびbは独立に0または1〜5の整数であり;
    およびRは各々独立に、−C1〜4アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、−C3〜6シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR、−CHOH、−COOH、−C(O)−O−C1〜4アルキル、−C(O)NR、−SR、−S(O)R、−S(O)および−NRから選択され;Rは各々独立に、水素、−C1〜4アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニルおよび−C3〜6シクロアルキルから選択され;RおよびRは各々独立に、水素、−C1〜4アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニルまたは−C3〜6シクロアルキルから選択され;またはRおよびRは、それらが結合している窒素原子と一緒になってC3〜6複素環を形成し;または隣接する2つのR基または隣接する2つのR基は、一緒になって−C3〜6アルキレン、−C2〜4アルキレン−O−または−O−C1〜4アルキレン−O−を形成し;
    は、−C(O)NR3a3b、−C(O)O−C1〜4アルキル、−CN、−OH、−CHOHおよび−CHNHから選択され;R3aおよびR3bは独立に、水素、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、−C3〜6シクロアルキル、−C6〜10アリール、−C2〜9ヘテロアリール、−C3〜6複素環および−(CH1〜2−R3cから選択され、R3cは、−OH、−O−C1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキル、−C6〜10アリール、−C2〜9ヘテロアリールおよび−C3〜6複素環から選択され;またはR3aおよびR3bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から選択されるさらに1個のヘテロ原子を任意に含むC3〜6複素環を形成し;
    cは0または1〜3の整数であり;
    は各々独立に、フルオロまたは−C1〜4アルキルであり;
    dは1または2であり、
    Figure 2010519299
    は任意の二重結合を示し;
    は、−C1〜6アルキル、−CH−C2〜6アルケニル、−CH−C2〜6アルキニルおよび−CHCOR5aから選択され;R5aは、−OH、−O−C1〜6アルキルおよび−NR5b5cから選択され;R5bおよびR5cは独立に、Hおよび−C1〜6アルキルから選択され;
    Qは、−C0〜5アルキレン−Q’−C0〜1アルキレン−であり、Q’は、−CH−、−CH=CH−、−C≡C−、−O−、−S−、−S(O)−、−SO−、−SO−NRQ1−、−NRQ1−SO−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−NRQ1C(O)−、−C(O)NRQ1−、NRQ2−C(O)−NRQ3−、−NRQ2−C(S)−NRQ3−、−C=N−O−、−S−S−および−C(=N−O−RQ4)−から選択され、RQ1は、水素または−C1〜4アルキルであり、RQ2およびRQ3は独立に、水素、−C1〜4アルキルおよび−C3〜6シクロアルキルから選択され、またはRQ2およびRQ3は一緒になって−C2〜4アルキレンまたは−C2〜3アルケニレンを形成し、RQ4は、−C1〜4アルキルまたはベンジルであり;
    eは0または1〜5の整数であり;
    は各々独立に、ハロ、−C1〜4アルキル、−C0〜4アルキレン−OH、シアノ、−C0〜2アルキレン−COOH、−C(O)O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−S−C1〜4アルキル、−NH−C(O)−C1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)および−N(O)Oから選択され;
    1〜3、R3a〜3c、R4〜6およびRa〜におけるアルキル基、アルケニル基、アルキレン基、アルキニル基およびシクロアルキル基はそれぞれ任意に、1〜5個のフルオロ原子で置換されており;Rにおけるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基はそれぞれ任意に、−O−C1〜6アルキル、−OHおよびフェニルから独立に選択される1〜2個の置換基で置換されており;R1〜2、R3a〜3cおよびRa〜cにおけるシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および複素環基はそれぞれ任意に、−C1〜4アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、シアノ、ハロ、−O−C1〜4アルキル、−S−C1〜4アルキル、−S(O)(C1〜4アルキル)、−S(O)(C1〜4アルキル)、−NH、−NH(C1〜4アルキル)および−N(C1〜4アルキル)から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基はそれぞれ任意に、1〜5個のフルオロ置換基で置換されており;Qにおける−CH−基はそれぞれ任意に、−C1〜2アルキル、−OHおよびフルオロから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されている、化合物
    またはその薬学的に許容される塩。
  2. aは0または1である、請求項1に記載の化合物。
  3. bは0である、請求項1に記載の化合物。
  4. は−C(O)NR3a3bである、請求項1に記載の化合物。
  5. 3aおよびR3bは独立に、水素および−C1〜4アルキルから選択される、請求項4に記載の化合物。
  6. 3aおよびR3bは水素である、請求項5に記載の化合物。
  7. cは0である、請求項1に記載の化合物。
  8. aおよびbは0である、請求項7に記載の化合物。
  9. aは1であり、bは0である、請求項7に記載の化合物。
  10. dは1であり、前記二重結合が存在しない、請求項1に記載の化合物。
  11. dは2であり、前記二重結合が存在する、請求項1に記載の化合物。
  12. は−C1〜6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
  13. は−CHである、請求項12に記載の化合物。
  14. −C0〜5アルキレン−Q’−C0〜1アルキレン−は、−C1〜3アルキレン−Q’−C0〜1アルキレン−である、請求項1に記載の化合物。
  15. −C0〜5アルキレン−Q’−C0〜1アルキレン−は、−Cアルキレン−Q’−C0〜1アルキレン−である、請求項14に記載の化合物。
  16. Q’は、−CH−、−O−、−S−、−S(O)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−NRQ1C(O)−、−NRQ2−C(O)−NRQ3−、−NRQ2−C(S)−NRQ3−および−C(=N−O−RQ4)−から選択される、請求項1に記載の化合物。
  17. Q’は−NRQ1C(O)−であり、RQ1は水素である、請求項16に記載の化合物。
  18. Q’は−NRQ2−C(O)−NRQ3−および−NRQ2−C(S)−NRQ3−から選択され、RQ2およびRQ3は水素である、請求項16に記載の化合物。
  19. Q’は−C(=N−O−RQ4)−であり、RQ4は−CHまたはベンジルである、請求項16に記載の化合物。
  20. Q’は、−O−、−S−、−C(O)−および−OC(O)−から選択される、請求項16に記載の化合物。
  21. −C0〜5アルキレン−Q’−C0〜1アルキレン−は、−(CH)、−、−(CH−、−(CH−、−(CH−、−(CH−、−(CH−CH=CH−、−(CH−C≡C−、−(CH−O−CH−、−(CH−O−、−CH−CH(OH)−CH−O−、−(CH−O−CH−、−(CH−S−、−(CH−S(O)−、−(CH−SO−、−(CH−C(O)−、−(CH−OC(O)−、−(CH−C(O)O−、−CH−C(O)O−CH−、−(CH−NRQ1C(O)−、−CH−C(O)NRQ1−CH、−(CH−NRQ2−C(O)−NRQ3−、−CH−C=N−O−、−(CH−S−S−および−(CH−C(=N−O−RQ4)−から選択され、式中、RQ1、RQ2およびRQ3は水素であり、RQ4は−C1〜4アルキルまたはベンジルである、請求項1に記載の化合物。
  22. −C0〜5アルキレン−Q’−C0〜1アルキレン−は、−C0〜5アルキレン−Q’−である、請求項1に記載の化合物。
  23. eは0である、請求項1に記載の化合物。
  24. eは1である、請求項1に記載の化合物。
  25. は、ハロ、−C1〜4アルキル、−OH、シアノ、−C(O)O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−S−C1〜4アルキル、−NH−C(O)−C1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)および−N(O)Oから選択される、請求項24に記載の化合物。
  26. eは2であり、Rの1個はハロであり、第二のRはハロおよび−O−C1〜4アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
  27. 式I’:
    Figure 2010519299
    を持つ化合物であって、式中、Xは薬学的に許容される酸の陰イオンである、請求項1に記載の化合物。
  28. Xは、アセタート、ベンゼンスルホナート、ベンゾアート、ブロミド、ブチラート、クロリド、p−クロロベンゾアート、シトラート、ジフェニルアセタート、ホルマート、フッ化物、o−ヒドロキシベンゾアート、p−ヒドロキシベンゾアート、1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボキシラート、3−ヒドロキシナフタレン−2−カルボキシラート、ヨウ化物、ラクタート、マラート、マレアート、メタンスルホナート、ニトラート、ホスファート、プロピオナート、スクシナート、スルファート、タルトラート、トリフルオロアセタートおよびトリフェニルアセタートから選択される、請求項27に記載の化合物。
  29. Xは、ブロミド、ヨウ化物およびトリフルオロアセタートから選択される、請求項28に記載の化合物。
  30. 以下の式I’aを持つ、請求項27に記載の化合物。
    Figure 2010519299
  31. 以下の式I’bを持つ、請求項30に記載の化合物。
    Figure 2010519299
  32. 式I’d:
    Figure 2010519299
    を持つ化合物であって、aおよびbは独立に、0または1であり;RおよびRはそれぞれ−ORであり、式中、Rは水素であり;
    Qは、−(CH−、−(CH−、−(CH−、−(CH−、−(CH−、−(CH−CH=CH−、−(CH−C≡C−、−(CH−O−CH−、−(CH−O−、−CH−CH(OH)−CH−O−、−(CH−O−CH−、−(CH−S−、−(CH−S(O)−、−(CH−SO−、−(CH−C(O)−、−(CHOC(O)−、−(CH−C(O)O−、−CH−C(O)O−CH−、−(CH−NRQ1C(O)−、−CH−C(O)NRQ1−CH、−(CH−NRQ2−C(O)−NRQ3−、−CH−C=N−O−、−(CH−S−S−および−(CH−C(=N−O−RQ4)−から選択され、RQ1、RQ2およびRQ3は水素であり、RQ4は−C1〜4アルキルまたはベンジルであり;eは0、1または2であり;Rは各々独立に、ハロ、−C1〜4アルキル、−C0〜4アルキレン−OH、シアノ、−C(O)O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−S−C1〜4アルキル、−NH−C(O)−C1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)および−N(O)Oから選択される、請求項31に記載の化合物。
  33. における前記アルキルは任意に3個のフルオロ原子で置換されており;Qにおける−CH−基の1個は任意に−OHで置換されている、請求項32に記載の化合物。
  34. 式I’e:
    Figure 2010519299
    を持つ化合物であって、aは0または1であり;Rは−ORであり、式中、Rは水素であり;Qは、−(CH−、−(CH−CH=CH−、−(CH−C≡C−、−(CH−O−、−(CH−S−、−(CH−C(O)−および−(CHOC(O)−から選択され;eは0、1または2であり;Rは各々独立に、ハロ、−C1〜4アルキル、−OHおよび−S−C1〜4アルキルから選択される、請求項32に記載の化合物。
  35. 任意に置換されていない、請求項34に記載の化合物。
  36. 以下の式I’cを持つ、請求項27に記載の化合物。
    Figure 2010519299
  37. 式I’’a:
    Figure 2010519299
    を持つ化合物であって、式中、Xは薬学的に許容される酸の陰イオンである、請求項1に記載の化合物。
  38. 請求項1に記載の化合物および薬学的に許容されるキャリアを含む、医薬組成物。
  39. 前記化合物は微粉化された形態である、請求項38に記載の組成物。
  40. 第二の治療薬をさらに含む、請求項38に記載の組成物。
  41. 前記第二の治療薬は、βアドレナリン受容体アゴニスト、ステロイド系抗炎症薬、ホスホジエステラーゼ−4阻害剤およびこれらの組み合わせから選択される、請求項40に記載の組成物。
  42. βアドレナリン受容体アゴニストおよびステロイド系抗炎症薬をさらに含む、請求項38に記載の組成物。
  43. 請求項1に記載の化合物を調製するプロセスであって、
    (a)式II:
    Figure 2010519299
    の化合物を式III:
    Figure 2010519299
    の化合物と反応させて、式中、Lは脱離基を表し、式IV:
    Figure 2010519299
    の化合物を生成し、式IVの化合物をR基を含む有機基質と反応させるプロセス;または
    (b)式V:
    Figure 2010519299
    の化合物を式IIIの化合物と反応させるプロセス;または
    (c)式Vの化合物を式VI:
    Figure 2010519299
    の化合物と反応させ、式中、Lは脱離基を表し、式VII:
    Figure 2010519299
    の化合物を生成し、式VIIの化合物を式VIII:
    Figure 2010519299
    の化合物と反応させ、式中、Lは脱離基を表し、Q’、AおよびBは:
    Figure 2010519299
    と定義され、塩形態または双性イオン形態の前記生成物を回収するプロセス
    を含む、プロセス。
  44. 請求項43に記載のプロセスにより調製される、化合物。
  45. 薬物の製造のための請求項1に記載の化合物の使用。
  46. 前記薬物は肺障害の処置に有用である、請求項45に記載の使用。
  47. 前記肺障害は慢性閉塞性肺疾患または喘息である、請求項46に記載の使用。
  48. 前記薬物は気管支を拡張させるのに有用である、請求項45に記載の使用。
  49. 前記薬物は哺乳動物のムスカリン受容体に拮抗するのに有用である、請求項45に記載の使用。
  50. 請求項1に記載の化合物のリサーチツールとしての使用。
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