KR20170096225A - 4-［2-［［5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1ｈ-피라졸-3-일］옥시］에틸］모르폴린염 - Google Patents

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마리아 로사 꾸베레스-알띠센뜨
루이스 쏠라-까란델
우르꼬 가르씨아-꼬우쎄이로
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라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이.
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Abstract

본 발명은 4-[-2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 염들, 특히 염산염, 이들을 포함하는 약학 조성물들, 및 이들의 시그마 수용체 관련 질병들의 치료 및/또는 예방에서의 용도에 관한 것이다.

Description

4-［2-［［5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1Ｈ-피라졸-3-일］옥시］에틸］모르폴린염{4-[2-[[5-METHYL-1-(2-NAPHTALENYL)-1H-PYRAZOL-3-YL]OXY]ETHYL]MORPHOLINE SALTS}
본 발명은 일부 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1Ｈ-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 염들, 이들을 포함하는 약학 조성물들, 및 이들의 시그마 수용체 관련 질병들의 치료 및/또는 예방에서의 용도에 관한 것이다.
최근 몇년, 대상 질병들과 관련된 단백질들 및 기타 바이오분자들(biomolecules) 구조의 더욱 나은 이해에 의하여, 새로운 치료제들에 대한 연구는 큰 도움을 받아왔다. 단백질들의 한 중요한 부류는, 시그마(σ) 수용체로, 이는 오피오이드(opioids)의 이형성성(dysphoric), 환각성 및 심장 자극 효과들에 관련될 수 있는 중추신경계(CNS)의 세포 표면 수용체이다. 시그마 수용체들의 생태 및 기능의 연구들로부터, 시그마 수용체 리간드들이 정신병 및 행동 장애들 예컨대, 긴장이상(dystonia) 및 지발성 안면마비(tardive dyskinesia), 및 헌팅턴 무도병 또는 뚜렛 증후군과 관련된 운동장애들 및 파킨슨병의 치료에 유용할 수 있다는 증거가 제시되어 왔다(Walker, J.M., 등, Pharmacological Reviews, 1990, 42,355). 알려진 시그마 수용체 리간드인 림카졸은 정신병의 치료에 임상적인 효과를 나타내었음이 보고되어 왔다(Snyder, S.H., Largent, B.L., J. Neuropsychiatry 1989, 1,7). 시그마 결합 자리들은 특정 아편성 벤조모르판들의 우회전성 이성질체들, 예컨대 (+)SKF 10047, (+)사이클라조신(cyclazocine) 및 (+)펜타조신에 대해 우선적인 친화도 및 할로페리돌과 같은 일부 진정제들(narcoleptics)에 대해 우선적인 친화도를 갖는다.
시그마 수용체는 적어도 2개의 하위유형들을 가지며, 이는 이들의 약물활성 약물들의 입체선택적 이성질체들에 의해 의해 구분될 수 있다. SKF 10047는 시그마 1(σ-1)자리에 대한 나노몰단위(nanomolar)의 친화도를 갖고, 시그마 2(σ-2) 자리에 대한 마이크로몰단위(micromolar)의 친화도를 갖는다. 할로페리돌은 두 하위유형들 모두에 대하여 유사한 친화도를 갖는다. 내생의 시그마 리간드들은 알려지지 않았지만, 프로게스테론이 이들 중 하나인 것으로 제안되고 있다. 가능한 시그마-자리-매개 약물 효과들은, 글루타메이트 수용체 기능, 신경전달물질 반응, 신경보호, 행동 및 인지의 조절을 포함한다(Quirion, R. 등, Trends Pharmacol . Sci., 1992, 13:85~86). 대부분의 연구들은, 시그마 결합 자리들(수용체들)은 신호 변환 캐스캐이드반응(cascade)의 세포막 성분들(plasmalemmal elements)임을 암시하여왔다. 선택적인 시그마 리간드들에인 것으로 보고되는 약물들은 항정신병약으로서 평가되어왔다(Hanner, M. 등 Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072~8077). CNS계, 면역계 및 내분비계에서의 시그마 수용체들의 존재는, 이것이 상기 세 계간의 연결자로서의 역할을 할 수 있다는 가능성을 제시하는 것이다.
시그마 수용체의 아고니스트들(agonists) 또는 안타고니스트들(antagonists)로서의 잠재적인 치료 적용을 고려하여, 선택적 리간드들을 발견하고자 하는 데 대한 많은 노력들이 있어왔다. 이에 따라, 선행기술은 상이한 시그마 수용체 리간드들을 개시하고 있다. 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린은 기대되는 이러한 시그마 수용체 리간드들 중 하나이다. 상기 화합물 및 그의 합성이 WO 2006/021462에 개시 및 청구되었다.
4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린은 매우 선택적인 시그마-1(σ-1) 수용체 안타고니스트이다. 이는 만성 및 급성 통증, 특히 신경병증 통증의 치료 및 예방에서 강한 진정 활성을 나타낸다. 상기 화합물은 분자량이 337.42 uma이다. 상기 화합물의 구조식은 다음과 같다:
Figure pat00001
이의 약학적 개발을 실시하고, 그 잠재성을 실현시키기 위하여, 당 기술분야에서는, 이 활성 약학 성분의 보다 나은 제형들의 제조를 용이하게 할 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린의 부가적인 형태들에 대한 요구가 존재한다. 나아가, 상기 화합물의 신규 형태들은 그의 생산, 취급 및 저장 특징들 및 약물학적 활성과 같은 그의 치료 효과들도 개선시킬 수 있을 것이다.
이와 관련하여, 상기 화합물의 대안적인 형태들은, 예로서 증진된 열동력학적 안정성, 보다 높은 순도 또는 개선된 생체이용성(예로서, 보다 양호한 흡수, 용해 패턴)과 같이, 광범위하게 상이한 성질들을 가질 수 있다. 특정 화합물 형태들은 그 화합물 제제들의 제조(예로서, 증진된 흐름성), 취급 및 저장(예로서, 비-흡습성, 긴 유효기간)을 용이하게 할 수도 있거나 또는 보다 낮은 투여량의 치료제 이용을 가능하게 하여 그의 잠재적인 부작용들을 감소시킬 수도 있을 것이다. 따라서, 약학 용도를 위하여 바람직한 성질들을 갖는 그러한 형태들을 제공하는 것이 중요하다.
본 발명의 발명자들은 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 (이하, "화합물 63")의 상이한 형태들에 대한 광범위한 조사 후, 이의 일부 염들, 특히 이의 염산염이 유리한 생산, 취급, 저장 및/또는 치료 성질을 제공한다는 것을 놀랍게도 발견 및 증명하였다.
따라서, 본 발명의 제 1 측면은 에탄술포네이트, 푸마레이트, 염산염, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트 및 메탄술포네이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 염에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린의 염산염(이하, "P027" 또는 "실시예 1"로 언급된)에 관한 것이다.
상기 P027 화합물은 분자량 373.88uma, pKa 6.73 및 녹는점 194.2℃를 갖는다. 상기 화합물은 물에서 매우 가용성이고 메탄올, 1N 염산 및 디메틸 술폭사이드 중에서 잘 용해된다. 이는 에탄올에는 잘 용해되지 않고, 아세톤에서는 약간 가용성이며, 에틸 아세테이트 및 1N 수산화나트륨에서는 실질적으로 불용성이다. 상기 제품은 그의 관련 염기보다는 생체 내에서 더욱 양호한 분해 및 흡수 프로파일을 나타낸다.
또다른 측면에서, 본 발명은 다음 단계들을 포함하는 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린의 염산염의 제조방법에 관한 것이다:
a) 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 및 염산 함유 용액을 혼합하는 단계, 및
b) 결과의 염산염을 분리하는 단계.
본 발명의 추가의 측면은 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 염산염 및 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약학 조성물들을 포함한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 의약용도, 바람직하게는 시그마 리간드로서의 용도를 위한, 즉 시그마 수용체 매개 질병 또는 질환의 치료 및/또는 예방에의 용도를 위한 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 염산염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은, 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 정의된 것과 같은 화합물의 치료 유효량 또는 그의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 시그마 수용체 매개 질병의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
이들 측면들 및 그의 바람직한 구체예들은 특허청구범위에서도 추가적으로 정의된다.
발명의 상세한 설명
본 발명들은, 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린의 HCl염인, 화합물 P027이 다른 것들보다도, 결정성 고체라는 사실로 인하여, 단리, 정제 및 취급이 간단하다는 장점을 갖는다는 것을 발견하였다.
실제로, 염들의 광범위한 스크리닝 후, 본 발명자들은 다수의 산들(예로서, 황산 또는 L-타르타르산)이 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린과 혼합시에 고체가 아닌 오일을 제공한다는 것을 관찰하였다. 또한, 고체 형태로 염을 수득하기에 적당한 산들 중, 조제 용이성, 물리적 안정성, 규모확대(scaling-up), 용해도 등의 면에서 보다 양호한 결과들을 제공하는 것은 염산이었다.
따라서, 본 발명은 에탄술포네이트, 푸마레이트, 염산염, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트 및 메탄술포네이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 염에 관한 것이다. 이들 염들은 결정성 고체들을 제공할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명은 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 염산염(P027)에 관한 것이다.
상기 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린의 염산염은, 염산 용액을 적절한 용매 중에 용해된 그의 대응 염기에 첨가하므로써 제조될 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 P027 화합물은 HCl로 포화된 에탄올 중에 그 자유 염기 화합물을 용해시키므로써 편리하게 수득될 수 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린이 매우 선택적인 시그마-1(σ-1) 수용체 안타고니스트이고, 만성 및 급성 통증, 및 특히 신경병적 통증의 치료 및 예방에서 강한 진정 작용을 나타낸다는 것이 보고되어 왔다(WO 2006/021462 참조). 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린의 염산염이 의약으로서의 용도에 특히 적당하다는 것이 이제 본 발명을 통해 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 나아가 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 염산염과 함께 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는, 환자 투여용 의약 또는 약학 조성물들을 제공한다.
보다 구체적으로, 상기 P027 화합물은 시그마 수용체 매개 질병 또는 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
보다 바람직한 구체예에서, 상기 P027 화합물은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병의 치료 및/또는 예방용 의약 제조에 사용된다: 설사; 지단백질 장애들; 편두통; 비만; 관절염; 고혈압; 부정맥; 궤양; 학습, 기억 및 주의력 질환들; 인지 장애들; 신경퇴행성 질병들; 탈수초성 질환들; 코카인, 암페타민, 에탄올 및 니코틴을 포함하는 약물들 및 화학 물질들에 대한 중독; 지발성 이상운동증(tardive diskinesia); 허혈성 중풍(ischemic stroke); 간질; 뇌졸중(stroke); 스트레스; 암; 정신이상질환들, 특히 우울증, 불안증(anxiety) 또는 정신분열증; 염증; 또는 자가 면역질환들.
본 발명에 따른 약학 조성물의 보조물질 또는 첨가제들은 담체, 부형제, 지지물질, 윤활제, 충전제, 용매, 희석제, 착색제, 당류와 같은 풍미 조절제들, 항산화제, 결합제, 접착제, 붕괴제, 항-접착제, 활제(glidants) 및/또는 교착제들 중에서 선택될 수 있다. 좌약의 경우, 이는 비경구 투여를 위한 왁스 또는 지방산 에스테르류 또는 보존제, 유화제 및/또는 담체들을 포함할 수 있다. 이들 보조 물질들 및/또는 첨가제들의 선택 및 사용량은 해당 약학 조성물의 적용 형태에 따라 달라질 수 있다.
본 발명에 따른 의약 또는 약학 조성물은 인간 및/또는 동물들, 바람직하게는 유아, 어린이 및 성인을 포함하는 인간들에의 적용에 적합한 임의의 형태일 수 있으며, 당업자에게 알려진 표준적인 방법들에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 제제는 국소 또는 전신 적용에 맞게 적합화될 수 있으며, 특히 피부, 경피(transdermal), 피하, 근육내, 관절내, 복강내, 정맥, 동맥내, 방광내, 뼈내, 동공내(intracavernosal), 폐, 구강, 설하, 안구, 안내(intravitreal), 코내, 피부통과(percutaneous), 직장, 질, 경구, 경막외(epidural), 척추강내(intrathecal), 심실내, 뇌내, 뇌실(intracerebroventricular), 낭내(intracisternal), 척수내, 척수주변(perispinal), 두개골내, 펌프장치 또는 펌프장치를 이용한 주사 또는 카테테르(catheters)를 통한 전달, 또는 기타 투여 경로들에 적합화될 수 있다.
상기 언급된 제제들은 스페인 및 US 약전과 유사한 참고서들에 설명되어 있는 바와 같이 또는 이들을 참고하여 표준 방법들을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 P027 화합물은 치료유효량으로 사용되는 것이 바람직하다. 의사는 본 발명의 가장 적당한 치료제의 투여량을 결정할 수 있을 것이며, 이는 투여 형태 및 선택된 특정 화합물의 형태에 따라 달라질 것이며, 또한 치료되는 환자, 환자의 연령, 치료되는 질병 또는 질환의 유형에 따라 달라질 것이다. 상기 조성물이 경구적으로 투여되는 경우, 보다 소량의 비경구적으로 제공된 것과 동일한 효과를 제공하기 위해서는, 활성성분은 더욱 다량이 요구될 것이다. 상기 화합물은 필적되는 치료제들과 동일한 방식으로 사용될 수 있고, 투여량 수준은 다른 치료제들이 일반적으로 사용되는 것과 동일 자릿수(order of magnitude) 수준이다. 본 활성 화합물은 하루 1회 이상, 예로서 하루 1, 2, 3 또는 4회, 전형적으로 총 일일 투여량 0.1 내지 1000 mg/kg/일의 범위 내로 투여되는 것이 일반적이다.
도 1: 실시예 1의 시차 주사 열량분석(DSC)
도 2: 실시예 1의 열중량분석(TGA)
도 3: 실시예 1의 양성자 핵 자기 공명분석(1HNMR)
도 4: 화합물 63의 양성자 핵 자기 공명분석(1HNMR)
도 5: 실시예 2의 양성자 핵 자기 공명분석(1HNMR)
도 6: 실시예 2의 시차 주사 열량분석(DSC)
도 7: 실시예 2의 열중량분석(TGA)
도 8: 실시예 2의 FTIR 분석
도 9: 실시예 3의 양성자 핵 자기 공명분석(1HNMR)
도 10: 실시예 3의 시차 주사 열량분석(DSC)
도 11: 실시예 3의 열중량분석(TGA)
도 12: 실시예 3의 FTIR 분석
도 13: 실시예 4의 양성자 핵 자기 공명분석(1HNMR)
도 14: 실시예 4의 시차 주사 열량분석(DSC)
도 15: 실시예 4의 열중량분석(TGA)
도 16: 실시예 4의 FTIR 분석
도 17: 실시예 5의 양성자 핵 자기 공명분석(1HNMR)
도 18: 실시예 5의 시차 주사 열량분석(DSC)
도 19: 실시예 5의 열중량분석(TGA)
도 20: 실시예 5의 FTIR 분석
도 21: 실시예 6의 양성자 핵 자기 공명분석(1HNMR)
도 22: 실시예 6의 시차 주사 열량분석(DSC)
도 23: 실시예 6의 열중량분석(TGA)
도 24: 실시예 6의 FTIR 분석
도 25: 실시예 7의 양성자 핵 자기 공명분석(1HNMR)
도 26: 실시예 7의 시차 주사 열량분석(DSC)
도 27: 실시예 7의 열중량분석(TGA)
도 28: 실시예 7의 FTIR 분석
도 29: 실시예 1의 열역학적 용해도. 보정(Calibration) 곡선.
도 30: 실시예 1의 쥐에서의 혈장농도
실시예
분석 기술들
본 발명에서는 다음 기술들을 사용하여 수득된 화합물 63의 상이한 염들을 확인하였다:
- 시차 주사 열량분석 (DSC)
DSC 분석들은 Mettler Toledo DSC822e에 기록되었다. 샘플들 1~2mg을, 작은 구멍(pinhole)을 갖는 뚜껑이 있는 40μL 알루미늄 도가니 내에서 칭량하고, 질소 하(50mL/분)에서, 10℃/분의 가열 속도로 30℃에서 300℃로 가열하였다. 데이타 수집 및 평가는 STARe 소프트웨어를 이용하여 수행하였다.
- 열중량분석(TGA)
열중량 분석들은 Mettler Toledo SDTA851e에 기록되었다. 샘플들 3~4mg을 개방된 40μL 알루미늄 도가니 내에서 칭량하고(마이크로스케일(microscale) MX5, Mettler 이용), 질소 하(80mL/분)에서, 10℃/분의 가열 속도로 30℃ 내지 300℃로 가열하였다. 데이타 수집 및 평가는 STARe 소프트웨어를 이용하여 수행하였다.
- 양성자 핵 자기 공명분석(1H-NMR)
양성자 핵 자기 공명분석들은, ATM을 갖는 z-구배(z-gradient) 5mm BBO (광역밴드관찰: Broadband Observe) 프로브 및 자동식 BACS-120 자동샘플채취기(autosampler)가 장치된 Bruker Avance 400 Ultrashield NMR 분광기에서 중수소화 클로로포름 또는 메탄올 중에서 기록되었다. 중수소화 용매 0.7mL 중 샘플들 2~10mg을 용해시켜 스펙트럼들을 획득하였다.
- 푸리에 변환 자외선 분광법(FTIR)
FTIR 스펙트럼들을, MKII 골든 게이트(golden gate) 단일 반사 ATR 시스템, 여기 공ㅂ원으로서 중간-자외선(mid-infrared) 공급원 및 DTGS 검출기가 장치된 Bruker Tensor 27을 사용하여 기록하였다. 32 스캔(scans)에서 4cm-1의 해상도로 +
스펙트럼들을 획득하였다. 분석을 수행하기 위해 샘플 제조가 요구되지는 않았다.
실시예 1. 4-{2-[5- 메틸 -1-(나프탈렌-2-일)-1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]에틸}모르폴린(화합물 63) 및 이의 염산염의 합성(실시예 1)
Figure pat00002
화합물 63은 이전의 국제특허출원 WO2006/021462호에 개시된 것과 같이 제조될 수 있다. 이의 염산염은 하기 절차에 따라 수득될 수 있다:
화합물 63(6,39g)을 HCl로 포화된 에탄올 중에 용해시키고, 이 혼합물을 몇 분 동안 교반한 후 증발건조시켰다. 잔류물을 이소프로판올로부터 결정화시켰다. 상기 첫번째 결정화로부터의 모액들은 농축에 의하여 제 2의 결정화를 제공하였다. 두 결정화들 모두 합하여 대응 염산염 5.24g(63%)를 수득하였다(녹는점=197~199 ℃).
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 10,85 (bs, 1H), 7,95 (m, 4H), 7,7 (dd, J=2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 5,9 (s, 1H), 4,55 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,55~3,4 (m, 4H), 3,2 (m, 2H), 2,35 (s, 3H).
HPLC 순도: 99.8%.
이 방법을 이용하여, 상기 염산염을 매우 양호한 수율로 결정성 고형물로서 수득하였다. 또한, 이의 높은 녹는점은 특히 약학적 관점에서 편리한데, 이는 제품이 양호한 물리적 안정성을 나타냄을 암시하기 때문이다.
그의 염산염 염으로부터 화합물 63의 추출(실시예 1)
본 발명에 사용된 샘플은 실시예 1의 것이다. 기본물질(화합물 63)을 실시예 1의 염기성 수용액(pH > 10, NaOH의 0.5M 수용액)으로부터 CH2Cl2 을 이용하여 추출하여, 주황색 오일을 만들었다.
화합물 63의 기타 염들을 결정화하기 위한 일반적 방법
먼저, 앞서 수득된 주황색 오일(실시예 1 참조)로서의, 화합물 63의 0.107M 용액 1ml를 염들을 메탄올 중에서, 메탄올 중의 대응 반대이온(counterion)의 0.107M 용액 1ml와 혼합하여 염들을 제조하였다. 상기 혼합물들을 1시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 증발시켜(Genevac, 8mm Hg), 염에 따라 오일 또는 백색 고체를 수득하였다.
초기 제조에서 수득된 생성물을 그의 끓는점에서 또는 최대 75℃에서 최소량의 결정화 용매 중에 용해시켰다. 4mL의 용매 첨가된 후라면, 상기 염은 완전히 용해되지 않았으며, 현탁액을 30분 동안 고온에서 교반하고, 잔류물을 열여과 또는 원심분리에 의해 분리하였다. 모액들을 실온으로 냉각시키고 24시간 동안 유지하였다.
고형분이 형성되면, 그를 분리하였다(여과 또는 원심분리). 그렇지 않은 경우, 용액은 수 일 동안 냉장고 내에 보관되었다(4℃). 고형분이 형성되면, 이를 용액으로부터 분리하였다. 그렇지 않은 경우, 용액을 수 일 동안 냉동고(-21℃)에 보관하였다. 고형분이 형성되면, 그를 용액으로부터 분리하였다. 결국 이들 조작 후, 고형분이 수득되지 않는 경우에는, 용액을 건조될 때까지 증발시켰다.
모든 수득된 고형분들을 40℃에서 4시간 동안 진공 건조 오븐(10mmHg) 중에서 건조시키고, 충분한 양을 이용가능하게 되면 분석하였다. 초기 특징화는 염의 합성을 확인하기 위하여 1H-NMR에 의해 수행되었다. 본 발명에서 사용된 용매들을 표 1에 열거하였다.
Figure pat00003
화합물 63의 결정성 염들을 조사하기 위하여 사용된 상기 산들은 하기 기준에 따라 선택된 것이다(표 2):
- 화합물 63(pKa 6.7)보다 적어도 3단위 낮은 pKa를 갖는 산들
- 약학적으로 허용가능한 화합물들인 산들
선택된 몇몇 산들은 2개 또는 3개(시트르산)의 산성 위치들을 갖지만, 원칙적으로, 황산만이 화합물 63과 2염(disalt)을 형성하기에 충분히 산성인 제 2의 양성자를 갖는다. 따라서, 총 11개의 상이한 염들이 형성될 수 있다.
Figure pat00004
화합물 63의 결정성 염들을 연구를 위하여 수행한 일반적 방법은 3개의 단계들로 나눌 수 있다:
- 단계 1: 염 결정화 스크리닝
- 단계 2: 염 최적화 및 특징화
- 단계 3: 선택된 염들의 대규모 제조
먼저, 유력한 결정화 염들을 찾기 위하여, 표 2에 나타낸 선택된 반대이온들을 이용하여 결정화 스크리닝을 수행하였다. 상기 스크리닝은 넓은 범위의 결정화 용매들(표 1)을 이용하고 상이한 결정화 방법들을 이용하여, 소규모로 수행되었다(화합물 63, 40mg). 스크리닝에서, 결정화 조건들은 엄격하게 감독되지 않았으며, 수득된 고체들은 1H-NMR로 특징화되었다. NMR 분광분석은 염 형성에 대한 양호한 표시를 제공하며, 이는 염의 1H-NMR 스펙트럼이 산과 염기 혼합물의 스펙트럼과 실질적으로 상이하기 때문이다. 양성자화된 질소에 가까운 수소들에 연관된 신호들의 분명한 시프트(shift)가 관찰되었다. 또한, 상기 산 반대이온이 1H-NMR에서 특징적인 신호들을 가지는 경우, 이들이 확인될 수 있어, 화학양론의 염을 결정하고 염 순도의 정량적 이해를 갖도록 한다.
두번째 단계에서, 모든 결정성 염들은 상기 스크리닝 절차에서 최고의 결과를 제공한 용매들 중에서 100~500mg으로 규모를 키웠다(scaled-up). 또한, 산업적 생산에 적절한 결정화 방법을 사용하였다. 수득된 염들은 1H-NMR, DSC, TGA 및 FTIR에 의해 완전히 특징화하였다. 이 단계의 목적은, 먼저 선택된 염들을 최적화된 수율로 제조하기 위한 규모 절차를 설계하고, 두번째 목적은 이들을 완전히 특징화하는 것이다.
마지막으로, 적절한 고체 상태 성질을 갖는(결정성 및 열안정성), 일군의 선택된 결정성 염들을 화합물 63에서 출발하여 2~3g의 양으로 제조하였다.
염 결정화 스크리닝에서 대규모 제조까지(단계 1~3)
먼저, 표 2에 기술된 10개의 반대이온들을 이용하여 화합물 63의 결정화 스크리닝을, 하기 10개의 용매들 중에서, 40mg 규모(scale)로 제조하였다: 아세톤, 에틸 아세테이트, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 2-부탄올, 아세토니트릴 및 테트라하이드로푸란. 상기 절차는, 알려진 농도의 메탄올 용해로부터, 몰균등량(equimolar)의 화합물 63과 상이한 산 반대이온들의 혼합물들의 제조로 출발하였다. 메탄올 증발 후, 결과의 조생물을 이전에 언급된 뜨거운(hot) 용매들로부터 결정화시켰다. 각 산과 화합물 63 혼합물의 용해도에 따라 상이한 결정화 전략들을 사용하였으며, 상기 고체는 상이한 전략을 사용하여 수득되었다. 몇몇 산에 있어서, 상기 혼합물은 뜨거운 결정화 용매 중에 용해되지 않아, 슬러리성 고체를 수득하였다. 다른 경우들에서, 용액의 실온 냉각 동안, 또는 4℃ 또는 -18℃에서 수일 후에, 상기 고체들은 결정화되었다. 최종적으로, 일부 결정화 시도들에서, 실온에서 용매의 느린 증발 후에 고체를 수득하였다. 몇몇 경우들에서, 결정화 당 하나 이상의 고체가 수득되었다.
이러한 첫번째 결정화 스크리닝으로부터(표 3), 하기 관찰사항들을 도출할 수 있었다:
- 푸마르산 및 말레산과 화합물 63의 결정성 염들은, 분석된 용매들의 대부분에서 수득되었다. 두개의 산 반대이온들 모두의 경우, 용매화물들을 포함하는 몇명 결정성 고체들이 수득되었다. 모든 고체들은 몰균등량의 염에 대응되었다.
- 화합물 63과 시트르산의 몰균등 혼합물은 대다수의 용매 분석에서 매우 가용성이었다. 따라서, 대부분의 고체들이 용매의 완전한 증발 후 수득되었다. 또한, 수득된 고체들은 저결정성이거나, 또는 허용가능한 양의 잔류 용매들을 포함하였다. 아마도, 상기 저결정성 고체들은 탈용매화된 용매화물들로부터 유래한 것일 것이다.
- 화합물 63과 글리콜산의 몰균등 혼합물은 대부분의 용매 분석에서 매우 가용성이었다. 따라서, 대부분의 고체들이 용매의 완전한 증발 후 수득되었으며, 일부는 고체들의 혼합물이었다.
- 화합물 63과 에탄술폰산, L-말산 및 말론산들의 결정성 염들은, 매우 농축된 조건 하에서 분석된 하나 또는 두개의 용매들에서만 수득되었다. 대부분의 고체들이 용매의 완전한 증발 후 수득되었다.
- 화합물 63과 황산, 메탄술폰산 및 L-타르타르산의 비결정성 고체들이 수득되었다. 염기 및 산 혼합물들은 분석된 모든 용매들 중에서 매우 가용성이었으며, 오일 또는 비결정성 고체들 중 하나가 용매의 완전한 증발 후 수득되었다.
Figure pat00005
이들 결과들을 고려하여, 제 2 결정화 스크리닝을 9 개의 추가 용매들 중에서 수행하였다. 염들의 용해도를 감소시키기 위하여 덜 극성인 용매들(이소부틸 아세테이트, 디메틸 카르보네이트, 클로로벤젠, 시클로헥산, 3-펜타논, 톨루엔, 메틸 tert-부틸 에테르, 디이소프로필 에테르) 및 물을 선택하였다(표 4).
Figure pat00006
이러한 제 2 결정화 스크리닝으로부터, 하기 관찰내용들이 도출될 수 있었다:
- 화합물 63과 글리콜산의 몰균등 혼합물은 이 두번째 세트의 용매들 중에서 덜 가용성이었지만, 거동은 첫번째 세트의 결정화들과 매우 유사하였다. 고체들의 혼합물들에 대응하는 몇몇 고체들이 수득되었다. 고체 1은 용매의 완전한 증발 후에만 생성되었으며, 완전히 특징화할 수 없었다.
- 화합물 63과 L-말산, 말론산 및 시트르산들의 결정성 염들은 단지 하나의 용매 중에서만 수득되어, 이미 알려진 고체를 제공하였다.
- 화합물 63과 에탄술폰산의 결정성 염들은 일부 용매들에서 수득되어, 모든 경우들에서, 최초 결정화 스크리닝과 상이한 새로운 고체를 제공하였다.
- 화합물 63과 메탄술폰산의 결정성 염에 대응하는 고체는 톨루엔 중에서 수득될 수 있었다.
- 화합물 63과 황산 및 L-타르타르산들의 비결정성 고체들은 이 두번째 세트의 용매들 중에서 수득되었다.
설명된 상기 두개의 결정화 스크리닝들의 결과들을 고려하여, 본 발명자들은 가장 잘 특징화된, 화합물 63과 푸마르산, 말레산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, L-말산 및 말론산들과의 비용매화된 염들의 생성을 최적화하였다. 100mg의 화합물 63으로부터 출발하여, 최적화 규모확대 실험들을 수행하였다. 상기 규모확대 절차는 푸마르산, 말레산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, L-말산 및 말론산과의 염들에 대해서도 최적화되었다.
최종적으로, 6개의 선택된 반대이온들에 대한 염들의 제조를 2~3g으로 규모확대하고, 이들을 완전히 특징화하였다. 본 발명에서의 전체 공정을 하기 표에 요약하였다.
화합물 63의 결정성 염들을 이용하여 수행된 결정화의 요약
결정화 스크리닝

황산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 푸마르산, L-(-)말산, 말론산, 말레산, 시트르산, 글리콜산, L-(+)-타르타르산		 190 결정화
40mg 규모
결정화 고체 최적화 및 특징화

메탄술폰산, 에탄술폰산, 푸마르산, L-(-)-말산, 말론
산, 말레산		 23 결정화

100~500mg 규모
선택된 염들의 대규모 제조

메탄술폰산, 에탄술폰산, 푸마르산, L-(-)-말산, 말론산, 말레산		 6 결정화

2.5g 규모
실시예 2: 화합물 63의 푸마레이트 염 제조
최초 스크리닝 동안 푸마레이트염의 결정화를 10개의 상이한 용매들 중에서 시도하였다. 상기 염에 대응하는 결정성 고체들은, 상이한 결정화 기술들을 사용하여 DMF와 클로로포름을 제외한 모든 용매들에서 수득하였다: 슬러리, 포화 용액 냉각 또는 용매의 완전한 증발. 클로로포름 중에서, 최초 산을 회수한 반면, DMF 중에서는 주황색 오일로서 염이 분리되었다. 2개의 비용매화 고체들을 수득하였으며, 첫번째는 메탄올, 이소프로판올 및 부탄올이고, 두번째는 에탄올에서만 수득되었다. 최종적으로, 용매화물들을 아세톤, 에틸 아세테이트 및 THF에서 수득하였으며, 상기 2개의 고체들의 혼합물이 아세토니트릴 중에서 생성되었다.
원칙적으로 스크리닝에서 수득된 것들 중 임의의, 비용매화된 결정성 고체를 선택하여 규모확대하였다. 먼저, 상기 규모확대는 아세토니트릴 중에서 시도하였으며, 이는 염이 덜 용해되는 결정성 생성물을 제공한 용매이기 때문이다. 상기 염은 매우 양호한 수율(83%)로 수득되었으나, 상기 공정은 규모확대에 최적이지는 않았으며, 이는 상기 산이 아세토니트릴 중에서 가용성이 아니고, 최종 염은 오일로서 화합물 63과 고체로서의 푸마르산의 혼합물로부터 침전되었으며, 이들 둘 모두 용매 중에 현탁되었다. 그 후 에탄올 중에서 결정화를 시도하여 순수한 고체 S5를 생성하였다. 매우 실망스럽게도, 상기 에탄올 중 규모확대에서, 신규의, 덜 결정성인 고체가 낮은 수율로 생성되었다. 최종적으로, 상기 결정화는 알코올(에탄올 또는 이소프로판올) 중에 용해된 산을 첨가하여, 아세토니트릴 중에서 수행되었다. 푸마르산을 에탄올 중에 용해시키고 첨가를 상온에서 수행했을 때, 약간 더 양호한 결과들이 수득되었다(표 6). 한편, 현탁액을 이틀동안 4℃에서 유지한 경우, 상들의 혼합물이 수득되었다(표 6, 4번).
Figure pat00007
푸마레이트염을 0.5g 규모로 제조(표 6의 2번)하는데 사용된 실험 절차는 다음과 같았다:
2mL의 에탄올 중의 푸마르산(153mg, 1.32mmol) 용액을 5mL 아세토니트릴 중의 화합물 63의 용액에 실온에서 서서히 가하였다. 결과의 황색 용액을 씨드(seed)로 하여 실온에서 15분 동안 교반하였다. 다량의 백색 고체들이 즉시 침전되었다. 결과의 현탁액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, 1mL의 아세토니트릴로 세척하고 45℃에서 진공(10mmHg) 하에서 6시간 동안 건조하여 푸마레이트 염을 백색 고체로서 수득하였다(350mg, 59%)
염들의 형성은 1H-NMR 스펙트럼에 의해 용이하게 특징화 될 수 있으며, 이는 자유염기에 비해 실질적으로 변화된다. 푸마레이트 염의 경우, 염기성 질소에 가까운 수소 원자들(하기 화학식 중 수소 1번 및 2번)로부터의 신호들은 다운필드(downfield)로 시프트되었다(표 7). 보다 작은 시프트들이 상기 질소로부터 더 멀리 떨어져 있는 수소 원자들(하기 화학식 중 수소 3번 및 4번)로부터의 신호들 상에서도 관찰되었다. 또한, 상기 푸마레이트로부터의 신호는 예측된 화학 시프트 상에서 나타났다(δ: 6.72ppm). 음이온 및 양이온에 대응하는 신호들의 적분(integrations)은, 2염이 아닌 균등몰의 염이 형성되었다는 것을 명확하게 확인하여주었다(도 5).
Figure pat00008
염 형성 후 1H-NMR 스펙트럼 중 시프트되는 수소들을 표시한, 화합물 63의 분자식
10℃/분의 가열 속도로 수행된 DSC 분석은 작은 흡열성 피크, 이어서 작은 발열성 피크 및 강한 흡열성 신호를 나타내었다(도 6). 142℃에서 개시되는 상기 강한 신호는 고체 S5의 용융 온도에 대응한다. 131℃에서 개시되는 작은 피크는 결정성 고체 S3의 용융에 대응한다. 이 피크는 매우 약하며, DSC 분석의 가열 과정에서 아마도 고체 S3이 부분적으로 고체 S5로 변형되기 때문일 것이다. 따라서, 상기 피크는 용융점에서 남은 잔류 S3의 용융에 대응되며, 이는 S5로 쉽게 결정화된다(작은 발열피크). 본질적으로 순수한 고체 S3 샘플의 용융 피크는 특정 샘플에 따라 상이한 강도들을 갖는다. 아마도, S3에서 S5로의 고체-고체 전이는 결정 성질 및 결정 크기에 따라 상이한 정도로 일어날 것이다. 따라서, 순수한 S3 결정성 고체의 샘플들은 도 6에 나타낸 것과 같은 형태를 갖는 DSC 프로파일들을 나타낸다.
TG 분석시, 분해로 인하여, 120℃ 내지 150℃에서 0.3%의 소량의 중량 손실이, 그리고 190℃에서 시작하여 급격한 중량손실이 관찰되었다.
푸마레이트염의 특징화는 다음과 같다(도 5~8):
1 H-NMR (400 MHz, d4-메탄올) d: 2.35 (s, 3H), 2.92-3.00 (m, 4H), 3.17 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 5 Hz, 4H), 4.44 (t, J = 5 Hz, 2H), 5.83 (s, 1H), 6.72 (s, 2H), 7.52-7.62 (m, 3H), 7.89-7.96 (m, 3H), 8.00 (d, J = 9 Hz, 1H).
1H-NMR로부터의 잔류 용매들: 0.2% 중량/중량의 아세토니트릴.
FTIR (ATR) υ: 3435, 3148, 3037, 2943, 2855, 1876, 1731, 1664, 1650, 1559, 1509, 1488, 1446, 1394, 1372, 1314, 1236, 1186, 1166, 1133, 1098, 1081, 1047, 1014, 981, 932, 917, 859, 816, 787, 769 및 748cm-1.
DSC (10℃/분): 131℃ 및 142℃에 개시되는 두 개의 흡열성 융합 피크들.
TGA (10℃/분): 120℃ 내지 150℃에서 0.3%의 중량손실. 분해는 190℃에서 시작된다.
실시예 3: 화합물 63의 말레에이트염의 제조
최초 스크리닝 동안, 말레에이트염의 결정화를 10개의 상이한 용매들 중에서 시도하였다. 상기 염은 분석된 모든 용매들 중에서 매우 가용성이었다. 에틸 아세테이트를 제외하고, 50/mL 내지 200mg/mL의 용해도가 관찰되었으며, 에틸 아세테이트에서는 상기 염은 20mg/mL의 용해도를 가졌다. 용액을 실온에서 냉각한 후, 모든 용매들에서 결정성 고체들이 수득되었으며,클로로포름, 메탄올 및 DMF의 경우, 용매의 완전한 증발 후 수득되었다. 4개의 상이한 고체들이 검출되었다. 비-용매화된 결정성 상이 대다수의 결정화에서 수득되었다. 또한, 용매화물은 THF 중에서 생성되었으며, 다른 2개의 완전히 특징화되지 않은 용매화물이 3개의 실험들에서 생성되었다.
결정화에 필요한 용매의 끓는점 및 양(66mg/mL)을 고려하여, 이소프로판올을 결정화 염의 규모확대 및 합성용 용매로 선택하였다. 말레산과 화합물 63의 이소프로판올 중 혼합물을 60℃에서 실온으로 냉각하는 최초 시도로 오일로서 염을 제공하였다(표 7). 이 오일은 상기 혼합물을 60℃에서 몇 시간 동안 다시 교반한 후 결정화되었다. 더욱 희석된 조건에서 유사한 방법을 사용하여 상기 염을 고체로서 직접 제공하였다. 최종적으로, 공정을 최적화하여, 화합물 63의 이소프로판올 용액 위로 산의 이소프로판올 용액을 실온에서 첨가한 후 염을 직접 침전시켰다.
Figure pat00009
*말레에이트염을 2.5g 규모로 제조하기 위해 사용한 실험 절차는 다음과 같았다:
15mL의 이소프로판올 중 말레산 (772mg, 6.65mmol) 용액을, 실온에서 15mL 이소프로판올 중 화합물 63 (2.26g, 6.69mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 다량의 백색 고체들이 즉시 침전되었다. 결과의 현탁액을 실온에서 2일동안 교반하고, 이를 여과하였다. 수득된 고체를 이소프로판올로 세척하고 진공(10mmHg) 하에서 45℃에서 10시간 동안, 55℃에서 6시간 동안, 그리고 70℃에서 17시간 동인 건조하여 말레에이트 염을 백색 고체로서 제공하였다(2.82g, 96%; 1H-NMR으로부터 유추하여 1.1%의 이소프로판올을 포함한다).
상기 말레에이트염은 1H-NMR 스펙트럼에 의해 용이하게 특징화될 수 있으며(도 9), 이는 푸마레이트염에 대해 상세히 설명된 것과 같은 식으로 변화된다. 또한, 상기 말레에에이트로부터의 신호는 예측된 6.30ppm의 화학 시프트 상에서 나타난다. 음이온 및 양이온에 대응하는 신호들의 적분들은, 2염이 아닌 균등몰의 염이 형성됨을 명확하게 확인하여 준다.
10℃/분의 가열 속도를 이용하여, DSC 분석(도 10)은, 용융점에 대응하는 139℃(101J/g)에서 개시하는 흡열성의 강한 피크를 나타낸다. 용융점 부근에서 1%의 중량손실이 TGA에서 관찰되며(도 11), 이는 아마도 잔류 이소프로판올의 손실로 인한 것이다. 염의 분해가 150℃가 넘는 온도에서 명백히 관찰되었다.
*말레에이트염의 특징화는 다음과 같다(도 9~12):
1 H-NMR (400MHz, d-클로로포름) δ: 2.35 (s, 3H), 3.02~3.64 (m, 6H), 3.99 (t, J = 5 Hz, 4H), 4.61~4.66 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 6.30 (s, 2H), 7.50~7.58 (m, 3H), 7.79~7.82 (m, 1H), 7.84-7.95 (m, 3H).
1H-NMR로부터의 잔류 용매: 1.1% 중량/중량의 이소프로판올.
FTIR (ATR) υ: 3043, 2853, 1707, 1619, 1599, 1557, 1487, 1445 1374, 1357, 1340, 1302, 1237, 1163, 1135, 1096, 1041, 1022, 930, 919, 861, 817, 762 및 750cm-1.
DSC (10℃/분): 139℃에서 개시되는 흡열성 융합 피크.
TGA (10℃/분): 110~150℃ 사이에서 1.0%의 중량손실. 상기 분해 과정은 150℃에서 시작된다.
*실시예 4: 화합물 63의 메탄술포네이트염의 제조
첫번째 세트의 10개의 용매들을 이용한 초기 스크리닝 동안, 메탄술포네이트 염은 결정화될 수 없었다. 상기 염은 분석된 모든 용매들에서 매우 가용성이였으며(>200mg/mL), 용매의 완전한 증발 후 오일을 제공하였다. 두번째 세트의 9개 이상의 비극성 용매들에서 결정화가 시도된 경우, 용매 증발 후, 또는 오일성 염은 용해되지 않았기 때문에, 대다수의 실험들에서 오일들도 회수되었다. 그럼에도 불구하고, 상기 염에 대응하는 결정성 고체는, 과량의 염을 오일로서 분리한 후 -18℃에서 냉각된 톨루엔 용액으로부터 수득되었다. 따라서, 염 합성의 최적화 및 규모확대를 위해 톨루엔을 선택하였다.
첫번째 규모확대 시도에서, 메탄술폰산을 화합물 63의 톨루엔 용액에 직접 첨가하였으나, 염은 오일로서 신속히 분리되었다. 이 오일은 수시간 동안 실온에서 용매와 함께 교반된 후 결정화되었다. 고체 염의 직접 결정화를 일으키기 위하여, 상기 염의 결정핵들의 존재 하에서 동일한 공정을 반복하였다. 또한, 염 색상을 개선시키기 위하여, 사용 직전에 메탄술폰산을 증류시켰다(180℃, 1mBar).
2.5g의 규모에서 메탄술포네이트 염을 제조하기 위해 사용된 실험 절차는 다음과 같았다:
메탄술폰산(0.45mL, 6.94mmol)을 25mL의 톨루엔 중의 화합물 63(2.36g, 6.98mmol)의 용액에, 씨드 존재하에서, 서서히 첨가하였다. 다량의 백색 고체가 즉시 침전되었다. 결과의 현탁액을 0℃에서 8시간 동안 교반하고, 이를 여과하였다. 수득된 고체를 톨루엔으로 세척하고, 진공(10mmHg) 하에서 45℃에서 2일 동안, 55℃에서 6시간 동안 건조시켜 백색 고체로서 메탄술포네이트 염을 제공하였다(2.85g, 98%; 1H-NMR로부터 유추하여 0.6%의 톨루엔을 포함한다).
메탄술포네이트 염은 1H-NMR 스펙트럼에 의해 용이하게 특징화될 수 있으며, 이는 상기 푸마레이트 염에 대해 상세히 설명된 것과 동일한 방식으로 변화한다. 또한, 메탄술포네이트로부터의 신호는 2.84ppm의 화학 시프트에서 나타난다.
10℃/분의 가열 속도로 한 DSC 분석(도 14)은 용융점에 대응하는 145℃에서 개시하여 흡열성의 강한 피크(84J/g)를 나타낸다. 0.5%의 중량손실이 용융점 부근, TGA(도 15)에서 관찰되며, 이는 아마도 잔류 톨루엔의 손실로 인한 것이다. 250℃ 초과의 온도에서 상기 염의 분해가 명백히 관찰된다.
메탄술포네이트 염의 특징화는 다음과 같다(도 13~16):
1 H-NMR (400 MHz, d-클로로포름) δ: 2.36 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.03-3.15 (m, 2H), 3.54-3.61 (m, 2H), 3.63-3.71 (m, 2H), 3.97-4.05 (m, 2H), 4.10-4.20 (m, 2H), 4.71-4.76 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 7.50-7.59 (m, 3H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.84-7.95 (m, 3H).
1H-NMR로부터의 잔류 용매: 0.58% 중량/중량의 톨루엔.
FTIR (ATR) υ: 3018, 2957, 2920, 2865, 2693, 2627, 1634, 1602, 1562, 1509, 1485, 1435, 1392, 1376, 1265, 1221, 1164, 1131, 1098, 1049, 1033, 1007, 934, 914, 862, 822, 772 및 759cm-1.
DSC(10℃/분): 145℃에서 개시하는 흡열성 융합 피크.
TGA(10℃/분): 120℃ 내지 160℃ 사이에서의 0.5% 중량 손실. 분해 과정은 260℃에서 시작된다.
실시예 5: 화합물 63의 에탄술포네이트 염의 제조
첫번째 세트의 10개의 용매들을 이용한 초기 스크리닝 동안, 에탄술포네이트 염은 아세토니트릴에서만 결정화될 수 있었다. 그러나, 상기 염은 분석된 모든 용매들에서 매우 가용성이였으며(>200mg/mL), 이 고체는 용매의 완전한 증발 후에만 수득되었다. 나머지 실험들에서, 오일은 용매의 완전한 증발 후에 생성되었다. 두번째 세트의 9개 이상의 비극성 용매들에서 결정화가 시도된 경우, 오일성 염과 혼합되어, 메틸 tert-부틸 에테르, 이소부틸 아세테이트 및 톨루엔 중에서 3개의 고체들이 수득되었다. 이들 실험들에서, 상기 오일성 염은 완전히 용해되지 않았다. 톨루엔을 선택하여 상기 염의 합성을 최적화 및 규모확대하였다.
에탄술폰산의 첫번째 규모확대 시도에서, 상기 오일성 염을 뜨거운 톨루엔 중에 현탁시키고, 냉각되도록 하였다. 상기 염은 결정화되지 않았음으며, 오일로서 잔류하였다. 두번째 시도에서, 에탄술폰산을 화합물 63의 톨루엔 용액에 서서히 첨가하였으며, 냉각시 갈색 고체로서 분리되었다. 동일한 절차를 실온에서 반복하였을 때, 오일이 즉시 나타났으며, 이는 용매와 함께 수일동안 교반한 후 서서히 결정화되었다. 상기 염의 직접 결정화를 일으키기 위하여, 동일한 공정을 상기 염의 결정핵들의 존재하에서 실온에서 반복하였다. 또한, 염 색상을 개선시키기 위하여, 에탄술폰산을 사용 직전에 희석하였다(200℃, 1mBar).
에탄술포네이트염을 2.5g 규모로 제조하기 위하여 사용된 실험 절차는 다음과 같았다:
에탄술폰산(0.58mL, 6.79mmol)을 씨드 존재 하에서 40mL 톨루엔 중 화합물 63(2.29g, 6.79mmol)의 용액에 실온에서 서서히 첨가하였다. 많은 양의 백색 고체가 즉시 침전되었다. 결과의 현탁액을 0℃에서 12시간 동안 교반하고 이를 여과하였다. 수득된 고체를 톨루엔으로 세척하고 진공(10mmHg) 하, 45℃에서 8시간 및 55℃에서 6시간 건조시켜 에탄술포네이트 염을 백색 고체로서 제공하였다(2.90g, 99%).
상기 에탄술포네이트 염의 형성은 1H-NMR 스펙트럼(도 17)으로부터 용이하게 도출될 수 있으며, 이는 화합물 63에 비하여 상기 푸마레이트 염에 대하여 상세하게 설명한 것과 같은 방식으로 변화한다. 또한, 에탄술포네이트로부터의 신호들은 1.37ppm 및 2.93ppm의 화학 시프트에서 나타난다.
10℃/분의 가열 속도로 한 DSC 분석(도 18)은 용융점에 대응하는 133℃에서 개시하여 흡열성의 강한 피크(85J/g)를 나타낸다. 0.3%의 중량손실이 용융점 부근, TGA(도 19)에서 관찰되며, 이는 아마도 잔류 톨루엔의 손실로 인한 것이다. 280℃ 초과의 온도에서 상기 염의 분해가 명백히 관찰된다.
에탄술포네이트 염의 특징화는 다음과 같다(도 17~20):
1 H-NMR (400MHz, d-클로로포름) δ: 1.37 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.93 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.03-3.15 (m, 2H), 3.55-3.62 (m, 2H), 3.64-3.72 (m, 2H), 3.96-4.04 (m, 2H), 4.11-4.21 (m, 2H), 4.71-4.77 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 7.50-7.59 (m, 3H), 7.79-7.83 (m, 1H), 7.84-7.95 (m, 3H).
1H-NMR로부터의 잔류 용매: 0.35% 중량/중량의 톨루엔.
FTIR (ATR) u: 3021, 2958, 2924, 2863, 2625, 2488, 1633, 1603, 1565, 1508, 1485, 1470, 1437, 1391, 1376, 1353, 1334, 1265, 1242, 1210, 1160, 1149, 1131, 1098, 1027, 1008, 978, 934, 916, 856, 819, 776 및 739cm-1.
DSC(10℃/분): 133℃에서 개시하는 흡열성 융합 피크.
TGA(10℃/분): 110℃ 내지 160℃ 사이에서의 0.3% 중량 손실. 분해 과정은 280℃에서 시작된다.
실시예 6: 화합물 63의 말레이트 염의 제조
첫번째 세트의 10개의 용매들을 이용한 초기 스크리닝 동안, 말레이트염은 아세토니트릴 및 이소프로판올에서 결정화될 수 있었다. 그러나, 상기 염은 상기 두 용매들 모두에서 매우 가용성이였으며(>200mg/mL), 상기 두기의 고체들은 용매의 완전한 증발 후에만 수득되었다. 나머지 실험들에서, 오일은 용매의 완전한 증발 후에 생성되었다. 두번째 세트의 9개 이상의 비극성 용매들에서 결정화가 시도된 경우, 염은 덜 가용성이었지만, 결정성 고체가 3-펜타논에서만 수득되었다. 다른 실험들은 오일을 제공하였다. 이들 결과들을 고려하여, 3-펜타논을 선택하여 상기 염의 합성을 최적화 및 규모확대하였다.
상기 염의 제조를 위한 최초 규모확대 시도는, 3-펜타논 중의 L-말산 용액을 역시 3-펜타논 중의 화합물63의 용액에 50℃ 내지 70℃의 온도에서 첨가하여 수행하였다. 이러한 절차를 사용하여, 염이 냉각시 때때로 오일로서 분리되었다. 이 오일은 50℃에서 몇시간 동안 용매와 함께 교반한 후에 용이하게 결정화되었다. 상기 결정성 염의 직접 생산은 씨딩에 의해 유도될 수 있었으며, 이는 말레이트염을 2.5g 규모로 제조하는데 사용된 다음 절차에서 설명된 것과 같다:
10mL 3- 펜타논 중의 L- 말산 (933mg, 6.95mmol) 용액을 결정핵을 갖는 10mL의 3-펜타논 중 화합물 63(2.35 g, 6.95 mmol) 의 용액에, 50℃에서 서서히 첨가하였다. 많은 양의 백색 고체가 즉시 침전되었으며, 결과의 현탁액을 또다른 10mL의 3-펜타논으로 희석하고, 실온에서 서서히 냉각시키고, 12시간 동안 교반하고 여과하였다. 수득된 고체를 3-펜타논으로 세척하고 진공(10mmHg) 하, 45℃에서 15시간 및 55℃에서 6시간 건조시켜 말레이트 염을 백색 고체로서 제공하였다(3.03g, 95%).
*상기 말레이트 염의 형성은 1H-NMR 스펙트럼(도 21)으로부터 용이하게 도출될 수 있으며, 이는 출발 화합물인 화합물 63에 비하여 상기 푸마레이트 염에 대하여 상세하게 설명한 것과 같은 방식으로 변화한다. 또한, 말레이트로부터의 신호들은 2.59ppm, 2.79ppm 및 4.31ppm의 화학 시프트에서 나타난다.
10℃/분의 가열 속도로 한 DSC 분석(도 22)은 용융점에 대응하는 125℃에서 개시하여 흡열성의 강한 피크(119J/g)를 나타낸다. 또한, TGA 분석은 (도 23) 용융점 아래의 온도에서 어떠한 중량손실도 나타내지 않아, 휘발물질의 부재를 나타낸다. 잔류 용매들의 부재는 1H-NMR 스펙트럼으로부터도 확인될 수 있다.
말레이트 염의 특징화는 다음과 같다(도 21~24):
1 H-NMR (400MHz, d4-메탄올) δ: 2.35 (s, 3H), 2.59 (dd, J 1 = 16 Hz, J 2 = 7 Hz, 1H), 2.79 (dd, J 1 = 16 Hz, J 3 = 5 Hz, 1H), 2.89-2.97 (m, 4H), 3.13 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 5 Hz, 4H), 4.39 (dd, J 2 = 7 Hz, J 3 = 5 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5 Hz, 2H), 5.83 (s, 1H), 7.52-7.61 (m, 3H), 7.89-7.96 (m, 3H), 8.00 (d, J = 9 Hz, 1H).
FTIR (ATR) υ: 3171, 3003, 2874, 1718, 1597, 1556, 1487, 1468, 1440, 1360, 1268, 1142, 1126, 1097, 1050, 1022, 1010, 986, 950, 920, 902, 863, 822, 797, 770, 746 및 742cm-1.
DSC(10℃/분): 125℃에서 개시하는 흡열성 융합 피크.
TGA(10℃/분): 150℃에서 시작되은 분해로 인한 중량손실.
실시예 7: 화합물 63의 말로네이트 염의 제조
첫번째 세트의 10개의 용매들을 이용한 초기 스크리닝 동안, 말로네이트염은 이소프로판올에서만 결정화될 수 있었다. 그러나, 상기 염은 상기 용매에서 매우 가용성이어서(>200mg/mL), 규모확대에 대한 문제가 예상되었다. 이러한 이유로, 결정화는 두번째 세트의 9개 이상의 비극성 용매들에서 시도되었다. 이러한 두번째 세트의 실험들에서, 결정성 고체는, 많은 양의 염을 오일로서 고온에서 분리 한 후, 포화 용액을 -18℃로 냉각시, 메틸 tert-부틸 에테르로부터만 수득되었다.
이들 결과들을 고려하여, 상기 말로네이트 염의 규모확대는 먼저 이소프로판올에서 시도되었다. 매우 실망스럽게도, 산과 화합물 63을 혼합한 직후 오일이 분리되었다. 상기 오일은 용매와 함께 수 시간 동안 교반한 후 좋지않은 수율료 결정화되었다. 오일이 나온 후 결정화 공정 동안 메틸 tert-부틸 에테르가 첨가되었을 때 수율이 개선될 수 있었다. 초기에 오일로서의 염 생성을 피하고, 수율을 개선시키기 위하여, 결정화 공정을 변경하였다. 이소프로판올 중 말론산 용액을 메틸 tert-부틸 에테르 중 화합물 63의 용액에 첨가하였다. 이 절차를 이용하여, 염이 고체로서 직접 생성되었으나, 여전히 일부 오일 생성이 관찰되었다. 최종적으로, 염의 직접 및 완전한 결정화가 씨딩을 이용하여, 하기 절차에서 설명되는 바와 같이 수득되었다:
10mL 이소프로판올 중 말론산(736mg, 7.07mmol)의 용액을, 0℃에서 씨딩된 15mL 메틸 tert-부틸 에테르 중 화합물 63 (2.38g, 7.06mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 다량의 백색 고체가 즉시 침전되었다. 결과의 현탁액을 처음에 실온에서 12시간 교반하고, 그 후 0℃에서 2시간동안 교반하고, 여과하였다. 수득된 고체를 메틸 tert-부틸 에테르로 세척하고 진공 (10mmHg), 45℃에서 7시간 그리고 55℃에서 6시간 동안 건조시켜 백색 고체로서 말로네이트 염을 제공하였다(2.42g, 80%).
말로네이트염의 형성은 1H-NMR 스펙트럼 (도 25)으로부터 용이하게 도출될 수 있었으며, 이는 출발 화합물인 화합물 63에 비하여 상기 푸마레이트 염에 대하여 상세하게 설명한 것과 같은 방식으로 변화한다. 또한, 말로네이트로부터의 신호들은 3.23ppm의 화학 시프트에서 나타난다.
10℃/분의 가열 속도로 한 DSC 분석(도 26)은 용융점에 대응하는 90℃에서 개시하여 흡열성의 강한 피크(85J/g)를 나타낸다. 또한, 용융점 아래의 온도에서 TGA 분석에서(도 27) 중량손실은 나타나지 않았다. 그러나, 잔류 용매들(0.2% 중량/중량 이소프로판올 및 0.2% 메틸 tert-부틸 에테르)이 1H-NMR 스펙트럼들로부터도 확인될 수 있었다.
말로네이트 염의 특징화는 다음과 같다(도 25~28):
1 H-NMR (400 MHz, d-클로로포름) δ: 2.35 (s, 3H), 3.10-3.40 (m, 4H), 3.23 (s, 2H), 3.40-3.46 (m, 2H), 3.97 (t, J = 5 Hz, 4H), 4.59-4.64 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 7.49-7.58 (m, 3H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.84-7.95 (m, 3H).
1H-NMR로부터의 잔류 용매: 0.2% 중량/중량의 이소프로판올 및 0.2%의 메틸 tert-부틸 에테르.
FTIR (ATR) υ: 3148, 3027, 2942, 2857, 1718, 1621, 1599, 1561, 1488, 1443, 1374, 1343, 1308, 1260, 1165, 1135, 1097, 1080, 1046, 1022, 1011, 932, 918, 863, 819 및 752 cm-1.
DSC (10℃/분): 90℃에서 개시하는 흡열성 융합 피크.
TGA (10℃/분): 100℃에서 시작되는 분해로 인한 중량손실.
염 결정화 스크리닝의 요약
화합물 63과 황산 및 L-타르타르산과의 염들을 형성하려는 시도들은 성공적이지 못하였으며, 단지 오일들만이 수득되었다.
다른 염들은, 고체 형태이기는 하지만, 염산염 합성에 대한 실험과 비교시, 복잡한 합성 과정에 의해서만 또는 독특한 실험 조건들 하에서만 수득될 수 있었다. 또한, 상기 염산염에 대해 수득된 결정성 염 대신 비결정성 고체가 빈번하게 수득되었다. 이러한 모든 단점들은 관련된 합성 공정에 대한 규모확대가 매우 복잡할 것이라는 것을 의미한다.
하기 표 8에서, 본 발명에서 대규모로 제조된 각 고체염에 대해 언급된 주요 데이타를 나타내었다: 결정도, 결정화 용매, 수율 및 용융점.
염 결정도 용매/수율 용융점
염산염 결정성 이소프로판올/63%* 194℃

푸마레이트		 결정성 에탄올/
아세토니트릴
59%
131℃
말레이트 결정성 이소프로판올/96% 139℃
메탄술포네이트 결정성 톨루엔/98% 145℃
에탄술포네이트 결정성 톨루엔/99% 133℃
말레이트 결정성 3-펜타논/95% 125℃

말로네이트
결정성		 이소프로판올/
메틸 tert-부틸
에테르 80%
90℃
(*) 두 개의 결정화가 이루어짐(실시예 1 참조)
상기에서 관찰되는 바와 같이, 염산염은 항상 결정성 고체로서 매우 양호한 수율(결정화 포함)로 수득되었으며, 다른 염들 보다 50℃가 넘는 용융점을 가져, 이는 물리적 안정성에 대한 장점을 암시한다. 추가적으로, TGA 분석에 대한 비교시, 염산염은 깔끔한(clean) 프로파일을 갖고, 어떤 용매 손실도 검출되지않았다.
또한, 이 화합물의 약학적 목적에 대한 적합성을 확인하기 위하여, 실시예 1(P027)에 대하여 일부 추가 실험들(열역학적 용해도, 약물동력학)을 수행하였다.
실시예 8 - 열역학적 용해도
pH 7.4 및 pH 2에서의 열역학적 용해도에 대한 일반적인 프로토콜을 하기에 설명하였다.
o A) pH 7.4에서의 열역학적 용해도
버퍼 pH 7.4 (50mM)
버퍼 인산염 pH 7.4를 다음과 같이 제조하였다:
- 25mM Na2HPO4.12H2O 용액 (1L의 물, 중량 8.96g)을 제조하였다.
- 25mM KH2PO4 용액 (1L의 물 중량 3.4g)을 제조하였다.
- 812ml의 인산 이나트륨 용액 + 182ml의 인산칼륨 용액을 혼합하고, 이에 따라 점검된 pH는 7.4였다.
*샘플 평형
샘플들을 다음을 이용하여 평형화하였다:
- 에펜도르프(Eppendorf)의 교반기 열믹서 제어(Stirrer Thermomixer Control) 25℃ y 1250rpm
*- 결합된 전극(combined electrode) pH 세미마이크로(semimicro)를 갖는 pH미터
절차
대상 화합물
HPLC 바이알(vial) 중 2mg(두 벌)을 칭량하고, 버퍼 1ml를 첨가하였다. 상기 바이알을 25℃에서, Thermomixer Comfort 교반기 중에 24시간 동안 유지시켰다. 4000rpm에서 15분 동안 원심분리하였다.
결과의 상부 층을 유리 피펫으로 모으고, HPLC 바이알에 옮겨넣었다. 다시 원심분리하고, 주입기를 2.7mm 높이에서 프로그램하였다.
표준물질들 (2벌 제조)
Sol.A: 5ml 메탄올 중 2mg (400ug/ml)
Sol.B: 1ml Sol.A을 메탄올을 이용하여 10ml로 함(40ug/ml)
Sol.C: 5ml Sol.B를 메탄올을 이용하여 50ml로 함(4ug/ml)
Sol.D: 4ml Sol.C를 메탄올을 이용하여 10ml로 함(1.6ug/ml)
Sol.E: 5ml Sol.D를 메탄올을 이용하여 25ml로 함(0.32ug/ml)
보다 희석된 표준물질로 시작하여, 모든 제조된 용액들을 10㎕ 주입하였다. 오염 부재를 확인하기 위하여 블랭크들(blanks)도 주입하였다.
표준 보정 곡선을 만들었다(도 29 참조). Y = 면적 y X = 주입된 표준물질의 ㎍.
대상 화합물 용액 10㎕를 2벌 주입하고, 평균 피크 영역(정량가능한 경우)을 표준 곡선에서 내삽하였다(표 9, 10 및 11과 하기 실시예 참조).
크로마토그래피 조건
- 컬럼: XBridge C18 (또는 유사) 2.5㎛ 4.6×50mm
- 온도: 35℃
- 이동상: ACN/중탄산암모늄 10mM.
- 구배: 0~3.5분: 15% ACN에서 95% ACN
3.5~5분: 95% ACN
5~6분: 95%에서 15% ACN
6~8분: 15% ACN
- 흐름: 1.5ml/분
- 검출: UV 흡수 최대값 주변
*o B) pH 2에서의 열역학적 용해도
이전의 절차를 HCl 0.01N를 이용하여 실행하였다.
실시예 1에 대한 열역학적 용해도
설명된 프로토콜에 따라, 227㎍/ml (pH=7.4)를 수득하였다. 도 29의 관련 그래프 참조.
Figure pat00010
Figure pat00011
Figure pat00012
실시예 9 - 약물동력학적 파라미터들 Cmax 및 AUC
Wistar Hannover 쥐들에서 실시예 1의 일회 경구투여 (화합물 63으로서 표현됨) 25mg/kg로 실시예 1의 약물동력학을 시험하였다. 이러한 목적을 위하여, 혈장 샘플들을 상이한 시점에서 모아서, 형광 검출을 갖는 HPLC(고압 액체 크로마토그래피)법을 이용하여 분석하였다.
샘플 획득
이 시험에서 2 개의 그룹들을 이용하였다. 그룹 1은 비히클을 투여받고, 그룹 2는 10 mL/kg의 투여부피로 실시예 1을 25mg/kg을 투여받았다.
하기 시점들에서 혈액 샘플들을 레트로-오비탈(retro-orbital) 영역으로부터 추출하였다: 예비-투여(pre-dose), 15분, 30분, 1시간, 1.5시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 8시간 및 24시간. 그 후 혈액을 헤파린-함유 플라스틱 튜브들 내로 옮겼다. 혈장을 4℃에서 약 3000rpm에서 10분 동안 원심분리하여 수득하였다. 이들 혈장 샘플들을 표지하고, 분석전까지 약 -65℃의 온도에서 동결시켰다.
샘플 분석
앞서 검증된(validated) 분석방법에 의하여 샘플들을 분석하였다. 간략하게는, 쥐 혈장 샘플들을 실온에서 해동시키고, 약 4℃에서 3000rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 300㎕의 혈장 샘플들을 바이알들 내에 위치시키고 30㎕의 내부 표준 작업 용액을 첨가하였다. 바이알들의 마개를 닫고 철저히 혼합하였다.
하기 고체상 추출방법을 실시예 1의 추출에 이용하였다.
1. 1분 동안 1.5ml/분으로, 메탄올로 카트리지 활성화.
2. 2분 동안 1.5ml/분으로, 물로 카트리지 활성화.
3. 1.5분 동안 1.0ml/분으로, 물과 함께 카트리지 내 샘플 로딩(loading)(80㎕).
4. 30초 동안 1.5ml/분으로, 물/ACN(90/10, v/v)으로 헹굼.
5. 1분동안 0.5ml/분으로, 이동상으로 샘플 용리.
6. 물과 메탄올로 카트리지 및 모세관 세척.
샘플들을 그 후 pH 3으로 조정된 20mM 일염기성 인산칼륨, 및 아세토니트릴 (70~73%) A 및 (30~27%) B (부피/부피)의 혼합물을 이동상으로 이용하여 실온에서 크로마토그래피처리하였다. 사용된 유속은 0.5ml/분이었으며 분석 시간은 약 17분이었다.
실시예 1 및 이의 내부 표준물질에 대응하는 피크들을, 260nm의 여기파장 및 360nm의 방출파장에서 형광검출하여 정량하였다. 나머지 파라미터들은 다음과 같았다: 반응시간: >0.2분 (4s 표준) 및 PMT는 8이었다.
약물동력학적 파라미터들
약물동력학적 파라미터들을, WinNonlin Professional 5.0.1 버전의 소프트웨어 프로그램을 이용하여, 비-구획적(non-compartmental) 동력학을 통한 평균 혈장 수준 곡선으로부터 수득하였다.
최대 혈장 농도값들(Cmax) 및 이러한 농도에 도달하는데 걸리는 시간(tmax)을 실험 데이타로부터 직접 수득하였다. 제거상수(kel)를, 곡선의 마지막 위상의 선형 회귀에 의해 계산하였다(로그농도 대 시간). 상기 제거 반감기(t1/2)는 식 t1/2= 0.693/kel을 이용하여 결정하였다. 0에서 결정된 최종 시간까지 혈장농도 대 시간의 곡선에 대한 면적(AUC0 -t)은, 사다리꼴(trapezoidal) 방법을 이용하여 계산하였다. 0에서 무한까지의 혈장 농도 대 시간에 대한 면적(AUC0 - 8)을 다음 식을 이용하여 계산하였다: AUC0 -8= AUC0 -t+Clast/kel, 식 중, Clast은 측정된 최종 시간에서의 혈장 농도이다.
실시예 1의 약물동력학적 파라미터들 Cmax 및 AUC
설명된 프로토콜에 따라, Cmax가 수득되었다: 1152.8 ng/ml, AUC0 -t: 1218.4 ng.h/ml 및 AUC0-8: 1249.6 ng.h/ml. 도 30의 관련 그래프 참조.
마지막 두 실험들에서 수득된 결과들(용해도 및 약물동력학)은 관련 제제들 및 임상 시험들에 대해 화합물 63에 대해 염산염이 더욱 양호한 염임을 강조하여 주는 것이다.

Claims (7)

  1. 에탄술포네이트, 푸마레이트, 염산염, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트 및 메탄술포네이트로부터 선택되는 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 염.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 염은 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린의 염산염인 것을 특징으로 하는 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 염.
  3. a) 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 및 염산 함유 용액을 혼합하는 단계, 및
    b) 결과의 염산염을 분리하는 단계를 포함하는 제 2항에 따른 염산염의 제조방법.
  4. 제 2항에 따른 염산염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제 2항에 있어서, 의약용인 것을 특징으로 하는 염산염.
  6. 제 2항에 있어서, 시그마 수용체 매개 질병 또는 질환의 치료 및/또는 예방용인 것을 특징으로 하는 염산염.
  7. 제 2항에 있어서, 설사; 지단백질 장애들; 편두통; 비만; 관절염; 고혈압; 부정맥; 궤양; 학습, 기억 및 주의력 질환들; 인지 장애들; 신경퇴행성 질병들; 탈수초성 질환들; 코카인, 암페타민, 에탄올 및 니코틴을 포함하는 약물들 및 화학 물질들에 대한 중독; 지발성 이상운동증; 허혈성 중풍; 간질; 뇌졸중; 스트레스; 암; 정신이상질환들, 특히 우울증, 불안증 또는 정신분열증; 염증; 또는 자가 면역질환들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질병의 치료 및/또는 예방용인 것을 특징으로 하는 염산염.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2116539A1 (en) 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
EP2353598A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain
EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
EP2426111A1 (en) * 2010-08-09 2012-03-07 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride amorphous solid forms
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
EP2792352A1 (en) 2013-04-16 2014-10-22 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Alpha-2 adrenoreceptor and sigma receptor ligand combinations
CA2933511A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (snris) and sigma receptor ligands combinations
JP2017503765A (ja) 2013-12-17 2017-02-02 ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ ガバペンチノイドおよびシグマ受容体の組み合わせ
AR105888A1 (es) * 2015-09-02 2017-11-22 Esteve Labor Dr Sales de 1-(4-(2-((1-(3,4-difluorofenil)1h-pirazol-3-il)metoxi)etil)piperazin-1-il)etanona
JP7094231B2 (ja) 2016-06-06 2022-07-01 エスティーブ ファーマシューティカルズ エス エイ がんにおけるシグマ受容体リガンドの使用
WO2018059420A1 (zh) * 2016-09-27 2018-04-05 苏州科睿思制药有限公司 E52862盐酸盐晶型h及其制备方法
WO2019068771A1 (en) 2017-10-04 2019-04-11 Esteve Pharmaceuticals, S.A. USE OF SIGMA RECEPTOR LIGANDS AGAINST AGE-RELATED COGNITIVE DISORDERS

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2347015C2 (de) * 1973-09-14 1985-12-12 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue Pyrazolyloxyessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel
ES2396421T3 (es) * 2004-08-27 2013-02-21 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Inhibidores del receptor sigma
EP1634872A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors
CA2576144C (en) * 2004-08-27 2012-12-11 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
EP2113501A1 (en) * 2008-04-25 2009-11-04 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 5-Methyl-1-(naphthalen-2-YL)-1H-Pyrazoles useful as sigma receptor inhibitors
EP2335688A1 (en) * 2009-11-25 2011-06-22 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical compositions comprising sigma receptor ligands

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