JP7094231B2 - がんにおけるシグマ受容体リガンドの使用 - Google Patents
がんにおけるシグマ受容体リガンドの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7094231B2 JP7094231B2 JP2018564983A JP2018564983A JP7094231B2 JP 7094231 B2 JP7094231 B2 JP 7094231B2 JP 2018564983 A JP2018564983 A JP 2018564983A JP 2018564983 A JP2018564983 A JP 2018564983A JP 7094231 B2 JP7094231 B2 JP 7094231B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pyrazole
- compound
- pharmaceutical composition
- yloxy
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
-FU(5-フルオロウラシル)およびカペシタビンをベースとした術前CRT(放射線化学療法)に代表される、LARC(局所進行直腸がん)の標準ケアに対する改善、
-フルオロウラシルを含有する確立されたレジメンを用いるアジュバント化学療法と比較した、原発腫瘍の完全な外科的切除後の、ステージIII(Duke’s C)の大腸がんの患者の治療において、5-フルオロウラシル/Leucovotin(5-FU/LV)およびカペシタビンと組み合わせた改善、(Pandor, A. et al., 2006 Health Technol. Assess., 10(41); Hind, D. et al., 2008, Health Technol. Assess., 12(15))、
-血管内皮増殖因子阻害剤ベバシズマブと併用した、3剤併用化学療法:5-フルオロウラシル(5-FU)/Leucovorin(LV)、オキサリプラチン、およびイリノテカン(FOLFOXIRI:イリノテカンと組み合わせたFOLFOX、またはFOLFIRINOX:オキサリプラチンと組み合わせたFOLFIRI)(Loupakis, F. et al., 2016, Targ. Oncol., 11, 293-308)、として知られる改善。
R1は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換の芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9、およびハロゲンからなる群より選択され;
R2は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換で芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9、およびハロゲンからなる群から選択され;
R3およびR4は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換で芳香族もしくは非芳香族のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9、およびハロゲンからなる群から選択されるか、または、共に、任意選択的に置換された縮合環系を形成し;
R5およびR6は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換で芳香族もしくは非芳香族のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9、およびハロゲンからなる群から選択されるか、または、共に、それらが結合する窒素原子と、置換もしくは非置換で芳香族もしくは非芳香族のヘテロシクリル基を形成し;
nは、1、2、3、4、5、6、7、または8から選択され;
tは1、2、または3であり;
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換で芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリールオキシ、およびハロゲンから選択される;
または、その薬学的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を対象とする。
R1は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換の芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9、およびハロゲンからなる群から選択され;
R2は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換で芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)tR8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9、およびハロゲンからなる群から選択され;
R3およびR4は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換で芳香族もしくは非芳香族のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9、およびハロゲンからなる群から選択されるか、または、共に、任意選択的に置換された縮合環系を形成し;
R5およびR6は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換で芳香族もしくは非芳香族のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9、およびハロゲンからなる群から選択されるか、または、共に、それらが結合する窒素原子と、置換もしくは非置換で芳香族もしくは非芳香族のヘテロシクリル基を形成し;
nは、1、2、3、4、5、6、7、または8から選択され;
tは1、2、または3であり;
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換で芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリールオキシ、およびハロゲンから選択される;
または、その薬学的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を対象とする。
[1]4-{2-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H ピラゾール-3-イルオキシ)エチル}モルホリン、
[2]2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン塩酸塩、
[3]1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール塩酸塩、
[4]1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール塩酸塩、
[5]1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、
[6]1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール、
[7]3-{1-[2-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ)エチル]ピペリジン-4-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、
[8]1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-4-メチルピペラジン、
[9]エチル4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペラジンカルボン酸塩、
[10]1-(4-(2-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
[11]4-{2-[1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン塩酸塩、
[12]1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール、
[13]1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール、
[14]1-[2-(1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ)エチル]ピペリジン、
[15]1-{2-[1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール、
[16]4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン塩酸塩、
[17]1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール塩酸塩、
[18]1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール、
[19]1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、
[20]1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール塩酸塩、
[21]2-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩、
[22]4-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}モルホリン塩酸塩、
[23]1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-[4-(ピロリジン-1-イル)ブトキシ]-1H-ピラゾール、
[24]1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}ピペリジン塩酸塩、
[25]1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-4-メチルピペラジン二塩酸塩、
[26]1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-1H-イミダゾール、
[27]4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルブタン-1-アミン、
[28]1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-4-フェニルピペリジン塩酸塩、
[29]1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-6,7-ジヒドロ-1H-インドール-4(5H)-オン、
[30]2-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
[31]4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン塩酸塩、
[32]2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン、
[33]1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール塩酸塩、
[34]1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール塩酸塩、
[35]1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、
[36]2-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩、
[37]4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、
[38]2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]N,N-ジエチルエタンアミン、
[39]1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール、
[40]1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、
[41]1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール、
[42]1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペラジン二塩酸塩、
[43]1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピロリジン-3-アミン、
[44]4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、
[45]2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン塩酸塩、
[46]1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール塩酸塩、
[47]1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール塩酸塩、
[48]1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、
[49]4-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}モルホリン塩酸塩、
[50](2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-2,6-ジメチルモルホリン塩酸塩、
[51]1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}ピペリジン塩酸塩、
[52]1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[4-(ピロリジン-1-イル)ブトキシ]-1H-ピラゾール塩酸塩、
[53]4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルブタン-1-アミンオキサラート、
[54]N-ベンジル-4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N-メチルブタン-1-アミンオキサラート、
[55]4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルブタン-1-アミンオキサラート、
[56]4-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}チオモルホリンオキサラート、
[57]1-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-(2-モルホリノエトキシ)-1H-ピラゾール-4-イル]エタノンオキサラート、
[58]1-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール-4-イル}エタノンオキサラート、
[59]1-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-[2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール-4-イル}エタノンオキサラート、
[60]1-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}エタノンオキサラート、
[61]4-{2-[5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、
[62]N,N-ジエチル-2-[5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エタンアミン、
[63]1-{2-[5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン塩酸塩、
[64]5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール塩酸塩、
それらの塩、別の代わりの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグから選択される。
・同一の薬物製剤の一部である組み合わせとしては、2つの活性化合物は、常に同時に投与される。
・2単位の組み合わせとしては、活性物質の1つを有するそれぞれが、同時の、連続の、または別個の投与の可能性を生じさせる。
・一般式(I)のシグマリガンドが、最初の5日間に1日当たり100mg~600mgという一日量で投与され、
・化学療法薬が、サイクルの1日目に≧60mg/m2という一日量で投与される。
・一般式(I)のシグマリガンドが、最初の5日間に1日当たり200mg~400mgという一日量で投与され、
・化学療法薬が、サイクルの1日目に≧80mg/m2という一日量で投与される。
・一般式(I)のシグマリガンドが、最初の5日間に1日当たり一日量400mgとして投与され、
・化学療法薬が、サイクルの1日目に一日量85mg/m2として投与される。
<材料および方法>
<細胞株培養>
ヒト乳腺がんMCF7ヨーロッパ細胞株、ヒト肺がんA549細胞株、およびB16-F10マウスメラノーマ細胞株を、University of Granada Scientific Instrumentation Centre(スペイン)およびAmerican Type Culture Collection(ATCC)より得た。前記細胞を、37℃の温度で、加湿した5%CO2インキュベータにおいて、10%加熱非働化ウシ胎児血清(FBS)(Lonza、アメリカ合衆国メリーランド州ウォーカーズビル)および、ペニシリン(10,000U/mL)とストレプトマイシン(10mg/mL)の1%の抗生物質混合物を追加したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(Sigma、アメリカ合衆国ミズーリ州セントルイス)において培養した。培養細胞を、トリプシン-エチレンジアミン四酢酸(EDTA)溶液(0.25%)を用いて引き離し、24ウェルプレートに、細胞株に応じて、ウェルごとに6-15×103細胞の密度で播種した。
培養条件下での24時間のインキュベーション後、前記細胞をパクリタキセル(0.1-50nM)または実施例1(5-100μM)の何れかで処置した。パクリタキセルと前記シグマ-1受容体アンタゴニストを組み合わせる場合、25-35%の細胞傷害性をもたらすある濃度のパクリタキセル(細胞株により7.5-10nM)と、10μMの各シグマ-1受容体アンタゴニスト(実施例1、BD-1063またはハロペリドール)を組み合せた。生存度のパーセンテージを、対照として何れの処置もない細胞を利用することにより計算した。
パクリタキセルは、全細胞株において濃度依存性の細胞傷害性をもたらし、MCF7ヨーロッパ細胞、A-549細胞、およびB16-F10細胞それぞれに対し、IC50値は8.5、3、および15nMだった(図1A、1B、および1C)。実施例1も全細胞株において濃度依存性の細胞傷害性をもたらし、MCF7ヨーロッパ細胞、A-549細胞、およびB16-F10細胞それぞれに対し、IC50値は83、100、および27μMだった(図2)。
B16-F10細胞培養物において、約35%の細胞傷害性をもたらす低濃度(10nM)のパクリタキセルと、低濃度(10μM)の実施例1、BD-1063、またはハロペリドールを組み合わせた場合、得られた細胞傷害性効果は、全ての場合において合計よりも高かった(図3)。
<実施例4:大腸がんを治療した患者における、オキサリプラチンとシグマ受容体アンタゴニストである実施例1の組み合わせ>
実施例3で得られた結果は、表1に見られるように、実施例1を用いて行った対応する臨床研究での関連するパラメーターの測定により裏付けられた。
・各化学療法サイクルの最初の5日間に、経口で毎日、実施例1を400mg/日、サイクルの前日に開始、最長で12サイクル(アーム1)、
・または、各化学療法サイクルの最初の5日間に、経口で毎日プラセボ、サイクルの前日に開始、最長で12サイクル(アーム2)。
・FOLFOX4:1日目にオキサリプラチンを85mg/m2でIV点滴、次にロイコボリンを200mg/m2で(または当量)IV点滴、次に5-FUを400mg/m2でIV急速投与、および1日目と2日目の22時間連続IV点滴時に600mg/m2/日;各2週間を12サイクル反復(6か月)
・mFOLFOX6:1日目に2時間以上、オキサリプラチン85mg/m2IV、プラス、1日目に2時間以上でロイコボリン400mg/m2IV、プラス、1日目に5-FU400mg/m2IV急速投与、次に、46時間の2日間連続IV点滴で、1200mg/m2/日;各2週間を12サイクル反復(6か月)。
・実施例1で治療した患者は、より高いオキサリプラチン用量を達成した。
・がんの進行または医師の判断により中断した患者は、実施例1を用いた治療ではより少なかった。
・実施例1を化学療法に加えた場合、12サイクルのオキサリプラチン療法を完了した患者は、14.6%多かった。
・実施例1で治療した患者は、化学療法により良く忍容した。
Claims (10)
- がん細胞増殖を減少させることにより、タキサン化学療法薬の抗増殖効果を増加させるための医薬組成物、
ここで、前記組成物は、化合物として、4-{2-[5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物、を含む、及び、
ここで、前記がん細胞は、乳がん、肺がん又はメラノーマから選択される。 - 請求項1に記載の医薬組成物、
ここで、前記化合物が4-{2-[5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン塩酸塩である。 - 請求項1または2に記載の医薬組成物、
ここで、前記タキサンは、パクリタキセルである。 - 請求項1から3の何れか一項に記載の医薬組成物、
ここで、前記医薬組成物中の前記化合物を、1日当たり、100 mgから600 mgの一日量で投与する。 - 請求項4に記載の医薬組成物、
ここで、前記医薬組成物中の前記化合物を、1日当たり、200 mgから400 mgの一日量で投与する。 - 請求項1から5の何れか一項に記載の医薬組成物、
ここで、前記タキサンが、前記化合物として、同じ組成物の一部を形成する。 - 請求項1から5の何れか一項に記載の医薬組成物、
ここで、前記タキサンは、前記化合物とは別個の組成物として、同時に又は異なる時間に投与するために、提供される。 - 請求項1~4の何れか一項に記載の医薬組成物、ここで:
・前記医薬組成物中の4-{2-[5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、またはその薬学的に許容可能な塩を、1日当たり、100 mgから600 mgの一日量で、最初の5日間投与する、及び、
・前記タキサンを、投与サイクルの1日目に、少なくとも≧60 mg/m2の一日量で投与する。 - 請求項1から5の何れか一項に記載の医薬組成物、ここで:
・前記医薬組成物中の4-{2-[5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、またはその薬学的に許容可能な塩を、1日当たり、200 mgから400 mgの一日量で、最初の5日間投与する、及び
・前記タキサンを、投与サイクルの1日目に、≧80 mg/m2の一日量で投与する。 - 請求項1から5の何れか一項に記載の医薬組成物、ここで:
・前記医薬組成物中の4-{2-[5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、またはその薬学的に許容可能な塩を、1日当たり、400 mgの一日量で、最初の5日間投与する、及び
・前記タキサンを、投与サイクルの1日目に、85 mg/m2の一日量で投与する。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP16382258 | 2016-06-06 | ||
EP16382258.8 | 2016-06-06 | ||
PCT/EP2017/063614 WO2017211763A1 (en) | 2016-06-06 | 2017-06-05 | Use of sigma receptor ligands in cancer |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019517572A JP2019517572A (ja) | 2019-06-24 |
JP2019517572A5 JP2019517572A5 (ja) | 2020-07-16 |
JP7094231B2 true JP7094231B2 (ja) | 2022-07-01 |
Family
ID=56134287
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018564983A Active JP7094231B2 (ja) | 2016-06-06 | 2017-06-05 | がんにおけるシグマ受容体リガンドの使用 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20190142840A1 (ja) |
EP (1) | EP3463339B1 (ja) |
JP (1) | JP7094231B2 (ja) |
CN (1) | CN109310672B (ja) |
AR (1) | AR108682A1 (ja) |
TW (1) | TW201808300A (ja) |
WO (1) | WO2017211763A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020113094A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008510767A (ja) | 2004-08-27 | 2008-04-10 | ラボラトリオス デル ドクトール エステベ エセ.ア. | シグマ受容体阻害剤 |
WO2010128309A1 (en) | 2009-05-08 | 2010-11-11 | Modern Biosciences, Plc. | Combination therapy comprising a taxane and a sigma receptor ligand sauch as rimcazole |
JP2013501754A (ja) | 2009-08-14 | 2013-01-17 | ラボラトリオス・デル・ドクター・エステベ・ソシエテ・アノニム | 化学療法によって誘発された疼痛を予防しまたは治療するためのσリガンド |
JP2013529206A (ja) | 2010-05-21 | 2013-07-18 | ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ | 化学療法または放射線療法によって誘発される嘔吐を予防および/または治療するためのシグマリガンド |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112012012456A2 (pt) | 2009-11-25 | 2020-08-11 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | sal de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1h-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina,processo para a preparação do sal de cloridrato, composição farmacêutica e sal de cloridrato |
AR080133A1 (es) | 2010-02-04 | 2012-03-14 | Esteve Labor Dr | Clorhidrato de 4-(-2-((5-metil-1-(2-naftalenil)-1h-pirazol-3-il)oxi)etil)morfolina y formas cristalinas del mismo |
-
2017
- 2017-06-05 US US16/306,946 patent/US20190142840A1/en not_active Abandoned
- 2017-06-05 EP EP17726968.5A patent/EP3463339B1/en active Active
- 2017-06-05 TW TW106118544A patent/TW201808300A/zh unknown
- 2017-06-05 WO PCT/EP2017/063614 patent/WO2017211763A1/en unknown
- 2017-06-05 CN CN201780034885.9A patent/CN109310672B/zh active Active
- 2017-06-05 JP JP2018564983A patent/JP7094231B2/ja active Active
- 2017-06-05 AR ARP170101529A patent/AR108682A1/es unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008510767A (ja) | 2004-08-27 | 2008-04-10 | ラボラトリオス デル ドクトール エステベ エセ.ア. | シグマ受容体阻害剤 |
WO2010128309A1 (en) | 2009-05-08 | 2010-11-11 | Modern Biosciences, Plc. | Combination therapy comprising a taxane and a sigma receptor ligand sauch as rimcazole |
JP2013501754A (ja) | 2009-08-14 | 2013-01-17 | ラボラトリオス・デル・ドクター・エステベ・ソシエテ・アノニム | 化学療法によって誘発された疼痛を予防しまたは治療するためのσリガンド |
JP2013529206A (ja) | 2010-05-21 | 2013-07-18 | ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ | 化学療法または放射線療法によって誘発される嘔吐を予防および/または治療するためのシグマリガンド |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
Biochemical and Biophysical Research Communications,2015年,Vol.456,No.2,p.683-688 |
Biochimica et Biophysica Acta,2015年,Vol.1848,No.10,p.2703-2714 |
Breast Cancer Research and Treatment,2004年,Vol.87,No.3,p.205-214 |
European Journal of Medicinal Chemistry,2014年,Vol.83,p.526-533 |
European Journal of Pharmacology,2011年,Vol.670,No.1,p.74-84 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2017211763A1 (en) | 2017-12-14 |
TW201808300A (zh) | 2018-03-16 |
EP3463339A1 (en) | 2019-04-10 |
EP3463339C0 (en) | 2023-12-06 |
JP2019517572A (ja) | 2019-06-24 |
AR108682A1 (es) | 2018-09-12 |
EP3463339B1 (en) | 2023-12-06 |
CN109310672B (zh) | 2022-05-03 |
CN109310672A (zh) | 2019-02-05 |
US20190142840A1 (en) | 2019-05-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6158180B2 (ja) | 乳がんの処置 | |
DK2694072T3 (en) | COMBINATION OF ACT-INHIBITOR RELATIONSHIP AND ABIRATERON FOR USE IN THERAPEUTIC TREATMENTS | |
JP6066421B2 (ja) | 癌の治療のための低酸素活性化プロドラッグおよび血管新生阻害剤の投与方法 | |
EP2817307A1 (en) | Oxazolidin- 2 -one compounds and uses thereof as pi3ks inhibitors | |
TW202019409A (zh) | Bcl-2抑制劑與利妥昔單抗和/或苯達莫司汀或bcl-2抑制劑與chop聯合用藥的協同抗腫瘤作用 | |
KR20170125951A (ko) | 화학요법에 의해 유도되는 통증의 예방 또는 치료를 위한 시그마 리간드 | |
TW201529071A (zh) | 癌症治療組合療法 | |
JP7094231B2 (ja) | がんにおけるシグマ受容体リガンドの使用 | |
WO2014198645A1 (en) | Combinations for the treatment of cancer comprising a mps-1 kinase inhibitor and a mitotic inhibitor | |
TW201343169A (zh) | 使用奧諾拉(aurora)激酶抑制劑治療癌症的方法 | |
EP4338741A1 (en) | Pharmaceutical composition and use of multi-kinase inhibitor | |
WO2014038894A1 (ko) | 에틸(2-메틸-3{(E)-[(나프타[2,1-b]퓨란-2-일카보닐)하이드라조노]메틸}-1H-인돌-1-일)아세테이트, 이의 유사체를 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 조성물 | |
CN116583518A (zh) | 氘代2-芳杂环-3-氧-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺类抑制剂及其制备方法和应用 | |
WO2014002922A1 (ja) | 抗癌剤の併用による癌治療方法 | |
WO2020142745A1 (en) | Methods of treating graft versus host disease and neoplastic disease with amide compounds | |
AU2019363148A1 (en) | Urea derivatives for treating and/or preventing cancer | |
EP3140275B1 (en) | Combination of a bh4 antagonist and a mtor inhibitor for lung cancer therapy | |
JP2021501160A (ja) | 血液がんおよび固形がんの処置のためのカルシウム放出活性化カルシウムチャネルモジュレーター | |
JP7138975B2 (ja) | 新生物障害及び神経性障害の診断、治療及び予防のための組成物及び方法 | |
US20230000876A1 (en) | Treating cancers with a cyclin-dependent kinase inhibitor | |
WO2019230679A1 (ja) | 抗腫瘍剤及び腫瘍治療方法 | |
JP2015163592A (ja) | 抗癌剤の併用による癌治療方法 | |
JP2023544251A (ja) | 新規医薬化合物、その方法および使用 | |
JP2015163591A (ja) | 抗癌剤の併用による癌治療方法 | |
JP2014034535A (ja) | Hsp90阻害剤とvegfrチロシンキナーゼ且つpdgfチロシンキナーゼ阻害剤の組み合わせ |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200604 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200604 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210511 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210806 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211116 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220215 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220406 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220524 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220621 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7094231 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |