TW201808300A - σ受體配體在癌症中的用途 - Google Patents

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喬瑟 布拉多沙
薩巴斯 菲德拉瑟
約瑟 維拉赫那德茲
凱洛斯 布拉塔莎
喬第 布魯納艾
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Abstract

本發明涉及對σ受體具有藥理學活性，用於減少癌症細胞增殖並改善化療藥物功效的通式(I)的化合物。

Description

σ受體配體在癌症中的用途
本發明涉及σ受體配體的用途，更特別地涉及一些吡唑衍生物，並且涉及包括其的藥物組合物在治療癌症時提高化療試劑功效和/或減少癌症細胞增殖的用途。
癌症及其治療是全世界最大的健康問題之一。
儘管腫瘤的形成涉及許多其它過程，其也是目前癌症治療的目標，但是在絕大多數的情況下，不受控制的細胞增殖和細胞死亡受抑制一起為腫瘤發展提供了潛在基礎。
因為不受控制的增殖和細胞凋亡的抑制為所有腫瘤發展的關鍵所在，所以他們為所有癌症的治療干預提供了兩個選擇目標。
化療與手術的結合或者作為對手術的替代，為在絕大多數情況中用於控制或說明病人避免受到癌症襲擊所選擇的方法。
化療通常被定義為使用化學物質來治療癌症、腫瘤或 者惡性腫瘤形成，並且從本發明的意義上說，涉及使用稱為化療藥物的細胞毒性藥物或者抑制細胞生長藥物。總的來說，其為系統性的治療。癌症治療中的化療由有效化療藥物的個性化組合構成，經設計以減緩快速的癌症腫瘤生長，使腫瘤萎縮，殺死癌症細胞，並防止癌症擴散。化療藥物防止細胞以典型的、不可控的癌症細胞分裂方式進行複製。
化療誘發的周圍神經病變(CIPN)被定義為存在周圍神經功能紊亂的跡象或症狀，無論是體細胞的還是自主神經系統的，因為周圍或者自主神經系統的損壞是由化療試劑所導致的(Zhang；JBI Database Systematic Rev.Implement.Reports；2014；12；484-500)。CIPN為癌症治療中最為普遍的神經併發症，影響大約三分之一經歷化療的病人(Argyriou等；2012；Crit.Rev.Oncol.Hematol.；28(1)；51-77)。對於多種最為有效的藥物(例如紫杉烷、長春花生物鹼、順鉑、硼替佐米、薩利多胺和來那度胺(lenolidamide))，神經毒素是劑量限制性的，並且有時會迫使成功治療的終止(Polomano和Bennett,Pain Med.,2001,2(1),8-14；Park等，Curr.Med.Chem,2008,15(29),3081-94)。此外，隨著用於改善與化療相關的嗜中性白血球減少症的有效治療的出現，周圍神經病變是目前化療試劑主要的劑量限制性副作用之一(Quasthoff和Hartung；2002；J.Neurol.；249(1)；9-17)。這損害功能容量，危害生活品質，並可能導致化療的劑量減少或停 止，隨後功效的下降。因此，化療的耐受性可能會影響病人的生存。
在某些國家中，如美國，結腸直腸癌(CRC)在最常見的診斷癌症中位列第四，並且在腫瘤相關死亡中排第二。約25%的病人已經在診斷時具有轉移性疾病，並且近50%將發生轉移。在過去10年的時間裡，基於奧沙利鉑(作為第一優先順序)、長春新堿、紫杉醇(作為第二優先順序)、多西他賽(Doxitaxel)和順鉑，研究了多種不同的化療組合用於治療轉移性結直腸癌(m-CRC)。
之後，測試不同組合的療法對於改善化療功效(可實施性)，得到了不同的、甚至是有爭議性的結果。
除了已知的經典試劑，新藥例如奧沙利鉑(OXA)已經示出耐受周圍神經病變的重大風險(Argyriou等；2008；Cancer Treat.Rev.；34(4)；368-377；Velasco和Bruna；2010；Neurologia；25(2)；116-131；Argyriou等2012)。
在化療和/或放射治療中引入奧沙利鉑作為新輔助療法代表了一種進步，其中包括：
-用於基於FU(5-氟二氧嘧啶)和卡培他濱的術前CRT(放化療)為代表的LARC(局部晚期直腸癌)標準護理。
-與使用已建立的含有氟二氧嘧啶的方法進行輔助化療相比，在完成手術切除原發性腫瘤之後，在第三階段(Duke’s C)結腸癌病人的治療中，與5-氟二氧嘧啶/甲醯四氫葉酸(Leucovotin)(5-FU/LV)和卡培他濱聯合 使用(Pandor,A.等，2006,Health Technol.Assess.,10(41)；Hind,D.等，2008,Health Technol.Assess.,12(15))。
-其稱為三聯化療：5-氟二氧嘧啶/甲醯四氫葉酸(LV)、奧沙利鉑和伊立替康(Irinotecan)(FOLFOXIRI：FOLFOX與伊立替康聯合，或者FOLFIRINOX：FOLFIRI與奧沙利鉑聯合)與血管內皮細胞生長因數抑制劑貝伐單抗聯合(Loupakis,F.等，2016,Targ.Oncol.,11,293-308)。
但是在所有如上所述的研究中，還指出與非基於奧沙利鉑的方法相比，基於奧沙利鉑的方法(OX/FU,FOLFOX4,FLOX等)顯著地提高了3-4級急性毒性和/或副作用。
如上所述的，奧沙利鉑，第三代鉑類似物，在過去的十年間已經作為用於治療結直腸癌的第一線藥物聯合使用。除了結直腸癌，奧沙利鉑在一系列惡性腫瘤(卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤、乳癌、間皮瘤、非小細胞肺癌)方面都是具有活性的，並且已經針對胃癌進行了臨床開發(Culy等，2000,Drugs,60(4),895-924)。副作用通常包括血液毒性(嗜中性白血球減少症、血小板減少症)和胃腸毒性(反胃、嘔吐和腹瀉)。然而，其臨床應用通常由於劑量限制性周圍神經病變的出現而受到限制。奧沙利鉑誘導的神經疾病可能導致化療的劑量下降或者化療停止，導致功效降低。
化療技術具有一系列的副作用，也稱為不良反應，其 依賴於所使用的醫藥種類。最常見的醫藥影響主要在於身體細胞的快速分裂，例如血液細胞和口腔、胃部和腸部內膜細胞。與化療相關的毒性可以在給藥之後急性發生，在數小時或數天內，或者慢性地，數周至數年。
其中所描述的有：免疫抑制和骨髓抑制，中性粒細胞減少性小腸結腸炎，胃腸不適，貧血，疲勞，反胃和嘔吐，脫髮，繼發性腫瘤，不孕不育，畸形，周圍神經病變，認知損傷，腫瘤溶解綜合症和器官損傷。神經疾病的發生和嚴重程度取決於單劑量強度、治療持續時間、累積劑量、在其它神經疾病藥物之前或同時治療，以及共同存在的情況例如糖尿病和酗酒(Alberts等，Anticancer Drugs,1995,6(3),369-83；Postma等，Ann.Oncol.,1995,6(5),489-94；Forsyth等，J.Neurooncol.,1997,35(1),47-53；Quasthoff和Hartung,J.Neurol.,2002,249(1),9-17)。由化療藥物的神經毒性引起的非常特異性症狀的治療對於保持受折磨病人的生活品質是至關重要的(Mielke等，Eur.J.Cancer,2006,42(1),24-30；Park等，Curr.Med.Chem.,2008,15(29),3081-94；Argyriou等，Blood,2008,112(5),1593-9)。不幸的是，尚未發現對化療誘導的周圍神經病變的有效治療(Wolf等，Eur.J.Cancer,2008,44(11),1507-15)。
因此，仍存在對於改善用於治療癌症的化療的需求，特別地，存在用於預防和/或治療化療誘導的周圍神經病變(CIPN)的有效治療的需求，和/或存在對於針對癌症 的新的治療的需求，通過降低癌症細胞增殖或者通過減小相關副作用或者通過二者來提高化療藥物的功效。
在其他組織中，σ受體為在中樞神經系統(CNS)中表達的細胞表面和內質網受體。根據生物學研究和σ受體的功能，證據表明σ受體配體可能用於治療精神疾病和運動障礙，例如肌張力障礙和遲發性運動障礙，以及與亨廷頓舞蹈病或者杜列特氏綜合症有關的運動障礙，以及帕金森病(Walker,J.M.等，Pharmacological Reviews,1990,42,355)。已經報導，已知的σ受體配體林卡唑對治療精神疾病具有臨床作用(Hanner,M.等，Proc.Natl.Acad.Sci.,1996,93：8072-8077；Snyder,S.H.,Largent,B.L.,J.Neuropsychiatry,1989,1,7)。σ結合位點對某些鎮靜劑苯基嗎啡類的右旋異構體具有優先的親合力，例如(+)SKF 10047,(+)環唑辛，和(+)戊唑辛，並且還對用於某些發作性睡眠疾病的藥物具有優先的親合力，例如氟呱啶醇。
σ受體具有至少兩個亞型，其可以通過這些藥理學活性藥物的立體選擇性異構體加以區分。SKF 10047對σ-1位點具有毫微摩爾級的親合力，並且對σ-2位點具有微摩爾級的親合力。氟呱啶醇對於兩個亞型具有類似的親合力。內源性σ配體並不是已知的，儘管孕酮已被認為是其中之一。可能的σ位點介導的藥物作用包括谷氨酸鹽受體功能、神經傳遞素回應、神經保護、行為和認知的調節(Quirion,R.等，Trends Pharmacol.Sci.,1992,13：85-86)。σ受體在CNS、免疫和內分泌系統中的存在表明其 可用作這三個系統之間的連接。
σ受體在大多數的腫瘤中被過度表達。σ配體的體內研究可以提供關於σ受體生物學的重要資訊，並可以得到用於腫瘤檢測、腫瘤分級、治療策略評價和抗腫瘤藥物開發的PET成像應用。σ配體被潛在用作抗腫瘤藥物，無論是作為單獨試劑還是輔助化療(Van Waarde等；Biochim.Biophys.Acta；2015；1848；2703-2714)。
本發明人發現了特別是σ-1受體的選擇性抑制劑的吡唑衍生物的一個家族。該家族具有吡唑基團，其特徵在於3位元由直接結合至氮的烷基基團取代。這些化合物在WO 2006/021462中進行了描述。
在WO 2006/021462中公開的σ-1受體配體已經對化療誘導的疼痛控制顯示有效(EP 2,292,236)，並用於預防由化療誘導的嘔吐(EP 2,388,005)。然而，就本發明人所知，現有技術中並不存在如在本發明中公開的這些化合物的用途。
本發明的發明人意外地發現並證明根據通式(I)的特定σ受體配體的給藥對於降低癌症細胞增殖和/或提高化療試劑作為輔助治療而給藥時，化療試劑的功效是非常有效的。
本發明人已經發現這些特定σ受體配體的給藥對於預防和/或治療化療誘導的周圍神經病變(CIPN)是有效 的，特別是對慢性累積的CIPN充當神經保護的角色。
更加令人驚訝的是，本發明證明了這些σ受體配體作為輔助治療與化療藥物的共同給藥能夠使化療允許更高的化療劑量，更長時間的化療治療和更少的停藥，這提高了病人的生存率。
結果是，本發明證明了化療的藥物安全性和耐受性增強。
因此，在一個方面中，本發明涉及一種用於降低癌症細胞增殖的連接至σ受體的根據通式(I)的化合物或其製藥學上可接受的鹽、異構體、藥物前體或其溶劑化物：
其中，R1選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的非芳族雜環基、取代的或未取代的芳族雜環基、取代或未取代的雜環基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、 -CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9和鹵素構成的組；R2選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的芳族或者非芳族雜環基、取代或未取代的雜環基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9和鹵素構成的組；R3和R4分別選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的芳族或者非芳族雜環基、取代或未取代的雜環基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9和鹵素構成的組，或者它們一起形成任選取代的稠環體系；R5和R6分別選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的芳族或者非芳族雜環基、取代或未取代的雜環基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9和鹵素構成的組，或者它們與所連接的氮原子 一起形成取代的或未取代的芳族或非芳族雜環基基團；n選自1、2、3、4、5、6、7或8；t為1、2或3；R8和R9分別選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳族或者非芳族雜環基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基和鹵素。
在另一個方面中，本發明涉及一種連接至σ受體的根據通式(I)的化合物，用於提高化療藥物的功效的用途。
在另一個方面中，本發明涉及一種連接至σ受體的根據通式(I)的化合物，用於在化療中允許更高的化療劑量、更長的化療時間和更少的停藥的用途。
在另一個方面中，本發明涉及一種連接至σ受體的根據通式(I)的化合物，用於預防和/或治療化療誘導的周圍神經病變(CIPN)的用途。
在另一個方面中，本發明涉及包括至少一種如上所述的通式(I)化合物的藥物組合物用於減少癌症細胞增殖，其中所述組合物至少進一步包括製藥學上可接受的載體、佐藥和/或賦形劑。
在另一個方面中，本發明涉及包括至少一種如上所述通式(I)化合物的藥物組合物用於提高化療藥物的功效，其中所述組合物進一步包括至少一種製藥學上可接受 的載體、佐藥和/或賦形劑。
在另一個方面中，本發明涉及包括至少一種如上所述通式(I)化合物的藥物組合物用於預防和/或治療CIPN，其中所述組合物進一步包括至少一種製藥學上可接受的載體、佐藥和/或賦形劑。
本發明的另一個方面涉及至少一種如上所述通式(I)的化合物與至少一種化療藥物的組合，二者同時、單獨或者相繼給藥，用於降低癌症細胞增殖。
本發明的另一個方面涉及至少一種如上所述通式(I)的化合物與至少一種化療藥物的組合，二者同時、單獨或者相繼給藥，用於提高化療藥物的功效。
本發明的另一個方面涉及至少一種如上所述通式(I)的化合物與至少一種化療藥物的組合，二者同時、單獨或者相繼給藥，用於在化療時使用，允許更高的化療劑量和更長時間的化療治療，以及更少的停藥。
本發明的另一個方面涉及至少一種如上所述通式(I)的化合物與至少一種化療藥物的組合，二者同時、單獨或者相繼給藥，用於防止和/或治療CIPN。
本發明的另一個方面在於一種用於減少癌症細胞增殖的治療方法，包括給予需要這種治療的病人治療有效量的如上所述通式(I)的σ配體。
本發明的另一個方面在於一種用於提高化療藥物功效的方法，包括給予需要這種治療的病人治療有效量的如上所述通式(I)的σ配體。
本發明的另一個方面在於一種能夠進行化療的方法，包括給予需要這種治療的病人治療有效量的如上所述通式(I)的σ配體，允許更高的化療劑量和更長時間的化療治療，以及更少的停藥。
本發明的另一個方面在於治療患有CIPN病人的方法，包括給予需要這種治療的病人治療有效量的如上所述通式(I)的σ配體。
本發明的另一個方面在於減少癌症細胞增殖的方法，包括給予需要這種治療的病人治療有效量的如上所述的組合物。
本發明的另一個方面在於提高化療藥物功效的方法，包括給予需要這種治療的病人治療有效量的如上所述的組合物。
本發明的另一個方面在於能夠進行化療的方法，包括給予需要這種治療的病人治療有效量的如上所述的組合物，允許更高的化療劑量和更長時間的化療治療，以及更少的停藥。
本發明的另一個方面在於治療患有CIPN病人的方法，包括給予需要這種治療的病人治療有效量的如上所述的組合物。
如上所述的優選和實施方式可以組合以給出其它優選的化合物或用途。
這些方面及其優選的實施方式進一步還在下文詳細的描述中以及權利要求中進行定義。
發明詳述
在一個方面中，本發明涉及連接至σ受體的根據通式(I)的化合物，用於通過減少癌症細胞增殖而在癌症治療中使用。
通式(I)的化合物對σ受體具有高親和性，並且它們特別地為σ-1受體亞型的選擇性抑制劑。
本發明的化合物可以替代競爭性結合測試中的配體，優選在WO2006/021462中示例性描述的競爭性輻射配體結合測試，例如σ-1受體的結合測試如(DeHaven-Hudkins等，Eur J Pharmacol,1992,227,371)所述進行或者σ-2受體的結合測試如(Radesca等，J Med Chem,1991,34,3058)所述進行。優選地，本發明的化合物的結合，相對於結合至σ-1受體亞型，通過與3[H]-(+)-戊唑辛的結合競爭來測量，例如在現有技術(例如DeHaven-Hudkins等，1992)所描述的輻射配體測試中。優選地，當在10-7M濃度下進行測試的時候，在如上所定義的3[H]-(+)-戊唑辛輻射配體測試中，本發明的化合物至少25%結合至σ-1受體，更優選為至少45%，甚至更優選為至少65%，還更優選為至少75%，最優選為至少85%。
本發明的化合物選擇性地結合至σ受體，並通常對其目標顯示出毫微摩爾級的親和性，當在其它一組非特定靶向中以1微摩爾進行測試時，或者當對於非特定靶向親和性或功能活性小一百倍時，同時顯示出小於50%的抑制百 分比。
由此，本發明的第一方面涉及用於降低癌症細胞增殖的根據通式(I)的化合物或其製藥學上可接受的鹽、異構體、藥物前體或其溶劑化物：
其中，R1選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的非芳族雜環基、取代的或未取代的芳族雜環基、取代或未取代的雜環基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9和鹵素構成的組；R2選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的芳族或者非芳族雜環基、取代或未取代的雜環基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、 -S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9和鹵素構成的組；R3和R4分別選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的芳族或者非芳族雜環基、取代或未取代的雜環基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9和鹵素構成的組，或者它們一起形成任選取代的稠環體系；R5和R6分別選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的芳族或者非芳族雜環基、取代或未取代的雜環基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9和鹵素構成的組，或者它們與所連接的氮原子一起形成取代的或未取代的芳族或非芳族雜環基基團；n選自1、2、3、4、5、6、7或8；t為1、2或3；R8和R9分別選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳族或者非芳族雜環基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基和鹵 素。
在如上所述用途的優選實施方式中，化合物的特徵在於：R1選自H、-COR8、或者取代或未取代的烷基，優選選自H、甲基或乙醯基。
在如上所述用途的優選實施方式中，化合物的特徵在於：R1為氫。
在如上所述用途的優選實施方式中，化合物的特徵在於：R2為氫或烷基，優選甲基或H。
在如上所述用途的化合物的特別優選的實施方式中，其特徵在於：R3和R4與苯基一起形成任選取代的稠環體系。更優選地，所述稠環體系選自取代或未取代的稠合芳基，以及取代或未取代的芳族或者部分芳族稠合的雜環基。所述稠環體系優選包含兩個環和/或9至約18個環原子，更優選9或10個環原子。甚至更優選的是，稠環體系為萘基，特別是2-萘基環體系，取代或未取代的。
在如上所述用途的特別優選的實施方式中，化合物的特徵在於：n選自2、3、4，更優選的n為2。
在如上所述用途的特別優選的實施方式中，化合物的特徵在於：R5和R6一起形成嗎啉-4-基。
在本發明優選的變形中，通式(I)的σ配體選自：[1]4-{2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H吡唑-3-基氧基)乙基}嗎啉，[2]2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺鹽酸鹽， [3]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑鹽酸鹽，[4]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑鹽酸鹽，[5]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}呱啶，[6]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑，[7]3-{1-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基]呱啶-4-基}-3H-咪唑[4,5-b]吡啶，[8]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-4-甲基呱嗪，[9]乙基4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}呱嗪羧酸鹽，[10]1-(4-(2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基)呱嗪-1-基)乙酮，[11]4-{2-[1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉鹽酸鹽，[12]1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，[13]1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，[14]1-[2-(1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]呱啶， [15]1-{2-[1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑，[16]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉鹽酸鹽，[17]1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑鹽酸鹽，[18]1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，[19]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}呱啶，[20]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑鹽酸鹽，[21]2-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽，[22]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}嗎啉鹽酸鹽，[23]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑，[24]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}呱啶鹽酸鹽，[25]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-甲基呱嗪二鹽酸鹽，[26]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1H-咪唑， [27]4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基丁-1-胺，[28]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-苯基呱啶鹽酸鹽，[29]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-6,7-二氫-1H-吲哚-4(5H)-酮，[30]2-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1,2,3,4-四氫異喹啉，[31]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉鹽酸鹽，[32]2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙胺，[33]1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑鹽酸鹽，[34]1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑鹽酸鹽，[35]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}呱啶，[36]2-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽，[37]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉，[38]2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]N,N-二乙基乙胺， [39]1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，[40]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}呱啶，[41]1-(3,4-二氯苯基)-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，[42]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}呱嗪二鹽酸鹽，[43]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吡咯烷-3-胺，[44]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉，[45]2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙胺鹽酸鹽，[46]1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑鹽酸鹽，[47]1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑鹽酸鹽，[48]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}呱啶，[49]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}嗎啉鹽酸鹽，[50](2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-2,6-二甲基嗎啉鹽酸鹽， [51]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}呱啶鹽酸鹽，[52]1-(3,4-二氯苯基)-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑鹽酸鹽，[53]4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基丁-1-胺草酸鹽，[54]N-苯甲基-4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-甲基丁-1-胺草酸鹽，[55]4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基丁-1-胺草酸鹽，[56]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}硫代嗎啉草酸鹽，[57]1-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-(2-嗎啉基乙氧基)-1H-吡唑-4-基]乙酮草酸鹽，[58]1-{1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮草酸鹽，[59]1-{1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(呱啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮草酸鹽，[60]1-{1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}乙酮草酸鹽，[61]4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉，[62]N,N-二乙基-2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙胺， [63]1-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}呱啶鹽酸鹽，[64]5-甲基-1-(萘-2-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑鹽酸鹽，它們的鹽、不同替代的製藥學上可接受的鹽、溶劑化物或藥物前體。
在如上所述用途的更佳優選的實施方式中，所述化合物為4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉或其製藥學上可接受的鹽、溶劑化物或藥物前體。
在如上所述用途的另一個更佳優選的實施方式中，所述化合物為4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉鹽酸鹽，或溶劑化物或藥物前體。
“烷基”指由碳和氫原子構成的直鏈或支鏈烴自由基，不存在飽和度，具有1至8個碳原子，其通過單鍵連接至分子的其餘部分，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。烷基自由基可以任選地由一個或多個取代基取代，例如芳基、鹵原子、羥基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、醯基、烷氧基羰基、氨基、硝基、巰基、烷硫基等。如果由芳基取代，那麼其相應於“烷基芳基或者芳烷基”自由基，例如苯甲基和苯乙基。
“烯基”指具有至少兩個碳原子並且具有一個或多個不飽和鍵的烷基自由基。
“環烷基”指穩定的3至10元單環或雙環自由基，其為飽和的或者部分飽和的，並且僅由碳和氫原子構成， 例如環己基或者金剛烷基。環烷基自由基可以任選地由一個或多個取代基取代，例如烷基、鹵原子、羥基、氨基、氰基、硝基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基等。
“芳基”指單環或多環自由基，包括包含單獨和/或稠合芳基基團的多環自由基。典型的芳基包含1至3個單獨的或者稠合的環，以及6至約18個碳環原子，例如苯基、萘基、茚基、菲基(fenanthryl)或者蒽基自由基。芳基自由基可以任選地由一個或多個取代基取代，例如羥基、巰基、鹵原子、烷基、苯基、烷氧基、鹵代烷基、硝基、氰基、二烷基氨基、氨基烷基、醯基、烷氧基羰基等。
“雜環基”指穩定的3至15元環自由基，其由碳原子和1至5個選自由氮、氧和硫構成的組的雜原子構成，優選具有一個或多個雜原子的4至8元環，更優選為具有一個或多個雜原子的5或6元環。其可以是芳族的或者非芳族的。對於本發明的目的來說，雜環可以是單環、雙環或者三環體系，其可以包括稠環體系；並且雜環自由基中的氮、碳或硫原子可以任選地被氧化；氮原子可以任選地被季銨化；並且雜環自由基可以部分或者全部為飽和的或者芳族的。所述雜環的例子包括但不限於：吖庚因類、苯並咪唑、苯並噻唑、呋喃、異噻唑、咪唑、吲哚、呱啶、呱嗪、嘌呤、喹啉、噻二唑、四氫呋喃、香豆素、嗎啉、吡咯、吡唑、惡唑、異惡唑、三唑、咪唑等。
“烷氧基”指通式為-ORa的自由基，其中Ra為如上 定義的烷基自由基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
“氨基”指通式為-NH2、-NHRa或-NRaRb的自由基，任選地被季銨化，其中Ra和Rb為如上定義的烷基自由基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
“鹵素”或“鹵原子”指溴、氯、碘或氟。
“稠環體系”指包含稠環的多元環體系。典型地，稠環體系包含2或3個環和/或多達18個環原子。如上所定義的，環烷基自由基、芳基自由基和雜環基自由基可以形成稠環體系。由此，稠環體系可以是芳族的、部分芳族的或者非芳族的，並且可以包含雜原子。螺環體系根據其定義為非稠合的多元環，但是本發明稠合的多元環體系可以是它們本身具有通過該體系的單環原子連接至其的螺環。稠環體系的例子包括但不限於金剛烷基、萘基(例如2-萘基)、茚基、菲基(fenanthryl)、蒽基、花基、苯並咪唑、苯並噻唑等。
除非在本說明書中另有所指，如果需要，所有的基團均可任選地被取代。在本發明的化合物中涉及的取代基團指由一個或多個合適的基團在一個或多個可用的位置所取代的特定部分，例如鹵素，像氟、氯、溴和碘；氰基；羥基；硝基；疊氮基；低級鏈烷醇基，例如C1-6低級鏈烷醇基，例如醯基等；甲醯胺基；烷基，包括具有1至約12個碳原子或者1至約6個碳原子並且更優選1-3個碳原子的基團；烯基和炔基，具有一個或多個不飽和鍵以及2至約12個碳原子或者2至約6個碳原子；烷氧基，具有一 個或多個氧鍵以及1至約12個碳原子或者1至約6個碳原子；芳氧基，例如苯氧基；烷硫基，包括具有一個或多個硫醚鍵以及1至約12個碳原子或者1至約6個碳原子的部分；烷基亞磺醯基，包括具有一個或多個亞磺醯鍵以及1至約12個碳原子或者1至約6個碳原子的部分；烷基磺醯基，包括具有一個或多個磺醯鍵以及1至約12個碳原子或者1至約6個碳原子的部分；氨基烷基，例如具有一個或多個氮原子以及1至約12個碳原子或者1至約6個碳原子的基團；碳環芳基，具有6個或更多個碳原子，特別是苯基或萘基和芳烷基，例如苄基。除非另有所指，任選的取代基可以在基團的每個可取代位置具有取代基，並且每個取代均是相互獨立的。
除非另有所指，本發明的化合物還意圖包括不同之處僅在於存在一個或多個富含同位素原子的化合物。例如，本發明包括具有該結構的化合物，除了氘或氚替代氫，或者富含13C或14C的碳原子替代碳或者富含15N的氮原子。
術語“製藥學上可接受的鹽、溶劑化物、藥物前體”指任意製藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、或者任意其它化合物，只要給藥到接受者能夠(直接地或者間接地)提供如在本文中所描述的化合物。然而，將會理解的是，非製藥學上可接受的鹽也落入本發明的範圍內，因為它們可用於製備製藥學上可接受的鹽。鹽、藥物前體和衍生物的製備可以通過現有技術已知的方法來實施。
例如，在本文中所提供化合物的製藥學上可接受的鹽通過常規化學方法由包含鹼性或酸性部分的母體化合物合成。通常來說，這樣的鹽例如通過使這些化合物的游離酸或堿形式與恰當的堿或酸的化學計量用量在水或有機溶劑或二者混合物中進行反應來製備。通常地，非水性介質，例如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈為優選的。酸加成鹽的例子包括無機酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽，和有機酸加成鹽，例如醋酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。堿加成鹽的例子包括無機鹽，例如鈉、鉀、鈣、銨、鎂、鋁和鋰鹽，以及有機堿鹽，例如乙二胺、乙醇胺、N,N-二亞烷基乙醇胺、三乙醇胺、葡糖胺和鹼性氨基酸鹽。
特別優選的衍生物或藥物前體為提高本發明化合物生物利用度的那些，當該化合物被給予病人的時候(例如通過允許口服給藥化合物以更容易地吸收至血液中)，或者相對于母體，增強母體化合物至生物隔膜(例如腦或淋巴系統)的遞送。
通式(I)化合物的藥物前體的任意化合物均處於本發明範圍內。術語“藥物前體”以最廣的含義來使用，並包括在體內轉化成本發明化合物的那些衍生物。這樣的衍生物對於本領域技術人員來說是容易理解的，取決於在分子中存在的功能基團，本發明化合物包括但不限於以下衍 生物：酯、氨基酸酯、磷酸酯、金屬鹽磺酸酯、氨基甲酸酯和氨基化合物。製備給定活性化合物的藥物前體的已知方法的實施例為本領域技術人員已知的，並且例如參見Krogsgaard-Larsen等“Textbook of Drug design and Discovery”Taylor & Francis(2002年4月)。
本發明的化合物可以是結晶形式，或是游離化合物或者是溶劑化物，並且本發明的範圍旨在包括這兩種形式。溶劑化方法為現有技術已知的。合適的溶劑化物為製藥學上可接受的溶劑化物。在特別的實施方式中，溶劑化物為水合物。
通式(I)的化合物或其鹽或溶劑化物優選為製藥學可接受的，或者基本上為純的化合物。其中，製藥學可接受的形式是指具有製藥學可接受純度的水準，不包括常規的製藥學添加劑，例如稀釋劑和載體，且不包括在正常劑量水準被認為是毒性的材料。藥物的純度水準優選高於50%，更優選高於70%，最優選高於90%。在優選的實施方式中，通式(I)的化合物或其鹽、溶劑化物或藥物前體純度高於95%。
由如上所述的通式(I)所表示的本發明化合物可以包括取決於手性中心存在的對映體，或者取決於多重鍵(例如Z，E)的存在的異構體。單獨的異構體、對映體或者非對映異構體及其混合物均落入本發明範圍內。
通式(I)的化合物及其鹽或者溶劑化物可以根據在先申請WO2006/021462中所公開的來製備。
根據需要，所獲得的反應產物可以通過常規方法來提純，例如結晶和層析法。如上所述的用於製備本發明化合物的方法生成立體異構體的混合物，這些異構體可以通過常規技術來分離，例如製備色譜法。如果存在手性中心，那麼化合物就可以外消旋的形式來製備，或者單獨的對映體可以通過對映異構體合成或者拆分來製備。
一種優選的製藥學上可接受的形式為結晶形式，包括藥物組合物中的結晶形式。在鹽和溶劑化物的情況中，其它的離子和溶劑部分必須也是非毒性的。本發明的化合物可以存在不同的多晶態形式，其旨在使本發明包括所有這樣的形式。
通式(I)的某些化合物優選的鹽公開於在先申請WO 2011/064315中。
通式(I)的某些化合物優選的多晶態形式公開於在先申請WO 2011/095579中。
如在本文中所使用的，術語“化療”或者“化療藥物”在廣義上涉及用於治療癌症、腫瘤或惡性腫瘤的化學藥物的使用。
“植物生物鹼”(和萜類化合物)為衍生自植物的生物鹼，其通過阻止微管作用來阻礙細胞分裂。因為微管對於細胞分裂來說為至關重要的，所以它們的抑制還阻止了細胞有絲分裂。植物生物鹼的主要例子為長春花生物鹼和紫杉烷。
“長春花生物鹼”結合至微管蛋白上的特定位點，抑 制微管蛋白至微管的組裝(細胞週期的M階段)。它們源自馬達加斯加長春花(Madagascar periwinkle)，長春花(Catharanthus roseus)(以前稱為長春花(Vinca rosea))。優選的長春花生物鹼包括長春新堿、長春花堿、長春瑞濱和長春地辛。
“紫杉烷”源自太平洋紫杉樹、短葉紅豆杉(Taxus brevifolia)。紫杉烷增強微管的穩定性，防止細胞分裂後期染色體的分離。本發明中優選的紫杉烷包括紫杉醇和多西他賽。
在本發明優選的實施方式中，化療藥物選自紫杉烷，長春花生物鹼，源自鉑、植物生物鹼，硼替佐米，薩利多安(thalidomide)及其衍生物或萜烯(萜類化合物)的藥物。優選地，化療藥物選自紫杉醇、奧沙利鉑、順鉑、卡鉑、長春新堿、硼替佐米、薩利多安或來那度胺。
在本發明優選的實施方式中，化療藥物為紫杉烷，特別是紫杉醇。紫杉醇(Taxol®)為最有效的和常用的用於治療實體瘤的抗腫瘤藥物之一。其具有兩個嚴重的副作用，骨髓抑制和周圍神經毒性。在絕大多數的病人中，粒細胞集落刺激因數有效地阻礙了嗜中性白血球減少症。然而，對於防止或最小化神經損傷來說，不存在可接受的治療，使得神經毒性具有顯著的劑量限制性副作用(Rowinsky等，Semin.Oncol.,1993a 29 4 Suppl.3,1-15；Rowinsky等，J.Clin.Oncol.,1993b,11(10),2010-20；Wasserheit等，J.Clin.Oncol.,1996,14(7),1993-9； Gordon等，J.Clin.Oncol.,1997,15(5),1965-73；Mielke等，Eur.J.Cancer,2006,42(1),24-30)。
在本發明另一種更優選的實施方式中，化療藥物為包含鉑的藥物，特別是奧沙利鉑和順鉑。這些基於鉑的化療為用於治療實體瘤的主力，特別是結直腸癌，以及卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌和肺癌，但是它們的臨床應用由於劑量限制性神經毒性而被嚴重地縮減。
結直腸癌為在西方世界中與癌症相關的首要致死原因之一。
如上所述的，基於奧沙利鉑的方法已經成為用於局部晚期結直腸癌的標準治療。奧沙利鉑(OXA)，第三代鉑類似物，對於治療結直腸癌是非常有效的(Andre等；2004,Andre等；2009)。然而，其臨床應用通常受到發生劑量限制性的周圍神經病變的妨礙(Cersosimo；2005)。
在結直腸癌中通常使用的化療方案包括在非轉移性癌中使用5-氟尿嘧啶(5FU)、甲醯四氫葉酸(LV)和奧沙利鉑(FOLFOX)的組合，或卡培他濱、甲醯四氫葉酸和奧沙利鉑(XELOX)的組合。在轉移性疾病中，使用5FU/LV和奧沙利鉑或者伊立替康的化療方案為在第一線和第二線治療中進行化療的標準。然而，這些細胞毒性組合的效用是有限的，並且結果被混淆。新批准的生物治療涉及針對表皮生長因數受體(EGFR)、西妥昔單抗和帕尼單抗的抗體，用於具有RAS野生型腫瘤的病人群體， VEGF結合抗體或其他VEGF誘捕治療，包括貝伐單抗和阿柏西普，以及瑞格拉菲尼，多酪氨酸激酶抑制劑。
但是在所有如上所述的研究中，還示出與非基於奧沙利鉑的方法相比，基於奧沙利鉑的方法(OX/FU,FOLFOX4,FLOX等)顯著地提高了3-4級急性毒性和/或副作用。
特別地，奧沙利鉑導致兩種形式的神經毒性：急性的和慢性的。大於90%的病人產生急性形式，並且在注入或者完成數小時內開始，通常為自限性的，並且會由於暴露至低溫而惡化。慢性神經病變是逐步累積的，並且最常見於已經接受總劑量540mg/m2的病人中。儘管其為感覺神經疾病，但是強度可以增加至影響身體功能的程度，例如握持物體和書寫(Cersosimo RJ.,Ann.Pharmacother.,2005,39(1),128-135)。
在輔助設定中常規的化療方案稱為FOLFOX 4，其包括：注入甲醯四氫葉酸(200mg/m2)2小時，之後為5-氟尿嘧啶丸(400mg/m2)，以及每兩周連續兩天22小時注入(600mg/m2/day)，在第一天85mg/m2奧沙利鉑注入2小時(Andre等；2004)。在轉移性癌症病人中，通常給予改進的FOLFOX 6計畫，包括：注入甲醯四氫葉酸(400mg/m2)2小時，之後5-氟尿嘧啶丸(400mg/m2)，每兩周46小時注入(2400mg/m2/day)，在第一天85mg/m2奧沙利鉑2小時注入(Maindrault-Goebel等；2000)。在兩種計畫中，除了地塞米松之外，通常使 用常規止吐預防。
已經對用於降低或減緩OXA誘導的神經疾病的數種試劑進行了評價，但結果相矛盾。因此，尚不存在用以減輕急性OXA誘導神經疾病的症狀的或者已建立的用於預防或者治療慢性OXA誘導神經疾病的醫療方法。總的來說，目前的資料不足以用來推薦任何用於治療OXA誘導神經疾病的神經保護試劑(Velasco和Bruna；2010)。
奧沙利鉑的其它副作用可能包括疲乏；反胃、嘔吐或腹瀉；嗜中性白血球減少症(一種白細胞數量下降)；耳毒性(聽力損失)；外滲(如果奧沙利鉑由注入靜脈滲出，那麼其可能會導致結締組織的嚴重損傷)；低血鉀(低血鉀，女性多見於男性)，持續打嗝和橫紋肌溶解。但是，與順鉑和卡鉑相比，奧沙利鉑具有較小的耳毒性和腎毒性。
化療誘導的周圍神經病變(CIPN)為最普遍的抗癌治療的神經併發症，影響大約三分之一經歷化療的病人(Argyriou等；2011)。
如在本文中所使用的，術語“治療(treat，treating，treatment)”包括根除、去除、反轉、減輕、改善或者控制CIPN和/或其它由化療導致的副作用。在某些實施方式中，術語“治療”涉及減少癌症細胞增殖。
如在本文中所使用的，術語“預防(prevention,preventing,preventive，prevent和prophylaxis)”指避免、最小化或者在疾病或病症發作之前難於發作或發展的 治療能力，在這種情況中CIPN和/或其它副作用為由化療誘導的。特別地，包括用作針對CIPN進行保護以及減緩發作的治療的用途。在某些實施方式中，術語“預防(prevention,preventing,preventive，prevent和prophylaxis)”涉及減少癌症細胞增殖。
因此，本發明的一個目的在於使用如上所定義的σ配體，作為減輕與化療相關副作用的試劑。
特別地，本發明的一個目的在於使用如上所定義的σ配體，作為用於預防和/或治療化療誘導的周圍神經病變(CIPN)的神經保護試劑。更優選地，本發明涉及4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑3-基氧基]乙基}嗎啉或其製藥學上可接受的鹽的用途，用以預防和/或治療化療誘導的周圍神經病變(CIPN)。甚至更優選地，本發明涉及4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑3-基氧基]乙基}嗎啉或其製藥學上可接受的鹽的用途，用於預防和/或治療作為使用奧沙利鉑的結果的化療誘導的周圍神經病變(CIPN)。
本發明的另一個實施方式為至少一種如上所述的通式(I)化合物與至少一種化療藥物的組合，二者同時、單獨或者相繼地給藥，用於減少癌症細胞增殖。
本發明的又一種實施方式為至少一種如上所述的通式(I)的化合物與至少一種化療藥物的組合，二者同時地、單獨地或者相繼地給藥，用於提高化療藥物功效。
本發明的又一種實施方式為至少一種如上所述的通式 (I)的化合物與至少一種化療藥物的組合，二者同時地、單獨地或者相繼地給藥，用於防止和/或治療CIPN。
如在本文中所使用的，術語“化療可實施性”指在廣義上允許更高的化療劑量，更長的化療時間，以及更少的停藥，其反過來提高病人生存率。
本發明的又一種實施方式為至少一種如上所述的通式(I)化合物與至少一種化療藥物的組合，二者同時地、單獨地或者相繼地給藥，用於在化療能夠實施，以允許更高的化療劑量、更長的化療時間以及更少的停藥，其反過來提高病人生存率。
用於如上所述用途的優選組合包括：4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉或其製藥學上可接受的鹽、溶劑化物或藥物前體與選自紫杉醇、奧沙利鉑、順鉑和長春新堿的化療藥物的組合。
用於如上所述用途的更優選組合包括：4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉或其製藥學上可接受的鹽、溶劑化物或藥物前體與紫杉醇的組合，4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉或其製藥學上可接受的鹽、溶劑化物或藥物前體與奧沙利鉑的組合以及4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉或其製藥學上可接受的鹽、溶劑化物或藥物前體與順鉑的組合。
用於如上所述用途的還更優選組合包括：4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉鹽酸鹽或其 溶劑化物或藥物前體與選自紫杉醇、奧沙利鉑、順鉑和長春新堿的化療藥物的組合。
用於如上所述用途的還更優選組合包括組合：4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉鹽酸鹽或其溶劑化物或藥物前體與紫杉醇的組合，4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉鹽酸鹽或其溶劑化物或藥物前體與奧沙利鉑的組合，以及4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉鹽酸鹽或其溶劑化物或藥物前體與順鉑的組合。
在其它優選的實施方式中，在如上所述的優選實施方式中上文通式(I)化合物中不同的基團和取代基以及化療藥物被組合。
本發明的組合可以與至少一種製藥學上可接受的載體、添加劑、佐藥或賦形劑配製以同時地、單獨地或著相繼地給藥。這意味著兩種活性化合物的組合可被給藥：
-作為相同藥物製劑一部分的組合，兩種活性化合物隨後總是被同時地給藥。
-作為兩個單元的組合，每個單元具有一種活性物質，具有同時地、相繼地或單獨地給藥的可能性。
在一個特別的實施方式中，通式(I)的σ配體與化療藥物獨立地給藥(即在兩個單元中)，但是同時地給藥。
在另一個特別的實施方式中，通式(I)的σ配體被首先給藥，隨後化療藥物被單獨地或者相繼地給藥。
在另一個特別的實施方式中，化療藥物被首先給藥，隨後通式(I)的σ配體如所定義的單獨地或者相繼地給藥。
本發明的另一個方面涉及用於減少癌症細胞增殖的方法，所述方法包括給予需要這種治療的病人治療有效量的如上所定義的通式(I)化合物或其藥物組合物。
本發明的另一個方面涉及用於減少癌症細胞增殖的方法，所述方法包括給予需要這種治療的病人治療有效量的如上所定義的組合或其藥物組合物。
本發明的另一個方面涉及用於預防和/或治療CIPN的方法，所述方法包括給予需要這種治療的病人治療有效量的如上所定義的通式(I)化合物或其藥物組合物。
本發明的另一個方面涉及用於預防和/或治療CIPN的方法，所述方法包括給予需要這種治療的病人以治療有效量的如上所定義的組合或其藥物組合物。
本發明的另一個方面涉及一種提高化療藥物功效的方法，所述方法包括給予需要這種治療的病人治療有效量的如上所定義的通式(I)化合物或其藥物組合物。
本發明的另一個方面涉及一種提高化療藥物功效的方法，所述方法包括給予需要這種治療的病人治療有效量的如上所定義的組合或其藥物組合物。
本發明的另一個方面涉及使化療可以進行的方法，所述方法包括給予需要這種治療的病人治療有效量的如上所定義的通式(I)化合物或其藥物組合物。
本發明的另一個方面涉及使化療可以進行的方法，所述方法包括給予需要這種治療的病人以治療有效量的如上所定義的組合或其藥物組合物。
在另一個方面中，本發明涉及如上所定義的通式(I)化合物在用於減少癌症細胞增殖的藥劑製備中的用途。
在另一個方面中，本發明涉及如上所定義的通式(I)化合物在用於提高化療藥物功效的藥劑製備中的用途。
在另一個方面中，本發明涉及如上所定義的通式(I)化合物在用於預防和/或治療CIPN的藥劑製備中的用途。
在另一個方面中，本發明涉及如上所定義的通式(I)化合物在用於通過允許更高的化療劑量、更長的化療治療時間和更少的停藥，其反過來提高病人生存率以使化療能夠進行的藥劑製備中的用途。
在另一個方面中，本發明涉及如上所定義的通式(I)化合物和至少一種如上所定義的化療藥物的組合在用於減少癌症細胞增殖的藥劑製備中的用途。
在另一個方面中，本發明涉及如上所定義的通式(I)化合物和至少一種如上所定義的化療藥物的組合在用於提高化療藥物功效的藥劑製備中的用途。
在另一個方面中，本發明涉及如上所定義的通式(I)化合物和至少一種如上所定義的化療藥物的組合在 製備用於使化療能夠進行的藥劑中的用途。
在另一個方面中，本發明涉及如上所定義的通式(I)化合物和至少一種如上所定義的化療藥物的組合在製備用於預防和/或治療CIPN的藥劑中的用途。
在本發明一種特別的實施方式中，通式(I)的化合物或者包括通式(I)化合物和至少一種化療藥物的組合被給予以預防和/或治療結腸直腸癌。
本發明進一步提供了藥物組合物，包括如上所定義的通式(I)化合物，或其製藥學上可接受的鹽、衍生物、藥物前體或立體異構體，以及製藥學上可接受的載體、佐藥或賦形劑，用於給藥至病人。
在另一個方面中，本發明由此涉及包括如上所述的通式(I)化合物的藥物組合物的用途，所述組合物進一步包括製藥學上可接受的載體、佐藥和/或賦形劑。
藥物組合物的實施例包括任何固體(片劑、丸劑、膠囊、顆粒等)或者液體(溶液、懸浮液或乳液)組合物，用於口服、局部或者非腸道給藥。
在一種優選的實施方式中，藥物組合物為口服形式，無論是固體的還是液體的。用於口服給藥的合適劑型可以是片劑、膠囊、糖漿或溶液，並且可以包含現有技術已知的常規賦形劑，例如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯樹膠、明膠、山梨糖醇、黃芪膠或聚乙烯吡咯烷酮；填料，例如乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘氨酸；壓片潤滑劑，例如硬脂酸鎂；崩解劑，例如澱粉、聚乙烯基吡咯 烷酮、乙醇酸鈉澱粉或微晶纖維素；或者製藥學上可接受的潤濕劑，例如十二烷醇硫酸鈉。
固體口服組合物可以通過共混、填充或壓片等常規方法來製備。反復混合操作可被用於將活性試劑分散在採用大量填料的組合物中。這樣的操作為本領域常規的。片劑例如可以通過潤濕或乾燥造粒以及任選地根據常規的製藥學實踐已知的方法包覆，特別是使用腸溶衣。
製藥學組合物還可適用於非腸道給藥，例如無菌溶液、懸浮液或凍幹產品，以合適的單位劑量的形式。適當的賦形劑可被使用，例如膨脹劑、緩衝試劑或表面活性劑。
所提及的製劑將使用標準方法來製備，例如在西班牙和美國藥典以及類似參考文獻中所描述和涉及的。
本發明化合物或組合物的給藥可以通過任意合適的方法，例如靜脈注射、口服給藥、以及腹膜內和靜脈內給藥。出於病人的便利性和所要治療疾病的慢性特徵，口服給藥為優選的。
本發明化合物的有效給藥量將通常依賴於所選擇化合物的相對功效，所要治療疾病的嚴重程度，以及患者的體重。然而，活性化合物將通常每天給藥一次或多次，例如每天1、2、3或4次，通常的每日總劑量範圍為0.1至1000mg/kg/天。
在本發明通式(I)化合物用途的優選實施方式中，化合物、任選地以藥物組合物的形式，每天給藥一次。
在本發明化合物用途的優選實施方式中，通式(I)σ配體每天的給藥劑量為100mg至600mg/天。甚至更優選的，通式(I)σ配體每天的給藥劑量為200mg至400mg/天。
本發明的化合物和組合物可被用於與其它藥物一起提供組合治療。其它藥物可以形成相同組合物的一部分，或者可以作為單獨組合物提供，用於同時或者在不同時刻給藥。
化療可實施性由允許更高化療劑量、更長化療時間以及更少停藥反過來提高病人生存率來反映。
由此，在本發明優選的實施方式中，為在每個化療週期中的給藥來製備組合，其中：‧在首個五天的時間內，通式(I)的σ配體每天的給藥劑量為100mg至600mg，和‧在週期的第一天，化療試劑每天的給藥劑量為60mg/m2。
在本發明更優選的實施方式中，為了在每個化療週期中的給藥來製備組合，其中：‧在首個五天的時間內，通式(I)的σ配體每天的給藥劑量為200mg至400mg/天，和‧在週期的第一天，化療試劑每天的給藥劑量為80mg/m2。
在本發明還更優選的實施方式中為了在每個化療週期中的給藥來製備組合，其中： ‧在首個五天的時間內，通式(I)的σ配體每天的給藥劑量為400mg/天，和‧在週期的第一天，化療試劑每天的給藥劑量為85mg/m2。
給出下文的實施例僅作為對本發明的進一步說明；它們不應當被認為是對本發明範圍的限制。
圖1A：紫杉醇(Taxol)對MCF7歐洲人細胞系的增殖抑制(IC50值)。
圖1B：紫杉醇(Taxol)對A-549細胞系的增殖抑制(IC50值)。
圖1C：紫杉醇(Taxol)對B 16細胞系的增殖抑制(IC50值)。
圖2：實施例1在不同癌症細胞系中的增殖抑制。
圖3：紫杉醇(Taxol)和σ-1受體類似物氟呱啶醇、BD-1063和實施例1的組合對B16-F10細胞系的增殖抑制。
圖4：紫杉醇(Taxol)和σ-1受體類似物氟呱啶醇、BD-1063和實施例1的組合對MCF7歐洲人細胞系的增殖抑制。
實施例1 4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉(化合物61)及其鹽酸鹽的合成
化合物61可以根據在先申請WO2006/021462所公開的來製備。其鹽酸鹽可以根據下述步驟獲得： 將化合物63(6.39g)溶解於HCl飽和的乙醇溶液中，隨後攪拌混合物數分鐘，並蒸發到乾燥。由異丙醇結晶殘留物。第一次結晶的母液通過濃縮進行第二次結晶。兩次結晶共產生5.24g(63%)對應的鹽酸鹽(m.p.=197-199℃)。
1H-NMR(DMSO-d6)6 ppm：10,85(bs,1H),7,95(m,4H),7,7(dd,J=2,2,8,8Hz,1H),7,55(m,2H),5,9(s,1H),4,55(m,2H),3,95(m,2H),3,75(m,2H),3,55-3,4(m,4H),3,2(m,2H),2,35(s,3H)。
HPLC純度：99.8%。
藥理學數據 材料和方法 細胞系培養
從格拉納達大學科學儀器中心(西班牙)和美國模式培養物保藏中心(ATCC)獲得人乳腺癌MCF7歐洲人細胞系，人肺癌A549細胞系和B16-F10鼠黑素瘤細胞系。細胞在增濕5% CO2，37℃培養箱中，在Dulbecco改進的Eagle培養基(DMEM)(Sigma,St.Louis,MO,USA)中培養，補充10%熱滅活胎牛血清(FBS)(Lonza,Walkersville,MD,USA)和1%盤尼西林(10,000U/mL)和鏈黴素(10mg/mL)的抗生素混合物。培養後的細胞使用胰蛋白酶-乙二胺四乙酸(EDTA)溶液(0.25%)分離，並在24孔板內以6-15×103個細胞每孔的密度接種，取決於細胞系。
增殖分析
在培養條件下培養24小時後，使用紫杉醇(0.1-50nM)或實施例1(5-100μM)處理細胞。當紫杉醇和σ-1受體拮抗劑聯合使用時，產生25-35%細胞毒性的紫杉醇濃度(取決於細胞系為7.5-10nM)和10μM的每種σ-1受體拮抗劑(實施例1，BD-1063或者氟呱丁苯)聯合使用。存活百分比通過利用不進行任何處理的對照組細胞來計算。
在使用藥物培養96小時後，對細胞系進行處理的細胞毒性被評價三次，評價通過3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)- 2,5-二苯基四唑溴化物(MTT)增殖測試進行，如前所述的(Clares等，2013)，或者使用磺醯羅丹明B(SRB)方法，如前所述的(Melguizo等，2015)。在MTT方法中，將20μL MTT溶液的細胞培養基(5mg/mL)加入至每個孔中。在該溫度下培養4小時後，去除培養介質，並在200μL二甲基亞碸(DMSO)中溶解所獲得的甲臢晶體。轉染的光學密度(OD)與存活細胞的數量成比例，其在570nm下使用Titertek多重掃描色度計(Flow Laboratories，歐文，美國)進行測量。存活細胞的百分比根據已處理細胞與對照組(未處理)細胞的OD比值來計算(×100)。在SRB方法中，使用PBS沖洗細胞三次，並使用300μL的10%三氯乙酸來固定細胞(20分鐘，4℃)。隨後，使用蒸餾水沖洗細胞三次，並乾燥，然後添加300μL SRB。在機械攪拌下持續培養20分鐘，並通過添加1%乙酸溶液去除過量的SRB。隨後，乾燥細胞。最終，使用200μL的Trizma®(10mM,pH 10.5；Sigma-Aldrich)再次懸浮染料。SRB的光學密度(OD)在492nm下測量(Titertek®Multiskan色度計；福樂實驗儀器公司(Flow Laboratories Ltd)，奧爾德姆(Oldham)，UK)，並使用Ascent軟體的2.6版本分析(ThermoLab systems，赫爾辛基(Helsinki)，芬蘭)。在所有情況中，存活細胞的百分比計算如下：[OD處理的細胞/OD對照組(未處理的)細胞)]×100。IC50值(抑制50%細胞增殖的藥物濃度)由抑制曲線評價。
實施例2：紫杉醇(Taxol)和實施例1的細胞毒性
紫杉醇在所有的細胞系中均產生濃度依賴性的細胞毒性，對MCF7歐洲人、A-549和B16-F10細胞的IC50值分別為8.5、3和15nM(圖1A、1B和1C)。實施例1也在所有的細胞系中產生濃度依賴性的細胞毒性，對MCF7歐洲人、A-549和B16-F10細胞的IC50值分別為83、100和27μM(圖2)。
實施例3：紫杉醇(Taxol)和σ-1受體拮抗劑的聯合
當產生約35%細胞毒性的低濃度紫杉醇(10nM)與低濃度的實施例1、BD-1063或氟呱啶醇(10μM)相聯合時，在B16-F10細胞培養中，所獲得的細胞毒性作用大於在所有情況中的總和(圖3)。
當產生約35%細胞毒性的低濃度紫杉醇(10nM)與低濃度的實施例1、BD-1063或氟呱啶醇(10μM)相聯合時，在MCF7歐洲人細胞培養中，，所獲得的細胞毒性作用大於在所有情況中的總和(圖4)。
總的來說，在實施例2和3中所獲得的結果表示所研究的所有細胞系的增殖均受所測試的σ-1受體拮抗劑抑制，並且σ-1受體拮抗劑能夠提高紫杉醇防止惡性細胞增生的作用。
還證明的是，實施例1獲得比氟呱啶醇和BD-1063更好的結果，兩種情況均是如此。
臨床資料 實施例4：在治療結直腸癌病人中，奧沙利鉑和實施例1的σ受體拮抗劑的聯合
在實施例3中獲得的結果通過在使用實施例1的相應臨床研究中測量的相關參數被證實，如表1所示。
由此，進行主題為“概念驗證第二階段”的臨床研究，在兩個平行組中進行隨機的，安慰劑對照的，雙重盲法的，多中心臨床試驗來評價實施例1用於減輕在治療結直腸癌的病人中奧沙利鉑誘發周圍神經病變的發病率和嚴重程度的效果。
研究週期為化療的24周(每兩周為一個化療週期=12個化療週期)加上6周(跟蹤)，並通過一系列副作用的嚴重程度、導致實施例1無法繼續的副作用以及與實施例1相關的副作用，作為相關安全性目標以探索副作用的發生。
病人用藥：
‧在每個化療週期的首個五天內，每日口服實施例1400mg/天，在週期的前一天開始，直至最大12週期(隊1)，‧或者在每個化療週期的首個五天內，每日口服安慰劑，在週期的前一天開始，直至最大12週期(隊2)。
考慮到所接受的化療，所有病人接受奧沙利鉑作為FOLFOX4或者改進FOLFOX6化療方法的一部分，用於治 療結直腸癌。病人被隨機分到如上所述的兩個隊之一。
FOLFOX條件為：
‧FOLFOX4：在第一天靜脈注射奧沙利鉑85mg/m2，隨後靜脈注射甲醯四氫葉酸200mg/m2(或者等量)，隨後是5-FU 400mg/m2藥丸，並在第一天和第二天22小時連續靜脈注射600mg/m2/天；每兩周重複一次，持續12個週期(6個月)
‧mFOLFOX6：在第一天靜脈注射奧沙利鉑85mg/m22小時，然後在第一天靜脈注射甲醯四氫葉酸400mg/m2超過2小時，然後在第一天服用5-FU 400mg/m2藥丸，隨後在46小時連續靜脈注射1200mg/m2/天，持續兩天；每兩周重複一次，持續12個週期(6個月)
預計化療週期每14天重複，持續最多6個月(12個週期)，不發生疾病惡化或者不可接受的毒性。跟蹤觀察實施約6周，在化療結束後(最後一個週期包含的奧沙利鉑劑量60mg/m2)。
表1的結果如下：
由此得出如下結論：
‧用實施例1治療的病人獲得了更高的奧沙利鉑劑 量。
‧較少的用實施例1治療的病人由於癌症的進展或者由於醫師的決定中斷治療。
‧當在化療中加入實施例1時，14.6%以上的病人完成了12週期的奧沙利鉑治療。
‧使用實施例1治療的病人更好地耐受化療。

Claims (19)

  1. 一種用於降低癌症細胞增殖的化合物或其製藥學上可接受的鹽、異構體、藥物前體或溶劑化物，其中所述化合物具有通式(I)： 其中，R1選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的非芳族雜環基、取代的或未取代的芳族雜環基、取代或未取代的雜環基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9和鹵素構成的組；R2選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的芳族 或者非芳族雜環基、取代或未取代的雜環基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9和鹵素構成的組；R3和R4分別選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的芳族或者非芳族雜環基、取代或未取代的雜環基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9和鹵素構成的組，或者它們一起形成任選取代的稠環體系；R5和R6分別選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的芳族或者非芳族雜環基、取代或未取代的雜環基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9和鹵素構成的組，或者它們與所連接的氮原子一起形成取代的或未取代的芳族或非芳族雜環基團；n選自1、2、3、4、5、6、7或8；t為1、2或3；R8和R9分別選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的烯基、取代的 或未取代的芳基、取代的或未取代的芳族或者非芳族雜環基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基和鹵素。
  2. 如請求項1所述用途的化合物，其中R1為氫。
  3. 如請求項1或2所述用途的化合物，其中R2為氫或烷基，優選甲基或氫。
  4. 如請求項1至3中任一項所述用途的化合物，其中R3和R4與苯基一起形成萘基。
  5. 如請求項1至4中任一項所述用途的化合物，其中n選自2、3、4，n更優選為2。
  6. 如請求項1至5中任一項所述用途的化合物，其中R5和R6一起形成嗎啉-4-基。
  7. 如請求項1至6中任一項所述用途的化合物，其中所述化合物為4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉或其製藥學上可接受的鹽、溶劑化物或藥物前體。
  8. 如請求項7所述用途的化合物，其中所述化合物為4- {2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉鹽酸鹽或其溶劑化物或藥物前體。
  9. 如請求項1至8中任一項的化合物，用於提高化療藥物的功效。
  10. 如請求項9所述用途的化合物，其中化療藥物選自由紫杉烷，長春花生物鹼，源自鉑、植物生物鹼的藥物，硼替佐米，薩利多安及其衍生物構成的組。
  11. 如請求項9或10任一項所述用途的化合物，其中化療藥物選自由紫杉醇、奧沙利鉑、順鉑、長春新堿、硼替佐米、薩利多安和來那度胺構成的組。
  12. 一種如請求項1至8中任一項所述的通式(I)的至少一種σ配體和至少一種化療藥物的組合，二者同時地、單獨地或者相繼地給藥用於減少癌症細胞增殖。
  13. 如請求項12所述用途的組合，其中化療藥物選自由紫杉烷，長春花生物鹼，源自鉑、植物生物鹼的藥物，硼替佐米或薩利多安及其衍生物構成的組。
  14. 如請求項12或13任一項所述用途的組合，其中化療藥物選自由紫杉醇、奧沙利鉑、順鉑、長春新堿、硼替佐 米、薩利多安和來那度胺構成的組。
  15. 如請求項12至14中任一項所述用途的組合，其中所述組合包括4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉或其製藥學上可接受的鹽、異構體、藥物前體或溶劑化物，以及選自紫杉醇、奧沙利鉑或順鉑的化療藥物。
  16. 如請求項12至15中任一項所述用途的組合，其中所述組合包括4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉鹽酸鹽以及選自紫杉醇、奧沙利鉑或順鉑的化療藥物。
  17. 如請求項12至16中任一項所述用途的組合，包括如在權利要求1至8任一項中所述的通式(I)的σ配體以及至少一種化療藥物，用於提高化療藥物的功效，其特徵在於所述組合經製備以如下方式給藥：‧在首個五天的時間裡，每天給予100mg至600mg/天劑量的通式(I)σ配體，和‧在週期的第一天，給予至少60mg/m2日劑量的化療試劑。
  18. 如請求項17所述用途的組合，其特徵在於所述組合經製備以σ配體每日劑量為200mg至400mg，並且化療 試劑每日劑量為至少80mg/m2給藥。
  19. 如請求項17或18所述用途的組合，其中σ配體為4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉鹽酸鹽，並且化療試劑為奧沙利鉑。
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