JP6158180B2 - 乳がんの処置 - Google Patents
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Description
技術分野は、乳がんの処置である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
トリプルネガティブ乳がんを処置する方法であって、該方法は、処置が必要な患者に、治療上有効な量の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、ここで該化合物は、構造式(I)の化合物:
であり、
式中:
Xは、トリフルオロメチルおよびヨードからなる群より選択され;
Wは、OおよびNR5からなる群より選択され、ここでR5は、H、メチル、および
からなる群より選択され、ここでDは、SもしくはOであり、Eは、NもしくはOであり、Gは、アルキル、アリール、置換されたアルキルもしくは置換されたアリールであるか;またはDは、SもしくはOであり、E−Gは、一緒にあわせて、C1−C4低級アルキルであり;
R1およびR2は一緒にあわせて、8個もしくはそれより少ない炭素原子を含み、アルキル、ハロアルキルを含む置換されたアルキル、およびR1およびR2が結合される炭素と組んだ、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル基からなる群より選択され;
R3は、水素、ハロゲン、メチル、C1−C4アルコキシ、ホルミル、ハロアセトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、フェニル、アミノ、メチルカルバミル、メトキシカルボニル、アセトアミド、メタンスルホンアミノ、メタンスルホニル、4−メタンスルホニル−1−ピペラジニル、ピペラジニル、ならびにヒドロキシル、メトキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、カルバミル、またはメチルカルバミル、ジメチルカルバミル、およびヒドロキシエチルカルバミルを含む置換されたカルバミルで必要に応じて置換されたC1−C6アルキルもしくはアルケニルからなる群より選択されるが、ただしR3は、メチルアミノメチルでもジメチルアミノメチルでもなく;そして
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルからなる群より選択される、
方法。
(項目2)
前記化合物は、以下:
からなる群より選択される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記化合物は、エンザルタミド:
である、項目1に記載の方法。
(項目4)
トリプルネガティブ乳がんを処置する方法であって、該方法は、処置が必要な患者に、治療上有効な量の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、ここで該化合物は、構造式(II)の化合物:
であり、
式中:
Hetは、5もしくは6原子の複素環式ユニットを表し;
AおよびBは、酸素、硫黄、およびN-R 9 から独立して選択され;
R 1 は、水素、アリール、置換されたアリール、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式非芳香族、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、SO 2 R 11 、NR 11 R 12 、NR 12 (CO)OR 11 、NH(CO)NR 11 R 12 、NR 12 (CO)R 11 、O(CO)R 11 、O(CO)OR 11 、O(CS)R 11 、NR 12 (CS)R 11 、NH(CS)NR 11 R 12 、またはNR 12 (CS)OR 11 から選択され;
R 2 およびR 3 は、水素、アリール、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式非芳香族、シクロアルキル、または置換されたシクロアルキルから独立して選択されるか、またはR2およびR3が結合される炭素と一緒になって、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式非芳香族であり得る環を形成するか;あるいはR 2 およびR 3 は、結合して、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式非芳香族であり得る環を形成し得;
R 9 は、水素、アリール、置換されたアリール、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式非芳香族、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、SO 2 R 11 、NR 11 R 12 、NR 12 (CO)OR 11 、NH(CO)NR 11 R 12 、NR 12 (CO)R 11 、O(CO)R 11 、O(CO)OR 11 、O(CS)R 11 、NR 12 (CS)R 11 、NH(CS)NR 11 R 12 、またはNR 12 (CS)OR 11 から選択され;そして
R 11 およびR 12 は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、または置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式非芳香族から独立して選択されるか;あるいはR 11 およびR 12 は、結合して、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族、シクロアルキル、または置換されたシクロアルキルであり得る環を形成し得る、
方法。
(項目5)
前記化合物は、以下:
からなる群より選択される、項目3に記載の方法。
(項目6)
トリプルネガティブ乳がんを処置する方法であって、該方法は、処置が必要な患者に、治療上有効な量の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、ここで該化合物は、構造式(III)の化合物:
であり、
式中:
W 1 は、CN、NO 2 もしくはSO 2 R 4 であり;
W 2 は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニルもしくはハロゲンであり;
Z 1 は、SもしくはOであり;
Z 2 は、S、OもしくはNR 4 であり;
Y 1 およびY 2 は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルであるか、またはY 1 およびY 2 は、結合して、複素環式、置換された複素環式、シクロアルキル、置換されたシクロアルキルであり得る環を形成し;
Tは、炭素もしくは窒素であり、かつ該環中の任意の位置にあり得;
R 1 は、−C 1 −C 8 アルキル−NR a R b 、−O−C 1 −C 8 アルキル−NR c R d もしくは−C(O)NR e R f であり、ここで:
R a は、C 2 −C 12 アルキルであり、R b は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR a およびR b は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R c は、C 1 −C 12 アルキルであり、R e は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR c およびR d は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R e は、C 2 −C 12 アルキルであり、R f は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、または
R e は、C 1 −C 12 アルキルであり、R f は、C 1 −C 12 アルキルであるか、または
R e およびR f は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R 2 は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキルおよび置換されたアルキルであり;そして
R 4 は、独立して、H、アルキル、もしくはアリールである、
方法。
(項目7)
トリプルネガティブ乳がんを処置する方法であって、該方法は、処置が必要な患者に、治療上有効な量の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、ここで該化合物は、構造式(IV)の化合物:
であり、
式中:
W 1 は、CN、NO 2 もしくはSO 2 R 4 であり;
W 2 は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニルもしくはハロゲンであり;
Zは、S、OもしくはNR 5 であり;
Y 1 およびY 2 は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルであるか、またはY 1 およびY 2 は、それらが結合される炭素と一緒になって、複素環式、置換された複素環式、シクロアルキル、置換されたシクロアルキルであり得る環を形成し;
Tは、炭素もしくは窒素であり、かつ該環中の任意の位置にあり得;
R 1 は、−C 1 −C 8 アルキル−NR a R b 、−O−C 1 −C 8 アルキル−NR c R d もしくは−C(O)NR e R f であり;
R a は、C 1 −C 12 アルキルであり、R b は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR a およびR b は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R c は、C 1 −C 12 アルキルであり、R d は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR c およびR d は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R e は、C 1 −C 12 アルキルであり、R f は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR e およびR f は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R 2 は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキルもしくは置換されたアルキルであり;
R 4 は、H、アルキル、置換されたアルキル、アリールもしくは置換されたアリールであり;そして
R 5 は、H、アルキル、置換されたアルキル、アリールもしくは置換されたアリールである、
方法。
(項目8)
トリプルネガティブ乳がんを処置する方法であって、該方法は、処置が必要な患者に、治療上有効な量の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、ここで該化合物は、構造式(V)の化合物:
であり、
式中:
W 1 は、CN、NO 2 もしくはSO 2 R 4 であり;
W 2 は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニルもしくはハロゲンであり;
Zは、S、OもしくはNR 5 であり;
Y 1 およびY 2 は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルであるか、またはY 1 およびY 2 は、それらが結合される炭素と一緒になって、複素環式、置換された複素環式、シクロアルキル、置換されたシクロアルキルであり得る環を形成し;
Y 3 は、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、置換されたアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、置換されたアルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、置換されたアルキニルカルボニル、アリールカルボニル、置換されたアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、置換されたヘテロアリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、置換されたヘテロシクリルカルボニル、シアノ、アミノカルボニル、N−アルキルアミノカルボニル、N,N−ジアルキルアミノカルボニル、N−置換されたアルキルアミノカルボニル、N,N−ビス−置換されたアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、ハロカルボニル、ヒドロキシメチル、アルキルヒドロキシメチル、置換されたアルコキシメチル、チオカルボキシル、チオホルミル、アルキルチオカルボニル、置換されたアルキルチオカルボニル、アルケニルチオカルボニル、置換されたアルケニルチオカルボニル、アルキニルチオカルボニル、置換されたアルキニルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、置換されたアリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、置換されたヘテロアリールチオカルボニル、アリールアルキルチオカルボニル、アリールアルケニルチオカルボニル、アリールアルキニルチオカルボニル、ヘテロアラルキルチオカルボニル、ヘテロシクリルチオカルボニル、置換されたヘテロシクリルチオカルボニル、チオカルバミル、N−アルキルチオカルバミル、N,N−ジアルキルチオカルバミル、N−置換されたアルキルチオカルバミル、N,N−ビス−置換されたアルキルチオカルバミル、アルコキシチオカルボニル、置換されたアルコキシチオカルボニル、ハロチオカルボニル、メルカプトメチル、置換されたアルキルチオメチル;ヘテロアリールカルボニル、置換されたヘテロアリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、置換されたヘテロシクリルカルボニル、シアノ、アミノカルボニル、N−アルキルアミノカルボニル、N,N−ジアルキルアミノカルボニル、N−置換されたアルキルアミノカルボニル、N,N−ビス−置換されたアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、ハロカルボニル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、置換されたアルコキシメチルであり;
Tは、炭素もしくは窒素であり、かつ該環中の任意の位置にあり得;
R 1 は、水素、−C 1 −C 8 アルキル−NR a R b 、−O−C 1 −C 8 アルキル−NR c R d 、−C(O)NR e R f もしくは−NR g R h であり;
R a は、C 1 −C 12 アルキルであり、R b は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR a およびR b は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R c は、C 1 −C 12 アルキルであり、R d は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR c およびR d は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R e は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであり、R f は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR e およびR f は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R g は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであり、R h は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR g およびR h は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R 2 は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキルもしくは置換されたアルキルであり;
R 4 は、H、アルキル、置換されたアルキル、アリールもしくは置換されたアリールであり;そして
R 5 は、H、アルキル、置換されたアルキル、アリールもしくは置換されたアリールである、
方法。
(項目9)
トリプルネガティブ乳がんを処置する方法であって、該方法は、処置が必要な患者に、治療上有効な量の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、ここで該化合物は、構造式(VI)の化合物:
であり、
式中:
Xは、SもしくはOであり、そして
XがSである場合、R 1 は、OHもしくはNH 2 であり;そして
XがOである場合、R 1 は、OH、NH 2 もしくはNHMeである、
方法。
(項目10)
前記トリプルネガティブ乳がんは、基底細胞様タイプ1(BL1)サブタイプ、基底細胞様タイプ2(BL2)サブタイプ、免疫調節性(IM)サブタイプ、間葉系(M)サブタイプ、間葉系幹細胞様(MSL)サブタイプ、および管腔アンドロゲンレセプター(LAR)サブタイプからなる群より選択されるサブタイプである、項目1〜9のいずれかに記載の方法。
(項目11)
前記トリプルネガティブ乳がんの細胞は、BRCA1変異を含む、項目1〜10のいずれかに記載の方法。
(項目12)
乳がんを処置する方法であって、該方法は、処置が必要な患者に、治療上有効な量の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、ここで該乳がんの細胞は、検出可能なエストロゲンレセプターを発現するが、該乳がんは、内分泌療法に抵抗性であり、該化合物は、構造式(I)の化合物:
であり、
式中:
Xは、トリフルオロメチルおよびヨードからなる群より選択され;
Wは、OおよびNR5からなる群より選択され、ここでR5は、H、メチル、および
R1およびR2は、一緒にあわせて、8個もしくはそれより少ない炭素原子を含み、アルキル、ハロアルキルを含む置換されたアルキル、ならびにR1およびR2が結合される炭素と組んだ、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル基からなる群より選択され;
R3は、水素、ハロゲン、メチル、C1−C4アルコキシ、ホルミル、ハロアセトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、フェニル、アミノ、メチルカルバモイル、メトキシカルボニル、アセトアミド、メタンスルホンアミノ、メタンスルホニル、4−メタンスルホニル−1−ピペラジニル、ピペラジニル、ならびにヒドロキシル、メトキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、カルバモイル、もしくはメチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、およびヒドロキシエチルカルバモイルを含む置換されたカルバモイルで必要に応じて置換されたC1−C6アルキルもしくはアルケニルからなる群より選択されるが、ただしR3は、メチルアミノメチルでもジメチルアミノメチルでもなく;そして
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルからなる群より選択される、方法。
(項目13)
前記化合物は、以下:
からなる群より選択される、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記化合物は、エンザルタミド:
である、項目12に記載の方法。
(項目15)
乳がんを処置する方法であって、該方法は、処置が必要な患者に、治療上有効な量の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、ここで該乳がんの細胞は、検出可能なエストロゲンレセプターを発現するが、該乳がんは、内分泌療法に抵抗性であり、該化合物は、構造式(II)の化合物:
であり、
式中:
Hetは、5もしくは6原子の複素環式ユニットを表し;
AおよびBは、酸素、硫黄、およびN-R 9 から独立して選択され;
R 1 は、水素、アリール、置換されたアリール、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式非芳香族、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、SO 2 R 11 、NR 11 R 12 、NR 12 (CO)OR 11 、NH(CO)NR 11 R 12 、NR 12 (CO)R 11 、O(CO)R 11 、O(CO)OR 11 、O(CS)R 11 、NR 12 (CS)R 11 、NH(CS)NR 11 R 12 、またはNR 12 (CS)OR 11 から選択され;
R 2 およびR 3 は、水素、アリール、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式非芳香族、シクロアルキル、または置換されたシクロアルキルから独立して選択されるか、またはR2およびR3が結合される炭素と一緒になって、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式非芳香族であり得る環を形成するか;あるいはR 2 およびR 3 は、結合して、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式非芳香族であり得る環を形成し得;
R 9 は、水素、アリール、置換されたアリール、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式非芳香族、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、SO 2 R 11 、NR 11 R 12 、NR 12 (CO)OR 11 、NH(CO)NR 11 R 12 、NR 12 (CO)R 11 、O(CO)R 11 、O(CO)OR 11 、O(CS)R 11 、NR 12 (CS)R 11 、NH(CS)NR 11 R 12 、またはNR 12 (CS)OR 11 から選択され;そして
R 11 およびR 12 は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、または置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式非芳香族から独立して選択されるか;あるいはR 11 およびR 12 は、結合して、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族、シクロアルキル、または置換されたシクロアルキルであり得る環を形成し得る、
方法。
(項目16)
前記化合物は、以下:
からなる群より選択される、項目15に記載の方法。
(項目17)
乳がんを処置する方法であって、該方法は、処置が必要な患者に、治療上有効な量の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、ここで該乳がんの細胞は、検出可能なエストロゲンレセプターを発現するが、該乳がんは、内分泌療法に抵抗性であり、該化合物は、構造式(II)の化合物:
であり;
式中:
W 1 は、CN、NO 2 もしくはSO 2 R 4 であり;
W 2 は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニルもしくはハロゲンであり;
Z 1 は、SもしくはOであり;
Z 2 は、S、OもしくはNR 4 であり;
Y 1 およびY 2 は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルであるか、またはY 1 およびY 2 は、結合して、複素環式、置換された複素環式、シクロアルキル、置換されたシクロアルキルであり得る環を形成し;
Tは、炭素もしくは窒素であり、該環中の任意の位置にあり得;
R 1 は、−C 1 −C 8 アルキル−NR a R b 、−O−C 1 −C 8 アルキル−NR c R d もしくは−C(O)NR e R f であり、ここで:
R a は、C 2 −C 12 アルキルであり、R b は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR a およびR b は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R c は、C 1 −C 12 アルキルであり、R e は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR c およびR d は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R e は、C 2 −C 12 アルキルであり、R f は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、または
R e は、C 1 −C 12 アルキルアルキルであり、R f は、C 1 −C 12 アルキルであるか、または
R e およびR f は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R 2 は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキルおよび置換されたアルキルであり;そして
R 4 は、独立して、H、アルキル、もしくはアリールである、
方法。
(項目18)
乳がんを処置する方法であって、該方法は、処置が必要な患者に、治療上有効な量の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、ここで該乳がんの細胞は、検出可能なエストロゲンレセプターを発現するが、該乳がんは、内分泌療法に抵抗性であり、該化合物は、構造式(IV)の化合物:
であり、
式中:
W 1 は、CN、NO 2 もしくはSO 2 R 4 であり;
W 2 は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニルもしくはハロゲンであり;
Zは、S、OもしくはNR 5 であり;
Y 1 およびY 2 は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルであるか、またはY 1 およびY 2 は、それらが結合される炭素と一緒になって、複素環式、置換された複素環式、シクロアルキル、置換されたシクロアルキルであり得る環を形成し;
Tは、炭素もしくは窒素であり、かつ該環中の任意の位置にあり得;
R 1 は、−C 1 −C 8 アルキル−NR a R b 、−O−C 1 −C 8 アルキル−NR c R d もしくは−C(O)NR e R f であり;
R a は、C 1 −C 12 アルキルであり、R b は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR a およびR b は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R c は、C 1 −C 12 アルキルであり、R d は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR c およびR d は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R e は、C 1 −C 12 アルキルであり、R f は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR e およびR f は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R 2 は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキルもしくは置換されたアルキルであり;
R 4 は、H、アルキル、置換されたアルキル、アリールもしくは置換されたアリールであり;そして
R 5 は、H、アルキル、置換されたアルキル、アリールもしくは置換されたアリールである、
方法。
(項目19)
乳がんを処置する方法であって、該方法は、処置が必要な患者に、治療上有効な量の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、ここで該乳がんの細胞は、検出可能なエストロゲンレセプターを発現するが、該乳がんは、内分泌療法に抵抗性であり、該化合物は、構造式(V)の化合物:
であり、
式中:
W 1 は、CN、NO 2 もしくはSO 2 R 4 であり;
W 2 は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニルもしくはハロゲンであり;
Zは、S、OもしくはNR 5 であり;
Y 1 およびY 2 は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルであるか、またはY 1 およびY 2 は、それらが結合される炭素と一緒になって、複素環式、置換された複素環式、シクロアルキル、置換されたシクロアルキルであり得る環を形成し;
Y 3 は、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、置換されたアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、置換されたアルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、置換されたアルキニルカルボニル、アリールカルボニル、置換されたアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、置換されたヘテロアリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、置換されたヘテロシクリルカルボニル、シアノ、アミノカルボニル、N−アルキルアミノカルボニル、N,N−ジアルキルアミノカルボニル、N−置換されたアルキルアミノカルボニル、N,N−ビス−置換されたアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、ハロカルボニル、ヒドロキシメチル、アルキルヒドロキシメチル、置換されたアルコキシメチル、チオカルボキシル、チオホルミル、アルキルチオカルボニル、置換されたアルキルチオカルボニル、アルケニルチオカルボニル、置換されたアルケニルチオカルボニル、アルキニルチオカルボニル、置換されたアルキニルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、置換されたアリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、置換されたヘテロアリールチオカルボニル、アリールアルキルチオカルボニル、アリールアルケニルチオカルボニル、アリールアルキニルチオカルボニル、ヘテロアラルキルチオカルボニル、ヘテロシクリルチオカルボニル、置換されたヘテロシクリルチオカルボニル、チオカルバミル、N−アルキルチオカルバミル、N,N−ジアルキルチオカルバミル、N−置換されたアルキルチオカルバミル、N,N−ビス−置換されたアルキルチオカルバミル、アルコキシチオカルボニル、置換されたアルコキシチオカルボニル、ハロチオカルボニル、メルカプトメチル、置換されたアルキルチオメチル;ヘテロアリールカルボニル、置換されたヘテロアリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、置換されたヘテロシクリルカルボニル、シアノ、アミノカルボニル、N−アルキルアミノカルボニル、N,N−ジアルキルアミノカルボニル、N−置換されたアルキルアミノカルボニル、N,N−ビス−置換されたアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、ハロカルボニル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、置換されたアルコキシメチルであり;
Tは、炭素もしくは窒素であり、かつ該環中の任意の位置にあり得;
R 1 は、水素、−C 1 −C 8 アルキル−NR a R b 、−O−C 1 −C 8 アルキル−NR c R d 、−C(O)NR e R f もしくは−NR g R h であり、
R a は、C 1 −C 12 アルキルであり、R b は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR a およびR b は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R c は、C 1 −C 12 アルキルであり、R d は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR c およびR d は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R e は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであり、R f は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR e およびR f は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R g は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであり、R h は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR g およびR h は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R 2 は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキルもしくは置換されたアルキルであり;
R 4 は、H、アルキル、置換されたアルキル、アリールもしくは置換されたアリールであり;そして
R 5 は、H、アルキル、置換されたアルキル、アリールもしくは置換されたアリールである、
方法。
(項目20)
乳がんを処置する方法であって、該方法は、処置が必要な患者に、治療上有効な量の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、ここで該乳がんの細胞は、検出可能なエストロゲンレセプターを発現するが、該乳がんは、内分泌療法に抵抗性であり、該化合物は、構造式(VI)の化合物:
であり、
式中:
Xは、SもしくはOであり、
XがSである場合、R 1 は、OHもしくはNH 2 であり;
XがOである場合、R 1 は、OH、NH 2 もしくはNHMeである、
方法。
(項目21)
前記患者は、閉経後である、項目12〜20のいずれかに記載の方法。
(項目22)
前記内分泌療法は、アロマターゼインヒビターの投与である、項目12〜21のいずれかに記載の方法。
(項目23)
前記内分泌療法は、エストロゲンレセプターモジュレーターの投与である、項目12〜21のいずれかに記載の方法。
(項目24)
前記乳がんは、検出可能なアンドロゲンレセプターを発現しない細胞を含む、項目1〜23のいずれかに記載の方法。
(項目25)
前記乳がんは、アンドロゲンレセプターを発現する細胞を含む、項目1〜23のいずれかに記載の方法。
(項目26)
第2の治療的処置を前記患者に施す工程をさらに包含する、項目1〜25のいずれかに記載の方法。
(項目27)
トリプルネガティブ乳がんを処置するための構造式(I):の化合物
またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、
式中:
Xは、トリフルオロメチルおよびヨードからなる群より選択され;
Wは、OおよびNR5からなる群より選択され、ここでR5は、H、メチル、および
からなる群より選択され、ここでDは、SもしくはOであり、Eは、NもしくはOであり、Gは、アルキル、アリール、置換されたアルキルもしくは置換されたアリールであるか;またはDは、SもしくはOであり、E−Gは、一緒にあわせて、C1−C4低級アルキルであり;
R1およびR2は、一緒にあわせて、8個もしくはそれより少ない炭素原子を含み、アルキル、ハロアルキルを含む置換されたアルキル、およびR1およびR2が結合される炭素と組んだ、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル基からなる群より選択され;
R3は、水素、ハロゲン、メチル、C1−C4アルコキシ、ホルミル、ハロアセトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、フェニル、アミノ、メチルカルバモイル、メトキシカルボニル、アセトアミド、メタンスルホンアミノ、メタンスルホニル、4−メタンスルホニル−1−ピペラジニル、ピペラジニル、ならびにヒドロキシル、メトキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、カルバモイル、もしくはメチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、およびヒドロキシエチルカルバモイルを含む置換されたカルバモイルで必要に応じて置換されたC1−C6アルキルもしくはアルケニルからなる群より選択され、ただし、R3は、メチルアミノメチルでもジメチルアミノメチルでもなく;そして
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルからなる群より選択される、使用。
(項目28)
トリプルネガティブ乳がんを処置するための医薬の製造における構造式(I)の化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、
式中:
Xは、トリフルオロメチルおよびヨードからなる群より選択され;
Wは、OおよびNR5からなる群より選択され、ここでR5は、H、メチル、および
からなる群より選択され、ここでDは、SもしくはOであり、Eは、NもしくはOであり、Gは、アルキル、アリール、置換されたアルキルもしくは置換されたアリールであるか;またはDは、SもしくはOであり、E−Gは、一緒にあわせて、C1−C4低級アルキルであり;
R1およびR2は、一緒にあわせて、8個もしくはそれより少ない炭素原子を含み、アルキル、ハロアルキルを含む置換されたアルキル、ならびにR1およびR2が結合される炭素と組んだ、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル基からなる群より選択され;
R3は、水素、ハロゲン、メチル、C1−C4アルコキシ、ホルミル、ハロアセトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、フェニル、アミノ、メチルカルバモイル、メトキシカルボニル、アセトアミド、メタンスルホンアミノ、メタンスルホニル、4−メタンスルホニル−1−ピペラジニル、ピペラジニル、ならびにヒドロキシル、メトキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、カルバモイル、もしくはメチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、およびヒドロキシエチルカルバモイルを含む置換されたカルバモイルで必要に応じて置換されたC1−C6アルキルもしくはアルケニルからなる群より選択され、ただし、R3は、メチルアミノメチルでもジメチルアミノメチルでもなく;そして
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルからなる群より選択される、使用。
(項目29)
前記化合物は、以下:
からなる群より選択される、項目27または28に記載の使用。
(項目30)
前記化合物は、エンザルタミド:
である、項目27〜29のいずれかに記載の使用。
(項目31)
トリプルネガティブ乳がんを処置するための構造式(II)の化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、
式中:
Hetは、5もしくは6原子の複素環式ユニットを表し;
AおよびBは、酸素、硫黄、およびN-R 9 から独立して選択され;
R 1 は、水素、アリール、置換されたアリール、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式非芳香族、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、SO 2 R 11 、NR 11 R 12 、NR 12 (CO)OR 11 、NH(CO)NR 11 R 12 、NR 12 (CO)R 11 、O(CO)R 11 、O(CO)OR 11 、O(CS)R 11 、NR 12 (CS)R 11 、NH(CS)NR 11 R 12 、またはNR 12 (CS)OR 11 から選択され;
R 2 およびR 3 は、水素、アリール、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式非芳香族、シクロアルキル、または置換されたシクロアルキルから独立して選択されるか、またはR2およびR3が結合される炭素と一緒になって、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式非芳香族であり得る環を形成し;あるいはR 2 およびR 3 は、結合して、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式非芳香族であり得る環を形成し得;
R 9 は、水素、アリール、置換されたアリール、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式非芳香族、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、SO 2 R 11 、NR 11 R 12 、NR 12 (CO)OR 11 、NH(CO)NR 11 R 12 、NR 12 (CO)R 11 、O(CO)R 11 、O(CO)OR 11 、O(CS)R 11 、NR 12 (CS)R 11 、NH(CS)NR 11 R 12 、またはNR 12 (CS)OR 11 から選択され;そして
R 11 およびR 12 は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、または置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式非芳香族から独立して選択されるか;あるいはR 11 およびR 12 は、結合して、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族、シクロアルキル、または置換されたシクロアルキルであり得る環を形成し得る、
使用。
(項目32)
トリプルネガティブ乳がんを処置するための医薬の製造における構造式(II)の化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、
式中:
Hetは、5もしくは6原子の複素環式ユニットを表し;
AおよびBは、酸素、硫黄、およびN-R 9 から独立して選択され;
R 1 は、水素、アリール、置換されたアリール、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式非芳香族、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、SO 2 R 11 、NR 11 R 12 、NR 12 (CO)OR 11 、NH(CO)NR 11 R 12 、NR 12 (CO)R 11 、O(CO)R 11 、O(CO)OR 11 、O(CS)R 11 、NR 12 (CS)R 11 、NH(CS)NR 11 R 12 、もしくはNR 12 (CS)OR 11 から選択され;
R 2 およびR 3 は、水素、アリール、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式非芳香族、シクロアルキル、または置換されたシクロアルキルから独立して選択されるか、またはR2およびR3が結合される炭素と一緒になって、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式非芳香族であり得る環を形成するか;あるいはR 2 およびR 3 は、結合して、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式非芳香族であり得る環を形成し得;
R 9 は、水素、アリール、置換されたアリール、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式非芳香族、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、SO 2 R 11 、NR 11 R 12 、NR 12 (CO)OR 11 、NH(CO)NR 11 R 12 、NR 12 (CO)R 11 、O(CO)R 11 、O(CO)OR 11 、O(CS)R 11 、NR 12 (CS)R 11 、NH(CS)NR 11 R 12 、またはNR 12 (CS)OR 11 から選択され;そして
R 11 およびR 12 は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、または置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式非芳香族から独立して選択されるか;あるいはR 11 およびR 12 は、結合して、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族、シクロアルキル、または置換されたシクロアルキルであり得る環を形成し得る、
使用。
(項目33)
前記化合物は、以下:
からなる群より選択される、項目31または32に記載の使用。
(項目34)
トリプルネガティブ乳がんを処置するための構造式(III)の化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、
式中:
W 1 は、CN、NO 2 もしくはSO 2 R 4 であり;
W 2 は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニルもしくはハロゲンであり;
Z 1 は、SもしくはOであり;
Z 2 は、S、OもしくはNR 4 であり;
Y 1 およびY 2 は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルであるか、またはY 1 およびY 2 は、結合して、複素環式、置換された複素環式、シクロアルキル、置換されたシクロアルキルであり得る環を形成し;
Tは、炭素もしくは窒素であり、該環中の任意の位置にあり得;
R 1 は、−C 1 −C 8 アルキル−NR a R b 、−O−C 1 −C 8 アルキル−NR c R d もしくは−C(O)NR e R f であり、ここで:
R a は、C 2 −C 12 アルキルであり、R b は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR a およびR b は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R c は、C 1 −C 12 アルキルであり、R e は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR c およびR d は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R e は、C 2 −C 12 アルキルであり、R f は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、または
R e は、C 1 −C 12 アルキルであり、R f は、C 1 −C 12 アルキルであるか、または
R e およびR f は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R 2 は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキルおよび置換されたアルキルであり;そして
R 4 は、独立して、H、アルキル、もしくはアリールである、
使用。
(項目35)
トリプルネガティブ乳がんを処置するための医薬の製造における構造式(III)の化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、
式中:
W 1 は、CN、NO 2 もしくはSO 2 R 4 であり;
W 2 は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニルもしくはハロゲンであり;
Z 1 は、SもしくはOであり;
Z 2 は、S、OもしくはNR 4 であり;
Y 1 およびY 2 は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルであるか、またはY 1 およびY 2 は、結合して、複素環式、置換された複素環式、シクロアルキル、置換されたシクロアルキルであり得る環を形成し;
Tは、炭素もしくは窒素であり、かつ該環中の任意の位置にあり得;
R 1 は、−C 1 −C 8 アルキル−NR a R b 、−O−C 1 −C 8 アルキル−NR c R d もしくは−C(O)NR e R f であり、ここで:
R a は、C 2 −C 12 アルキルであり、R b は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR a およびR b は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R c は、C 1 −C 12 アルキルであり、そしてR e は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR c およびR d は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R e は、C 2 −C 12 アルキルであり、R f は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、または
R e は、C 1 −C 12 アルキルであり、R f は、C 1 −C 12 アルキルであるか、または
R e およびR f は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R 2 は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキルおよび置換されたアルキルであり;そして
R 4 は、独立して、H、アルキル、もしくはアリールである、
使用。
(項目36)
トリプルネガティブ乳がんを処置するための構造式(IV)の化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、
式中:
W 1 は、CN、NO 2 もしくはSO 2 R 4 であり;
W 2 は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニルもしくはハロゲンであり;
Zは、S、OもしくはNR 5 であり;
Y 1 およびY 2 は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルであるか、またはY 1 およびY 2 は、それらが結合される炭素と一緒になって、複素環式、置換された複素環式、シクロアルキル、置換されたシクロアルキルであり得る環を形成し;
Tは、炭素もしくは窒素であり、かつ該環中の任意の位置にあり得;
R 1 は、−C 1 −C 8 アルキル−NR a R b 、−O−C 1 −C 8 アルキル−NR c R d もしくは−C(O)NR e R f であり、
R a は、C 1 −C 12 アルキルであり、R b は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR a およびR b は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R c は、C 1 −C 12 アルキルであり、R d は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR c およびR d は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R e は、C 1 −C 12 アルキルであり、R f は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR e およびR f は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R 2 は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキルもしくは置換されたアルキルであり;
R 4 は、H、アルキル、置換されたアルキル、アリールもしくは置換されたアリールであり;そして
R 5 は、H、アルキル、置換されたアルキル、アリールもしくは置換されたアリールである、
使用。
(項目37)
トリプルネガティブ乳がんを処置するための医薬の製造における構造式(IV)の化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、
式中:
W 1 は、CN、NO 2 もしくはSO 2 R 4 であり;
W 2 は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニルもしくはハロゲンであり;
Zは、S、OもしくはNR 5 であり;
Y 1 およびY 2 は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルであるか、またはY 1 およびY 2 は、それらが結合される炭素と一緒になって、複素環式、置換された複素環式、シクロアルキル、置換されたシクロアルキルであり得る環を形成し;
Tは、炭素もしくは窒素であり、かつ該環中の任意の位置にあり得;
R 1 は、−C 1 −C 8 アルキル−NR a R b 、−O−C 1 −C 8 アルキル−NR c R d もしくは−C(O)NR e R f であり、
R a は、C 1 −C 12 アルキルであり、R b は、HもしくやC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR a およびR b は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R c は、C 1 −C 12 アルキルであり、R d は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR c およびR d は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R e は、C 1 −C 12 アルキルであり、R f は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR e およびR f は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R 2 は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキルもしくは置換されたアルキルであり;
R 4 は、H、アルキル、置換されたアルキル、アリールもしくは置換されたアリールであり;そして
R 5 は、H、アルキル、置換されたアルキル、アリールもしくは置換されたアリールである、
使用。
(項目38)
トリプルネガティブ乳がんを処置するための構造式(V)の化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、
式中:
W 1 は、CN、NO 2 もしくはSO 2 R 4 であり;
W 2 は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニルもしくはハロゲンであり;
Zは、S、OもしくはNR 5 であり;
Y 1 およびY 2 は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルであるか、またはY 1 およびY 2 は、それらが結合される炭素と一緒になって、複素環式、置換された複素環式、シクロアルキル、置換されたシクロアルキルであり得る環を形成し;
Y 3 は、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、置換されたアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、置換されたアルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、置換されたアルキニルカルボニル、アリールカルボニル、置換されたアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、置換されたヘテロアリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、置換されたヘテロシクリルカルボニル、シアノ、アミノカルボニル、N−アルキルアミノカルボニル、N,N−ジアルキルアミノカルボニル、N−置換されたアルキルアミノカルボニル、N,N−ビス−置換されたアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、ハロカルボニル、ヒドロキシメチル、アルキルヒドロキシメチル、置換されたアルコキシメチル、チオカルボキシル、チオホルミル、アルキルチオカルボニル、置換されたアルキルチオカルボニル、アルケニルチオカルボニル、置換されたアルケニルチオカルボニル、アルキニルチオカルボニル、置換されたアルキニルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、置換されたアリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、置換されたヘテロアリールチオカルボニル、アリールアルキルチオカルボニル、アリールアルケニルチオカルボニル、アリールアルキニルチオカルボニル、ヘテロアラルキルチオカルボニル、ヘテロシクリルチオカルボニル、置換されたヘテロシクリルチオカルボニル、チオカルバミル、N−アルキルチオカルバミル、N,N−ジアルキルチオカルバミル、N−置換されたアルキルチオカルバミル、N,N−ビス−置換されたアルキルチオカルバミル、アルコキシチオカルボニル、置換されたアルコキシチオカルボニル、ハロチオカルボニル、メルカプトメチル、置換されたアルキルチオメチル;ヘテロアリールカルボニル、置換されたヘテロアリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、置換されたヘテロシクリルカルボニル、シアノ、アミノカルボニル、N−アルキルアミノカルボニル、N,N−ジアルキルアミノカルボニル、N−置換されたアルキルアミノカルボニル、N,N−ビス−置換されたアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、ハロカルボニル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、置換されたアルコキシメチルであり;
Tは、炭素もしくは窒素であり、かつ該環中の任意の位置にあり得;
R 1 は、水素、−C 1 −C 8 アルキル−NR a R b 、−O−C 1 −C 8 アルキル−NR c R d 、−C(O)NR e R f もしくは−NR g R h であり、
R a は、C 1 −C 12 アルキルであり、R b は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR a およびR b は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R c は、C 1 −C 12 アルキルであり、R d は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR c およびR d は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R e は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであり、R f は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR e およびR f は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R g は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであり、R h は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR g およびR h は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R 2 は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキルもしくは置換されたアルキルであり;
R 4 は、H、アルキル、置換されたアルキル、アリールもしくは置換されたアリールであり;そして
R 5 は、H、アルキル、置換されたアルキル、アリールもしくは置換されたアリールである、
使用。
(項目39)
トリプルネガティブ乳がんを処置するための医薬の製造における構造式(V)の化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、
式中:
W 1 は、CN、NO 2 もしくはSO 2 R 4 であり;
W 2 は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニルもしくはハロゲンであり;
Zは、S、OもしくはNR 5 であり;
Y 1 およびY 2 は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルであるか、またはY 1 およびY 2 は、それらが結合される炭素と一緒になって、複素環式、置換された複素環式、シクロアルキル、置換されたシクロアルキルであり得る環を形成し;
Y 3 は、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、置換されたアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、置換されたアルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、置換されたアルキニルカルボニル、アリールカルボニル、置換されたアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、置換されたヘテロアリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、置換されたヘテロシクリルカルボニル、シアノ、アミノカルボニル、N−アルキルアミノカルボニル、N,N−ジアルキルアミノカルボニル、N−置換されたアルキルアミノカルボニル、N,N−ビス−置換されたアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、ハロカルボニル、ヒドロキシメチル、アルキルヒドロキシメチル、置換されたアルコキシメチル、チオカルボキシル、チオホルミル、アルキルチオカルボニル、置換されたアルキルチオカルボニル、アルケニルチオカルボニル、置換されたアルケニルチオカルボニル、アルキニルチオカルボニル、置換されたアルキニルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、置換されたアリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、置換されたヘテロアリールチオカルボニル、アリールアルキルチオカルボニル、アリールアルケニルチオカルボニル、アリールアルキニルチオカルボニル、ヘテロアラルキルチオカルボニル、ヘテロシクリルチオカルボニル、置換されたヘテロシクリルチオカルボニル、チオカルバミル、N−アルキルチオカルバミル、N,N−ジアルキルチオカルバミル、N−置換されたアルキルチオカルバミル、N,N−ビス−置換されたアルキルチオカルバミル、アルコキシチオカルボニル、置換されたアルコキシチオカルボニル、ハロチオカルボニル、メルカプトメチル、置換されたアルキルチオメチル;ヘテロアリールカルボニル、置換されたヘテロアリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、置換されたヘテロシクリルカルボニル、シアノ、アミノカルボニル、N−アルキルアミノカルボニル、N,N−ジアルキルアミノカルボニル、N−置換されたアルキルアミノカルボニル、N,N−ビス−置換されたアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、ハロカルボニル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、置換されたアルコキシメチルであり;
Tは、炭素もしくは窒素であり、かつ該環中の任意の位置にあり得;
R 1 は、水素、−C 1 −C 8 アルキル−NR a R b 、−O−C 1 −C 8 アルキル−NR c R d 、−C(O)NR e R f もしくは−NR g R h であり、
R a は、C 1 −C 12 アルキルであり、R b は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR a およびR b は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R c は、C 1 −C 12 アルキルであり、R d は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR c およびR d は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R e は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであり、R f は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR e およびR f は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R g は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであり、R h は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR g およびR h は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R 2 は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキルもしくは置換されたアルキルであり;
R 4 は、H、アルキル、置換されたアルキル、アリールもしくは置換されたアリールであり;そして
R 5 は、H、アルキル、置換されたアルキル、アリールもしくは置換されたアリールである、
使用。
(項目40)
トリプルネガティブ乳がんを処置するための構造式(VI)の化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、
Xは、SもしくはOであり、
XがSである場合、R 1 は、OHもしくはNH 2 であり;そして
XがOである場合、R 1 は、OH、NH 2 もしくはNHMeである、
使用。
(項目41)
トリプルネガティブ乳がんを処置するための医薬の製造における構造式(VI)の化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、
Xは、SもしくはOであり、
XがSである場合、R 1 は、OHもしくはNH 2 であり;
XがOである場合、R 1 は、OH、NH 2 もしくはNHMeである、
使用。
(項目42)
前記トリプルネガティブ乳がんは、基底細胞様タイプ1(BL1)サブタイプ、基底細胞様タイプ2(BL2)サブタイプ、免疫調節性(IM)サブタイプ、間葉系(M)サブタイプ、間葉系幹細胞様(MSL)サブタイプ、および管腔アンドロゲンレセプター(LAR)サブタイプからなる群より選択されるサブタイプである、項目27〜41のいずれかに記載の使用。
(項目43)
前記トリプルネガティブ乳がんの細胞は、BRCA1変異を含む、項目27〜42のいずれかに記載の使用。
(項目44)
乳がんを処置するための構造式(I)の化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、ここで該乳がんの細胞は、検出可能なエストロゲンレセプターを発現するが、該乳がんは、内分泌療法に抵抗性であり、
式中:
Xは、トリフルオロメチルおよびヨードからなる群より選択され;
Wは、OおよびNR5からなる群より選択され、ここでR5は、H、メチル、および
からなる群より選択され、ここでDは、SもしくはOであり、Eは、NもしくはOであり、Gは、アルキル、アリール、置換されたアルキルもしくは置換されたアリールであるか;またはDは、SもしくはOであり、E−Gは、一緒にあわせて、C1−C4低級アルキルであり;
R1およびR2は、一緒にあわせて、8個もしくはそれより少ない炭素原子を含み、アルキル、ハロアルキルを含む置換されたアルキル、およびR1およびR2が結合される炭素と組んだ、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル基からなる群より選択され;
R3は、水素、ハロゲン、メチル、C1−C4アルコキシ、ホルミル、ハロアセトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、フェニル、アミノ、メチルカルバモイル、メトキシカルボニル、アセトアミド、メタンスルホンアミノ、メタンスルホニル、4−メタンスルホニル−1−ピペラジニル、ピペラジニル、ならびにヒドロキシル、メトキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、カルバモイル、もしくはメチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、およびヒドロキシエチルカルバモイルを含む置換されたカルバモイルで必要に応じて置換されたC1−C6アルキルもしくはアルケニルからなる群より選択されるが、ただし、R3は、メチルアミノメチルでもジメチルアミノメチルでもなく;そして
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルからなる群より選択される、使用。
(項目45)
乳がんを処置するための医薬の製造における構造式(I)の化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、ここで該乳がんの細胞は、検出可能なエストロゲンレセプターを発現するが、該乳がんは、内分泌療法に抵抗性であり、
式中:
Xは、トリフルオロメチルおよびヨードからなる群より選択され;
Wは、OおよびNR5からなる群より選択され、ここでR5は、H、メチル、および
からなる群より選択され、ここでDは、SもしくはOであり、Eは、NもしくはOであり、Gは、アルキル、アリール、置換されたアルキルもしくは置換されたアリールであるか;またはDは、SもしくはOであり、E−Gは、一緒にあわせて、C1−C4低級アルキルであり;
R1およびR2は、一緒にあわせて、8個もしくはそれより少ない炭素原子を含み、アルキル、ハロアルキルを含む置換されたアルキル、およびR1およびR2が結合される炭素と組んだ、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル基からなる群より選択され;
R3は、水素、ハロゲン、メチル、C1−C4アルコキシ、ホルミル、ハロアセトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、フェニル、アミノ、メチルカルバモイル、メトキシカルボニル、アセトアミド、メタンスルホンアミノ、メタンスルホニル、4−メタンスルホニル−1−ピペラジニル、ピペラジニル、ならびにヒドロキシル、メトキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、カルバモイル、もしくはメチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、およびヒドロキシエチルカルバモイルを含む置換されたカルバモイルで必要に応じて置換されたC1−C6アルキルもしくはアルケニルからなる群より選択されるが、ただしR3は、メチルアミノメチルでもジメチルアミノメチルでもなく;そして
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルからなる群より選択される、使用。
(項目46)
前記化合物は、以下:
からなる群より選択される、項目44または45に記載の使用。
(項目47)
前記化合物は、エンザルタミド:
である、項目44〜46のいずれかに記載の使用。
(項目48)
乳がんを処置するための構造式(II)の化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、ここで該乳がんの細胞は、検出可能なエストロゲンレセプターを発現するが、該乳がんは、内分泌療法に抵抗性であり、
式中:
Hetは、5もしくは6原子の複素環式ユニットを表し;
AおよびBは、酸素、硫黄、およびN-R 9 から独立して選択され;
R 1 は、水素、アリール、置換されたアリール、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式非芳香族、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、SO 2 R 11 、NR 11 R 12 、NR 12 (CO)OR 11 、NH(CO)NR 11 R 12 、NR 12 (CO)R 11 、O(CO)R 11 、O(CO)OR 11 、O(CS)R 11 、NR 12 (CS)R 11 、NH(CS)NR 11 R 12 、またはNR 12 (CS)OR 11 から選択され;
R 2 およびR 3 は、水素、アリール、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式非芳香族、シクロアルキル、または置換されたシクロアルキルから独立して選択されるか、またはR2およびR3が結合される炭素と一緒になって、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式非芳香族であり得る環を形成するか;あるいはR 2 およびR 3 は、結合して、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式非芳香族であり得る環を形成し得;
R 9 は、水素、アリール、置換されたアリール、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式の芳香族非芳香族、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、SO 2 R 11 、NR 11 R 12 、NR 12 (CO)OR 11 、NH(CO)NR 11 R 12 、NR 12 (CO)R 11 、O(CO)R 11 、O(CO)OR 11 、O(CS)R 11 、NR 12 (CS)R 11 、NH(CS)NR 11 R 12 、またはNR 12 (CS)OR 11 から選択され;
R 11 およびR 12 は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、または置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式非芳香族から独立して選択され;あるいはR 11 およびR 12 は、結合して、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族、シクロアルキル、もしくは置換されたシクロアルキルであり得る環を形成し得る、使用。
(項目49)
乳がんを処置するための医薬の製造における構造式(II)の化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、ここで該乳がんの細胞は、検出可能なエストロゲンレセプターを発現するが、該乳がんは、内分泌療法に抵抗性であり、式中:
Hetは、5もしくは6原子の複素環式ユニットを表し;
AおよびBは、酸素、硫黄、およびN-R 9 から独立して選択され;
R 1 は、水素、アリール、置換されたアリール、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式非芳香族、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、SO 2 R 11 、NR 11 R 12 、NR 12 (CO)OR 11 、NH(CO)NR 11 R 12 、NR 12 (CO)R 11 、O(CO)R 11 、O(CO)OR 11 、O(CS)R 11 、NR 12 (CS)R 11 、NH(CS)NR 11 R 12 、またはNR 12 (CS)OR 11 から選択され;
R 2 およびR 3 は、水素、アリール、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式非芳香族、シクロアルキル、または置換されたシクロアルキルから独立して選択されるか、またはR2およびR3が結合される炭素と一緒になって、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式非芳香族であり得る環を形成するか;あるいはR 2 およびR 3 は、結合して、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式非芳香族であり得る環を形成し得;
R 9 は、水素、アリール、置換されたアリール、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式非芳香族、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、SO 2 R 11 、NR 11 R 12 、NR 12 (CO)OR 11 、NH(CO)NR 11 R 12 、NR 12 (CO)R 11 、O(CO)R 11 、O(CO)OR 11 、O(CS)R 11 、NR 12 (CS)R 11 、NH(CS)NR 11 R 12 、またはNR 12 (CS)OR 11 から選択され;そして
R 11 およびR 12 は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、または置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式非芳香族から独立して選択されるか;あるいはR 11 およびR 12 は、結合して、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族、シクロアルキル、もしくは置換されたシクロアルキルであり得る環を形成し得る、使用。
(項目50)
前記化合物は、以下:
からなる群より選択される、項目48または49に記載の使用。
(項目51)
乳がんを処置するための構造式(III)の化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、ここで該乳がんの細胞は、検出可能なエストロゲンレセプターを発現するが、該乳がんは、内分泌療法に抵抗性であり、
式中:
W 1 は、CN、NO 2 もしくはSO 2 R 4 であり;
W 2 は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニルもしくはハロゲンであり;
Z 1 は、SもしくはOであり;
Z 2 は、S、OもしくはNR 4 であり;
Y 1 およびY 2 は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルであるか、またはY 1 およびY 2 は、結合して、複素環式、置換された複素環式、シクロアルキル、置換されたシクロアルキルであり得る環を形成し;
Tは、炭素もしくは窒素であり、該環中の任意の位置にあり得;
R 1 は、−C 1 −C 8 アルキル−NR a R b 、−O−C 1 −C 8 アルキル−NR c R d もしくは−C(O)NR e R f であり、ここで:
R a は、C 2 −C 12 アルキルであり、R b は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR a およびR b は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R c は、C 1 −C 12 アルキルであり、R e は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR c およびR d は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R e は、C 2 −C 12 アルキルであり、R f は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR e は、C 1 −C 12 アルキルであり、R f は、C 1 −C 12 アルキルであるか、あるいは
R e およびR f は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R 2 は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキルおよび置換されたアルキルであり;そして
R 4 は、独立して、H、アルキル、もしくはアリールである、
使用。
(項目52)
乳がんを処置するための医薬の製造における構造式(III)の化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、ここで該乳がんの細胞は、検出可能なエストロゲンレセプターを発現するが、該乳がんは、内分泌療法に抵抗性であり、式中:
W 1 は、CN、NO 2 もしくはSO 2 R 4 であり;
W 2 は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニルもしくはハロゲンであり;
Z 1 は、SもしくはOであり;
Z 2 は、S、OもしくはNR 4 であり;
Y 1 およびY 2 は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルであるか、またはY 1 およびY 2 は、結合して、複素環式、置換された複素環式、シクロアルキル、置換されたシクロアルキルであり得る環を形成し;
Tは、炭素もしくは窒素であり、かつ該環中の任意の位置にあり得;
R 1 は、−C 1 −C 8 アルキル−NR a R b 、−O−C 1 −C 8 アルキル−NR c R d もしくは−C(O)NR e R f であり、ここで:
R a は、C 2 −C 12 アルキルであり、R b は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR a およびR b は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R c は、C 1 −C 12 アルキルであり、R e は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR c およびR d は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R e は、C 2 −C 12 アルキルであり、R f は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、または
R e は、C 1 −C 12 アルキルであり、R f は、C 1 −C 12 アルキルであるか、あるいは
R e およびR f は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R 2 は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキルおよび置換されたアルキルであり;そして
R 4 は、独立して、H、アルキル、もしくはアリールである、
使用。
(項目53)
乳がんを処置するための構造式(IV)の化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、ここで該乳がんの細胞は、検出可能なエストロゲンレセプターを発現するが、該乳がんは、内分泌療法に抵抗性であり、式中:
W 1 は、CN、NO 2 もしくはSO 2 R 4 であり;
W 2 は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニルもしくはハロゲンであり;
Zは、S、OもしくはNR 5 であり;
Y 1 およびY 2 は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルであるか、またはY 1 およびY 2 は、それらが結合される炭素と一緒になって、複素環式、置換された複素環式、シクロアルキル、置換されたシクロアルキルであり得る環を形成し;
Tは、炭素もしくは窒素であり、かつ該環中の任意の位置にあり得;
R 1 は、−C 1 −C 8 アルキル−NR a R b 、−O−C 1 −C 8 アルキル−NR c R d もしくは−C(O)NR e R f であり、
R a は、C 1 −C 12 アルキルであり、R b は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR a およびR b は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R c は、C 1 −C 12 アルキルであり、R d は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR c およびR d は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R e は、C 1 −C 12 アルキルであり、R f は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR e およびR f は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R 2 は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキルもしくは置換されたアルキルであり;
R 4 は、H、アルキル、置換されたアルキル、アリールもしくは置換されたアリールであり;そして
R 5 は、H、アルキル、置換されたアルキル、アリールもしくは置換されたアリールである、
使用。
(項目54)
乳がんを処置するための医薬の製造における構造式(IV)の化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、ここで該乳がんの細胞は、検出可能なエストロゲンレセプターを発現するが、該乳がんは、内分泌療法に抵抗性であり、式中:
W 1 は、CN、NO 2 もしくはSO 2 R 4 であり;
W 2 は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニルもしくはハロゲンであり;
Zは、S、OもしくはNR 5 であり;
Y 1 およびY 2 は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルであるか、またはY 1 およびY 2 は、それらが結合される炭素と一緒になって、複素環式、置換された複素環式、シクロアルキル、置換されたシクロアルキルであり得る環を形成し;
Tは、炭素もしくは窒素であり、かつ該環中の任意の位置にあり得;
R 1 は、−C 1 −C 8 アルキル−NR a R b 、−O−C 1 −C 8 アルキル−NR c R d もしくは−C(O)NR e R f であり、
R a は、C 1 −C 12 アルキルであり、R b は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR a およびR b は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R c は、C 1 −C 12 アルキルであり、R d は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR c およびR d は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R e は、C 1 −C 12 アルキルであり、R f は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR e およびR f は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R 2 は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキルもしくは置換されたアルキルであり;
R 4 は、H、アルキル、置換されたアルキル、アリールもしくは置換されたアリールであり;そして
R 5 は、H、アルキル、置換されたアルキル、アリールもしくは置換されたアリールである、
使用。
(項目55)
乳がんを処置するための構造式(V)の化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、ここで該乳がんの細胞は、検出可能なエストロゲンレセプターを発現するが、該乳がんは、内分泌療法に抵抗性であり、
式中:
W 1 は、CN、NO 2 もしくはSO 2 R 4 であり;
W 2 は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニルもしくはハロゲンであり;
Zは、S、OもしくはNR 5 であり;
Y 1 およびY 2 は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルであるか、またはY 1 およびY 2 は、それらが結合される炭素と一緒になって、複素環式、置換された複素環式、シクロアルキル、置換されたシクロアルキルであり得る環を形成し;
Y 3 は、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、置換されたアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、置換されたアルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、置換されたアルキニルカルボニル、アリールカルボニル、置換されたアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、置換されたヘテロアリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、置換されたヘテロシクリルカルボニル、シアノ、アミノカルボニル、N−アルキルアミノカルボニル、N,N−ジアルキルアミノカルボニル、N−置換されたアルキルアミノカルボニル、N,N−ビス−置換されたアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、ハロカルボニル、ヒドロキシメチル、アルキルヒドロキシメチル、置換されたアルコキシメチル、チオカルボキシル、チオホルミル、アルキルチオカルボニル、置換されたアルキルチオカルボニル、アルケニルチオカルボニル、置換されたアルケニルチオカルボニル、アルキニルチオカルボニル、置換されたアルキニルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、置換されたアリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、置換されたヘテロアリールチオカルボニル、アリールアルキルチオカルボニル、アリールアルケニルチオカルボニル、アリールアルキニルチオカルボニル、ヘテロアラルキルチオカルボニル、ヘテロシクリルチオカルボニル、置換されたヘテロシクリルチオカルボニル、チオカルバミル、N−アルキルチオカルバミル、N,N−ジアルキルチオカルバミル、N−置換されたアルキルチオカルバミル、N,N−ビス−置換されたアルキルチオカルバミル、アルコキシチオカルボニル、置換されたアルコキシチオカルボニル、ハロチオカルボニル、メルカプトメチル、置換されたアルキルチオメチル;ヘテロアリールカルボニル、置換されたヘテロアリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、置換されたヘテロシクリルカルボニル、シアノ、アミノカルボニル、N−アルキルアミノカルボニル、N,N−ジアルキルアミノカルボニル、N−置換されたアルキルアミノカルボニル、N,N−ビス−置換されたアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、ハロカルボニル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、置換されたアルコキシメチルであり;
Tは、炭素もしくは窒素であり、かつ該環中の任意の位置にあり得;
R 1 は、水素、−C 1 −C 8 アルキル−NR a R b 、−O−C 1 −C 8 アルキル−NR c R d 、−C(O)NR e R f もしくは−NR g R h であり、
R a は、C 1 −C 12 アルキルであり、R b は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR a およびR b は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R c は、C 1 −C 12 アルキルであり、R d は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR c およびR d は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R e は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであり、R f は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR e およびR f は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R g は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであり、R h は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR g およびR h は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R 2 は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキルもしくは置換されたアルキルであり;
R 4 は、H、アルキル、置換されたアルキル、アリールもしくは置換されたアリールであり;そして
R 5 は、H、アルキル、置換されたアルキル、アリールもしくは置換されたアリールである、
使用。
(項目56)
乳がんを処置するための医薬の製造における構造式(V)の化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、ここで該乳がんの細胞は、検出可能なエストロゲンレセプターを発現するが、該乳がんは、内分泌療法に抵抗性であり、式中:
W 1 は、CN、NO 2 もしくはSO 2 R 4 であり;
W 2 は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニルもしくはハロゲンであり;
Zは、S、OもしくはNR 5 であり;
Y 1 およびY 2 は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルであるか、またはY 1 およびY 2 は、それらが結合される炭素と一緒になって、複素環式、置換された複素環式、シクロアルキル、置換されたシクロアルキルであり得る環を形成し;
Y 3 は、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、置換されたアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、置換されたアルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、置換されたアルキニルカルボニル、アリールカルボニル、置換されたアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、置換されたヘテロアリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、置換されたヘテロシクリルカルボニル、シアノ、アミノカルボニル、N−アルキルアミノカルボニル、N,N−ジアルキルアミノカルボニル、N−置換されたアルキルアミノカルボニル、N,N−ビス−置換されたアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、ハロカルボニル、ヒドロキシメチル、アルキルヒドロキシメチル、置換されたアルコキシメチル、チオカルボキシル、チオホルミル、アルキルチオカルボニル、置換されたアルキルチオカルボニル、アルケニルチオカルボニル、置換されたアルケニルチオカルボニル、アルキニルチオカルボニル、置換されたアルキニルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、置換されたアリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、置換されたヘテロアリールチオカルボニル、アリールアルキルチオカルボニル、アリールアルケニルチオカルボニル、アリールアルキニルチオカルボニル、ヘテロアラルキルチオカルボニル、ヘテロシクリルチオカルボニル、置換されたヘテロシクリルチオカルボニル、チオカルバミル、N−アルキルチオカルバミル、N,N−ジアルキルチオカルバミル、N−置換されたアルキルチオカルバミル、N,N−ビス−置換されたアルキルチオカルバミル、アルコキシチオカルボニル、置換されたアルコキシチオカルボニル、ハロチオカルボニル、メルカプトメチル、置換されたアルキルチオメチル;ヘテロアリールカルボニル、置換されたヘテロアリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、置換されたヘテロシクリルカルボニル、シアノ、アミノカルボニル、N−アルキルアミノカルボニル、N,N−ジアルキルアミノカルボニル、N−置換されたアルキルアミノカルボニル、N,N−ビス−置換されたアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、ハロカルボニル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、置換されたアルコキシメチルであり;
Tは、炭素もしくは窒素であり、かつ該環中の任意の位置にあり得;
R 1 は、水素、−C 1 −C 8 アルキル−NR a R b 、−O−C 1 −C 8 アルキル−NR c R d 、−C(O)NR e R f もしくは−NR g R h であり、
R a は、C 1 −C 12 アルキルであり、R b は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR a およびR b は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R c は、C 1 −C 12 アルキルであり、R d は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR c およびR d は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R e は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであり、R f は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR e およびR f は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R g は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであり、R h は、HもしくはC 1 −C 12 アルキルであるか、またはR g およびR h は、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R 2 は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキルもしくは置換されたアルキルであり;
R 4 は、H、アルキル、置換されたアルキル、アリールもしくは置換されたアリールであり;そして
R 5 は、H、アルキル、置換されたアルキル、アリールもしくは置換されたアリールである、
使用。
(項目57)
乳がんを処置するための構造式(VI)の化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、ここで該乳がんの細胞は、検出可能なエストロゲンレセプターを発現するが、該乳がんは、内分泌療法に抵抗性であり、
Xは、SもしくはOであり、そして
XがSである場合、R 1 は、OHもしくはNH 2 であり;そして
XがOである場合、R 1 は、OH、NH 2 もしくはNHMeである、
使用。
(項目58)
乳がんを処置するための医薬の製造における構造式(VI)の化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、ここで該乳がんの細胞は、検出可能なエストロゲンレセプターを発現するが、該乳がんは、内分泌療法に抵抗性であり、
Xは、SもしくはOであり、そして
XがSである場合、R 1 は、OHもしくはNH 2 であり;そして
XがOである場合、R 1 は、OH、NH 2 もしくはNHMeである、
使用。
(項目59)
前記患者は、閉経後である、項目44〜58のいずれかに記載の使用。
(項目60)
前記内分泌療法は、アロマターゼインヒビターの投与である、項目44〜59のいずれかに記載の使用。
(項目61)
前記内分泌療法は、エストロゲンレセプターモジュレーターの投与である、項目44〜59のいずれかに記載の使用。
(項目62)
前記乳がんは、検出可能なアンドロゲンレセプターを発現しない細胞を含む、項目27〜61のいずれかに記載の使用。
(項目63)
前記乳がんは、アンドロゲンレセプターを発現する細胞を含む、項目27〜61のいずれかに記載の使用。
(項目64)
第2の治療的処置を前記患者に施す工程をさらに含む、項目27〜63のいずれかに記載の使用。
本開示は、乳がんを処置するための、構造式I、II、III、IV、V、もしくはVIのうちの1つもしくはそれより多くの範囲内に入る1つもしくは複数の化合物の使用を記載する。乳がんを処置するために有用な化合物は、乳がん細胞の増殖を阻害する、および/もしくは乳がん細胞の死滅をもたらす、式I、II、III、IV、V、もしくはVIのそれらの化合物を含む。
2.式III、IV、およびVの定義
3.ジアリールヒダントイン化合物
式中Xは、トリフルオロメチルおよびヨードからなる群より選択され、式中Wは、OおよびNR5からなる群より選択され、ここでR5は、H、メチル、および
ここでDは、SもしくはOであり、Eは、NもしくはOであり、Gは、アルキル、アリール、置換されたアルキルもしくは置換されたアリールであるか;またはDは、SもしくはOであり、E−Gは一緒になって、C1−C4低級アルキルであり、
式中R1およびR2は、一緒にあわせて、8個もしくはそれより少ない炭素原子を含み、アルキル、ハロアルキルを含む置換されたアルキル、およびR1およびR2が結合される炭素と組んだ、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル基からなる群より選択され、
式中R3は、水素、ハロゲン、メチル、C1−C4アルコキシ、ホルミル、ハロアセトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、フェニル、アミノ、メチルカルバモイル、メトキシカルボニル、アセトアミド、メタンスルホンアミノ、メタンスルホニル、4−メタンスルホニル−1−ピペラジニル、ピペラジニル、ならびにヒドロキシル、メトキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、カルバモイル、もしくはメチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、およびヒドロキシエチルカルバモイルを含む置換されたカルバモイルで必要に応じて置換されたC1−C6アルキルもしくはアルケニルからなる群より選択され、
式中R4は、水素、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルからなる群より選択され、そして
式中R3は、メチルアミノメチルでもジメチルアミノメチルでもない。
式中R3は、ヒドロキシ、メチルカルバモイル、メチルカルバモイルプロピル、メチルカルバモイルエチル、メチルカルバモイルメチル、メチルスルホンカルバモイルプロピル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、メチルスルホニルオキシメチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、メタンスルホニル、4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニルカルバモイルプロピル、カルボキシプロピル、4−メタンスルホニル−1−ピペラジニル、ピペラジニル、メトキシカルボニル、3−シアノ−4−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイルエチル、およびヒドロキシエトキシカルボニルエチルからなる群より選択され、そして
式中R10およびR11は、ともにHであるか、またはそれぞれ、FおよびH、もしくはHおよびFである。いくつかの実施形態において、R10およびR11は、ともにHであり得るか、またはそれぞれ、FおよびHであり、R3は、メチルカルバモイルであり得る。
式中R3は、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、アセトアミド、およびメタンスルホンアミドからなる群より選択され、R4は、FおよびHからなる群より選択される。
式中R4は、FおよびHからなる群より選択される。
式中R5は、CNもしくはNO2もしくはSO2R11であり、式中R6は、CF3、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲンであり、式中Aは、硫黄(S)もしくは酸素(O)であり、式中Bは、OもしくはSもしくはNR8であり、ここでR8は、H、メチル、アリール、置換されたアリール、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式非芳香族、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、SO2R11、NR11R12、(CO)OR11、(CO)NR11R12、(CO)R11、(CS)R11、(CS)NR11R12、(CS)OR11、
ここでDは、SもしくはOであり、Eは、NもしくはOであり、Gは、アルキル、アリール、置換されたアルキルもしくは置換されたアリールであるか;またはDは、SもしくはOであり、E−Gは、一緒にあわせて、C1−C4低級アルキルであり、式中R1およびR2は、独立して、アルキル、ハロアルキル、水素、アリール、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族、置換された複素環式芳香族もしくは置換された複素環式非芳香族、シクロアルキル、置換されたシクロアルキルであるか、あるいはR1およびR2は、結合して、複素環式、置換された複素環式、シクロアルキル、置換されたシクロアルキルであり得る環を形成し、
式中R1およびR2は、一緒にあわせて、8個もしくはそれより少ない炭素原子を含み、アルキル、置換されたアルキル、およびR1およびR2が結合される炭素と組んだ、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル基からなる群より選択される。R3は、水素、シアノ、ホルミル、
R4は、水素、F、Cl、Br、もしくはIである。R11およびR12は、同じであっても異なっていてもよく、水素もしくはメチルである。R13は、水素もしくは−NR14R15である。R14およびR15は、同じであっても異なっていてもよく、水素もしくはメチルである。
いくつかの実施形態において、R1およびR2は、独立して、メチルであり得るか、またはそれらが結合される炭素と組んだ、シクロブチルもしくはシクロペンチルであり得る。いくつかの実施形態において、R11およびR12は、ともに水素もしくはともにメチルであり得る。いくつかの実施形態において、R13は、−NH(CH3)もしくは−N(CH3)2であり得る。いくつかの実施形態において、R4、R11およびR12が、各々水素であり、R1およびR2が、それらが結合される炭素と組んだシクロブチルである場合、R3は、シアノおよび
式(I)−Eの代表的化合物としては、以下が挙げられる:
5.置換されたジアリールヒダントインおよびジアリールチオヒダントイン化合物
式中:
W1は、CN、NO2もしくはSO2R4であり;
W2は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニルもしくはハロゲンであり;
Z1は、SもしくはOであり、
Z2は、S、OもしくはNR4であり;
Y1およびY2は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルであるか、またはY1およびY2は、結合して、複素環式、置換された複素環式、シクロアルキル、置換されたシクロアルキルであり得る環を形成し;
Tは、炭素もしくは窒素であり、かつ該環中の任意の位置にあり得;
R1は、−C1−C8アルキル−NRaRb、−O−C1−C8アルキル−NRcRdもしくは−C(O)NReRfであり、ここで:
Raは、C2−C12アルキルであり、Rbは、HもしくはC1−C12アルキルであるか、またはRaおよびRbは、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
Rcは、C1−C12アルキルであり、Reは、HもしくはC1−C12アルキルであるか、またはRcおよびRdは、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
Reは、C2−C12アルキルであり、Rfは、HもしくはC1−C12アルキルであるか、または
Reは、C1−C12アルキルであり、Rfは、C1−C12アルキルであるか、または
ReおよびRfは、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R2は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキルおよび置換されたアルキルであり;そして
R4は、独立して、H、アルキル、もしくはアリールである。
ここでZ1、Z2、Y1、Y2、T、R1およびR2は、式(III)もしくはそのいずれかの実施形態において定義されるとおりである。
ここでT、R1およびR2は、式(III)もしくはそのいずれかの実施形態に定義されるとおりである。
式中R1およびR2は、式(III)もしくはそのいずれかの実施形態に定義されるとおりである。
ここでR1は、式(III)もしくはそのいずれかの実施形態に定義されるとおりである。
ここでnは、1〜8の整数であり、W1、W2、Z1、Z2、Y2、Y1、RaおよびRbは、式(III)もしくはそのいずれかの実施形態に定義されるとおりである。
ここでnは、1〜8の整数であり、W1、W2、Z1、Z2、Y2、Y1、RcおよびRdは、式(III)もしくはそのいずれかの実施形態に定義されるとおりである。
ここでW1、W2、Z1、Z2、Y2、Y1、ReおよびRfは、式(III)もしくはそのいずれかの実施形態に定義されるとおりである。
表1. 式IIIの代表的化合物
W1は、CN、NO2もしくはSO2R4であり;
W2は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニルもしくはハロゲンであり;
Zは、S、OもしくはNR5であり;
Y1およびY2は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルであるか、またはY1およびY2は、それらが結合される炭素と一緒になって、複素環式、置換された複素環式、シクロアルキル、置換されたシクロアルキルであり得る環を形成し;
Tは、炭素もしくは窒素であり、かつ該環中の任意の位置にあり得;
R1は、−C1−C8アルキル−NRaRb、−O−C1−C8アルキル−NRcRdもしくは−C(O)NReRfであり、
ここで:
Raは、C1−C12アルキルであり、Rbは、HもしくはC1−C12アルキルであるか、またはRaおよびRbは、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
Rcは、C1−C12アルキルであり、Rdは、HもしくはC1−C12アルキルであるか、またはRcおよびRdは、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
Reは、C1−C12アルキルであり、Rfは、HもしくはC1−C12アルキルであるか、またはReおよびRfは、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R2は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキルもしくは置換されたアルキルであり;
R4は、H、アルキル、置換されたアルキル、アリールもしくは置換されたアリールであり;そして
R5は、H、アルキル、置換されたアルキル、アリールもしくは置換されたアリールである。
ここでZ、Y1、Y2、T、R1およびR2は、式(IV)もしくはその任意の実施形態において定義されるとおりである。
ここでW1、W2、T、R1およびR2は、式(IV)もしくはその任意の実施形態において定義されるとおりである。
ここでT、R1およびR2は、式(IV)もしくはその任意の実施形態において定義されるとおりである。
ここでR1およびR2は、式(IV)もしくはその任意の実施形態において定義されるとおりである。
ここでR1は、式(IV)もしくはその任意の実施形態において定義されるとおりである。
ここでnは、1〜8の整数であり、RaおよびRbは、式(IV)もしくはその任意の実施形態において定義されるとおりである。
ここでnは、1〜8の整数であり、RcおよびRdは、式(IV)もしくはその任意の実施形態において定義されるとおりである。
ここでnは、1〜8の整数であり、RcおよびRdは、式(IV)もしくはその任意の実施形態において定義されるとおりである。
ここでnは、0〜3であり、ReおよびRfは、式(IV)もしくはその任意の実施形態において定義されるとおりである。
表2.式IVの代表的化合物
式中:
W1は、CN、NO2もしくはSO2R4であり;
W2は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニルもしくはハロゲンであり;
Zは、S、OもしくはNR5であり;
Y1およびY2は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルであるか、またはY1およびY2は、それらが結合される炭素と一緒になって、複素環式、置換された複素環式、シクロアルキル、置換されたシクロアルキルであり得る環を形成し;
Y3は、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、置換されたアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、置換されたアルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、置換されたアルキニルカルボニル、アリールカルボニル、置換されたアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、置換されたヘテロアリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、置換されたヘテロシクリルカルボニル、シアノ、アミノカルボニル、N−アルキルアミノカルボニル、N,N−ジアルキルアミノカルボニル、N−置換されたアルキルアミノカルボニル、N,N−ビス−置換されたアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、ハロカルボニル、ヒドロキシメチル、アルキルヒドロキシメチル、置換されたアルコキシメチル、
チオカルボキシル、チオホルミル、アルキルチオカルボニル、置換されたアルキルチオカルボニル、アルケニルチオカルボニル、置換されたアルケニルチオカルボニル、アルキニルチオカルボニル、置換されたアルキニルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、置換されたアリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、置換されたヘテロアリールチオカルボニル、アリールアルキルチオカルボニル、アリールアルケニルチオカルボニル、アリールアルキニルチオカルボニル、ヘテロアラルキルチオカルボニル、ヘテロシクリルチオカルボニル、置換されたヘテロシクリルチオカルボニル、チオカルバミル、N−アルキルチオカルバミル、N,N−ジアルキルチオカルバミル、N−置換されたアルキルチオカルバミル、N,N−ビス−置換されたアルキルチオカルバミル、アルコキシチオカルボニル、置換されたアルコキシチオカルボニル、ハロチオカルボニル、メルカプトメチル、置換されたアルキルチオメチル;
ヘテロアリールカルボニル、置換されたヘテロアリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、置換されたヘテロシクリルカルボニル、シアノ、アミノカルボニル、N−アルキルアミノカルボニル、N,N−ジアルキルアミノカルボニル、N−置換されたアルキルアミノカルボニル、N,N−ビス−置換されたアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、ハロカルボニル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、置換されたアルコキシメチルであり;
Tは、炭素もしくは窒素であり、かつ該環中の任意の位置にあり得;
R1は、水素、−C1−C8アルキル−NRaRb、−O−C1−C8アルキル−NRcRd、−C(O)NReRfもしくは−NRgRhであり、
ここで:
Raは、C1−C12アルキルであり、Rbは、HもしくはC1−C12アルキルであるか、またはRaおよびRbは、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
Rcは、C1−C12アルキルであり、Rdは、HもしくはC1−C12アルキルであるか、またはRcおよびRdは、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
Reは、HもしくはC1−C12アルキルであり、Rfは、HもしくはC1−C12アルキルであるか、またはReおよびRfは、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
Rgは、HもしくはC1−C12アルキルであり、Rhは、HもしくはC1−C12アルキルであるか、またはRgおよびRhは、それらが結合されるNと一緒になって、複素環式環を形成し;
R2は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキルもしくは置換されたアルキルであり;
R4は、H、アルキル、置換されたアルキル、アリールもしくは置換されたアリールであり;
R5は、H、アルキル、置換されたアルキル、アリールもしくは置換されたアリールである。
ここでY1、Y2、Y3、T、R1およびR2は、式(V)もしくはその任意の実施形態において定義されるとおりである。
ここでW1、W2、Y3、T、R1およびR2は、式(V)もしくはその任意の実施形態において定義されるとおりである。
ここでY3、T、R1およびR2は、式(V)もしくはその任意の実施形態において定義されるとおりである。
ここでY3、R1およびR2は、式(V)もしくはその任意の実施形態において定義されるとおりである。
ここでY3およびR1は、式(V)もしくはその任意の実施形態において定義されるとおりである。
ここでnは、1〜8の整数であり、Y3、RaおよびRbは、式(V)もしくはその任意の実施形態において定義されるとおりである。
ここでnは、1〜8の整数であり、Y3、RcおよびRdは、式(V)もしくはその任意の実施形態において定義されるとおりである。
ここでY3、ReおよびRfは、式(V)もしくはその任意の実施形態において定義されるとおりである。
ここでnは、0〜3であり、Y3、ReおよびRfは、式(V)もしくはその任意の実施形態において定義されるとおりである。
ここでY1、Y2、Y3、R1およびR2は、式(V)もしくはその任意の実施形態において定義されるとおりである。
ここでnは、0〜3であり、Y1、Y2、Y3、ReおよびRfは、式(V)もしくはその任意の実施形態において定義されるとおりである。
ここでY1、Y2およびY3は、式(V)もしくはその任意の実施形態において定義されるとおりである。
表3.式Vの代表的化合物
式中:
Xは、SもしくはOであり、そして
XがSである場合、R1は、OHもしくはNH2であり;そして
XがOである場合、R1は、OH、NH2もしくはNHMeである、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である。
8.塩
治療法
1.乳がん
i.トリプルネガティブ乳がん
ii.内分泌療法に抵抗性のER+乳がん
2.薬学的組成物
3.投与量
4.投与法
5.組み合わせ治療
1.アントラサイクリン、例えば、リポソーム性ドキソルビシンを含む、ドキソルビシン(例えば、アドリアマイシン(登録商標)、ドキシル(登録商標))、エピルビシン(例えば、エレンス(登録商標))、およびダウノルビシン(例えば、セルビジン(登録商標)、ダウノゾーム(DAUNOXOME)(登録商標));
2.タキサン、例えば、ドセタキセル(例えば、タキソテール(登録商標))、パクリタキセル(例えば、タキソール(登録商標)、アブラキサン(登録商標))、およびタンパク質結合パクリタキセル(例えば、アブラキサン(登録商標));
3.エストロゲンレセプターモジュレーター、例えば、タモキシフェン(例えば、ノルバデックス(登録商標)、ソルタモックス(SOLTAMOX)(登録商標)、イスツバル(ISTUBAL)(登録商標)、バロデックス(VALODEX)(登録商標));
4.シクロホスファミド(例えば、シトキサン(登録商標));
5.カペシタビン(例えば、ゼローダ(登録商標));
6.5−フルオロウラシルもしくは5 FU(例えば、アドルシル(ADRUCIL)(登録商標));
7.ビノレルビン(例えば、ナベルビン(登録商標));
8.ゲムシタビン(例えば、ジェムザール(登録商標));
9.トラスツズマブ(例えば、ハーセプチン(登録商標));
10.カルボプラチン(例えば、パラプラチン(登録商標));
11.エリブリン(例えば、ハラヴェン(登録商標));
12.イキサベピロン(例えば、イグゼンプラ(登録商標));
13.メトトレキサート(例えば、アメトプテリン(登録商標)、メキセート(MEXATE)(登録商標)、フォレックス(登録商標));
14.ムタマイシン(例えば、マイトマイシン(登録商標));
15.ミトキサントロン(例えば、ノバントロン(登録商標));
16.チオテパ(例えば、チオプレックス(THIOPLEX)(登録商標));
17.ビンクリスチン(例えば、オンコビン(登録商標)、ビンカサールPES(登録商標)、ビンクレックス(VINCREX)(登録商標));
18.アロマターゼインヒビター、例えば、アナストロゾール(例えば、アリミデックス)、エキセメスタン(アロマシン)、およびレトロゾール(フェマーラ);
19.ラロキシフェン(例えば、エビスタ(登録商標));
20.トレミフェン(例えば、ファレストン(登録商標));
21.フルベストラント(例えば、ファスロデックス(登録商標));
22.ラパチニブ(例えば、タイケルブ(登録商標));ならびに
23.メトホルミン。
1.ドキソルビシンおよびドセタキセル(例えば、「AT」、アドリアマイシン(登録商標)およびタキソテール(登録商標));
2.ドキソルビシンおよびシクロホスファミドと、パクリタキセルもしくはドセタキセルありまたはなし(例えば、「AC±T」、アドリアマイシン(登録商標)およびシトキサン(登録商標)と、タキソール(登録商標)もしくはタキソテール(登録商標)ありまたはなし);
3.シクロホスファミド、メトトレキサート、およびフルオロウラシル(例えば、「CMF」、シトキサン(登録商標)、メトトレキサート、およびフルオロウラシル);
4.シクロホスファミド、エピルビシン、およびフルオロウラシル(例えば、「CEF」、シトキサン(登録商標)、エレンス(登録商標)、およびフルオロウラシル);
5.フルオロウラシル、ドキソルビシン、およびシクロホスファミド(例えば、「FAC」、フルオロウラシル、アドリアマイシン(登録商標)、およびシトキサン(登録商標)もしくは「CAF」、シトキサン(登録商標)、アドリアマイシン(登録商標)、およびフルオロウラシル);
6.ドセタキセル、ドキソルビシン、およびシクロホスファミド(cyclopho9sphamide)(例えば、「TAC」、タキソテール(登録商標)、アドリアマイシン(登録商標)、およびシトキサン(登録商標));ならびに
7.ゲムシタビン、エピルビシン、およびパクリタキセル(例えば、「GET」、ジェムザール(登録商標)、エレンス(登録商標)、およびタキソール(登録商標))。
1.PI3K/mTORインヒビター(例えば、エベロリムス(例えば、アフィニトール(登録商標));テムシロリムス(例えば、トーリセル(登録商標));ラパマイシン(シロリムス;例えば、ラパミューン(登録商標));およびリダフォロリムス(radaforolimus);
2.EGFRインヒビター(例えば、トラスツズマブ;トラスツズマブエムタンシン(entansine)(TDM1);ペルツズマブ(例えば、パージェタ(PERJECTATM);ゲフィニチブ(例えば、イレッサ(登録商標))、ネラチニブ(HK1−272);アファチニブ;エルロチニブ(例えば、タルセバ(登録商標));
3.脈管形成インヒビター(例えば、ベバシズマブ(例えば、アバスチン(登録商標));ラムシルマブ;スニチニブ(例えば、スーテント(登録商標));パゾパニブ(例えば、ヴォトリエント(登録商標));ソラフェニブ(例えば、ネクサバール(登録商標));バンデタニブ(例えば、キャブレーサ(登録商標));およびセジラニブ(例えば、レセンチン(登録商標));
4.細胞毒素(例えば、ビンフルニン(例えば、ジャブロール(登録商標));トラベクテジン(例えば、ヨンデリス(登録商標));およびNKTR−102(PEG−イリノテカン(登録商標));
5.ワクチン(例えば、NeuVaxTM(免疫アジュバント顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)と組み合わせたHER2に由来するE75ペプチド);
6.Bcr−Ablキナーゼインヒビター(例えば、イマチニブ(例えば、グリベック(登録商標));およびダサチニブ(例えば、スプリセル(登録商標));
7.骨標的化薬剤(例えば、デノスマブ(例えば、プロリア(登録商標)、ザイゲバ(登録商標));およびゾレドロン酸(例えば、ゾメタ(登録商標)、リクラスト(登録商標));
8.GnRHアナログ(例えば、ゴセレリン(例えば、ゾラデクッス(登録商標));ロイプロリド(例えば、ルプロン(登録商標));デガレリックス(例えば、ファーマゴン(登録商標));ナファレリン(例えば、シナレル(登録商標));
9.アントラサイクリン(例えば、イダルビシン(例えば、イダマイシン(登録商標));イニパリブ(inparib);ゲフィニチブ(例えば、イレッサ(登録商標));セツキシマブ(例えば、アービタックス(登録商標));イリノテカン(アービタックス(登録商標));酢酸メゲストロール(例えば、メゲース(登録商標));
10.PARPインヒビター(例えば、オラパリブ;ベリパリブ;MK4827);
11.Aktインヒビター(例えば、ヘキサデシルホスホコリン(例えば、ミルテホシン(登録商標));ならびに
12.Her3インヒビター(例えば、U3−1287)。
RD162’は、MCF7細胞におけるDHT媒介性増殖をブロックする
MCF7細胞は、一般に、高レベルのERおよびいくらかのARを発現する管腔乳がん細胞が使用される。MCF7細胞を、活性炭除去血清(charcoal stripped serum)を含むフェノールレッド非含有培地の中にプレートした。翌日、細胞を、ビヒクル単独(エタノール、EtOH)、10nM ジヒドロテストステロン(DHT)、10μM RD162’(RD162’)、もしくはDHT+RD162’の組み合わせで処理した。テトラゾリウム塩MTTを使用するインビボ増殖アッセイを、種々の時点で行った。値を、細胞密度における差異を考慮するために、プレートして24時間後に読み取った未処理プレートに対して正規化した。結果を図1に示す。これら実験から、RD162’は、MCF7細胞のDHT媒介性増殖をブロックすることが実証された。
実施例2
RD162’は、BCK4細胞におけるDHT媒介性増殖をブロックする。
実施例3
RD162’は、MCF7細胞におけるエストラジオール媒介性増殖をブロックする
実施例4
RD162’は、SDF−1およびプロゲステロンレセプター遺伝子発現のE2媒介性アップレギュレーションをブロックする
実施例5
RD162’が、nod−scidマウスの乳腺中で増殖したMCF7細胞におけるDHT媒介性増殖を阻害することを実証するインビボ研究
実施例6
RD162’は、トリプルネガティブ乳がん細胞の増殖をブロックする
実施例7
RD162’は、アポクリン乳がん細胞(AR+、ER−、HER2+、PR−)におけるDHT誘導性増殖を阻害し、NOD SCIDマウスの乳腺における異種移植片モデル中のこれら細胞のインビボ増殖を阻害する。
実施例8
RD162’は、トリプルネガティブ乳がん細胞の増殖を阻害する
実施例9
RD162’とハーセプチンとは、Her2+乳がん細胞の増殖を阻害する
実施例10
RD162’は、MDA−MB−453腫瘍のアドレナリン刺激性増殖を阻害する。
実施例11
RD162’は、エストロゲン刺激性腫瘍増殖を阻害するにあたってタモキシフェンと同程度に有効である
Claims (5)
- トリプルネガティブ乳がんを処置するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、治療上有効な量の下記エンザルタミドまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、薬学的組成物:
- 前記トリプルネガティブ乳がんは、基底細胞様タイプ1(BL1)サブタイプ、基底細胞様タイプ2(BL2)サブタイプ、免疫調節性(IM)サブタイプ、間葉系(M)サブタイプ、間葉系幹細胞様(MSL)サブタイプ、および管腔アンドロゲンレセプター(LAR)サブタイプからなる群より選択されるサブタイプである、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記トリプルネガティブ乳がんの細胞は、BRCA1変異を含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記トリプルネガティブ乳がんは、検出可能なアンドロゲンレセプターを発現しない細胞を含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記トリプルネガティブ乳がんは、アンドロゲンレセプターを発現する細胞を含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
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