KR101540821B1 - 도파민 ｄ3／ｄ2 수용체 리간드로서 유용한 피리미디닐-피페라진 - Google Patents

도파민 ｄ3／ｄ2 수용체 리간드로서 유용한 피리미디닐-피페라진 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 신규 도파민 D3 및 D2 리간드 및/또는 그의 기하 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물 및/또는 다형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그의 제조 방법, 그를 함유하는 조성물 및 도파민 수용체의 조절을 필요로 하는 상태의 치료 및/또는 예방에서 그의 용도에도 관한 것이다.
도파민, 리간드, 수용체, 피페라진, 피리미디닐

Description

도파민 Ｄ3／Ｄ2 수용체 리간드로서 유용한 피리미디닐-피페라진{PYRIMIDINYL-PIPERAZINES USEFUL AS DOPAMINE D3 /D2 RECEPTOR LIGANDS}
본 발명은 화학식(I)의 신규 도파민 D3 및 D2 수용체 서브타입 선호(receptor subtype preferring) 리간드 및/또는 그의 기하 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물 및/또는 다형태(polymorph)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그의 제조 방법, 그를 함유하는 조성물 및 도파민 수용체의 조절을 필요로 하는 상태의 치료 및/또는 예방에서 그의 용도에도 관한 것이다.
통증 치료에 대한 치료제로서 유용한 시클로헥산 유도체는 국제 특허 공개 WO 99/67206에 기재되어 있다.
시클로헥산, 피리미딘 및 피페라진 고리를 함유하는 화합물은 유럽 특허번호 EP 431,580호 및 미국 특허번호 4,957,921호에 기재되어 있다. 이들 화합물은 중앙 신경계 약물 및 도파민성 약물(dopaminergic agent)로서 각각 작용한다. 그러나, 이들 화합물은 피리미딘 고리의 2-위치에서 알킬-아미노 기를 함유하지 않는다. 피리미딘 및 피페라진 고리를 함유하는 도파민 D3 수용체 조절제 화합물은 미국특허 출원 공개번호 2004/259882호에 기재되어 있다. 그러나 이들 화합물은 시클로헥산 고리를 함유하지 않는다.
스피로페리돌 결합의 억제제인 2-아미노-6-클로로-4-(N-메틸피페라지노)피리미딘은 예컨대 J. Med. Chem,, 25, 1459, (1982)에 기재되어 있다.
발명의 요약
놀랍게도, 상술한 화합물과 대조적으로, 본 발명의 화학식(I)의 화합물은 도파민 D3 수용체에 대하여 높은 또는 아주 높은 친화성을 가지며 또 도파민 D2 수용체에 대해서는 중간 정도 내지 높은 친화성을 가져서, D3 친화성이 D2 친화성보다 5 내지 50배 더 높게 조합되어 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 다른 수용체에 대하여 훨씬 더 높은 선택성을 나타낸다. 예컨대 이들 화합물은 알파-1 아드레날린 수용체(adrenoceptor)에 대한 친화성을 나타내지 않으며, 즉 이들의 억제제 상수(Ki)는 1000 nM보다 더 높거나 또는 훨씬 더 높다.
상술한 특정 비율로 커플링된 2개(즉, D3 및 D2) 수용체 작용성 길항작용이 특히 중요한데, 이는 이것이 각 개별 수용체 작용의 공지된 단점의 출현없이 D3 및 D2 수용체의 이로운 조절의 동시 발현을 허용하기 때문이다.
화학식(I)의 화합물은 본 출원에서는 "D3/D2 리간드"라 칭할 것이다.
본 발명은 하기 화학식(I)의 신규 피페라진 유도체 및/또는 그의 기하 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물 및/또는 다형태; 그의 제조 방법; 그를 함유하는 약리학적 조성물 및 도파민 수용체의 조절을 필요로 하는 병리학적 상태, 예컨대 비제한적으로 정신병(예컨대 정신분열증, 정신분열정동형 장애), 약물(예컨대, 알코올, 코카인, 니코틴, 아편) 남용, 정신분열증을 수반하는 인식 손상, 약한 내지 중간정도의 인식 결함, 치매, 치매와 관련된 정신병, 섭식 장애(예컨대 신경성 대식증 등), 주의 결핍 장애, 과잉활동 장애, 정신적 우울증, 조증, 양극성 장애, 편집증, 망상 장애, 운동장애 (예컨대 파킨슨 질병, 신경성 유도된 파킨슨, 지연성 운동장애), 우울증 및 우울 상태, 불안 장애, 성 기능장애 (예컨대 발기 부전), 수면 장애, 구토, 팽창, 자폐증 및 통증을 치료 및/또는 예방함에 있어서 이들의 용도에 관한 것이다:
Figure 112014116459218-pct00001
식 중에서,
Q는 C1-4 알킬, -NR3R4, 페닐, 치환되거나 비치환된 페닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-R5-피페라진-1-일 또는 4-모르폴리닐 기이고;
R1은 수소 또는 C1 -4 알킬 기이며;
R2는 수소 또는 C1 -4 알킬 기이고;
R3은 수소, C1-4 알킬 기, 페닐 또는 치환되거나 비치환된 페닐이며;
R4는 수소 , C1-4 알킬 기, 페닐 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고;
R5는 수소 또는 C1 -4 알킬 기임.
본 발명은 또한 하기 화학식(III)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112014116459218-pct00002
식 중에서,
R1은 수소 또는 C1 -4 알킬 기이고, 또
R2는 수소 또는 C1 -4 알킬 기임.
발명의 상세한 설명
일 요지로서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하 이성질 체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 약학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물 및/또는 다형태에 관한 것이다:
Figure 112014116459218-pct00003
(I)
식 중에서,
Q는 C1-4 알킬, -NR3R4, 페닐, 치환되거나 비치환된 페닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-R5-피페라진-1-일 또는 4-모르폴리닐 기이고;
R1은 수소 또는 C1 -4 알킬 기이며;
R2는 수소 또는 C1 -4 알킬 기이고;
R3은 수소, C1-4 알킬 기, 페닐 또는 치환되거나 비치환된 페닐이며;
R4는 수소 , C1-4 알킬 기, 페닐 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고;
R5는 수소 또는 C1 -4 알킬 기임.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "치환되거나 비치환된 페닐"은 1 이상의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸 및/또는 시아노 기, 또는 그의 조합물에 의해 임의 위치에서 치환될 수 있는 페닐 기를 의미한다.
본 발명은 산에 의해 형성된 화학식(I)의 화합물의 염에도 관한 것이다.
산 부가염 형성에는 유기 및 무기 산 모두가 사용될 수 있다. 적합한 무기 산은 비제한적으로 염화수소산, 황산, 질산 및 인산을 포함한다. 일가 유기 산의 대표예는 비제한적으로 포름산, 아세트산, 프로피온산 및 상이한 부티르산, 발레르산 및 카프르산을 포함한다. 2가 유기 산의 대표예는 비제한적으로 옥살산, 말론산, 말레산, 푸마르산 및 숙신산을 포함한다. 다른 유기 산은 히드록시 산과 같은 것, 예컨대 시트르산, 타르타르산, 또는 방향족 카르복시산, 예컨대 벤조산 또는 살리실산 뿐만 아니라 지방족 및 방향족 설폰산, 예컨대 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산 및 p-톨루엔설폰산을 포함한다. 산 부가염의 바람직한 그룹은 그의 산 성분이 생리학적으로 허용되고 또 적용된 투여량에서 치료 효과를 가지며 및/또는 활성 성분의 효과에 대하여 바람직하지 않은 영향을 갖지 않는 것이다. 이들 산 부가염은 약학적으로 허용되는 산 부가염이다. 약학적으로 허용되지 않는 산 부가염은 소망하는 화학식(I)의 화합물의 정제 및 분리에 유용할 수 있으므로, 본 발명의 범위에 포함된다.
화학식(I)의 화합물의 용매화물 및/또는 수화물 뿐만 아니라 화학식(I)의 화합물의 염의 용매화물 및/또는 수화물도 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
당업자들은 화학식(I)의 화합물이 상이한 토오토머 형태 및 기하이성질체 형태로 존재할 수 있음을 잘 알고 있을 것이다. 예컨대, 화학식(I)의 화합물은 시클로헥산 고리의 구조에 대하여 시스 및 트랜스 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 트랜스 구조이다. 또한, 화학식(I)의 특정 화합물은 입체이성질체 및 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 시스 이성질체, 트랜스 이성질체, 부분입체 이성질체 혼합물, 라세미체, 에난티오머의 비-라세미체 혼합물, 실질적으로 순수한, 및 순수한 에난티오머를 포함하는 이들 모든 화합물은 본 발명의 범위에 속한다. 실질적으로 순수한 에난티오머는 상응하는 대향 에난티오머를 5% w/w 이하, 바람직하게는 2% 이하, 가장 바람직하게는 1% 이하 함유한다.
광학 이성질체는 통상의 방법에 따라, 예컨대 광학 활성 산 또는 염기를 사용한 부분입체이성질체 염의 형성에 의해 또는 공유결합성 부분입체이성질체의 형성에 의해 라세미 혼합물의 분할(resolution)에 의해 얻을 수 있다.
적합한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르설폰산이다. 부분입체이성질체의 혼합물은 이들의 물리적 및/또는 화학적 차이를 기본으로 하여 당업자에게 공지된 방법으로, 예컨대 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 광학 활성 염기 또는 산은 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 방출된다. 광학 이성질체를 분리하기 위한 다른 방법은 에난티오머의 분리를 최대화하기 위해 임의 선택된 통상의 유도화를 경우에 따라 실시하여 키럴 크로마토그래피 (예컨대 키러 HPLC 칼럼)의 사용을 포함한다. 적합한 키럴 HPLC 칼럼은 통상적으로 선택될 수 있는 Diacel, 예컨대 그 중에서도 Chiracel OD 및 Chiracel OJ에 의해 제조될 수 있다. 유도화를 경우에 따라 이용하는 효소적 분리도 또한 유용하다. 화학식(I)의 광학 활성 화합물은 라세미화를 유발하지 않는 반응 조건하에서 키럴 합성 방법 에서 광학 활성 출발 물질을 이용함으로써 얻을 수 있다.
당업자들은 화학식(I)의 화합물의 일부가 상이한 다형태로 존재할 수 있음을 잘 알고 있을 것이다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, 다형태는 1 이상의 분명한 결정 또는 "다형태" 종으로 결정화되는 화합물의 능력이다. 다형태는 고상 상태의 화합물 분자의 적어도 2개의 상이한 배열 또는 다형태를 갖는 화합물의 고체 결정 상이다. 임의 화합물의 다형태는 동일한 화학식 또는 조성을 가지며 또 2개의 상이한 화학적 화합물의 결정 구조로서 화학적 구조에서 분명하다.
본 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같이 "화학식(I)의 화합물"은 그의 유리 염기 및 염, 예컨대 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것으로 본다.
특정 구체예로서, 본 발명의 바람직한 화합물은 다음 정의를 갖는 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물 및/또는 다형태이다:
화학식(I) 중에서,
Q는 C1 -4 알킬, -NR3R4 또는 4-모르폴리닐 기이고;
R1은 수소 또는 C1 -4 알킬 기이며;
R2는 수소 또는 C1 -4 알킬 기이고;
R3은 수소 또는 C1 -4 알킬 기이며;
R4는 수소 또는 C1 -4 알킬 기임.
다른 구체예로서, 화학식(I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
트랜스-N-(4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-아세트아미드,
트랜스-(4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-우레아,
트랜스-모르폴린-4-카르복시산 (4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-에틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-아미드,
트랜스-(4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-에틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-우레아,
트랜스-N-(4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-디메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실-아세트아미드,
트랜스-N-(4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-에틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-아세트아미드,
트랜스-모르폴린-4-카르복시산 (4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-아미드,
트랜스-3-(4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실-1,1-디메틸-우레아,
트랜스-3-(4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-에틸-아미노-피리미딘-4-일)-피페라진- 1-일]-에틸}-시클로헥실}-1,1-디메틸-우레아,
트랜스-1-(4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-3-에틸-우레아,
트랜스-N-(4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실-프로피온아미드,
트랜스-N-(4-{2-[4-(2-아미노-5,6-디클로로-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-아세트아미드,
트랜스-4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-3-메틸-우레아,
트랜스-N-(4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-벤즈아미드,
트랜스-3-브로모-N-(4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-벤즈아미드, 및/또는 이들의 기하 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물 및/또는 다형태.
다른 구체예로서, 본 발명은 하기 화학식(III)의 화합물을 포함하다:
Figure 112014116459218-pct00004
(III)
식 중에서,
R1은 수소 또는 C1 -4 알킬 기이고, 또
R2는 수소 또는 C1 -4 알킬 기임.
다른 구체예로서, 화학식(III)의 화합물은 하기 화합물로부터 선택된다:
트랜스-(4-{4-[2-(4-아미노-시클로헥실)-에틸]-피페라진-1-일}-5,6-디클로로-피리미딘-2-일)-메틸-아민,
트랜스-(4-{4-[2-(4-아미노-시클로헥실)-에틸]-피페라진-1-일}-5,6-디클로로-피리미딘- 2-일)-디메틸-아민,
트랜스-(4-{4-[2-(4-아미노-시클로헥실)-에틸]-피페라진-1-일}-5,6-디클로로-피리미딘- 2-일)-에틸-아민,
트랜스-(4-{4-[2-(4-아미노-시클로헥실)-에틸]-피페라진-1-일}-5,6-디클로로-피리미딘-2-일)-아민.
합성 방법
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
일 구체예로서, 본 발명은 하기 화학식(II)의 산- 또는 카르바모일 클로라이드를 하기 화학식(III)의 아민과 반응시키는 것을 포함하는 화학식(I)의 화합물의 제조방법(방법 A)에 관한 것이다:
화학식(I) 중에서,
Q는 C1-4 알킬, -NR3R4, 페닐, 치환되거나 비치환된 페닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-R5-피페라진-1-일 또는 4-모르폴리닐 기이고;
R1은 수소 또는 C1 -4 알킬 기이며;
R2는 수소 또는 C1 -4 알킬 기이고;
R3은 수소, C1-4 알킬 기, 페닐 또는 치환되거나 비치환된 페닐이며;
R4는 수소 , C1-4 알킬 기, 페닐 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고;
R5는 수소 또는 C1 -4 알킬 기임;
Figure 112014116459218-pct00005
(II)
식 중에서,
Q는 상기 정의된 바와 같고;
Figure 112014116459218-pct00006
(III)
식 중에서,
R1은 수소 또는 C1 -4 알킬 기이고, 또
R2는 수소 또는 C1 -4 알킬 기임.
방법 A의 방법은 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예컨대 화학식(III)의 적절한 아민, 또는 그의 염을 적합한 용매(예컨대, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 염소화된 탄화수소 또는 탄화수소)에 현탁 또는 용해시키고 또 염기 (예컨대 트리에틸아민) 존재하에서 화학식(II)의 적절한 산- 또는 카르바모일 클로라이드를 상기 현탁액 또는 용액에 부가하는 것에 의해 실시할 수 있다. 이 반응은 약 -10℃ 내지 약 60℃ 사이에 유리하게 실시할 수 있다. 반응 진행은 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링될 수 있다. 반응 시간은 전형적으로 약 6-60 시간이다. 반응 혼합물의 워크업은 상이한 공지 방법에 의해 실시될 수 있다. 생성물은 예컨대 결정화에 의해 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.
다른 구체예로서, 본 발명은 하기 화학식(IV)의 이소시아네이트를 하기 화학식(III)의 아민과 반응시키는 것을 포함하는 화학식(I)의 화합물의 제조 방법(방법 B)에 관한 것이다:
화학식(I) 중에서,
Q는 NR3R4 이고;
R1은 수소 또는 C1 -4 알킬 기이며;
R2는 수소 또는 C1 -4 알킬 기이고;
R3은 수소, C1-4 알킬 기, 페닐 또는 치환되거나 비치환된 페닐이며;
R4는 수소 , C1-4 알킬 기, 페닐 또는 치환되거나 비치환된 페닐임;
R6-NCO (IV)
식 중에서,
R6은 C1-4 알킬 기, 페닐 또는 치환되거나 비치환된 페닐임;
Figure 112014116459218-pct00007
(III)
식 중에서,
R1은 수소 또는 C1 -4 알킬 기이고, 또
R2는 수소 또는 C1 -4 알킬 기임.
방법 B의 방법은 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예컨대 화학식(III)의 적절한 아민, 또는 그의 염을 적합한 용매(예컨대, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 염소화된 탄화수소 또는 탄화수소)에 현탁 또는 용해시키고 또 필요한 경우 염기 (예컨대 트리에틸아민) 존재하에서 화학식(IV)의 적절한 이소시아네이트를 상기 현탁액 또는 용액에 부가하는 것에 의해 실시할 수 있다. 이 반응은 약 5℃ 내지 약 50℃ 사이에 유리하게 실시할 수 있다. 반응 진행은 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링될 수 있다. 반응 시간은 전형적으로 약 6-10 시간이다. 반응 혼합물의 워크업은 상이한 공지 방법에 의해 실시될 수 있다. 생성물은 예컨대 결정화에 의해 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.
다른 구체예로서, 본 발명은 시아네이트, 예컨대 칼륨 시아네이트 또는 나트륨 시아네이트를 하기 화학식(III)의 아민과 반응시키는 것을 포함하는 화학식(I)의 화합물의 제조방법 (방법 C)에 관한 것이다:
화학식(I) 중에서,
Q는 아미노이고;
R1은 수소 또는 C1 -4 알킬 기이며;
R2는 수소 또는 C1 -4 알킬 기임;
Figure 112014116459218-pct00008
(III)
식 중에서,
R1은 수소 또는 C1 -4 알킬 기이고, 또
R2는 수소 또는 C1 -4 알킬 기임.
방법 C의 방법은 당업자에게 공지된 방법에 의해 실시될 수 있으며, 예컨대 화학식(III)의 화합물을 화학식(I)의 화합물로 전환시키는 것은 염기 (예컨대 트리에틸아민) 및 칼륨 또는 나트륨 시아네이트 존재하, 환류 온도에서 알코올성 용매 (예컨대 메틸 또는 에틸 알코올) 중에서 실시할 수 있다. 이 반응 시간은 전형적으로 약 2 - 24 시간이다. 반응 혼합물의 워크업은 상이한 공지 방법에 의해 실시될 수 있다. 생성물은 예컨대 결정화에 의해 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.
화학식(II)의 산- 또는 카르바모일 클로라이드 및 화학식(IV)의 이소시아네이트는 시중에서 입수할 수 있거나 또는 당업자에게 공지된 상이한 방법에 의해 합성될 수 있다. 칼륨 및 나트륨 시아네이트 염은 시중에서 입수할 수 있다.
화학식(III)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예컨대 하기 화학식(V)의 알데히드를 환원성 아미노화 조건하에서 하기 화학식(VI)의 피페라진과 반응시킨 다음, Boc 보호기를 제거하는 것에 의해 제조할 수 있다:
Figure 112014116459218-pct00009
(V)
식 중에서,
Boc는 tert-부톡시카르보닐 기임;
Figure 112014116459218-pct00010
(VI)
식 중에서,
R1 및 R2의 의미는 상기 화학식(III)에서 기재된 바와 같음. 이 반응은 환원성 시약 존재하, 예컨대 수소화붕소 나트륨, 수소화시아노붕소 나트륨 또는 수소화 트리아세톡시붕소 나트륨 존재하의 불활성 용매 (에컨대 염소화된 탄화수소, 알칸올 또는 에테르) 중에서 실시될 수 있다. 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 실온이다. 반응 시간은 전형적으로 약 2-24 시간이다. 탈보호는 예컨대 적합한 용매 중의 트리플루오로아세트산 또는 염소화수소산을 사용하여 실시할 수 있다.
화학식(V)의 알데히드의 합성은 예컨대 J. Med. Chem. 43, 1878, (2000)에 기재되어 있다.
화학식(VI)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예컨대 1-Boc-피페라진을 알킬화 조건하에서 하기 화학식(VII)의 피리미딘과 반응시킨 다음 Boc 보호기를 제거하는 것에 의해 합성할 수 있다:
Figure 112014116459218-pct00011
(VII)
식 중에서,
R1 및 R2의 의미는 상기 화학식(III)에서 기재된 바와 같음. 이 반응은 유기 또는 무기 염기 (예컨대 트리에틸아민, 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨) 존재하의 불활성 용매 (에컨대 염소화된 탄화수소, 알칸올 또는 에테르) 중에서, 유리하게는 약 60℃ 내지 약 150℃에서 실시될 수 있다. 반응 시간은 전형적으로 약 2-24 시간이다. 반응 혼합물의 워크업은 상이한 공지 방법에 의해 실시할 수 있다. 생성물은 예컨대 결정화에 의해 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 탈보호는 트리플루오로아세트산 또는 염소화수소산을 사용하여 실시할 수 있다.
화학식(VII)의 화합물은 J. Med. Chem., 25, 1459, (1982)에 기재되어 있다. 1-Boc-피페라진은 시중에서 입수할 수 있다.
제형
의약 용도로 사용되기 위하여, 본 발명의 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물 및/또는 다형태는 표준 약학적 조성물로서 통상 투여된다. 따라서, 본 발명은 다른 요지로서 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물 및/또는 다형태 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하 이성질체 및/또는 입체이 성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물 및/또는 다형태는 유리한 방법, 예컨대 경구, 비경구적, 볼내, 설하, 경비, 직장내 또는 경피 투여에 의해 또 그에 따라 적응된 약학적 조성물로 투여된다.
경구적으로 투여될 때 활성인 본 발명의 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물 및/또는 다형태는 액체 또는 고체로, 예컨대 시럽, 현탁액 또는 에멀젼, 정제, 캅셀 및 로젠지(lozenges)로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물 및/또는 다형태의 액체 제형은 일반적으로 적합한 액체 담체, 예컨대 물, 에탄올 또는 글리세롤과 같은 수성 용매, 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일과 같은 비-수성 용매 중에 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물 및/또는 다형태가 현탁되거나 용해된 현탁액 또는 용액으로 구성된다. 이러한 제형은 또한 1 이상의 현탁제, 보존제, 향미제 또는 착색제 또는 그의 조합물을 함유할 수 있다.
정제의 고체 형태의 조성물은 고체 제형의 제조에 흔히 사용되는 적합한 약학적 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 담체의 예는 스테아르산 마그네슘, 녹말, 락토오스, 수크로오스, 셀룰로오스 등을 포함한다.
캅셀 고체 형태 중의 조성물은 통상의 캅셀화 과정을 이용하여 제조할 수 있다. 예컨대, 활성 성분을 함유하는 펠릿은 표준 담체를 사용하여 제조한 다음 경질 젤라틴 캅셀에 충전될 수 있다; 다르게는, 분산액 또는 현탁액은 적합한 약학적 담체, 예컨대 수성 검, 셀룰로오스, 실리케이트 또는 오일을 사용하여 제조될 수 있으며, 이어 이러한 분산액 또는 현탁액은 연질 젤라틴 캅셀에 충전될 수 있다.
비경구적 조성물은 전형적으로 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 아라키스 오일 또는 참기름과 같은 멸균 수성 담체 또는 비경구적으로 허용되는 오일에 본 발명의 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물 및/또는 다형태가 용해되거나 현탁된 용액 또는 현탁액이다. 다르게는, 상기 용액은 동결건조된 다음 투여하기 직전에 적합한 용매에 의해 재구성될 수 있다.
화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물 및/또는 다형태를 함유하는 경비 투여용의 본 발명의 조성물은 에어로졸, 점적제, 겔 및 산제로서 유리하게 제형화될 수 있다. 본 발명의 에어로졸 제형은 생리학적으로 허용되는 수성 또는 비수성 용매에 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물 및/또는 다형태가 용해되거나 현탁된 용액 또는 미세 현탁액을 전형적으로 포함하며 또 통상 카트리지 형태를 취하거나 원자화 장치에 의해 사용하기 위해 재충전될 수 있는 밀폐 용기 중에 멸균 형태의 단일 투여량 또는 다수회 투여량으로 제공된다. 다르게는, 밀폐된 용기는 단일 투여량 경비 흡입기와 같은 단일한 분배 장치 또는 용기의 내용물이 방출되면 처리하기 위한 계량 밸브를 구비한 에어로졸 분배기일 수 있다. 투여 형태가 에어로졸 분배기를 포함하면, 압축 공기와 같은 압축 가스일 수 있는 추진제 또는 플루오로클로로탄화수소와 같은 유기 추진제를 함유할 것이다. 에어로졸 투여 형태는 펌프-원자화기 형태를 취할 수 있다. 볼내 투여 또는 설하 투여에 적합한 화학식(I)의 화합물 및/또는 기하 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물 및/또는 다형태를 함유하는 본 발명의 조성물은 정제, 로젠지 및 파스틸(pastilles)을 포함하며, 이때 활성 성분은 당 및 아카시아와 같은 담체, 트라가칸트 또는 젤라틴 및 글리세롤 등과 제형화된다.
직장 투여에 적합한 화학식(I)의 화합물 및/또는 기하 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물 및/또는 다형태를 함유하는 본 발명의 조성물은 통상의 좌약 베이스, 예컨대 코코아 버터를 함유하는 좌약 형태이다.
경피 투여에 적합한 화학식(I)의 화합물 및/또는 기하 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물 및/또는 다형태를 함유하는 본 발명의 조성물은 연고, 겔 및 패치를 포함한다.
화학식(I)의 화합물 및/또는 기하 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물 및/또는 다형태를 함유하는 본 발명의 조성물은 바람직하게는 정제, 캅셀 또는 앰풀과 같은 단일 투여 형태이다.
다음은 본 발명의 적합한 약학적 제형의 예이다:
a) 정맥 주사
화학식(I)의 화합물 1 -40 mg
완충액 pH 약 7 까지
용매/착화제 100 ml 까지
b) 볼러스(bolus) 주사
화학식(I)의 화합물 1 -40 mg
완충액 pH 약 7 까지
공용매 5 ml 까지
완충액: 적합한 완충액은 시트레이트, 포스페이트, 수산화 나트륨/염소화수소산을 포함한다.
용매: 전형적으로 물은 시클로덱스트린 (1-100 mg) 및 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 알코올과 같은 공용매를 포함할 수 있다.
c) 정제
화학식(I)의 화합물 1 -40 mg
희석제/필터 (시클로덱스트린을 포함할 수 있음) 50-250 mg
결합제 5-25 mg
붕해제 (시클로덱스트린을 포함할 수 있다) 5-50 mg
윤활제 1-5 mg
시클로덱스트린 100 mg
희석제: 예컨대 미세 결정성 셀룰로오스, 락토오스 녹말.
결합제: 예컨대 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스.
붕해제: 예컨대 나트륨 녹말 글리콜레이트, 크로스포비돈.
윤활제: 예컨대 스테아르산 마그네슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트
d) 경구 현탁액
화학식(I)의 화합물 1-40 mg
현탁제 0.1-10 mg
희석제 20-60 mg
보존제 0.01-1.0 mg
완충액 pH 약 5-8 까지
공용매 0-40 mg
향미제 0.01-1.0 mg
착색제 0.001-0.1 mg
현탁제: 예컨대 크산탄 검, 미세 결정성 셀룰로오스.
희석제: 예컨대 소르비탈 용액, 전형적으로 물.
보존제: 예컨대 나트륨 벤조에이트.
완충액: 예컨대 시트레이트.
공용매: 예컨대 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 시클로덱스트린
처리 방법
본 발명의 화학식(I)의 화합물은 공지 항정신병약과 대조적으로, 도파민 D3 수용체에 대하여 아주 높은 친화성, 도파민 D2 수용체에 대하여 높은 내지 중간 정도의 친화성을 나타내고 아드레날린성 알파-1 수용체에 대하여는 전혀 친화성을 갖지 않는다는 것이 밝혀졌다. 상기 화합물은 D3 및/또는 D2 수용체가 질병 병리에 관여되어 이들의 조절이 필요한 질병 상태 또는 D3 및/또는 D2 수용체의 조절이 상태 및/또는 질병의 진행에 유리한 효과를 발휘하는 질병 상태의 치료 및/또는 예방에 유용할 것으로 기대된다.
도파민성(dopaminergic) 신경전달물질 계의 기능장애는 몇 개의 신경정신 및 신경퇴행성 질병, 예컨대 정신분열증, 조병, 양극성 장애, 약물 남용, 치매, 인식 기능장애 및 파킨슨 질병의 병리학에 관여된다. 신경전달물질 도파민의 효과는 적어도 5개의 분명한 Dl- (즉 D1 및 D5) 또는 D2- (즉 D2, D3 및 D4) 패밀리에 속하는 도파민 수용체를 통하여 매개된다. D3 수용체는 포듀동물 뇌에서 특징적인 분포를 갖는 것으로 나타난다. 즉, 이들은 신경핵, 후결정 및 칼레자 섬(islands of Calleja)과 같은 특정 변연계 구조(limbic structure)에서 고밀도로 발견된다. 따라서, D3 수용체의 우선적 표적화는 특정 도파민성 작용의 더욱 선택적인 조절을 위한 유망한 방법일 수 있으며 또 따라서 정신분열증, 감정적 또는 인식 기능장애 (예컨대, Sokoloff, P. et al:. Nature 1990, 347:146; Schwartz, J.C. et al:. Clin. Neuropharmacol. 1993, 16:295; Schwartz, J.C. et al:. Brain Res. Rev. 2000, 31:277; Levant, B.: Pharmacol, Rev. 1997, 49:231; Laszy, J. et al:. Psychopharmacol. 2005, 179:567 참고), 약물 남용 (예컨대, Pilla, C. et al:. Nature 199, 400:371; Heidbreder, CA. et al:. Brain Res. Rev. 2005, 49:77 참고), 파킨슨 질병 (예컨대, Levant, B. et al:. CNS Drugs 1999, 12:391; Joyce, J.N.: Pharmacol. Therap. 2001, 90:231; Bezard, E. et al:. Nature Medicine 2003, 9:762 참고) 및 통증 (예컨대, Levant, B. et al:. Neurosci. Lett. 2001, 303:9 참고)과 같은 몇 가지 비정상에서 성공적인 치료 효과를 제공한다.
도파민 D2 수용체는 뇌에 널리 분포되어 있으며 또 다수의 생리학적 기능 및 병리학적 상태에 관여하는 것으로 알려져 있다. D2 길항물질은 예컨대 항정신병약물로 널리 사용된다. 그러나, D2 수용체의 다량의 길항은 바람직하지 않은 부작용, 예컨대 추체외로 운동 계, 정신운동성 진정, 인식 둔감 및 내분비 변형을 초래한다는 것도 잘 알려져 있다. 이들 부작용은 D2 길항물질 화합물의 치료 이용성을 심각하게 제한한다(예컨대, Wong, A.H.C. et al: Neurosci. Biobehav. Rev. 2003, 27:269.; Stahl, S.M. 2002, Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 2nd Ed. Cambridge University Press 참고).
제1 세대 항정신병약 (예컨대 클로르프로마진, 티오리다진, 클로르프로틱센) 및 제2 세대 항전신병약 (예컨대 올란자핀, 리스페리돈)의 심혈관 부작용 (현기증, 빈맥 및 때때로 실신과 관련된 직립성 저혈압)은 잘 수록되어 있다 (예컨대, Pacher, P. and Kecskemeti, V.: Curr. Pharm. Des. 2004, 10:2463; .Brunton, L., Lazo, J. and Parker, K. (eds) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Edition, Mc Graw Hill, 2005, p.462.; Stahl, S.M. 2002, Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 2nd Ed. p. 409, Cambridge University Press, 2000; http://www.fda.gov/medwatch/safety/2006/Sep_PIs/RisperdalConsta_PI.pdf; http://www.fda.gov/medwatch/safety/2006/Aug_PIs/Zyprexa_PI.pdf 참고). 이 유형의 부작용은 초기에서 항정신병 요법을 약화 또는 심각하게 제한한다. 상술한 제1 및 제2 세대 항정신병약 전부는 아드레날린성 알파-1 수용체에 대한 상당한 (즉, 나노몰) 친화성을 나타내며 또 이들의 심혈관 부작용의 대다수는 주로 이들의 알파-1 길항물질 작용에 관련된다는 것이 일반적인 시각이다. 따라서 아드레날린성 알파-1 활성의 결핍은 잠재적인 항정신병 화합물의 아주 바람직한 특징이다.
도파민D3 수용체에 대해 높은 친화성을 갖고 (Ki 값은 3 nM 미만) 또 동시 에, 도파민 D2 수용체에 대하여 높은 내지 중간정도의 친화성을 갖는 (Ki 값은 10 내지 50 nM) 본 발명은 화학식(I)의 신규 화합물 및/또는 기하 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물 및/또는 다형태는 언제나 D2 친화성에 비하여 D3 친화성이 5 내지 50-배 더 높다. 또한, 화학식(I)의 화합물은 아드레날린성 알파-1 수용체에 대하여 친화성을 갖지 않는다.
다른 요지로서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물 및/또는 다형태 유효량을 투여를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비제한적으로 정신병(예컨대 정신분열증, 정신분열정동형 장애), 정신분열증을 수반하는 인식 손상, 약한 내지 중간 정도의 인식 결함, 치매, 치매와 관련된 정신병, 정신적 우울증, 조증, 양극성 장애, 편집증, 망상 장애, 운동장애 (예컨대 파킨슨 질병, 신경성 유도된 파킨슨, 지연성 운동장애), 섭식 장애(예컨대 신경성 대식증 등), 주의 결핍 장애, 과잉활동 장애, 우울증 및 우울 상태, 불안 장애, 성 기능장애 (예컨대 발기 부전), 수면 장애, 구토, 팽창, 자폐증, 약물 (예컨대 알코올, 코카인, 니코틴, 아편) 남용 및 통증과 같은 도파민 D3 및/또는 D2 수용체의 우선적 조절을 필요로 하는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 도파민 수용체, 특히 도파민 D3 및/또는 D2 수용체의 조절을 필요로 하는 화학식(I)의 화합물 및/또는 기하 이성질체 및/또는 입체이성질체 및 /또는 부분입체이성질체 및/또는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물 및/또는 다형태의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 D3/D2 리간드에 대한 바람직한 용도는 정신분열증, 정신분열정동형 장애, 정신분열증을 수반하는 인식 손상, 약한 내지 중간 정도의 인식 결함, 치매, 치매와 관련된 정신병, 정신적 우울증, 조증, 양극성 장애, 편집증, 망상 장애, 예컨대 파킨슨 질병, 신경성 유도된 파킨슨과 같은 운동장애, 우울증 및 우울 상태, 불안 장애 및 약물 남용 (예컨대 코카인 남용)의 치료에서 사용하는 것이다.
상기 2개의 수용체-작용의 특정 조합은 D3 작용성 길항작용의 유리한 작용 (예컨대 인식 향상 효과, 추체외로 운동 증상, 약물 남용에 대한 억제 작용) 및 D2 작용성 길항작용(예컨대 항정신병 효과)의 유리한 작용의 동시 발현을 허용한다. 또한 동일 조합은 놀랍게도 D2 길항작용 (예컨대 추체외로 증상, 정신운동 진정, 인식 장애)의 단점을 없앤다.
본 발명은 이하의 비제한적인 실시예에 의해 더욱 자세하게 설명한다. 이들 실시예의 기재에서, 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 어떠한 의미로든 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 이해되어서는 안되며, 본 발명에 포함되는 다수의 변형 및 등가물은 본 명세서를 읽을 때 당업자에게 명백할 것이다.
실시예 1
4-(5,6- 디클로로 -2- 메틸아미노 -피리미딘-4-일)-피페라진-l-카르복시산 tert- 부틸 에스테르 (중간체 화합물 Ia)
물 (2.5 ml) 및 메틸 에틸 케톤 (50 ml) 중의 메틸-(4,5,6-트리클로로-피리미딘-2-일)-아민 (2.8 g, 12.2 밀리몰), 1-Boc-피페라진 (2.27 g, 12.2 밀리몰) 및 탄산칼륨(0.84 g, 6.1 밀리몰)을 12시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후 석출물을 여과하고, 또 물로 세척하여 표제 화합물 (2.6 g, 59 %)을 얻었다. 융점: 205-206℃.
상기 과정을 적용하여 하기 화합물을 제조하였다:
4-(5,6-디클로로-2-디메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-l-카르복시산 tert-부틸 에스테르, 융점: 129-131℃ (중간체 화합물 Ib);
4-(5,6-디클로로-2-에틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복시산 tert- 부틸 에스테르, 융점: 164-167℃ (중간체 화합물 Ic);
4-(2-아미노-5,6-디클로로-피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르, 융점: 170-175℃ (중간체 화합물 Id).
실시예 2
(4,5- 디클로로 -6-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)- 메틸 -아민 디히드로클로라이드 (중간체 화합물 2a)
2.6 g (7.2 밀리몰) 4-(5,6-디클로로-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-l-카르복시산 tert-부틸 에스테르를 10℃에서 가스성 염소화수소산으로 포화된 100 ml 에틸아세테이트를 사용하여 탈보호시켰다. 4시간 후 석출물을 여과하여 표 제 화합물을 생성하였다(2.4 g, 100 %), 융점 204-209℃.
상기 과정을 적용하여 하기 화합물을 제조하였다:
(4,5-디클로로-6-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-디메틸-아민 디히드로클로라이드, 융점: 178-184℃ (중간체 화합물 2b);
(4,5-디클로로-6-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-에틸-아민 디히드로클로라이드, 융점: 200-202℃ (중간체 화합물 2c);
(4,5-디클로로-6-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-아민 디히드로클로라이드, 융점: 183-185℃ (중간체 화합물 2d).
실시예 3
트랜스-(4-{2-[4-(5,6- 디클로로 -2- 메틸아미노 -피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}- 시클로헥실 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 (중간체 화합물 3a)
5.36 g (16 밀리몰)의 (4,5-디클로로-6-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-메틸-아민 디히드로클로라이드 및 3.86 g (16 밀리몰)의 트랜스-4-(2-옥소에틸)시클로헥실-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 디클로로메탄 (320 ml)에 용해시켰다. 6.7 ml (48 밀리몰) 트리에틸아민을 부가한 다음, 5.1 g (24 밀리몰)의 나트륨 트리아세톡시보로히드리드를 적가하고 또 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 물 (100 ml) 중의 20 % 탄산칼륨 용액을 부가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키며 또 진공에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르를 사용하여 부수어서 표제 화합물 (6.9 g, 88.5 %)을 얻었다. 융점: 199-202℃.
상기 과정을 적용하여 하기 화합물을 제조하였다:
트랜스-{A-{2-[4-(5,6-디클로로-2-디메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 융점: 169-171℃ (중간체 화합물 3b);
트랜스-(4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-에틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 융점: 164-168℃ (중간체 화합물 3c);
트랜스-(A-{2-[4-(2-아미노-5,6-디클로로-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 융점: 197-199℃ (중간체 화합물 3d).
실시예 4
트랜스-(4-{4-[2-(4-아미노- 시클로헥실 )-에틸]-피페라진-1-일}-5,6- 디클로로 -피리미딘-2-일)- 메틸 -아민 트리히드로클로리드 (중간체 화합물 4a)
4.88 g (10 밀리몰) 트랜스-(4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 10℃에서 염소화수소산에 의해 포화된 100 ml 에틸아세테이트를 사용하여 탈보호시켰다. 4시간 후 석출물을 여과하여 표제 화합물(4.9 g, 99 %)을 얻었다. 융점 325-326℃.
상기 과정을 적용하여 하기 화합물을 제조하였다:
트랜스-(A-{4-[2-(4-아미노-시클로헥실)-에틸]-피페라진-1-일}-5,6-디클로로-피리미딘-2-일)-디메틸-아민 트리히드로클로리드, 융점: 329-330℃ (중간체 화합물 4b)
트랜스-(4-{4-[2-(4-아미노-시클로헥실)-에틸]-피페라진-1-일}-5,6-디클로로-피리미딘-2-일)-에틸-아민 트리히드로클로리드, 융점: 318-319℃ (중간체 화합물 4c)
트랜스-(4-{4-[2-(4-아미노-시클로헥실)-에틸]-피페라진-1-일}-5,6-디클로로-피리미딘-2-일)-아민 트리히드로클로리드, 융점: 324-326℃ (중간체 화합물 4d)
방법 A
트랜스-N-(4-{2-[4-(5,6- 디클로로 -2- 메틸아미노 -피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}- 시클로헥실 )- 아세트아미드 (화합물 1)
2.28 g (4.6 밀리몰) 트랜스-(4-{4-[2-(4-아미노-시클로헥실)-에틸]-피페라진-1-일}-5,6-디클로로-피리미딘-2-일)-메틸-아민 트리히드로클로리드를 디클로로메탄 (50 ml)에 현탁시켰다. 트리에틸아민 (3.5 ml, 25.3 밀리몰)을 부가한 다음, 염화 아세틸 (0.49 ml, 6.9 밀리몰)을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 석출물을 여과하고, 물로 세척하며 또 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물 (1.39 g, 70 %)을 얻었다. MS (EI): 430.2 (MH+); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 (TMS) + 1 방울의 진한 DCl, δ(ppm)): 0.89-0.96 m (2H); 1.06- 1.35 m (3H); 1.55-1.82 m (6H); 1.79 s (3H); 2.76 s (3H); 2.98-3.18 m (4H); 3.37-3.58 m (5H); 4.16-4.29 m (2H); 7.90 br (잔류 NH); 11.35 br (잔류 NH).
방법 B
트랜스-1-(4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-3-에틸-우레아 (화합물 10)
0.25 g (0.5 밀리몰) 트랜스-(4-{4-[2-(4-아미노-시클로헥실)-에틸]-피페라진-1-일}-5,6-디클로로-피리미딘-2-일)-메틸-아민 트리히드로클로리드를 무수 디클로로메탄 (10 ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.28 ml, 2 밀리몰)을 부가한 다음 에틸 이소시아네이트 (0.06 ml, 0.753 밀리몰)를 부가하고, 또 그 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물은 물에 의해 부순 다음 석출물을 여과하여 표제 화합물 (0.17 g, 72 %)을 얻었다. MS (EI): 459.2 (MH+). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 (TMS) + 1 방울의 진한 DCl, δ(ppm)): 0.96 t (3H); 0.88-1.13 m (4H); 1.13-1.31 m (IH); 1.54-1.85 m (6H); 2.74 s (3H); 2.98 q (2H); 2.89-3.16 m (4H); 3.19-3.33 m (IH); 3.34-3.58 m (4H); 4.12-4.30 m (2H).
방법 C
트랜스-(4-{2-[4-(5,6- 디클로로 -2- 메틸아미노 -피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}- 시클로헥실 )- 우레아 (화합물 2)
0.6 g (1.3 밀리몰) 트랜스-(4-{4-[2-(4-아미노-시클로헥실)-에틸]-피페라진-1-일}-5,6-디클로로-피리미딘-2-일)-메틸-아민 트리히드로클로라이드를 메탄올에 현탁시켰다. 트리에틸아민 (0.36 ml, 2.6 밀리몰)을 부가한 다음 칼륨 시아네이트(0.26 g, 3.12 밀리몰)를 부가하였다. 이 반응 혼합물을 10시간 동안 환류시켰 다. 용매는 진공에서 제거하였다. 잔류물은 물에 의해 부순 다음 석출물을 여과하여 표제 화합물 (0.42 g 75 %)을 얻었다. MS (EI): 431.2 (MH+). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 (TMS)+ 1 방울의 진한 DCl, δ(ppm)): 0.91-1.12 m (2H); 1.15-1.36 m (3H); 1.56-1.92 m (6H); 2.76 s (3H); 3.00-3.21 m (4H); 3.30-3.61 m (5H); 4.15-4.31 m (2H).
상기 방법을 적용하고 적절한 반응물을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
트랜스-모르폴린-4-카르복시산 (4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-에틸아미노-피리미딘- 4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-아미드 (화합물 3), MS (EI): 515.2 (MH+); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 (TMS), δ(ppm)): 0.84-1.03 m (2H); 1.08 1 (3H); 1.12-1.27 m (3H); 1.27-1.40 m (2H); 1.66-1.83 m (4H); 2.24-2.51 m (6H); 3.16-3.27 m (6H); 3.35-3.42 m (IH); 3.43-3.59 m (8H); 6.14 d (IH); 7.40 br. (IH);
트랜스-(4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-에틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-우레아 (화합물 4), MS (EI): 445.2 (MH+); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 (TMS) + l 방울의 진한 TFA, δ (ppm)): 0.86-1.18 m (4H); 1.10 s (3H); 1.15-1.32 m (IH); 1.49-1.61 m (2H); 1.65-1.89 m (4H); 3.03-3.37 m (9H); 3.49-3.62 m (2H); 4.18-4.36 m (2H);
트랜스-N-(4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-디메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-아세트아미드 (화합물 5), MS (EI): 444.3 (MH+); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + 1 방울의 진한 TFA (TMS), δ(ppm)): 0.91-1.34 m (5H); 1.45-1.62 m (2H); 1.66-1.85 m (4H); 1.77 s (3H); 3.07 s (6H); 3.07-3.20 m (4H); 3.20-3.36 m (2H); 3.37-3.62 m (3H); 4.22-4.36 m (2H); 7.71 d (IH); 9.77 br (양성자화에 기인함);
트랜스-N-(4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-에틸아닐리노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-아세트아미드 (화합물 6), MS (EI): 444.2 (MH+); 1H NMR (300 MHz, CDCl3 (TMS), δ(ppm)): 1.04-1.14 m (4H); 1.19 1 (3H); 1.23-1.3O m (IH); 1.37-1.48 m (2H); 1.77-1.82 m (2H); 1.95 s (3H); 1.94-2.04 m (2H); 2.34-2.43 m (2H); 2.48-2.55 m (4H); 3.30-3.43 m (2H); 3.58-3.77 m (5H); 4.83 t (IH); 5.23 d (IH);
트랜스-모르폴린-4-카르복시산 (4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-아미드 (화합물 7), MS (EI): 501.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 + DCl (TMS), δ(ppm)): 0.91-1.04 m (2H); 1.12- 1.30 m (3H); 1.55-1.66 m (2H); 1.67-1.84 m (4H); 2.76 s (3H); 3.01-3.15 m (4H); 3.19- 3.28 m (4H); 3.34-3.43 m (IH); 3.42-3.63 m (8H); 4.03-4.37 m (2H); 7.45 br (잔류 NH); 11.22 br (잔류 NH);
트랜스-3-(4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실-U-디메틸-우레아 (화합물 8), MS (EI): 459.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 (TMS) + 1 방울의 진한 TFA, δ(ppm)): 0.91-1.06 m (2H); 1.14-1.31 m (3H); 1.49- 1.64 m (2H); 1.67-1.84 m (4H); 2.77 s (9H); 3.03-3.21 m (4H); 3.21-3.43 m (3H); 3.51- 3.62 m (2H); 4.14-4.44 m (2H); 5.49 br. (양성자화에 기인함); 7.50 br (IH); 9.83 br (IH);
트랜스-3-(4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-에틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실}-1,1-디메틸-우레아 (화합물 9), MS (EI): 473.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 (TMS)+ 1 방울의 진한 TFA, δ(ppm)): 0.91-1.03 m (2H); 1.091 (3H); 1.13- 1.28 m (3H); 1.50-1.60 m (2H); 1.66-1.84 m (4H); 2.75 s (6H); 3.00-3.19 m (4H); 3.19- 3.39 m (5H); 3.48-3.62 m (2H); 4.07-4.36 m (2H); 5.86 br (양성자화에 기인함); 7.53 br (IH); 9.91 br (IH);
트랜스-N-(4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실-프로피온아미드 (화합물 11), MS(EI): 444.2 (MH+) 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 (TMS) 1 방울의 진한 TFA, δ(ppm)): 0.97 1 (3H); 0.95-1.05 m (2H); 1.06- 1.18 m (2H); 1.18-1.29 m (IH); 1.51-1.59 m (2H); 1.68-1.81 m (4H); 2.03 q (2H); 2.76 s (3H); 3.03-3.34 m (6H); 3.40-3.51 m (IH); 3.51-3.60 m (2H); 4.13-4.39 m (2H); 7.42, 7.52 br. (양성자화에 기인함); 7.60 d (IH); 9.72 br. (IH);
트랜스-N-(4-{2-[4-(2-아미노-5,6-디클로로-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-아세트아미드 (화합물 12), MS (EI): 416.2 (MH+); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 (TMS), δ(ppm)): 0.83-1.28 m (5H); 1.28-1.40 m (2H); 1.65-1.82 m (4H); 1.76 s (3H); 2.26-2.35 m (2H); 2.37-2.48 m (4H); 3.35-3.54 m (5H); 7.65 d (IH); 6.83 s (2H);
트랜스-1-(4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-3-메틸-우레아 (화합물 13), MS (EI): 445,3 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 (TMS)+ 1 방울의 진한 DCl, δ(ppm)): 0.90-1.17 m (4H); 1.19-1.31 m (IH); 1.58- 1.84 m (6H); 2.54 s (3H); 2.76 s (3H); 3.02-3.16 m (4H); 3.22-3.33 m (IH); 3.42-3.57 m (4H); 4.10-4.30 m (2H); 7.44 br (잔류 NH); 11.33 br (잔류 NH)
트랜스-N-(4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-벤즈아미드 (화합물 14), MS(EI): 492.4 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 (TMS)+ 1 방울의 진한 DCl, δ(ppm)): 0.98-1.11 m (2H); 1.21-1.44 m (3H); 1.61-1.70 m (2H); 1.73-1.90 m (4H); 2.76 s (3H); 2.97-3.19 m (4H); 3.42-3.56 m (4H); 3.66-3.83 m (IH); 4.09-4.32 m (2H); 7.41-7.54 m (3H); 7.82-7.87 m (2H); 8.26 br (잔류 NH); 11.33 br (잔류 NH);
트랜스-3-브로모-N-(4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-벤즈아미드 (화합물 15), MS(EI): 571.3 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + MeOD-d4 (TMS), δ(ppm)): 1.06-1.42 m (5H); 1.48-1.65 m (2H); 1.79-1.88 m (2H); 2.04-2.13 m (2H); 2.43-2.85 m (6H); 2.91 s (3H); 3.62-3.99 m (5H); 7.29-7.32 m (IH); 7.59-7.64 m (IH); 7.66-7.71 m (IH); 7.87-7.90 m (IH).
생물학적 시험 방법
1. D 3 수용체 결합
결합 에세이는 Sf9 세포에서 발현된 래트의 재조합 D3 수용체 (Perkin-Elmer, Cat. No. 6110139) 상에서 리간드로서 [3H]스피페론 (0.44-1.49 nM) 및 할로페리돌 (10 μM)를 사용하여 비특이적 결합을 측정하기 위해 실시하였다. 이 에세이는 공급자의 에세이 순서 (Cat.No.: 3110139)에 따라 실시하였다.
2. D 2 수용체 결합
D2 수용체 결합은 Creese et al. {Eur. J. Pharmacol., 60:55-66, 1979)에 의해 기재된 바와 같이 래트의 뇌 선조체 막 제제 상에서 리간드로서 [3H]스피페론 (0.4-1.3 nM)을 사용하여 측정하였다. 비 특이적 결합은 1 μM (+) 부타클라몰 존재하에서 결정하였다.
3. 알파-1 수용체 결합
알파-1 수용체 결합 연구는 Greengrass 및 Bremner (Eur. J. Pharmacol, 55:323-326, 1979)에 의해 기재된 방법에 따라서 래트의 피질성 막 제제 상에서 리간드로서 [3H]-프라조신 (0.22-0.37 nM)을 사용하여 실시하였다. 비 특이적 결합은 10 μL의 펜톨아민 존재하에서 결정하였다.
4. 암페타민-유도된 과잉운동성( Hypermotility )
시험 화합물 또는 부형제 투여량을 경구 투여한지 1시간 후, 웅성 위스터(Wister) 래트에게 d-암페타민(0.5 mg/kg, sc.)을 피하 처리하고 또 개별적으로 1시간 동안 활동 우리에 두었다. 보행 활동은 적외선 포토빔 호라이존탈 무브먼트(infrared photobeam horizontal movement)를 구비한 4-채널 활동 모니터로 측정하여 빔 간섭 수로 측정하였다. 각 그룹의 호라이존탈 활동 데이터의 평균 SE를 산출하였다. 보행에서 암페타민 유도된 증가의 % 억제는 시험한 화합물의 각 투여량에 대해 산출하였다. ED-50 값은 투여량-반응 플럿에 맞춰진 선형 회귀(linear regression)에 의해 측정하였다.
5. 강직성 시험( Catalepsy Test )
시험 화합물을 경구 투여한지 30분 후, 중량 200-220 g의 웅성 위스터 래트 (n = 10/그룹)를 아주 특별한 위치에 두었다: 래트의 양쪽 앞발을 10 cm 높이 단상에 두었다. 동물은 30초 이내에 자신의 몸 자세를 바로잡지 않으면 강직을 유발하는 것으로 간주되었다. 강직성 동물의 빈도는 치료한 지 1시간, 2시간, 3시간, 4시 간 및 5시간에서 측정하였다. 최소 효과(강직) 투여량은 적어도 2개의 판독치(즉 동일 동물에서 2개의 시점에서 또는 임의 시점에서 2개의 상이한 동물에서)에서 강직을 유발하는 투여량으로 정의된다.
6. 물-미로( Water - Labyrinth )에서 스코폴아민 -유도된 학습 장애
래트의 학습 과정은 3-선택점 물-미로 계에서 평가하였다. 직접적인 회전 에러의 회수를 3일간의 실험 동안 매일 3회 실험에서 기록하였다. 중량 180-200 g의 웅성 위스터 래트 (n = 10/그룹)는 각 매일의 세션(session) 1시간 전에 부형제 또는 시험 화합물에 의해 경구 처리하였다. 건망증제로서 스코폴아민 (3 mg/kg ip.)은 매일의 제1 시험하기 30분 전에 주사하였다. 모든 실험에서 생긴 에러의 평균 SE는 각 그룹에서 산출하였다. 에러 회수에서 스코폴아민-유도된 증가의 % 억제는 시험 화합물의 각 투여량에 대해 산출하였다.
본 발명의 선택된 화합물의 도파민 D3 및 D2 및 아드레날린성 알파 1 수용체 결합 데이터를 표 1에 수록한다. Ki (nM) 데이터는 다음과 같다:
Figure 112014116459218-pct00012
제1 세대 항정신병 화합물(예컨대 클로르프로마진 및 할로페리돌)의 가장 현저한 부작용 및 제2 세대 (비전형적인) 항전신병 약(예컨대 리스페리돈)의 더 높은 투여량은 슈도-파킨슨 및 지발성 안면마비와 같은 추체외로증상 및 직립성 저혈압이다. 전자 2개는 대뇌핵에서 D2 수용체의 거대한 차단 결과인 반면에, 후자는 알파-1 수용체의 길항작용의 결과이다.
표 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 D3 수용체에서 매우 강력한 리간드 (Ki 값은 3 nM 미만)이고 또 D2 수용체에서 중간 정도의 리간드 (Ki 값은 5 내지 50 nM 사이)이며, D2 에 대한 D3의 5 내지 50배 선택성을 나타낸다. 특정 비율에서 중간 정도의 D2 친화성에 대한 매우 높은 D3 친화성을 커플링하는 것은 보존될 D2 길항물질의 효과적인 (예컨대 항정신병) 작용을 허용하며, 그와 동시에, 대량 D2 수용체 차단의 불리한 결과, 예컨대 추체외로 증상 또는 인식 장애의 출현을 방지(D3 효과에 의해)한다. 따라서 본 발명의 화합물을 치료적으로 적용하는 동안 D2 수용체에 관련된 어떠한 나쁜 영향의 감소도 예상되지 않는다. 또한, 도파민 D2 수용체-매개된 작용을 바람직하게 조절하는 것과 함께, 도파민 D3 수용체에 대한 본 발명의 화학식(I)의 화합물의 작용은 부가적인 치료 효과, 예컨대 인식 향상, 음성적 증상 및 우울증의 감소를 초래할 것이다. 또한, 이들 화합물은 아드레날린성 알파-1 수용체에 대하여 어떠한 친화성을 갖지 않고(Ki 값은 각 화합물에 대하여 1000 nM 보다 더 높다) 또 따라서 아주 높은 D3/알파-l 선택성을 갖는다. 아드레날린성 알파-1 수용체에 대한 화합물의 친화성 결핍으로부터, 심혈관 부작용(예컨대 직립성 저혈압 및 어지럼증, 빈맥과 같은 관련 증상)의 결핍이 예상된다.
상술한 D3 및 D2 수용체 결합 친화성의 특정 조합을 갖는 본 발명의 화학식(I)의 화합물의 유리한 효과는 생체내에서 항정신병 효과(암페타민 과잉운동), 인식 향상 활성 (스코폴아민-유도된 학습 장애) 및 추체외로 부작용(강직성 시험)을 측정하기 위해 사용된 방법으로 표현하였다. 결과를 하기 표 2 및 3에 나타낸다.
Figure 112014116459218-pct00013
표 2로부터 분명한 바와 같이, 본 발명의 화학식(I)의 화합물은 높은 내지 중간 정도의 도파민 D2 수용체 친화성으로부터 예상될 수 있는 바와 같이 아주 강력한 항정신병 활성 (암페타민-유도된 과잉운동의 억제)을 갖는다. 강직성 (즉, 추체외로 부작용 유발성) 유발 가능성에 대하여, 본 발명의 화학식(I)의 화합물은 절대적(MED) 및 상대적(TI) 면에서 참조 약물 올란자핀 및 리스페리돈에 비하여 아주 높다. 올란자핀 및 리스페리돈은 D3 및 D2 도파민 수용체에 대하여 동일한 결합 친화성을 나타내는 반면에 (표 1 참조) 본 발명의 화학식(I)의 화합물은 D3 수용체에 대하여 우선적으로 결합(이들의 D3 친화성이 D2 친화성에 대하여 5 내지 50배 더 높은)하여 이들이 도파민 D3 수용체에 대하여 높거나 아주 높은 친화성을 갖고 또 도파민 D2 수용체에 대해서는 중간 내지 높은 친화성을 갖게 하기 때문에, 표 2의 결과는 D3 및 D2 친화성의 특정 조합이 불리한 추체외로 부작용(강직성)의 동시 제거와 함께 유리한 항정신병 작용의 보존을 초래함을 나타낸다.
Figure 112014116459218-pct00014
표 3에서 데이터는 본 발명의 화학식(I)의 화합물이 스코폴아민 처리된 동물의 학습 수행을 향상시키기 보다 더 손상된 올란자핀 및 리스페리돈과 대조적으로 인식 향상 효과(스코폴아민의 학습 장애 효과의 상당한 억제에 의해 분명함)를 발휘함을 보여준다. 이들 발견은 본 발명의 화학식(I)의 화합물이 아주 높은 내지 높은 D3 수용체 친화성 특징의 유리한 효과를 나타내며 또 이들 화합물에 의해 보유된 특정 5 내지 50배 D3/D2 선택성 비율의 중요성을 지시한다. 리스페리돈 및 올란자핀의 경우, D3 및 D2 수용체에 대한 동일 친화성, 학습에 대한 D2 길항성의 유해 효과를 나타내는 화합물은 D3 길항의 유리한 인식 작용을 극복하는 한편, 본 발명의 화학식(I)의 화합물의 경우, 5 내지 50배 더 높은 D3 수용체 친화성은 D2 길항의 ㅂ부불리한 효과(상기 경우에서 인식 장애)를 취소시킨다.
본 발명은 본 발명의 예시적 구체예를 참조하여 묘사하고 기재하였지만, 이러한 참조는 본 발명에 대한 제한을 의미하지 않으며, 어떠한 한정도 추정되지 않는다. 본 발명은 상당한 수식, 변형 및 등가물 형태가 가능하며, 이는 본 발명의 명세서의 이점을 갖는 관련 분야의 당업자에게 명백한 것이다. 본 발명의 묘사되고 상술한 구체예는 오로지 예시적으로 나타낸 것이고, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 따라서, 본 발명은 첨부한 특허청구범위의 정신과 범위에 의해서만 제한되며, 모든 면에서 충분한 등가물도 포함된다.
본 명세서에서 인용된 모든 출원, 특허 및 공고의 전체 내용은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그의 기하 이성질체 또는 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 염 또는 수화물 또는 용매화물:
    Figure 112014116459218-pct00015
    (I)
    식 중에서,
    Q는 C1-4 알킬, -NR3R4, 페닐, 치환되거나 비치환된 페닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-R5-피페라진-1-일 또는 4-모르폴리닐 기이고;
    R1은 수소 또는 C1-4 알킬 기이며;
    R2는 수소 또는 C1-4 알킬 기이고;
    R3은 수소, C1-4 알킬 기, 페닐 또는 치환되거나 비치환된 페닐이며;
    R4는 수소, C1-4 알킬 기, 페닐 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고;
    R5는 수소 또는 C1-4 알킬 기이며,
    여기서, 용어 "치환되거나 비치환된 페닐"은 소정의 위치에 하나 이상의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 시아노 기, 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있는 페닐 기를 의미한다.
  2. 제 1항에 있어서,
    Q는 C1-4 알킬, -NR3R4 또는 4-모르폴리닐 기이고;
    R1은 수소 원자 또는 C1-4 알킬 기이며;
    R2는 수소 원자 또는 C1-4 알킬 기이고;
    R3은 수소 원자 또는 C1-4 알킬 기이며;
    R4는 수소 원자 또는 C1-4 알킬 기인 화합물.
  3. 트랜스-N-(4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-아세트아미드,
    트랜스-(4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-우레아,
    트랜스-모르폴린-4-카르복시산 (4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-에틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-아미드,
    트랜스-(4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-에틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-우레아,
    트랜스-N-(4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-디메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-아세트아미드,
    트랜스-N-(4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-에틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-아세트아미드,
    트랜스-모르폴린-4-카르복시산 (4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-아미드,
    트랜스-3-(4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실-1,1-디메틸-우레아,
    트랜스-3-(4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-에틸-아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실}-1,1-디메틸-우레아,
    트랜스-1-(4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-3-에틸-우레아,
    트랜스-N-(4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실-프로피온아미드,
    트랜스-N-(4-{2-[4-(2-아미노-5,6-디클로로-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-아세트아미드,
    트랜스-1-(4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-3-메틸-우레아,
    트랜스-N-(4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-벤즈아미드,
    트랜스-3-브로모-N-(4-{2-[4-(5,6-디클로로-2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-벤즈아미드로부터 선택되는 화합물,
    또는 이들의 기하 이성질체 또는 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 염 또는 수화물 또는 용매화물.
  4. 하기 화학식(III)의 화합물:
    Figure 112014116459218-pct00016
    (III)
    식 중에서,
    R1은 수소 또는 C1-4 알킬 기이고,
    R2는 수소 또는 C1-4 알킬 기이다.
  5. 하기 화학식(II)의 산- 또는 카르바모일 클로라이드를 하기 화학식(III)의 아민과 반응시키는 것을 포함하는, 제1항의 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112014116459218-pct00018
    (II)
    [식 중에서,
    Q는 C1-4 알킬, -NR3R4, 페닐, 치환되거나 비치환된 페닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-R5-피페라진-1-일 또는 4-모르폴리닐 기이고;
    용어 "치환되거나 비치환된 페닐"은 소정의 위치에 하나 이상의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 시아노 기, 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있는 페닐 기를 의미한다.]
    Figure 112014116459218-pct00019
    (III)
    [식 중에서,
    R1은 수소 또는 C1-4 알킬 기이고,
    R2는 수소 또는 C1-4 알킬 기이다.]
  6. 하기 화학식(IV)의 이소시아네이트를 하기 화학식(III)의 아민과 반응시키는 것을 포함하는, 제1항의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 기하 이성질체 또는 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 염 또는 수화물 또는 용매화물을 제조하는 방법:
    Figure 112014116459218-pct00020
    (I)
    [식 중에서,
    Q는 NR3R4 이고;
    R1은 수소 또는 C1-4 알킬 기이며;
    R2는 수소 또는 C1-4 알킬 기이고;
    R3은 수소, C1-4 알킬 기, 페닐 또는 치환되거나 비치환된 페닐이며;
    R4는 수소 , C1-4 알킬 기, 페닐 또는 치환되거나 비치환된 페닐이며;
    여기서, 용어 "치환되거나 비치환된 페닐"은 소정의 위치에 하나 이상의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 시아노 기, 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있는 페닐 기를 의미한다.]
    R6-NCO (IV)
    [식 중에서,
    R6은 C1-4 알킬 기, 페닐 또는 치환되거나 비치환된 페닐이다.]
    Figure 112014116459218-pct00021
    (III)
    [식 중에서,
    R1은 수소 또는 C1-4 알킬 기이고,
    R2는 수소 또는 C1-4 알킬 기이다.]
  7. 칼륨 시아네이트 또는 나트륨 시아네이트를 하기 화학식(III)의 아민과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 기하 이성질체 또는 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 염 또는 수화물 또는 용매화물을 제조하는 방법:
    Figure 112014116459218-pct00022
    (I)
    [식 중에서,
    Q는 아미노이고;
    R1은 수소 또는 C1-4 알킬 기이며;
    R2는 수소 또는 C1-4 알킬 기이다.]
    Figure 112014116459218-pct00023
    (III)
    [식 중에서,
    R1은 수소 또는 C1-4 알킬 기이고,
    R2는 수소 또는 C1-4 알킬 기이다.]
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 정신병(psychosis), 약물 남용, 정신분열증(schizophrenia)을 수반하는 인식 손상, 약한 내지 중간 정도의 인식 결함, 치매, 치매와 관련된 정신병, 섭식 장애, 주의 결핍 장애, 과잉활동 장애, 정신적 우울증, 조증, 양극성 장애, 편집증 및 망상 장애, 운동 장애, 우울증 및 우울 상태, 불안 장애, 성 기능장애, 수면 장애, 구토, 팽창, 자폐증 또는 통증을 치료하거나 예방하는데에 사용하기 위한 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 및 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 정신병이 정신분열증 또는 정신분열정동형 장애(schizo-affective disorder)이며, 약물 남용이 알코올, 코카인, 니코틴 또는 아편 남용이며, 섭식 장애가 신경성 대식증(bulimia nervosa)이며, 운동 장애가 파킨슨 질병, 신경성 유도된 파킨슨병(neuroleptic induced parkinsonism) 또는 지연성 운동장애(tardive dyskinesia)이며, 성 기능장애가 발기 부전인 약학적 조성물.
  15. 제5항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 에난티오머(enantiomer) 또는 부분입체이성질체 또는 시스- 또는 트랜스-이성질체, 또는 그의 중간체를 분리하는 추가 단계, 또는 화학식 (I)의 화합물의 염 또는 수화물 또는 용매화물을 형성하는 추가 단계 중 어느 하나; 또는 이러한 추가 단계 둘 모두를 포함하는 방법.
  16. 제6항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 에난티오머 또는 부분입체이성질체 또는 시스- 또는 트랜스-이성질체, 또는 그의 중간체를 분리하는 추가 단계, 또는 화학식 (I)의 화합물의 염 또는 수화물 또는 용매화물을 형성하는 추가 단계 중 어느 하나; 또는 이러한 추가 단계 둘 모두를 포함하는 방법.
  17. 제7항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 에난티오머 또는 부분입체이성질체 또는 시스- 또는 트랜스-이성질체, 또는 그의 중간체를 분리하는 추가 단계, 또는 화학식 (I)의 화합물의 염 또는 수화물 또는 용매화물을 형성하는 추가 단계 중 어느 하나; 또는 이러한 추가 단계 둘 모두를 포함하는 방법.
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