PT2132185E

PT2132185E - Pirimidinil-piperazinas úteis como ligandos do receptor d3/d2

Info

Publication number: PT2132185E
Application number: PT08737283T
Authority: PT
Inventors: Katalin Saghy; Eva Againe Csongor; Sandor Farkas; Istvan Gyertyan; Gizella Bartane Szalai; Gyoergy Domany; Bela Kiss; Judit Laszy; Eva Schmidt; Zsolt Komlodi
Original assignee: Richter Gedeon Nyrt
Priority date: 2007-04-11
Filing date: 2008-04-10
Publication date: 2011-11-21
Also published as: UA103748C2; CO6241116A2; CU20090161A7; BRPI0809641A2; ATE518843T1; CA2682817C; ZA200906543B; TN2009000386A1; CU23853B1; HRP20110785T1; MX2009010896A; CY1111962T1; CR11071A; EA200901391A1; EP2132185B1; TWI445534B; WO2008125891A2; ECSP099702A; HK1134491A1; EA016174B1

Description

1

DESCRIÇÃO

"PIRIMIDINIL—PIPERAZINAS ÚTEIS COMO LIGANDOS DO RECEPTOR D3/D2"

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a novos ligandos de preferência de subtipo de receptor D3 e D2 de dopamina da fórmula (I) e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diasteroisómeros e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos. A invenção também se refere a processos para preparar os mesmos, a composições que contêm os mesmos e à sua utilização no tratamento e/ou prevenção de condições que necessitam da modulação dos receptores da dopamina. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os derivados de ciclohexano úteis como agentes terapêuticos para o tratamento da dor são descritos na Publicação de Patente Internacional N2 WO 99/67206.

Compostos que contêm um anel de ciclohexano, pirimidina e piperazina são descritos na Patente Europeia N2 EP 431.580 e na Pat. U.S. N2 4.957.921. Esses compostos agem como agentes do sistema nervoso central e agentes dopaminérgicos, respectivamente. No entanto, esses compostos não contêm um grupo alquil-amino na posição 2 do anel de pirimidina. Os compostos moduladores do receptor D3 da dopamina contendo um anel de pirimidina e piperazina são descritos na Publicação do Pedido de Patente U.S. N2 2004/259882. No entanto, esses compostos não contêm um anel de ciclohexano. O documento WO 2005/012266 A e J. Med. Chem., Vol. 41, N° 5, 1998, páginas 760-771 também descrevem ligandos de receptor D2/D3 da dopamina que têm um esqueleto de ciclohexyl-piperazinil. O documento US-A-4 051 244 descreve compostos antipsicóticos que têm um grupo 2-amino-5,6-di- halogenopirimidino-4-il. 2-Amino-6-cloro-4-(N- 2 metilpiperazino)pirimidinas como inibidores da ligaçao do espiroperidol são descritas, por exemplo, em J. Med. Chem., 25, 1459, (1982) .

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

De forma surpreendente, descobriu-se que, ao contrário dos compostos descritos acima, os compostos da fórmula (I) da presente invenção possuem afinidade alta ou muito alta para os receptores D3 da dopamina, e afinidade moderada a alta para os receptores D2 da dopamina, sempre numa combinação tal que a afinidade pelo D3 é de 5 a 50 vezes maior do que a afinidade pelo D2. Além disso, os compostos da presente invenção apresentam selectividade ainda maior sobre os demais receptores. Por exemplo, esses compostos não apresentam afinidade pelos adrenoreceptores alfa-1, isto é, suas constantes de inibição (Ki) são maiores ou muito maiores que 1000 nM. 0 antagonismo funcional do receptor duplo (isto é, D3 e D2) acoplado na proporção particular mencionada acima é de especial importância, uma vez que permite a manifestação simultânea da modulação benéfica de ambos os receptores D3 e D2, no entanto sem a ocorrência das desvantagens conhecidas da acção de cada receptor individual.

Os compostos da fórmula (I) serão denominados, neste pedido, "ligandos de D3/D2". A presente invenção refere-se a novos derivados de piperazina da fórmula (I): a

m 3 em que Q representa o grupo alquilo C1-4, -NR3R4, fenilo, fenilo opcionalmente substituído, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-R5-piperazino-l-il ou 4-morfolinilo; R1 representa hidrogénio ou o grupo alquilo Ci_4; R2 representa hidrogénio ou o grupo alquilo Ci_4; R3 representa hidrogénio, grupo alquilo Ci-4, fenilo ou fenilo opcionalmente substituído; R4 representa hidrogénio, grupo alquilo Ci_4, fenilo ou fenilo opcionalmente substituído; R5 representa hidrogénio ou o grupo alquilo Ci_4; e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diasteroisómeros e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos, a processos para preparar os mesmos, a composições farmacológicas que contêm os mesmos e à sua utilização no tratamento e/ou prevenção de condições patológicas que necessitem da modulação dos receptores de dopamina, tais como, sem restrição, psicoses (por exemplo, esquizofrenia, distúrbios, distúrbios esquizoafetivos), abuso de drogas (por exemplo, álcool, cocaina, nicotina, opióides), deficiência da capacidade cognitiva que acompanha a esquizofrenia, défices cognitivos leves a moderados, demência, estados psicóticos associados à demência, distúrbios alimentares (por exemplo, bulimia nervosa, etc.), distúrbios de défice de atenção, distúrbios de hiperactividade, depressão psicótica, mania, distúrbio bipolar, distúrbios delirantes e paranoicos, distúrbios discinéticos (por exemplo, doença de Parkinson, parkinsonismo induzido por neurolépticos, discinesia tardia), depressão e estados depressivos, distúrbios de ansiedade, disfunções sexuais (por exemplo, disfunções erécteis), distúrbios do sono, vómito, agressão, autismo e dor. A presente invenção também se refere a compostos da fórmula (III): 4Η.

(ΪΠ) em que

R1 representa hidrogénio OU o grupo alquilo Ci_4, e R2 representa hidrogénio OU o grupo alquilo Ci_4. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Num aspecto, a presente invenção refere-se a compostos da fórmula (I):

Q

XJJ

(0 em que Q representa o grupo alquilo Ci_4, -NR3R4, fenilo, fenilo opcionalmente substituído, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-R5-piperazino-l-il ou 4-morfolinilo; R1 representa hidrogénio ou o grupo alquilo Ci_4; R2 representa hidrogénio ou o grupo alquilo Ci_4; R3 representa hidrogénio, grupo alquilo Ci_4, fenilo ou fenilo opcionalmente substituído; R4 representa hidrogénio, grupo alquilo Ci_4, fenilo ou fenilo opcionalmente substituído; R5 representa hidrogénio ou o grupo alquilo Ci_4; 5 e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diasteroisómeros e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos. 0 termo "fenilo opcionalmente substituído", como é utilizado na presente invenção, refere-se a um grupo fenilo que pode ser substituído em qualquer posição por um ou mais grupos ciano, trifluorometilo, alcoxi Ci_4, alquilo Ci_4 e/ou halogéneo, ou combinações dos mesmos. A presente invenção também se refere a sais de compostos da fórmula (I) formados com ácidos.

Tanto sais orgânicos quanto inorgânicos podem ser utilizados para a formação dos sais de adição de ácido. Ácidos inorgânicos adequados incluem, mas não são limitados a, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico. Os exemplos de ácidos orgânicos monovalentes incluem, mas não são limitados a, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico e diferentes ácidos butíricos, ácidos valéricos e ácidos cápricos. Os exemplos de ácidos orgânicos bivalentes incluem, mas não são limitados a, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico e ácido succínico. Outros ácidos orgânicos também podem ser utilizados, tais como hidroxi-ácidos, por exemplo, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácidos carboxílicos aromáticos, por exemplo, ácido benzóico ou ácido salicílico, assim como ácidos sulfónicos aromáticos e alifáticos, por exemplo, ácido metanosulfónico, ácido naftalenosulfónico e ácido p-toluenosulfónico. Um grupo preferido de sais de adição de ácido são aqueles em que o próprio componente ácido é fisiologicamente aceitável e não possui efeito terapêutico na dose aplicada e/ou não possui influência desfavorável sobre o efeito do ingrediente activo. Esses sais de adição de ácido são sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Sais de adição de ácido que não são sais de adição de ácido f armaceuticamente aceitáveis podem ser vantajosos na purificação e no 6 isolamento dos compostos desejados da fórmula (I), e, portanto, também estão incluídos no âmbito da presente invenção.

Os solvatos e/ou hidratos dos compostos da fórmula (I), assim como solvatos e/ou hidratos de sais de compostos da fórmula (I), também estão incluídos no âmbito da presente invenção.

Os peritos na especialidade irão reconhecer que os compostos da Fórmula I podem existir em diferentes formas isoméricas geométricas e tautoméricas. Por exemplo, os compostos da fórmula (I) existem na forma de isómeros cis e trans em relação à configuração do anel de ciclohexano. Os compostos da presente invenção de preferência estão na configuração trans. Além disso, certos compostos da fórmula (I) podem existir como estereoisómeros e diasteroisómeros. Todos esses compostos, inclusive isómeros cis, isómeros trans, misturas diasteroisómicas, racematos, misturas não-racémicas de enantiómeros, enantiómeros puros e substancialmente puros, estão dentro do âmbito da presente invenção. Os enantiómeros substancialmente puros contêm não mais que 5% p/p do enantiómero oposto correspondente, de preferência, não mais que 2%, mais preferencialmente, não mais que 1%.

Os isómeros ópticos podem ser obtidos pela resolução das misturas racémicas de acordo com os processos convencionais, por exemplo, pela formação de sais diasteroisoméricos utilizando um ácido opticamente activo ou base ou formação de diasteroisómeros covalentes. Os exemplos de ácidos apropriados incluem o ácido tartárico, diacetiltartático, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico e canforsulfónico. Misturas de diasteroisómeros podem ser separadas em seus diasteroisómeros individuais com base em suas diferenças físicas e/ou químicas pelos métodos conhecidos pelos peritos na especialidade, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fraccionada. As bases ou 7 ácidos opticamente activos são então libertados dos sais diasteroisoméricos separados. Um processo diferente para separação dos isómeros ópticos envolve a utilização da cromatografia quiral (por exemplo, colunas de HPLC quiral) com ou sem derivação convencional, opcionalmente escolhido de forma a maximizar a separação dos enantiómeros. As colunas de HPLC quirais adequadas são produzidas pela Diacel, por exemplo, Chiracel OD e Chiracel OJ, dentre muitas outras, todas seleccionáveis da maneira usual. Separações enzimáticas, com ou sem derivatização, também são úteis. Os compostos opticamente activos das fórmulas (I) podem ser igualmente obtidos mediante a utilização de materiais iniciais opticamente activos em processos de síntese quiral sob condições de reacção que não provoquem a racemização.

Os peritos na especialidade também irão reconhecer que alguns dos compostos da fórmula (I) podem existir em diferentes formas polimórficas. Como é conhecido na técnica, o polimorfismo é a capacidade de um composto se cristalizar como mais de uma espécie cristalina ou "polimórfica" distinta. Um polimorfo é uma fase sólida cristalina de um composto com pelo menos duas disposições ou formas polimórficas diferentes dessa molécula do composto no estado sólido. As formas polimórficas de qualquer dado composto são definidas pela mesma fórmula química ou composição e são tão distintas na estrutura química quanto as estruturas cristalinas de dois compostos químicos diferentes.

Como é utilizado na presente memória descritiva e nas reivindicações, considera-se que um "composto da fórmula (1)" abrange tanto a base livre quanto os sais, por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis, do mesmo.

Em certas formas de realização, os compostos preferidos da invenção são os compostos da fórmula (I), em que 8 Q representa o grupo alquilo Ci_4, NR3R4 ou 4-morfolinilo, R1 representa hidrogénio ou o grupo alquilo Ci_4; R2 representa hidrogénio ou o grupo alquilo Ci_4; R3 representa hidrogénio ou o grupo alquilo C4_4; R4 representa hidrogénio ou o grupo alquilo C4_4; e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diasteroisómeros e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos

Numa forma de realização adicional, o composto da fórmula (I) é seleccionado de: trans-N-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil]-ciclohexil}-acetamida, trans-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil)-ureia, ácido trans-morfolina-4-carboxílico (4—{2—[4—(5,6— dicloro-2-etilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil)-amida, trans-(4—{2—[4—(5,6-dicloro-2-etilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil)-ureia, trans-N-(4—{2—[4—(5,6-dicloro-2-dimetilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida, trans-N-(4—{2—[4—(5,6-dicloro-2-etilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida, ácido trans-morfolina-4-carboxílico (4—{2—[4—(5,6— dicloro-2-metilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil)-amida, trans-3-(4—{2—[4—(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil-1,1-dimetil-ureia, trans-3-(4—{2—[4—(5,6-dicloro-2-etil-amino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil}-1,1-dimetil-ureia, trans-1-(4—{2—[4—(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil)-3-etil-ureia, 9 trans-N-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil-propionamida, trans-N-(4-{2-[4-(2-amino-5,6-dicloro-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida, trans-1-(4—{2—[4—(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}ciclohexil)-3-metil-ureia, trans-N-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida, trans-3-bromo-N-(4—{2—[4—(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida, e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diasteroisómeros e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos.

Em outra forma de realização, a presente invenção incluem compostos da fórmula (III) :

Cl

em que R1 representa hidrogénio ou o grupo alquilo C1-4, e R2 representa hidrogénio ou o grupo alquilo Ci_4.

Numa forma de realização adicional, o composto da fórmula (III) é seleccionado de: trans-(4-{4-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperazino-l-il } -5 , 6-dicloro-pirimidino-2-il)-metil-amina, trans-(4-{4-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperazino-l-il } -5 , 6-dicloro-pirimidino-2-il)-dimetil-amina, trans-(4-{4-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperazino-l-il } -5 , 6-dicloro-pirimidino-2-il)-etil-amina, 10 trans-(4-{4-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperazino-l-il}-5,6-dicloro-pirimidino-2-il)-amina.

Processos Sintéticos A presente invenção também proporciona processos para preparar os compostos da fórmula (I).

Numa forma de realização, a presente invenção está voltada para um processo (Método A) para preparar compostos da fórmula (I), em que Q representa o grupo alquilo Ci_4, -NR3R4, fenilo, fenilo opcionalmente substituído, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-R5-piperazino-l-il ou 4-morfolinilo, R1 representa hidrogénio ou o grupo alquilo C1-4, R2 representa hidrogénio ou o grupo alquilo C1-4, R3 representa hidrogénio, grupo alquilo Ci_4, fenilo ou fenilo opcionalmente substituído; R4 representa hidrogénio, grupo alquilo Ci_4, fenilo ou fenilo opcionalmente substituído, e R5 representa hidrogénio ou o grupo alquilo Ci_4; o referido processo envolvendo reagir um ácido ou cloreto de carbamoílo da fórmula (II): Ϊ 1

Q CS m em que Q é como foi descrito acima; com uma amina da fórmula (III) :

11 H r C! 'tf N Nέ3 .

H em que R1 representa hidrogénio ou o grupo alquilo Ci_4f e R representa hidrogénio ou o grupo alquilo C1-4. 0 processo do Método A pode ser realizado por métodos conhecidos pelos peritos na especialidade, por exemplo, mediante a suspensão ou dissolução da amina apropriada da fórmula (III), ou de um sal da mesma, num solvente adequado (por exemplo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, hidrocarbonetos clorados ou hidrocarbonetos) e a adição do ácido ou cloreto de carbamoilo apropriado da fórmula (II) a essa suspensão ou solução, na presença de uma base (por exemplo, trietilamina). A reacção pode ser realizada preferencialmente entre cerca de -10 °C e cerca de 60 °C. 0 andamento da reacção pode ser monitorizado por cromatografia em camada fina. O tempo de reacção é geralmente em torno de 6-60 h. O processamento da mistura de reacção pode ser realizado por diferentes métodos conhecidos. Os produtos podem ser purificados, por exemplo, por cristalização ou por cromatografia em coluna.

Em outra forma de realização, a presente invenção está voltada para um processo (Método B) para preparar compostos da fórmula (I), em que Q representa NR3R4; R1 representa hidrogénio ou o grupo alquilo C1-4; R2 representa hidrogénio ou o grupo alquilo C1-4; 12 R3 representa hidrogénio, grupo alquilo C1-4, fenilo ou fenilo opcionalmente substituído; e R4 representa hidrogénio, grupo alquilo C1-4, fenilo ou fenilo opcionalmente substituído; o referido processo envolvendo reagir um isocianato da fórmula (IV): R6-NCO (IV) em que R6 representa o grupo alquilo Ci_4, fenilo ou fenilo opcionalmente substituído, com uma amina da fórmula (III):

GE

em que R1 representa hidrogénio ou o grupo alquilo C1-4, R2 representa hidrogénio ou o grupo alquilo Ci_4. 0 processo do Método B pode ser realizado por métodos conhecidos pelos peritos na especialidade, por exemplo, mediante a suspensão ou dissolução da amina apropriada da fórmula (III), ou de um sal da mesma, num solvente adequado (por exemplo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, hidrocarbonetos clorados ou hidrocarbonetos) e a adição do isocianato apropriado da fórmula (IV) a esta suspensão ou solução, se for necessário, na presença de uma base (por exemplo, trietilamina). A reacção pode ser realizada preferencialmente entre cerca de 5 °C e cerca de 50 °C. O andamento da reacção pode ser monitorizado por cromatografia em camada fina. O tempo de reacção é tipicamente em torno de 6-10 h. O processamento da mistura 13 de reacção pode ser realizado por diferentes métodos conhecidos. Os produtos podem ser purificados, por exemplo, por cristalização ou por cromatografia em coluna.

Em outra forma de realização, a presente invenção está voltada para um processo (Método C) para preparar compostos da fórmula (I), em que Q representa amino R1 representa hidrogénio ou o grupo alquilo C1-4, R2 representa hidrogénio ou o grupo alquilo C1-4 o referido processo envolvendo reagir um cianato, por exemplo, cianato de potássio ou cianato de sódio, com uma amina da fórmula (III)

Ct

li em que R1 representa hidrogénio ou o grupo alquilo C1-4, R2 representa hidrogénio ou o grupo alquilo C1-4. A reacção do processo do Método C pode ser realizada por métodos conhecidos aos peritos na especialidade, por exemplo, a transformação de um composto da fórmula (II) num composto da fórmula (I) pode ser realizada num solvente alcoólico (por exemplo, álcool metilico ou etilico) na presença de uma base (por exemplo, trietilamina), e cianato de potássio ou sódio, preferencialmente sob temperatura de refluxo. 0 tempo de reacção é normalmente em torno de 2-24 h. 0 processamento da mistura de reacção pode ser realizado por diferentes métodos conhecidos. Os produtos podem ser 14 purificados, por exemplo, por cristalização ou por cromatografia em coluna. 0 ácido ou cloretos de carbamoilo da fórmula (II) e os isocianatos da fórmula (IV) podem ser obtidos comercialmente ou podem ser sintetizados por diferentes métodos conhecidos aos peritos na especialidade. Os sais cianato de sódio e potássio encontram-se comercialmente disponíveis.

Os compostos da fórmula (III) podem ser preparados por métodos conhecidos pelos peritos na especialidade, por exemplo, pela reacção do aldeído da fórmula (V):

(V) em que Boc é um grupo terc-butoxicarbonilo, com uma piperazina da fórmula (VI): α R2 ‘ m em que o significado de R1 e R2 é como foi descrito acima para a fórmula (III), sob condições de aminação redutora, seguido da retirada do grupo protector Boc. A reacção pode ser realizada num solvente inerte (por exemplo, hidrocarbonetos clorados, alcanóis ou éteres) na presença de um agente redutor, por exemplo, borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio ou triacetoxiborohidreto de sódio. A temperatura de reacção é entre a aproximadamente 0 °C e a temperatura ambiente. 0 tempo de reacção é geralmente em torno de 2-24 h. A desprotecção pode ser 15 realizada utilizando, por exemplo, ácido trifluoroacético ou ácido cloridrico num solvente adequado. A sintese dos aldeidos da fórmula (V) é descrita, por exemplo, em J. Med. Chem. 43, 1878, (2000).

Os compostos da fórmula (VI) podem ser sintetizados por métodos conhecidos pelos peritos na especialidade, por exemplo, fazendo reagir 1-Boc-piperazina com uma pirimidina de uma fórmula (VII).

Cl

em que o significado de R1 e R2 é como foi descrito acima para a fórmula (III), sob condições de alquilação, seguido da retirada do grupo protector Boc. A reacção pode ser realizada num solvente inerte (por exemplo, hidrocarbonetos clorados, hidrocarbonetos, acetonitrilo, N,N- dimetilformamida e cetonas) na presença de uma base orgânica ou inorgânica (por exemplo, trietilamina, carbonato de sódio ou potássio), de preferência entre cerca de 60 °C e cerca de 150 °C. 0 tempo de reacção é normalmente em torno de 2-24 h. O processamento da mistura de reacção pode ser realizado por diferentes métodos conhecidos. Os produtos podem ser purificados, por exemplo, por cristalização ou por cromatografia em coluna. A desprotecção pode ser realizada utilizando, por exemplo, ácido trifluoroacético ou ácido cloridrico.

Os compostos de uma fórmula (VII) são descritos, por exemplo, em J. Med. Chem. 25, 1459, (1982). A 1-Boc piperazina encontra-se comercialmente disponível. Formulações 16

Para utilização na medicina, os compostos da fórmula (I) da presente invenção e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diasteroisómeros e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos são normalmente administrados como uma composição farmacêutica convencional. A presente invenção, portanto, proporciona, num aspecto adicional, composições farmacêuticas que compreendem um composto da fórmula (I) e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diasteroisómeros e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos e veículos fisiologicamente aceitáveis.

Os compostos da fórmula (I) da presente invenção e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diasteroisómeros e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos pode ser administrados por qualquer método adequado, por exemplo, por administração oral, parentérica, bucal, sublingual, nasal, rectal ou transdérmica, e as composições farmacêuticas adaptadas correspondentemente.

Os compostos da fórmula (I) da presente invenção e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diasteroisómeros e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos, que são activos quando administrados oralmente, podem ser formulados como líquidos ou sólidos, por exemplo, xaropes, suspensões ou emulsões, comprimidos, cápsulas e pastilhas.

Uma formulação liquida dos compostos da fórmula (I) da presente invenção e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diasteroisómeros e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos geralmente consiste de uma suspensão ou solução do composto da fórmula (I) e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diasteroisómeros e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos num veículo ou veículos 17 líquidos adequados, por exemplo, um solvente aquoso, tal como água, etanol ou glicerol, ou um solvente não aquoso, tal como polietileno glicol ou um óleo. A formulação também pode conter um ou mais agentes de suspensão, conservantes, aromatizantes ou corantes, ou combinações dos mesmos.

Uma composição na forma sólida de um comprimido pode ser preparada utilizando qualquer veículo ou veículos farmacêuticos adequados rotineiramente utilizados para preparar formulações sólidas. Os exemplos desses veículos incluem estearato de magnésio, amido, lactose, sacarose, celulose, etc.

Uma composição na forma sólida de uma cápsula pode ser preparada utilizando procedimentos de encapsulação convencionais. Por exemplo, pastilhas que contêm o ingrediente activo podem ser preparadas utilizando veículos padrão e então inseridas dentro de uma cápsula de gelatina rígida; alternativamente, uma dispersão ou suspensão pode ser preparada utilizando qualquer veiculo farmacêutico adequado, por exemplo, gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos, e a dispersão ou suspensão então preenchida numa cápsula de gelatina mole.

As composições parentéricas são geralmente uma solução ou suspensão do composto da fórmula (I) da presente invenção e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diasteroisómeros e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos num veículo aquoso estéril ou óleo parentericamente aceitável, por exemplo, polietileno glicol, polivinil pirrolidona, lecitina, óleo de amendoim ou óleo de gergelim. Alternativamente, a solução pode ser liofilizada e então reconstituída com um solvente adequado logo antes da administração.

As composições da presente invenção para administração nasal contendo um composto da fórmula (I) e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diasteroisómeros e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e/ou hidratos e/ou 18 solvatos das mesmas podem ser formuladas convenientemente como aerossóis, gotas, géis e pós. As formulações de aerossol da presente invenção geralmente compreendem uma solução ou suspensão fina do composto da fórmula (I) e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diasteroisómeros e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e/ou hidratos e/ou solvatos das mesmas num solvente aquoso ou não aquoso fisiologicamente aceitável e são geralmente apresentadas numa quantidade única ou de múltiplas doses na forma estéril num recipiente vedado, que pode assumir a forma de um cartucho ou recarga para utilização com um dispositivo de atomização. Alternativamente, o recipiente vedado pode ser um dispositivo de dosagem unitária, tal como um inalador nasal de dose única ou um difusor de aerossol equipado com uma válvula de medição que deve ser descartado após o conteúdo do recipiente ter sido exaurido. Quando a forma farmacêutica compreende um difusor de aerossol, conterá um propelente que pode ser um gás comprimido, tal como ar comprimido ou um propelente orgânico, tal como clorofluorcarboneto. A forma farmacêutica de aerossol também pode assumir a forma de um atomizador do tipo bomba. As composições da presente invenção que contêm um composto da fórmula (I) e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diasteroisómeros e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e/ou hidratos e/ou solvatos das mesmas adequadas para administração bucal ou sublingual incluem comprimidos, pastilhas e trociscos, em que o ingrediente activo é formulado com um veículo, tal como açúcar e acácia, tragacanto, ou gelatina e glicerol.

As composições da presente invenção contendo um composto da fórmula (I) e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diasteroisómeros e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e/ou hidratos e/ou solvatos das mesmas para administração rectal estão convenientemente na 19 forma de supositórios que contêm uma base de supositório, tal como manteiga de cacau.

As composições da presente invenção contendo um composto da fórmula (I) e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diasteroisómeros e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e/ou hidratos e/ou solvatos das mesmas para administração transdérmica incluem pomadas, géis e adesivos.

As composições da presente invenção contendo um composto da fórmula (I) e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diasteroisómeros e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e/ou hidratos e/ou solvatos das mesmas estão preferencialmente numa forma de dose unitária, tal como um comprimido, cápsula ou ampola.

Os seguintes são exemplos de formulações farmacêuticas adequadas da presente invenção. a) Injecção Intravenosa 1-40 mg até pH ca 7 até 100 ml

Composto da fórmula (I)

Tampão

Solvente/agente complexante b) Injecção em Bolus 1-40 mg até pH ca 7 até 5 ml

Composto da fórmula (I)

Tampão Co-solvente

Tampão: tampões adequados incluem citrato, fosfato, hidróxido de sódio/ácido clorídrico.

Solvente: normalmente água, mas também pode incluir ciclodextrinas (1-100 mg) e co- solventes, tal como propileno glicol, polietileno glicol e álcool._ 1-40 mg 50-250 mg 5-25 mg c) Comprimido Composto da fórmula (I)

Diluente/Filtro (também pode incluir ciclodextrinas) Aglutinante 20

Desintegrante (também pode incluir ciclodextrinas) 5-50 mg

Lubrificante 1-5 mg

Ciclodextrina_1-10 0 mg

Diluente: por exemplo, celulose microcristalina, lactose amido. Aglutinante: por exemplo, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose.

Desintegrante: por exemplo, amido glicolato de sódio, crospovidona.

Lubrificante: por exemplo, estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio_ d) Suspensão Oral 1-40 mg 0,1-10 mg 20-60 mg 0,01-1,0 mg até o pH ca 5-0-40 mg 0,01-1,0 mg 0,001-0,1 mg

Composto da fórmula (I)

Agente de suspensão Diluente Conservante Tampão Co-solvente Aromatizante Corante

Agente de suspensão: por exemplo, goma xantana, celulose microcristalina.

Diluente: por exemplo, solução de sorbitol, geralmente água.

Conservante: por exemplo, benzoato de sódio.

Tampão: por exemplo, citrato.

Co-solvente: por exemplo, álcool, propileno glicol, polietileno glicol, ciclodextrina.__

Utilização Médica

Encontrou-se que os compostos da fórmula (I) da presente invenção, ao contrário dos antipsicóticos conhecidos exibem uma afinidade muito alta para receptores D3 da dopamina, afinidade alta a moderada para receptores D2 da dopamina e nenhuma afinidade para receptores alfa-1 21 adrenérgicos. Espera-se que os compostos sejam úteis no tratamento e/ou prevenção de estados patológicos em que os receptores D3 e/ou D2 estão envolvidos na patologia da doença, e, portanto, a sua modulação torna-se necessária, ou em que a modulação dos receptores D3 e/ou D2 exerça efeito benéfico sobre o estado e/ou o processo da doença. A disfunção do sistema neurotransmissor dopaminérgico está envolvida na patologia de vários distúrbios neuropsiquiátricos e neurodegeneractivos, tal como esquizofrenia, mania, distúrbios bipolares, utilização de drogas, demência, disfunções cognitivas e doença de Parkinson. Os efeitos do neurotransmissor dopamina são mediados via pelo menos cinco receptores distintos da dopamina pertencentes às famílias Dl (isto é, Di e D5) ou D2 (isto é, D2, D3 e D4) . Foi demonstrado que os receptores D3 têm uma distribuição característica no cérebro de mamíferos. A saber, eles foram encontrados em altas densidades em certas estruturas límbicas, tais como o núcleo accumbens, o tubérculo olfactivo e as ilhas de Calleja. Portanto, o direccionamento preferencial dos receptores D3 pode ser uma abordagem promissora para a modulação mais selectiva de certas funções dopaminérgicas, e consequentemente proporciona intervenções terapêuticas bem sucedidas em diversas anomalias, tais como esquizofrenia, disfunções emocionais ou cognitivas (veja-se, por exemplo Sokoloff, P. et ai.: Nature 1990, 347:146; Schwartz, J. C. et ai.: Clin. Neuropharmacol. 1993, 16:295; Schwartz, J. C. et ai.: Brain Res. Rev. 2000, 31:277; Levant, B.: Pharmacol, Rev. 1997, 49:231; Laszy, J. et ai.: Psychopharmacol. 2005, 179:567), drug abuse (see, e.g., Pilla, C. et ai.: Nature 199, 400:371; Heidbreder, C. A. et ai.: Brain Res. Rev. 2005, 49:77), doença de Parkinson (veja-se, por exemplo, Levant, B. et ai.: CNS Drugs 1999, 12:391; Joyce, J. N.: Pharmacol. Therap. 2001, 90:231; Bézard, E. et ai.: Nature Medicine 2003, 9:762) e dor 22 (veja-se, por exemplo, Levant, B. et al.: Neurosci. Lett. 2001, 303:9).

Os receptores D2 da dopamina estão largamente distribuídos no cérebro e são conhecidos por estarem envolvidos em diversas funções fisiológicas e estados patológicos. Os antagonistas D2 são, por exemplo, extensamente utilizados como antipsicóticos. No entanto, sabe-se também gue o antagonismo massivo dos receptores D2 leva a efeitos colaterais indesejados, tais como sintomas do sistema motor extrapiramidal, sedação psicomotora, diminuição da intensidade cognitiva e alterações endócrinas. Esses efeitos colaterais restringem seriamente a utilização terapêutica dos compostos antagonistas D2 (veja-se, por exemplo, Wong, A. H. C. et al. : Neurosci. Biobehav. Rev. 2003, 27:269.; Stahl, S. M. 2002, Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 2a Ed. Cambridge University Press).

Os efeitos colaterais cardiovasculares (tal como hipotensão ortostática associada a vertigem, taquicardia, e, algumas vezes, sincope) dos antipsicóticos da primeira geração (por exemplo, clorpromazina, tioridazina, clorprotixeno) e dos antipsicóticos da segunda geração (por exemplo, olanzapina, risperidona) estão bem documentados (veja-se, por exemplo Pacher, P. e Kecskeméti, V. : Curr. Pharm. Des. 2004, 10:2463; .Brunton, L. , Lazo, J. and Parker, K. (eds) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11a edição, Mc Graw Hill, 2005, p. 462.; Stahl, S. M. 2002, Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 2a Ed. p. 409, Cambridge University Press, 2000; http://www.fda.gov/medwatch/safety/2006/Sep_Pls/RisperdalCo nsta_Pl.pdf; http://www.fda.gov/medwatch/safety/2006/Aug_Pls/Zyprexa_Pl. pdf). Os efeitos colaterais desse tipo dificultam ou limitam seriamente a terapêutica antipsicótica, 23 especialmente no período inicial. Todos os antipsicóticos de primeira e segunda geração mencionados acima apresentam afinidades consideráveis (isto é, nanomolares) pelos receptores alfa-1 adrenérgicos, sendo uma visão comum que a maioria dos efeitos colaterais cardiovasculares associados a eles estão relacionados principalmente a suas acções antagonistas do alfa-1. Portanto, a falta de actividade alfa-1 adrenérgica é um aspecto altamente desejável de um composto antipsicótico potencial. A presente invenção proporciona novos compostos da fórmula (I) e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diasteroisómeros e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos que possuem alta afinidade pelos receptores D3 da dopamina (valores de Ki menores do que 3 nM) e, ao mesmo tempo, possuem afinidade alta a moderada pelos receptores D2 da dopamina (valores de Ki de 10 a 50 nM) sempre numa combinação tal que a afinidade pelo D3 é de 5 a 50 vezes maior do que a afinidade pelo D2. Além disso, os compostos da fórmula (I) não possuem afinidade pelos receptores alfa-1 adrenérgicos.

Num aspecto adicional, a presente invenção proporciona um método para tratamento de condições que necessitem da modulação preferencial dos receptores D3 e/ou D2 da dopamina, tal como, sem restrição, psicoses (esquizofrenia, distúrbios esquizoafetivos) , deficiência da capacidade cognitiva que acompanha a esquizofrenia, défices cognitivos leves a moderados, demência, estados psicóticos associados à demência, depressão psicótica, mania, distúrbio bipolar, distúrbios delirantes e paranoicos, distúrbios discinéticos, tais como doença de Parkinson, parkinsonismo induzido por neurolépticos, discinesia tardia, distúrbios alimentares (por exemplo, bulimia nervosa, etc.), distúrbios de défice de atenção, distúrbios de hiperactividade, depressão e estados depressivos, distúrbios de ansiedade, disfunções sexuais (por exemplo, 24 disfunções erécteis), distúrbios do sono, vómito, agressão, autismo, abuso de drogas (por exemplo, álcool, cocaína, nicotina, opióides) e dor. A invenção também proporciona a utilização de um composto da fórmula (I) e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diasteroisómeros e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos no fabrico de um medicamento para o tratamento de condições que necessitem da modulação dos receptores da dopamina, em especial dos receptores D3 e/ou D2 da dopamina.

Uma utilização preferida para os ligandos D3/D2 de acordo com a presente invenção é no tratamento da esquizofrenia, distúrbios esquizoafetivos, deficiência da capacidade cognitiva que acompanha a esquizofrenia, défices cognitivos leves a moderados, demência, estados psicóticos associados à demência, depressão psicótica, mania, distúrbio bipolar, distúrbios delirantes e paranoicos, distúrbios discinéticos, tais como doença de Parkinson, parkinsonismo induzido por neurolépticos, depressão e estados depressivos, distúrbios de ansiedade de abuso de drogas (por exemplo, abuso de cocaína). A combinação específica das acções dos dois receptores descritos acima possibilita a manifestação simultânea das acções benéficas do antagonismo funcional de D3 (por exemplo, efeito de melhora da capacidade cognitiva, inibição dos sintomas do sistema motor extrapiramidal, acção inibidora sobre o abuso de drogas) e das acções benéficas do antagonismo funcional do D2 (por exemplo, efeito antipsicótico). Além disso, a mesma combinação resulta surpreendentemente na neutralização dos aspectos desvantajosos do antagonismo de D2 (por exemplo, sintomas extrapiramidais, sedação psicomotora, distúrbios cognitivos).

EXEMPLOS 25 A presente invenção será descrita agora por meio dos seguintes exemplos. A estrutura de todos os intermediários e produtos finais foi elucidada por RI, RMN e espectroscopia EM. Exemplo 1 Éster terc-butílico do ácido 4-(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidino-4-il)-piperazina-l-carboxilico (composto intermediário la)

Metil-(4,5,6-tricloro-pirimidino-2-il)-amina (2,8 g, 12,2 mmol), 1-Boc-piperazina (2,27 g, 12,2 mmol), carbonato de potássio (0,84 g 6,1 mmol) em água (2,5 ml) e metil etil cetona (50 ml) foram mantidos sob refluxo por 12 horas.

Após arrefecimento à temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado e lavado com água para obter o composto do titulo (2,6 g, 59%), ponto de fusão: 205-206 °C.

Os seguintes compostos foram preparados aplicando-se o procedimento acima: éster terc-butilico do ácido 4-(5,6-dicloro-2- dimetilamino-pirimidino-4-il)-piperazina-l-carboxilico, ponto de fusão: 129-131 °C. (composto intermediário lb); éster terc-butilico do ácido 4-(5,6-dicloro-2- etilamino-pirimidino-4-il)-piperazina-l-carboxilico, ponto de fusão: 164-167 °C. (composto intermediário lc); éster terc-butilico do ácido 4-(2-amino-5,6-dicloro-pirimidino-4-il)-piperazina-l-carboxilico, ponto de fusão: 170-175 °C. (composto intermediário ld).

Exemplo 2

Dicloridrato de (4,5-dicloro-6-piperazino-l-il-pirimidino-2-il)-metil-amina (composto intermediário 2a) 2,6 g (7,2 mmol) de éster terc-butilico do ácido 4-(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidino-4-il)-piperazina-l-carboxilico foram desprotegidos a 10 °C utilizando 100 ml de acetato de etilo saturado com ácido clorídrico gasoso. Após 4 horas, o precipitado foi filtrado produzindo o 26 composto do título (2,4 g, 100%) com ponto de fusão em 204-209 °C.

Os seguintes compostos foram preparados aplicando-se o procedimento acima: dicloridrato de (4,5-dicloro-6-piperazino-l-il- pirimidino-2-il)-dimetil-amina, ponto de fusão: 178-184 °C. (composto intermediário 2b); dicloridrato de (4,5-dicloro-6-piperazino-l-il- pirimidino-2-il)-etil-amina, ponto de fusão: 200-202 °C. (composto intermediário 2c) ; dicloridrato de (4,5-dicloro-6-piperazino-l-il- pirimidino-2-il)-amina, ponto de fusão: 183-185 °C. (composto intermediário 2d);

Exemplo 3 Éster terc-butilico do ácido trans-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil)-carbâmico (composto intermediário 3a) 5,36 g (16 mmol) de dicloridrato de (4,5-dicloro-6-piperazino-l-il-pirimidino-2-il)-metil-amina e 3,86 g (16 mmol) de éster terc-butilico do ácido trans-4-(2-oxoetil)ciclohexil-carbâmico foram dissolvidos em diclorometano (320 ml). Adicionou-se 6,7 ml (48 mmol) de triet ilamina, em seguida 5,1 g (24 mmol) de triacetoxiborohidreto de sódio foi adicionado em partes e a mistura de reacção foi agitada por 20 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se então solução de carbonato de potássio a 20% em água (100 ml) . A camada orgânica foi separada, seca e evaporada à secura em vácuo. O resíduo foi triturado com éter dietílico para produzir o composto do título (6,9 g, 88,5%), ponto de fusão: 199-202 °C.

Os seguintes compostos foram preparados aplicando-se o procedimento acima: éster terc-butilico do ácido trans-(4—{2—[4—(5, 6 — dicloro-2-dimetilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]- 27 etil}-ciclohexil)-carbâmico; ponto de fusão: 169-171 °C. (composto intermediário 3b); éster terc-butilico do ácido trans-(4—{2—[4—(5,6 — dicloro-2-etilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil)-carbâmico; ponto de fusão: 164-168 °C. (composto intermediário 3c); éster terc-butilico do ácido trans-(4-{2-[4-(2-amino-5,6-dicloro-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil)-carbâmico; ponto de fusão: 197-199 °C. (composto intermediário 3d);

Exemplo 4

Tricloridrato de trans-(4-{4-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperazino-l-il}-5,6-dicloro-pirimidino-2-il)-metil-amina (composto intermediário 4a) 4,88 g (10 mmol) de éster terc-but ilico do ácido trans-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil)-carbâmico foram desprotegidos a 10 °C utilizando 100 ml de acetato de etilo saturado com ácido clorídrico gasoso. Após 4 horas, o precipitado foi filtrado produzindo o composto do título (4,9 g, 99%) com ponto de fusão em 325-326 °C.

Os seguintes compostos foram preparados aplicando-se o procedimento acima: tricloridrato de trans-(4-{4-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperazino-l-il}-5,6-dicloro-pirimidino-2-il)-dimetil-amina, ponto de fusão: 329-330 °C. (composto intermediário 4b) tricloridrato de trans-(4-{4-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperazino-l-il}-5,6-dicloro-pirimidino-2-il)-etil-amina, ponto de fusão: 318-319 °C. (composto intermediário 4c) tricloridrato de trans-(4-{4-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperazino-l-il}-5,6-dicloro-pirimidino-2-il)-amina, ponto de fusão: 324-326 °C. (composto intermediário 4d) 28

Método A

Trans-N-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etilj-ciclohexil)-acetamida (Composto 1) 2,28 g (4,6 mmol) de tricloridrato de trans-(4-{4-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperazino-l-il}-5,6-dicloro-pirimidino-2-il)-metil-amina foram suspensos em diclorometano (50 ml). Adicionou-se trietilamina (3,5 ml, 25,3 mmol), seguido da adição de cloreto de acetilo (0,49 ml, 6,9 mmol) . A mistura de reacção foi agitada por 24 horas à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com água e purificado utilizando cromatografia de coluna para produzir o composto do titulo (1,39 g, 70%), EM (EI): 430,2 (MH+) ; lR RMN (300 MHz, DMS0-d6 (TMS)+1 gota de cc, DC1, δ (ppm) ) : 0, 89-0,96 m (2H); 1, 06-1,35 m (3H) ; I, 55-1,82 m (6H); 1,79 s (3H); 2,76 (3H); 2,98-3,18 m (4H); 3,37-3,58 m (5H); 4,16-4,29 m (2H); 7,90 1 (NH residual); II, 35 1 (NH residual).

Método B

Trans-1-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil)-3-etil-ureia (Composto 10) 0,25 g (0,5 mmol) de tricloridrato de trans-(4-{4-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperazino-l-il}-5,6-dicloro-pirimidino-2-il)-metil-amina foram dissolvidos em diclorometano seco (10 ml). Adicionou-se trietilamina (0,28 ml, 2 mmol), seguido da adição de isocianato de etilo (0,06 ml, 0,753 mmol), e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. O solvente foi retirado em vácuo. O resíduo foi triturado com água, e o precipitado foi filtrado para produzir o composto do título (0,17 g, 72%) EM (EI): 459,2 (MH+) , XH RMN (300 MHz, DMSO-d6 (TMS)+1 gota de cc, DC1, δ (ppm)): 0,96 t (3H); 0,88-1,13 m (4H); 1,13-1,31 m (1H); 1,54-1,85 m (6H); 2,74 s (3H); 2,98 q 29 (2H); 2,89-3,16 m (4H); 3,19-3,33 m <1H)/ 3,34-3,58 m (4H); 4,12-4,30 m (2H).

Método C

Trans-(4—{2-[4-(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil)-ureia (Composto 2) 0,6 g (1,3 mmol) de tricloridrato de trans-(4-{4-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperazino-l-il}-5, 6-dicloro-pirimidino-2-il)-metil-amina foram suspensos em metanol. Adicionou-se trietilamina (0,36 ml, 2,6 mmol), seguido da adição de cianato de potássio (0,26 g, 3,12 mmol). A mistura foi mantida sob refluxo por 10 horas. 0 solvente foi retirado em vácuo. O resíduo foi triturado com água, e o precipitado foi filtrado para produzir o composto do título (0,42 g, 75%) EM (EI): 431,2 (MH+) , XH RMN (300 MHz, DMS0-d6 (TMS) +1 gota de cc, DC1, δ (ppm) ) : 0,91-1,12 m (2H); 1,15-1,36 m (3H); 1,56-1,92 m (6H); 2,76 s (3H) ; 3,00-3,21 m (4H); 3,30-3,61 m (5H); 4,15-4,31 m (2H).

Os seguintes compostos foram preparados aplicando-se um dos métodos acima utilizando os reagentes adequados: ácido trans-morfolina-4-carboxílico (4—{2—[4—(5,6— dicloro-2-etilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il] -etil}-ciclohexil)-amida (Composto 3), EM (EI): 515,2 (MH+) ; 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6 (TMS), δ (ppm)): 0,84-1,03 m (2H); 1,08 t (3H); 1,12-1,27 m (3H); 1,27-1, 40 m (2H); 1,66-1,83 m (4 H) ; 2,24-2,51 m (6H); 3,16-3,27 m (6H); 3,35-3, 42 m (1H); 3,43-3,59 m (8H); 6,14 d (1H); 7,40 1, (1H); trans-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-2-etilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil)-ureia (Composto 4), EM (EI): 445,2 (MH+) ; 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6 (TMS)+1 gota de cc. TFA, δ (ppm)): 0,86-1,18 m (4H); 1,10 s (3H); 1,15- 1,32 m (1H); 1,49-1,61 m (2H); 1,65-1,89 m (4H); 3,03-3,37 m (9H); 3,49-3,62 m (2H); 4,18-4,36 m (2H); trans-N-(4—{2—[4—(5,6-dicloro-2-dimetilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida (Composto 5), EM (EI): 444,3 (MH+) ; ΧΗ RMN (300 30 ΜΗζ, DMSO-d6+l gota de cc. TFA (TMS), δ (ppm)): 0,91-1,34 m (5H); 1,45-1,62 m (2H); 1,66-1, 85 m (4H); 1,77 s (3H); 3,07 s (6H); 3,07-3,20 m (4H); 3,20-3,36 m (2H); 3,37-3,62 m (3H); 4,22-4,36 m (2H); 7,71 d (1H); 9,77 1 (devido à protonação); trans-N-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-2-etilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida (Composto 6), EM (EI): 444, 2 (MH+) ; 1R RMN (300 MHz, CDC13(TMS), δ (ppm)): 1,04-1,14 m (4H); l,19t(3H); 1,23- 1.30 m (1H); 1,37-1,48 m (2H); 1,77-1,82 m (2H); 1,95 s (3H); 1,94-2,04 m (2H); 2,34-2,43 m (2H); 2,48-2,55 m (4H); 3,30-3,43 m (2H); 3,58-3,77 m (5H); 4,83 t (1H); 5,23 d (1H) ; ácido trans-morfolina-4-carboxilico ( 4-{2-[4-(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil)-amida (Composto 7), EM (EI): 501,2 (MH+) ; 1tt RMN (500 MHz, DMSO-d6+DCl (TMS), δ (ppm)): 0,91-1,04 m

(2H); 1,12-1,30 m (3H); 1,55-1,66 m (2H); 1,67-1,84 m (4H); 2,76 s (3H); 3,01-3,15 m (4H); 3,19-3,28 m (4H); 3,34-3,43 m (1H); 3,42-3,63 m (8H); 4,03-4,37 m (2H); 7,45 1 (NH residual); 11,22 1 (NH residual); trans-3-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil-1,1-dimetil-ureia (Composto 8), EM (EI): 459,2 (MH+) ; ΧΗ RMN (500 MHz, DMSO-d6 (TMS)+1 gota de cc. TFA, Ô (ppm)): 0,91-1,06 m (2H); 1,14- 1.31 m (3 H); 1, 49-1,64 m (2H); 1,67-1, 84 m (4H); 2,77 s (9H); 3,03-3,21 m (4H); 3,21-3,43 m (3H); 3,51-3,62 m (2H); 4,14-4,44 m (2H); 5,49 1, (devido à protonação); 7,50 1 (1H); 9,83 1 (1H); trans-3-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-2-etilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil-1,1-dimetil-ureia (Composto 9), EM (EI): 473,2 (MH+) ; ΧΗ RMN (500 MHz, DMSO-d6 (TMS)+1 gota de cc. TFA, Ô (ppm)): 0,91-1,03 m (2H); 1,09 t (3H); 1,13-1,28 m (3H); 1,50-1,60 m (2H); 1,66-1,84 m (4H); 2,75 s (6H); 3,00-3,19 (4H); 3,19-3,39 m (5H); 3,48-3,62 m 31 (2Η); 4,07-4,36 m (2H); 5,86 1 (devido à protonaçao); 7,53 1 (1H); 9,91 1 (1H) ; trans-N-(4—{2—[4—(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil-propionamida (Composto 11), EM(EI): 444,2 (MH+) *Η RMN (500 MHz, DMSO-d6 (TMS) 1 gota de cc. TFA, δ (ppm)): 0,97 t (3H); 0,95-1,05 m (2H); 1,06-1,18 m (2H); 1,18-1,29 m (1H); 1,51-1,59 m (2H); 1,68-1,81 m (4H); 2,03 q (2H); 2,76 s (3H); 3,03-3,34 m (6H); 3,40-3,51 m (1H); 3,51-3,60 m (2H); 4,13-4,39 m (2H); 7, 42, 7, 52 1. (devido à protonação) ; 7,60 d (1H); 9,72 1. (1H) ; trans-N-(4-{2-[4-(2-amino-5,6-dicloro-pirimidino-4- 11) -piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida (Composto 12) , EM (EI): 416,2 (MH+) ; XH RMN (300 MHz, DMS0-d6 (TMS), δ (ppm)): 0,83-1,28 m (5H); 1,28-1,40 m (2H); 1,65-1,82 m (4 H) ; 1,76 s (3H); 2,26-2,35 m (2H); 2,37-2, 48 m (4H); 3,35-3,54 m (5H); 7,65 d (1H); 6,83 S (2H); trans-l-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil)-3-metil-ureia (Composto 13), EM(EI): 445,3 (MH+) ; 1h RMN (400 MHz, DMSO-d6 (TMS)+1 gota de cc. DC1, δ (ppm)): 0,90-1,17 m (4H); 1,ΙΟΙ,31 m (1H); 1,58-1, 84 m (6H); 2,54 s (3H) ; 2,76 s (3H) ; 3,02-3,16 m (4H); 3,22-3,33 m (1H); 3,42-3,57 m (4H); 4,10-4,30 m (2H); 7,44 1 (NH residual); 11,33 1 (NH residual) trans-N-(4—{2—[4—(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida (Composto 14), EM(EI): 492, 4 (MH+) ; 1R RMN (400 MHz, DMSO-d6 (TMS)+1 gota de cc. DC1, δ (ppm)): 0,98-1,11 m (2H); 1,21- 1,44 m (3 H); 1,61-1,70 m (2H); 1, 73-1,90 m (4H); 2,76 s (3H); 2,97-3,19 m (4H); 3,42-3,56 m (4H); 3,66-3,83 m (1H); 4,09-4,32 m (2H); 7,41-7,54 m (3H); 7,82-7,87 m (2H); 8,26 1 (NH residual); 11,33 1 (NH residual); trans-3-bromo-N-(4—{2—[4—(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida (Composto 15), EM(EI): 571,3 (MH+) ; 1H RMN (400 32 ΜΗζ, CDCl3+MeOD-d4 (TMS), δ (ppm)) : 1, 06-1,42 m (5H); 1,48- 1,65 m (2H); 1, 79-1,88 m (2H); 2,04-2,13 m (2H); 2,43-2,85 m (6 H); 2,91 s (3H); 3,62-3,99 m (5H); 7,29-7,32 m (1H); 7,59-7,64 m (1H); 7,66-7,71 m (1H); 7,87-7,90 m (1H). Métodos de Teste Biológico 33 determinado como o número de interrupções do feixe. A Média ± SE dos dados de actividade horizontal de cada grupo foi calculada. 0 percentual de inibição do aumento induzido por anfetamina na locomoção foi calculado para cada dose do composto testado. 0 valor ED-50 foi determinado por regressão linear ajustada ao gráfico de dose-resposta. 5. Teste de Catalepsia

Trinta minutos após o tratamento oral com os compostos de teste, ratos Wistar machos com peso entre 200 e 220 g (n=10/grupo) foram colocados em posição extraordinária: colocando ambas as patas dianteiras do rato sobre um pódio com 10 cm de altura. Os animais foram considerados catalépticos se não conseguissem corrigir sua postura corporal dentro de 30 seg. A frequência dos animais catalépticos foi determinada numa, duas, três, quatro e cinco horas após o tratamento. A dose minima efectiva (cataléptica) foi definida como a dose que causa catalepsia em pelo menos duas leituras (isto é, tanto em dois pontos de tempo no mesmo animal quanto em dois animais diferentes em qualquer um dos pontos de tempo). 6. Distúrbio de Aprendizagem induzido por Escopolamina no Labirinto de Água O processo de aprendizagem dos ratos foi avaliado num sistema de labirinto de água com 3 pontos de escolha. O número de erros de curva direccional foi registado em três ensaios diários por três dias experimentais. Ratos Wistar machos com peso entre 180 e 200 g (n = 10 por grupos) foram tratados oralmente com o veiculo ou compostos de teste 1 hora antes de cada sessão diária. A escopolamina (3 mg/Kg ip.) como agente amnésico foi injectada 30 minutos antes do primeiro ensaio diário. A média ± SE dos erros cometidos em todos os ensaios foi calculada em cada grupo. O percentual de inibição do aumento induzido por escopolamina no número de erros foi calculado para cada dose do composto testado. 34

Os dados de ligação do receptor alfa-1 adrenérgico e D3 e D2 da dopamina dos compostos seleccionados da presente invenção são listados na Tabela 1. Dados Ki (nM) são fornecidos.

Tabela 1.

Composto d3 d2 a-1 Ki (nM) Ki (nM) Sei. Ki (nM) Sei. 1 <1 15-50 22 »1000 n.a. 2 1-3 15-50 27 »1000 n.a. 6 1-3 15-50 23 »1000 n.a. 7 1-3 5-15 7 >>1000 n.a. 8 1-3 15-50 7 »1000 n.a. 10 <1 5-15 17 >>1000 n.a. 11 <1 5-15 43 >>1000 n.a. Olanzapina 76 96 1,3 25, 1 0,33 Risperidona 13 13 1,0 0, 88 0, 07 n.a.: não aplicável, devido à falta de ligação alfa-1 Sei. = selectividade de D2/D3, isto é, Ki para 0 receptor D2 dividido pelo Ki para 0 receptor D3

Os efeitos colaterais mais visíveis dos compostos antipsicóticos de primeira geração (por exemplo, clorpromazina e haloperidol) e a doses maiores até mesmo do que as dos antipsicóticos (atípicos) de segunda geração (por exemplo, risperidona) são os sintomas extrapiramidais, tais como pseudo-parkinsonismo e discinesia tardia e a hipotensão ortostática. Os dois primeiros são o resultado do bloqueio massivo dos receptores D2 nos gânglios basais, ao passo que o último é a consequência do antagonismo dos receptores alfa-1.

Como pode ser visto na Tabela 1, os compostos da presente invenção são ligandos extremamente potentes nos receptores D3 (os valores de Ki são menores do que 3 nM) e ligandos moderadamente potentes nos receptores D2 da dopamina (valores de Ki entre 5 e 50 nM) , apresentando selectividade de 5 a 50 vezes pelos receptores D3 em 35 relação aos receptores D2. 0 acoplamento da afinidade altíssima pelo D3 com a afinidade moderada pelo D2 nesta proporção específica permite que as acções benéficas (por exemplo, antipsicóticos) de um antagonista do D2 sejam preservadas, e, ao mesmo tempo, impede (pelos efeitos do D3) o surgimento de consequências desvantajosas do bloqueio do receptor massivo de D2, tais como sintomas extrapiramidais ou distúrbios cognitivos. Portanto, prevê-se que não ocorrerão efeitos adversos, ou pelo menos fortemente diminuídos, relacionados ao D2 no decorrer da aplicação terapêutica dos compostos da presente invenção. Além do mais, além de favoravelmente modular as funções mediadas pelo receptor D2 da dopamina, a acção dos compostos da fórmula (I) da presente invenção sobre os receptores D3 da dopamina também irá resultar em efeitos terapêuticos benéficos adicionais, por exemplo, melhora cognitiva, diminuição de sintomas negativos e depressivos. Além disso, os compostos não possuem afinidade pelos receptores alfa-1 adrenérgicos (os valores de Ki são maiores que 1000 nM para cada composto), e, portanto, possuem selectividade extremamente alta pelo D3/alfa-l. Visto a falta de afinidade dos compostos pelos receptores alfa-1 adrenérgicos, prevê-se a falta de efeitos colaterais cardiovasculares (por exemplo, hipotensão ortostática e sintomas associados, tais como vertigem, taquicardia).

Os efeitos benéficos dos compostos da fórmula (I) da presente invenção possuindo a combinação específica descrita acima das afinidades de ligação pelos receptores D3 e D2 foram demonstrados in vivo, em métodos utilizados para medir o efeito antipsicótico (hipermotilidade por anfetamina) , actividade de melhora cognitiva (distúrbio de aprendizagem induzido por escopolamina) e efeitos colaterais extrapiramidais (teste de catalepsia) . Os resultados são ilustrados nas Tabelas 2 e 3. 36

Tabela 2

Efeitos dos compostos da fórmula (I) sobre a hipermotilidade induzida por anfetamina e no teste de catalepsia composto Inibição da hipermotilidade induzida por anfetamina (ED50, mg/Kg) Catalepsia (MED, mg/Kg) ITa 1 0, 14 100 714 8 0, 14 >25 >179 Olanzapina 1,8 40 22 Risperidona 0, 15 6, 0 40 a: índice terapêutico - MED da catalepsia dividido pela hipermotilidade da anfetamina ED50

Como pode ser visto na Tabela 2, os compostos da fórmula (I) da presente invenção possuem actividade antipsicótica extremamente potente (inibição da hipermotilidade induzida por anfetamina), como pode ser previsto com base em suas afinidades altas a moderadas pelo receptor D2 da dopamina. Em relação ao potencial cataleptogénico (isto é, indução do efeito colateral extrapiramidal), os compostos da fórmula (I) da presente invenção são extremamente superiores aos fármacos de referência olanzapina e risperidona, tanto em termos absolutos (MED) quanto relativos (TI). Uma vez que a olanzapina e a risperidona apresentam afinidade de ligação igual aos receptores D3 e D2 da dopamina (veja-se a Tabela 1) ao passo que os compostos da fórmula (I) da presente invenção preferencialmente se ligam ao receptor D3 (sua afinidade pelo D3 é de 5 a 50 vezes maior do que a afinidade D2) de tal forma que eles tenham afinidade alta ou altíssima pelos receptores D3 da dopamina e afinidade moderada a alta pelos receptores D2 da dopamina, os 37 resultados da Tabela 2 também demonstram que tal combinação particular das afinidades pelo D3 e D2 de fato resulta na preservação da acção antipsicótica benéfica com a eliminação simultânea do efeito colateral extrapiramidal desvantajoso (catalepsia).

Tabela 3

Efeitos dos compostos da fórmula (I) sobre o distúrbio de aprendizagem induzido por escopolamina Composto Dose (mg/Kg) % de inibição3 1 0,1 36 0,2 58 0,4 61 0, 8 44 8 0, 025 38 0, 05 65 1 31 Olanzapina 1 -12 3 -49 Risperidona 0,5 -15 a: valores negativos significam declínio adicional da capacidade de aprendizagem

Os dados na Tabela 3 mostram que os compostos da fórmula (I) da presente invenção realmente exercem efeito de melhora cognitiva (como evidenciado pela inibição considerável do efeito de declínio de aprendizagem da escopolamina), ao contrário da olanzapina e da risperidona, que prejudicaram ainda mais, em vez de melhorar, a capacidade de aprendizagem dos animais tratados com escopolamina. Esses achados demonstram o efeito benéfico da característica de afinidade altíssima a alta pelo receptor D3 pelos compostos da fórmula (I) da presente invenção e também apontam a importância da proporção de selectividade específica de 5 a 50 vezes pelo D3 em relação ao D2 desses compostos. No caso da risperidona e da olanzapina, compostos que apresentaram afinidade igual pelos receptores 38 D3 e D2, o efeito prejudicial do antagonismo do D2 sobre a aprendizagem superou a acção cognitiva benéfica do antagonismo do D3, enquanto no caso dos compostos da fórmula (I) da presente invenção, a afinidade de 5 a 50 vezes maior para o receptor D3 neutralizou o efeito desvantajoso (neste caso, distúrbio cognitivo) do antagonismo do D2 . 39

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • WO 9967206 A [0002] • EP 431580 A [0003] • US 4957921 A [0003] • US 2004259882 A [0003] • WO 2005012266 A [0004] • US 4051244 A [0005] Literatura não relacionada com patentes referida na descrição • J. Med. Chem ., 1998, vol. 41 (5), 760-771 [0004] • J. Med. Chem ., 1982, vol. 25, 1459 [0005] [0034] • J. Med. Chem ., 2000, vol. 43, 1878 [0032] • Sokoloff, P. et al. Nature, 1990, vol. 347, 146 [0048] • Schwartz, J.C. et al. Clin. Neuropharmacol., 1993, vol. 16, 295 [0048] • Schwartz, J.C. et al. Brain Res. Rev., 2000, vol. 31, 277 [0048] • Levant, B. Pharmacol, Rev., 1997, vol. 49, 231 [0048] • Laszy, J. et al. Psychopharmacol., 2005, vol. 179, 567 [0048] • Pilla, C. et al. Nature, 1990, vol. 400, 371 [0048] • Heidbreder, C.A. et al. Brain Res. Rev., 2005, vol. 49, 77 [0048] • Levant, B. et al. CNS Drugs, 1999, vol. 12, 391 [0048] • Joyce, J.N. Pharmacol. Therap., 2001, vol. 90 [0048] 40 • Bézard, E. et al . Nature Medicine, 2003, vol. 9, 762 [0048] • Levant, B. et al . Neurosci. Lett., 2001, vol. 303, 9 [0048] • Wong, A.H. C. et al. Neurosci. Biobehav. Rev. , 2002, vol. 27, 269 [0049] • Stahl, S.M. Essential Psychopharmacology.

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Claims

1 RE IVINDIÇAÇÕES 1. Um composto da fórmula (I):

α Ν' A Gt

-ν (0 em que Q representa o grupo alquilo Ci-4, NR R4, fenilo, fenilo opcionalmente substituído, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-R5-piperazino-l-il ou 4-morfolinilo, R1 representa hidrogénio ou o grupo alquilo Ci_4; R1 representa hidrogénio ou o grupo alquilo Ci_4; R2 representa hidrogénio, grupo alquilo Ci_4, fenilo ou fenilo opcionalmente substituído; R4 representa hidrogénio, grupo alquilo C4_4, fenilo ou fenilo opcionalmente substituído; R5 representa hidrogénio ou o grupo alquilo Ci_4; e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diasteroisómeros e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos do mesmo, em que "fenilo opcionalmente substituído" significa um grupo fenilo que pode ser substituído em qualquer posição por um ou mais grupos ciano, trifluorometilo, alcoxi Ci-4, alquilo Ci_4 e/ou halogéneo, ou combinações dos mesmos. 4/ 1 Um composto, de acordo com a reivindicação 1, em que Q representa o grupo alquilo Ci_4, -NR2R4 ou 4-morfolinilo, 2 R1 representa um átomo de hidrogénio ou o grupo alquilo Ci- 2 R2 representa um átomo de hidrogénio ou o grupo alquilo Ci_ 4 r R3 representa um átomo de hidrogénio ou o grupo alquilo Ci_ 4 r e R4 4 · representa um átomo de hidrogénio ou o grupo alquilo Ci_ 3. 0 composto de fórmula (I) , de acordo com a reivindicação 1 que é seleccionado de: trans-N-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil]-ciclohexil}-acetamida, trans-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil)-ureia, ácido trans-morfolina-4-carboxílico ( 4-{2-[4-(5,6-dicloro-2-etilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil)-amida, trans-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-2-etilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil)-ureia, trans-N-(4—{2 —[4—(5,6-dicloro-2-dimetilamino-pirimidino-4- il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida, trans-N-(4—{2 —[4—(5,6-dicloro-2-etilamino-pirimidino-4-il)- piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida, ácido trans-morfolina-4-carboxílico ( 4-{2-[4-(5,6-dicloro- 2-metilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}- ciclohexil)-amida, trans-3-(4—{2 —[4—(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil-1,1-dimetil-ureia, trans-3-(4—{2—[4—(5,6-dicloro-2-etil-amino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil}-1,1-dimetil-ureia, trans-1-(4—{2 —[4—(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil)-3-etil-ureia, trans-N-(4—{2 —[4—(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil-propionamida, trans-N-(4-{2-[4-(2-amino-5,6-dicloro-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida, 3 trans-1-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}ciclohexil)-3-metil-ureia, trans-N-(4—{2—[4—(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida, trans-3-bromo-N-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-2-metilamino-pirimidino-4-il)-piperazino-l-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida, e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diasteroisómeros e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos.

4. Um composto da fórmula (III) : CS

H m em que R1 representa hidrogénio ou o grupo alquilo Ci_4, e R2 representa hidrogénio ou o grupo alquilo Ci_4.

5. Um processo para preparar um composto da fórmula (I):

H 0) 4 e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diasteroisómeros e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos do mesmo, em que Q representa o grupo alquilo C1-4, -NR3R4, fenilo, fenilo opcionalmente substituído, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-R5-piperazino-l-il ou 4-morfolinilo, R1 representa hidrogénio ou o grupo alquilo Ci-4, R2 representa hidrogénio ou o grupo alquilo Ci_4, R3 representa hidrogénio, grupo alquilo Ci_4, fenilo ou fenilo opcionalmente substituído; R4 representa hidrogénio, grupo alquilo Ci_4, fenilo ou fenilo opcionalmente substituído; R5 representa hidrogénio ou o grupo alquilo Ci_4 em que o termo "fenilo opcionalmente substituído" significa um grupo fenilo que pode ser substituído em qualquer posição por um ou mais grupos ciano, trifluorometilo, alcoxi Ci_4, alquilo Ci_4 e/ou halogéneo, ou combinações dos mesmos que compreende fazer reagir um ácido ou cloreto de carbamoílo da fórmula (II):

em que Q é como foi descrito acima; com uma amina da fórmula (III) : ,2 5 α

m em que R1 representa hidrogénio ou o grupo alquilo Ci_4, R2 representa hidrogénio ou o grupo alquilo Ci_4, e, quando for apropriado, separar os enantiómeros e/ou diasteroisómeros e/ou cis- e/ou trans-isómeros dos compostos da fórmula (I), ou intermediários dos mesmos, por métodos convencionais, e opcionalmente após isso formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos do composto da fórmula (I).

6. Um processo para preparar um composto da fórmula (I):

0) e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diasteroisómeros e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos do mesmo, em que Q representa NR3R4, R1 representa hidrogénio ou o grupo alquilo Ci_4, R2 representa hidrogénio ou o grupo alquilo Ci_4, 6 R3 representa hidrogénio, grupo alquilo C1-4, fenilo ou fenilo opcionalmente substituído, R4 representa hidrogénio, grupo alquilo Ci_4, fenilo ou fenilo opcionalmente substituído, em que o termo "fenilo opcionalmente substituído" significa um grupo fenilo que pode ser substituído em qualquer posição por um ou mais grupos ciano, trifluorometilo, alcoxi Ci_4, alquilo Ci^4 e/ou halogéneo, ou combinações dos mesmos que compreende fazer reagir um isocianato da fórmula (IV): R6-NCO (IV) em que R6 representa o grupo alquilo C1-4, fenilo ou fenilo opcionalmente substituído com uma amina da fórmula (III) :

H (III) em que R1 representa um átomo de hidrogénio ou o grupo alquilo Ci 4 r R2 representa um átomo de hidrogénio ou o grupo alquilo Ci e, quando for apropriado, separar os enantiómeros e/ou diasteroisómeros e/ou cis- e/ou trans-isómeros dos compostos da fórmula (I), ou intermediários dos mesmos, por métodos convencionais, e opcionalmente após isso formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos do composto da fórmula (I). 7. Um processo para preparar um composto da fórmula (I): 7 Cl Ci 'Ύ; ' AV

J á2 e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diasteroisómeros e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos do mesmo, em que Q representa amino, R1 representa hidrogénio ou o grupo alquilo C4_4, R representa hidrogénio ou o grupo alquilo C4_4, que compreende fazer reagir cianato de potássio ou cianato de sódio com uma amina da fórmula (III)

(III) em que R1 representa hidrogénio ou o grupo alquilo Ci_4; R representa um atomo de hidrogénio ou o grupo alquilo C4_ 4 r e, quando for apropriado, separar os enantiómeros e/ou diasteroisómeros e/ou cis- e/ou trans-isómeros dos compostos da fórmula (I), ou intermediários dos mesmos, por métodos convencionais, e opcionalmente após isso formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos do composto da fórmula (I).

8. Uma composição farmacêutica, que compreende um composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 e um ou mais portadores fisiologicamente aceitáveis.

9. A utilização de um composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 no fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de psicoses, abuso de drogas, deficiência cognitiva que acompanha a esquizofrenia, défices cognitivos leves a moderados, demência, estados psicóticos associados à demência, distúrbios alimentares, distúrbios de défice de atenção, distúrbios de hiperactividade, depressão psicótica, mania, distúrbio bipolar, distúrbios delirantes e paranoicos, distúrbios discinéticos, depressão e estados depressivos, distúrbios de ansiedade, disfunções sexuais, distúrbios do sono, vómito, agressão, autismo ou dor.

10. A utilização, de acordo com a reivindicação 9, em que a psicose é esquizofrenia ou um distúrbio esquizoafetivo; o abuso de drogas é álcool, cocaína, nicotina ou abuso de opióides; o distúrbio alimentar é bulimia nervosa; o distúrbio discinético é doença de Parkinson, parkinsonismo induzido por neurolépticos ou discinesia tardia; a disfunção sexual é disfunção eréctil.

11. Um composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 para utilização no tratamento e/ou prevenção de psicoses, abuso de drogas, deficiência da capacidade cognitiva que acompanha a esquizofrenia, défices cognitivos leves a moderados, demência, estados psicóticos associados à demência, distúrbios alimentares, distúrbios de défice de atenção, distúrbios de hiperactividade, 9 depressão psicótica, mania, distúrbio bipolar, distúrbios delirantes e paranoicos, distúrbios discinéticos, depressão e estados depressivos, distúrbios de ansiedade, disfunções sexuais (por exemplo, disfunções erécteis), distúrbios do sono, vómito, agressão, autismo ou dor. 12. 0 composto de acordo com a reivindicação 11, em que a psicose é esquizofrenia ou um distúrbio esquizoafetivo; o abuso de drogas é álcool, cocaina, nicotina ou abuso de opióides; o distúrbio alimentar é bulimia nervosa; o distúrbio discinético é doença de Parkinson, parkinsonismo induzido por neurolépticos ou discinesia tardia; a disfunção sexual é disfunção eréctil.