JP4580464B2 - Ｄ３／ｄ２受容体リガンドとして有用なピリミジニル−ピペラジン - Google Patents
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Description
本発明は、式（Ｉ）、および／またはそれの幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形の、新規な、ドーパミンＤ３およびＤ２受容体サブタイプ選択的リガンドに関する。本発明はまた、それらの製造方法、それらを含む組成物、並びにドーパミン受容体の調節が必要な症状の治療および／または予防におけるそれらの使用にも関する。
疼痛の治療のために有用な治療法であるシクロヘキサン誘導体が、国際特許出願国際公開第ＷＯ ９９／６７２０６号に記載されている。
シクロヘキサン、ピリミジンおよびピペラジン環が含まれる化合物は、欧州特許第ＥＰ４３１，５８０号および米国特許第４，９５７，９２１号に記載されている。これらの化合物は、それぞれ、中枢神経系薬およびドーパミン作動薬として作用する。しかし、これらの化合物は、ピリミジン環の２位の位置にアルキルアミノ基を含まない。ドーパミンＤ３受容体修飾因子の化合物（ピリミジンおよびピペラジン環が含まれる）は、米国特許出願公開第２００４／２５９８８２号に記載されている。しかし、これらの化合物はシクロヘキサン環を含まない。
スピロペリドール結合の阻害剤としての２−アミノ−６−クロロ−４−（Ｎ−メチルピペラジノ）ピリミジンは、例えば、 J. Med. Chem., 25, 1459, (1982) に記載されている。
驚くことに、上記の化合物と対比して、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ドーパミンＤ３受容体に対して高いか極めて高い親和性、ドーパミンＤ２受容体に対しては中〜高親和性を有し、常にＤ３親和性がＤ２親和性よりも５〜５０倍高い組み合わせであるということが見出された。また、本発明の化合物は、他の受容体に対してはより高い選択性を示す。例えば、これらの化合物は、α−１アドレナリン受容体に対しては親和性を示さない（すなわち、それらの阻害剤定数（Ｋｉ）は１０００ｎＭよりも高いか、非常に高い）。
上述した特定の割合で組み合わさった、２つの（すなわち、Ｄ３およびＤ２）受容体の機能的拮抗作用は、Ｄ３およびＤ２受容体の両方の有益な調節の同時発現を、それぞれの受容体作用の公知の不利益を出現させずに可能にするため特に重要である。
式（Ｉ）の化合物は、本出願において「Ｄ３／Ｄ２リガンド」という。
本発明は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｑは、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、フェニル、適宜置換されたフェニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−Ｒ５−ピペラジン−１−イルまたは４−モルホリニル基を表し；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキル基、フェニルまたは適宜置換されたフェニルを表し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル基、フェニルまたは適宜置換されたフェニルを表し；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表す］
の新規なピペラジン誘導体、および／またはそれの幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形、それらの製造方法、それらを含む薬理学的組成物、並びにドーパミン受容体の調節が必要な病的状態［例えば、これらに限定されないが、精神病（例えば、統合失調症、統合失調性感情障害）、薬物（例えば、アルコール、コカイン、ニコチン、オピオイド）乱用、統合失調症を伴う認知障害、軽度から中程度の認知障害、痴呆、痴呆を伴う精神病状態、摂食障害（例えば、神経性過食症など）、注意欠陥障害、多動性障害、精神病性鬱病、躁病、双極性障害、妄想性（パラノイド）障害、運動障害（例えば、パーキンソン病、神経遮断薬によって引き起こされたパーキンソン病、遅発性ジスキネジア）、抑鬱状態、不安障害、性機能障害（例えば、勃起機能障害）、睡眠障害、嘔吐、攻撃性、自閉症および疼痛］の治療および／または予防におけるそれらの使用に関する。
Ｑは、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、フェニル、適宜置換されたフェニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−Ｒ５−ピペラジン−１−イルまたは４−モルホリニル基を表し；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキル基、フェニルまたは適宜置換されたフェニルを表し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル基、フェニルまたは適宜置換されたフェニルを表し；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表す］
の新規なピペラジン誘導体、および／またはそれの幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形、それらの製造方法、それらを含む薬理学的組成物、並びにドーパミン受容体の調節が必要な病的状態［例えば、これらに限定されないが、精神病（例えば、統合失調症、統合失調性感情障害）、薬物（例えば、アルコール、コカイン、ニコチン、オピオイド）乱用、統合失調症を伴う認知障害、軽度から中程度の認知障害、痴呆、痴呆を伴う精神病状態、摂食障害（例えば、神経性過食症など）、注意欠陥障害、多動性障害、精神病性鬱病、躁病、双極性障害、妄想性（パラノイド）障害、運動障害（例えば、パーキンソン病、神経遮断薬によって引き起こされたパーキンソン病、遅発性ジスキネジア）、抑鬱状態、不安障害、性機能障害（例えば、勃起機能障害）、睡眠障害、嘔吐、攻撃性、自閉症および疼痛］の治療および／または予防におけるそれらの使用に関する。
本発明はまた、式（ＩＩＩ）：
［式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表す］
の化合物にも関する。
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表す］
の化合物にも関する。
（発明の詳細な説明）
ある態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｑは、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、フェニル、適宜置換されたフェニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−Ｒ５−ピペラジン−１−イルまたは４−モルホリニル基を表し；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキル基、フェニルまたは適宜置換されたフェニルを表し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル基、フェニルまたは適宜置換されたフェニルを表し；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表す］
の化合物、および／またはそれの幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または医薬的に許容される塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形に関する。
ある態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Ｑは、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、フェニル、適宜置換されたフェニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−Ｒ５−ピペラジン−１−イルまたは４−モルホリニル基を表し；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキル基、フェニルまたは適宜置換されたフェニルを表し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル基、フェニルまたは適宜置換されたフェニルを表し；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表す］
の化合物、および／またはそれの幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または医薬的に許容される塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形に関する。
本明細書で用いられるように、用語「適宜置換されたフェニル」は、任意の位置で、一またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメチルおよび／もしくはシアノ基、またはそれの組み合わせによって置換することのできるフェニル基を意味する。
本発明はまた、酸によって形成される、式（Ｉ）の化合物の塩にも関する。
有機酸および無機酸のいずれもが、酸付加塩の形成に用いることができる。適当な無機酸には、これらに限定されないが、塩酸、硫酸、硝酸およびリン酸が含まれる。代表的な一価の有機酸には、これらに限定されないが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、並びに様々な酪酸、バレリアン酸およびカプリン酸が含まれる。代表的な二価の有機酸には、これらに限定されないが、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸およびコハク酸が含まれる。他の有機酸［ヒドロキシ酸（例えば、クエン酸、酒石酸）、または芳香族カルボン酸（例えば、安息香酸またはサリチル酸）、並びに脂肪族および芳香族スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）］も用いることができる。酸付加塩の好ましい群は、酸構成成分それ自体が生理学的に許容され、適用容量で治療的効果を有さない、および／または活性成分の効果に対して好ましくない影響を与えないものである。これらの酸付加塩は、医薬的に許容される酸付加塩である。医薬的に許容されない酸付加塩は、目的である式（Ｉ）の化合物の精製および単離をするのに有効であり得るので、これらも本発明の範囲内に含まれている。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および／または水和物、並びに式（Ｉ）の化合物の塩の溶媒和物および／または水和物もまた、本発明の範囲内に含まれている。
当業者は、式Ｉの化合物が様々な互変異性体および幾何異性体で存在できることを理解する。例えば、式（Ｉ）の化合物は、シクロヘキサン環の立体配置に関してシスおよびトランス異性体の形で存在する。本発明の化合物は、トランス配置の形が好ましい。また、いくつかの式（Ｉ）の化合物は、立体異性体およびジアステレオマーとして存在できる。これらの化合物（シス異性体、トランス異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ化合物、エナンチオマーの非ラセミ混合物、実質的に純粋なおよび純粋なエナンチオマーが含まれる）は全て本発明の範囲内にある。実質的に純粋なエナンチオマーには、対応する逆のエナンチオマーの質量パーセント濃度が５％以下（好ましくは２％以下、最も好ましくは１％以下）のものが含まれる。
光学異性体は、通常のプロセス（例えば、光学活性酸または光学活性塩基を用いたジアステレオマー塩の形成、あるいは共有（covalent）ジアステレオマーの形成）に従った、ラセミ混合物の分割を用いて得ることができる。適した酸は、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は、当業者に公知の方法（例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶）により、それらの物理学的および／または化学的相違に基づいて、それぞれ個々のジアステレオマーに分離することができる。次いで、光学活性塩基または光学活性酸が、分離されたジアステレオマー塩から遊離する。光学異性体を分離する異なる方法には、通常の誘導を用いるかまたは用いない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）の使用が含まれ、適宜、エナンチオマーの分離を最大にするため選択される。適したキラルＨＰＬＣカラムは、ダイセル製である（例えば、特にキラセルＯＤ（Chiracel OD）およびキラセルＯＪ（Chiracel OJ）であり、これらは全て日常的に選択できる）。通常の誘導を用いるかまたは用いない、酵素分離もまた有用である。式（Ｉ）の光学活性化合物も同様に、光学活性のある出発物質を、キラル合成方法で、ラセミ化が生じない反応条件下において用いることにより得ることができる。
当業者はまた、式（Ｉ）の化合物のいくつかが様々な多形相の形で存在できることも理解する。当該技術分野で知られているように、多形性とは一以上の異なる結晶または「多形」種として結晶化する、化合物の能力である。多形は、固体の状態において、その化合物分子の少なくとも２つの異なる配置または多形相を有する、化合物の固体結晶相である。いずれの所定の化合物の多形相も、同じ化学式または組成物によって定義され、２つの異なる化合物の結晶構造のように化学構造においては異なる。
本明細書および特許請求の範囲で用いられるように、「式（Ｉ）の化合物」はそれの遊離塩基および塩（例えば、医薬的に許容される塩）のいずれもを包含すると見なされる。
ある態様において、本発明の好ましい化合物は式（Ｉ）；
［式中、
Ｑは、Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ３Ｒ４または４−モルホリニル基を表し、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表す］
の化合物、および／またはそれの幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形である。
［式中、
Ｑは、Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ３Ｒ４または４−モルホリニル基を表し、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表す］
の化合物、および／またはそれの幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形である。
さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物は以下：
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド、
トランス−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレア、
トランス−モルホリン−４−カルボン酸（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド、
トランス−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレア、
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド、
トランス−モルホリン−４−カルボン酸（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド、
トランス−３−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル−１，１−ジメチルウレア、
トランス−３−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−エチル−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル｝−１，１−ジメチルウレア、
トランス−１−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−エチル−ウレア、
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル−プロピオンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド、
トランス−１−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メチル−ウレア、
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド、
トランス−３−ブロモ−Ｎ−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド、
から選択され、および／またはそれの幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形である。
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド、
トランス−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレア、
トランス−モルホリン−４−カルボン酸（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド、
トランス−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレア、
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド、
トランス−モルホリン−４−カルボン酸（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド、
トランス−３−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル−１，１−ジメチルウレア、
トランス−３−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−エチル−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル｝−１，１−ジメチルウレア、
トランス−１−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−エチル−ウレア、
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル−プロピオンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド、
トランス−１−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メチル−ウレア、
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド、
トランス−３−ブロモ−Ｎ−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド、
から選択され、および／またはそれの幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形である。
別の態様において、本発明には、式（ＩＩＩ）：
［式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表す］
の化合物が含まれる。
さらなる態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は以下：
トランス−（４−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミン、
トランス−（４−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イル）−ジメチル−アミン、
トランス−（４−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イル）−エチル−アミン、
トランス−（４−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イル）−アミン、
から選択される。
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表す］
の化合物が含まれる。
さらなる態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は以下：
トランス−（４−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミン、
トランス−（４−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イル）−ジメチル−アミン、
トランス−（４−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イル）−エチル−アミン、
トランス−（４−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イル）−アミン、
から選択される。
（合成方法）
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法も提供する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法も提供する。
ある態様において、本発明は式（Ｉ）：
［式中、
Ｑは、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、フェニル、適宜置換されたフェニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−Ｒ５−ピペラジン−１−イルまたは４−モルホリニル基を表し、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキル基、フェニルまたは適宜置換されたフェニルを表し、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル基、フェニルまたは適宜置換されたフェニルを表し、並びに
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表す］
の化合物を製造するための方法Ａに関し、前記方法には式（ＩＩ）：
［式中、Ｑは上記と同義である］
の酸クロライドまたはカルバモイルクロライドを、式（ＩＩＩ）：
［式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し、並びに
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表す］
のアミンと反応させることが含まれる。
［式中、
Ｑは、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、フェニル、適宜置換されたフェニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−Ｒ５−ピペラジン−１−イルまたは４−モルホリニル基を表し、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキル基、フェニルまたは適宜置換されたフェニルを表し、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル基、フェニルまたは適宜置換されたフェニルを表し、並びに
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表す］
の化合物を製造するための方法Ａに関し、前記方法には式（ＩＩ）：
の酸クロライドまたはカルバモイルクロライドを、式（ＩＩＩ）：
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し、並びに
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表す］
のアミンと反応させることが含まれる。
方法Ａは、当業者に公知の方法によって行ってもよく、例えば、適した溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、塩化炭化水素または炭化水素）中で、式（ＩＩＩ）の適当なアミンまたはこれの塩を懸濁または溶解し、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、式（ＩＩ）の適当な酸クロライドまたはカルバモイルクロライドを、この懸濁液または溶液に加える。反応は、約−１０°〜約６０°で有効に行うことができる。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーによってモニターされ得る。反応時間は、一般的に、約６〜６０時間である。反応混合物のワークアップは、様々な公知の方法によって行うことができる。生成物は、例えば結晶化またはカラムクロマトグラフィーにより、精製できる。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｑは、ＮＲ３Ｒ４を表し；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキル基、フェニルまたは適宜置換されたフェニルを表し；並びに
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル基、フェニルまたは適宜置換されたフェニルを表す］
の化合物を製造するための方法Ｂに関し、前記方法には式（ＩＶ）：
Ｒ６−ＮＣＯ
［式中のＲ６は、Ｃ１〜４アルキル基、フェニルまたは適宜置換されたフェニルを表す］
のイソシアネートを、式（ＩＩＩ）：
［式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表す］
のアミンと反応させることが含まれる。
［式中、
Ｑは、ＮＲ３Ｒ４を表し；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキル基、フェニルまたは適宜置換されたフェニルを表し；並びに
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル基、フェニルまたは適宜置換されたフェニルを表す］
の化合物を製造するための方法Ｂに関し、前記方法には式（ＩＶ）：
Ｒ６−ＮＣＯ
［式中のＲ６は、Ｃ１〜４アルキル基、フェニルまたは適宜置換されたフェニルを表す］
のイソシアネートを、式（ＩＩＩ）：
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表す］
のアミンと反応させることが含まれる。
方法Ｂは、当業者に公知の方法によって行ってもよく、例えば、式（ＩＩＩ）の適当なアミン、またはそれの塩を、適した溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化炭化水素または炭化水素）中で懸濁または溶解し、必要ならば塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、式（ＩＶ）の適当なイソシアネートをこの懸濁液または溶液に加える。反応は、約５°〜約５０°で有効に行うことができる。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーによってモニターされ得る。反応時間は、一般的に、約６〜１０時間である。反応混合物のワークアップは、様々な公知の方法によって行うことができる。生成物は、例えば結晶化またはカラムクロマトグラフィーにより、精製できる。
さらに別の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｑはアミノを表し、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表す］
の化合物を製造するための方法Ｃに関し、前記方法にはシアン酸塩（例えば、シアン酸カリウムまたはシアン酸ナトリウム）を式（ＩＩＩ）：
［式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表す］
のアミンと反応させることが含まれる。
［式中、
Ｑはアミノを表し、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表す］
の化合物を製造するための方法Ｃに関し、前記方法にはシアン酸塩（例えば、シアン酸カリウムまたはシアン酸ナトリウム）を式（ＩＩＩ）：
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表す］
のアミンと反応させることが含まれる。
方法Ｃの反応は、当業者に公知の方法によって行ってもよく、例えば、式（ＩＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物への変換を、アルコール溶媒（例えば、メチルアルコールまたはエチルアルコール）中で行ってもよく、塩基（例えば、トリエチルアミン）およびシアン酸カリウムまたはシアン酸ナトリウムの存在下、還流温度で有効である。反応時間は、一般的に、約２〜２４時間である。反応混合物のワークアップは、様々な公知の方法によって行うことができる。生成物は、例えば結晶化またはカラムクロマトグラフィーにより、精製できる。
式（ＩＩ）の酸クロライドまたはカルバモイルクロライドおよび式（ＩＶ）のイソシアネートは、市販品として入手可能であるか、または当業者に公知の様々な方法によって合成できる。シアン酸カリウム塩およびシアン酸ナトリウム塩は、市販品として入手可能である。
式（ＩＩＩ）の化合物は、当業者に公知の方法によって製造されてもよく、例えば、還元的アミノ化条件下で、式（Ｖ）：
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である］
のアルデヒドを式（ＶＩ）：
［式中、Ｒ１およびＲ２は、式（ＩＩＩ）についての上記と同義である］
のピペラジンと反応させ、保護基であるＢｏｃを除去する。反応は、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、塩化炭化水素、アルカノールまたはエーテル）中で行ってもよい。反応温度は、約０°〜室温である。反応時間は、一般的に、約２〜２４時間である。脱保護は、例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸を用いて、適した溶媒中で行ってもよい。
のアルデヒドを式（ＶＩ）：
のピペラジンと反応させ、保護基であるＢｏｃを除去する。反応は、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、塩化炭化水素、アルカノールまたはエーテル）中で行ってもよい。反応温度は、約０°〜室温である。反応時間は、一般的に、約２〜２４時間である。脱保護は、例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸を用いて、適した溶媒中で行ってもよい。
式（Ｖ）のアルデヒドの合成は、例えば、J. Med. Chem. 43, 1878, (2000) に記載されている。
式（ＶＩ）の化合物は、当業者に公知の方法によって合成されてもよく、例えば、アルキル化条件下で、１−Ｂｏｃ−ピペラジンを式（ＶＩＩ）：
［式中、Ｒ１およびＲ２は、式（ＩＩＩ）についての上記と同義である］
のピリミジンと反応させ、保護基であるＢｏｃを除去する。反応は、有機または無機塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、塩化炭化水素、炭化水素、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびケトン）中で行ってもよく、約６０°〜約１５０°が有効である。反応時間は、一般的に、２〜２４時間である。反応混合物のワークアップは、様々な公知の方法によって行うことができる。生成物は、例えば結晶化またはカラムクロマトグラフィーにより、精製できる。脱保護は、例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸を用いて行ってもよい。
のピリミジンと反応させ、保護基であるＢｏｃを除去する。反応は、有機または無機塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、塩化炭化水素、炭化水素、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびケトン）中で行ってもよく、約６０°〜約１５０°が有効である。反応時間は、一般的に、２〜２４時間である。反応混合物のワークアップは、様々な公知の方法によって行うことができる。生成物は、例えば結晶化またはカラムクロマトグラフィーにより、精製できる。脱保護は、例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸を用いて行ってもよい。
式（ＶＩＩ）の化合物は、例えば、J. Med. Chem., 25, 1459, (1982) に記載されている。１−Ｂｏｃピペラジンは、市販品として入手可能である。
（製剤）
医薬に用いるために、本発明の式（Ｉ）の化合物、および／またはそれの幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容される塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形は、通常、標準医薬組成物として投与される。したがって本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物、および／またはそれの幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容される塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形、並びに生理学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
医薬に用いるために、本発明の式（Ｉ）の化合物、および／またはそれの幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容される塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形は、通常、標準医薬組成物として投与される。したがって本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物、および／またはそれの幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容される塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形、並びに生理学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明の式（Ｉ）の化合物、および／またはそれの幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容される塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形は、いずれかの便利な方法（例えば、経口、非経口、バッカル、舌下、経鼻、直腸または経皮投与）によって投与されてもよく、これにより医薬組成物が適合する。
経口的に与えられた場合に活性がある、本発明の式（Ｉ）の化合物、および／またはそれの幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容される塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形は、液体または固体（例えば、シロップ、懸濁液または乳濁液）、錠剤、カプセル剤およびトローチ剤として製剤することができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物、および／またはそれの幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容される塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形の液剤には、一般的に、適した液体担体［例えば、水性溶媒（例えば、水、エタノールまたはグリセロール）、または非水性溶媒（例えば、ポリエチレングリコールまたは油）］における、式（Ｉ）の化合物、および／またはそれの幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形の、懸濁液または溶液が含まれる。製剤にはまた、一またはそれ以上の懸濁化剤、防腐剤、香味剤または着色剤、あるいはそれの組み合わせも含まれ得る。
錠剤の固体形態での組成物は、固形製剤を製造するために日常的に用いられる、いずれの適した医薬的な担体を用いても製造できる。そのような担体の例には、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、乳糖、ショ糖、セルロースなどが含まれる。
カプセルの固体形態での組成物は、日常的な被包手順を用いて製造できる。例えば、活性成分を含むペレットは標準的な担体を用いて製造することができ、次いで硬ゼラチンカプセルに充填する；あるいは、分散液または懸濁液をいずれの適した医薬的な担体（例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油）を用いても製造することができ、次いで該分散液または懸濁液を軟ゼラチンカプセルに充填する。
典型的な非経口組成物は、無菌水性担体もしくは非経口的に許容される油（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油）の中における、本発明の式（Ｉ）の化合物、および／またはこれの幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容される塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形の、溶液または懸濁液である。あるいは、溶液を凍結乾燥し、次いで投与の直前に適当な溶媒で再構成することができる。
経鼻投与のための、式（Ｉ）の化合物、および／またはそれの幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容される塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形が含まれる、本発明の組成物は、好都合にエアロゾル、滴薬、ゲルおよび粉末として製剤され得る。本発明のエアロゾル製剤には典型的には、生理学的に許容される水性もしくは非水性溶媒中における、式（Ｉ）の化合物、および／またはそれの幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容される塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形の、溶液または微細懸濁液が含まれ、そして通常は、一回または多数回（multidose）用量の無菌形態で、密封容器（それは、噴霧装置とともに用いるための、カートリッジまたは詰替え物の形態をとることができる）において提供される。あるいは、密封容器は一体型（unitary）分配装置（例えば、単回投与用の鼻吸入器であるかまたはエアロゾル・ディスペンサーであり、一旦容器の内容物が使い切ったら、使い捨てることが意図されている絞り弁を備える）でもよい。製剤がエアロゾル・ディスペンサーを含む場合、それは、圧縮ガス（例えば、圧縮空気）または有機噴霧剤（例えば、フルオロクロロ炭化水素）であり得る噴霧剤が含まれる。エアロゾル製剤は、ポンプ・アトマイザーの形態も取り得る。式（Ｉ）の化合物、および／またはそれの幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容される塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形が含まれる本発明の組成物で、バッカルまたは舌下投与に適したものには錠剤、トローチ剤およびドロップが含まれ、ここで活性成分は、担体（例えば、糖およびアラビアゴム、トラガント、またはゼラチンおよびグリセロールなど）とともに製剤される。
直腸投与のための、式（Ｉ）の化合物、および／またはそれの幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容される塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形が含まれる、本発明の組成物は、通常の坐剤基剤（例えば、ココアバター）を含む坐剤の形態であることが便利である。
経皮投与のための、式（Ｉ）の化合物、および／またはそれの幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容される塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形が含まれる、本発明の組成物には、軟膏剤、ゲルおよびパッチが含まれる。
式（Ｉ）の化合物、および／またはそれの幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容される塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形が含まれる、本発明の組成物は、好ましくは単位用量形態（例えば、錠剤、カプセルまたはアンプル）である。
以下は、本発明の、適した医薬的な製剤の例である。
ａ）静脈内注射
式（Ｉ）の化合物 １〜４０ｍｇ
緩衝液 ｐＨ ｃａ ７
溶媒／錯化剤 １００ｍＬ
ｂ）ボーラス投与
式（Ｉ）の化合物 １〜４０ｍｇ
緩衝液 ｐＨ ｃａ ７
コソルベント（Co−solvent） ５ｍＬ
緩衝液：適当な緩衝液にはクエン酸塩、リン酸塩、水酸化ナトリウム／塩酸が含まれる。
溶媒：典型的には水であるが、シクロデキストリン（１〜１００ｍｇ）およびコソルベント（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびアルコール）も含まれ得る。
ｃ）錠剤
式（Ｉ）の化合物 １〜４０ｍｇ
希釈剤／フィルター（シクロデキストリンも含まれ得る）５０〜２５０ｍｇ
結合剤 ５〜２５ｍｇ
崩壊剤（シクロデキストリンも含まれ得る） ５〜５０ｍｇ
滑沢剤 １〜５ｍｇ
シクロデキストリン １〜１００ｍｇ
希釈剤：例えば、微結晶セルロース、乳糖デンプン。
結合剤：例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース。
崩壊剤：例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン。
滑沢剤：例えば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム。
ｄ）経口懸濁液
式（Ｉ）の化合物 １〜４０ｍｇ
懸濁化剤 ０.１〜１０ｍｇ
希釈剤 ２０〜６０ｍｇ
防腐剤 ０.０１〜１.０ｍｇ
緩衝液 ｐＨ ｃａ ５〜８
コソルベント ０〜４０ｍｇ
香味料 ０.０１〜１.０ｍｇ
着色料 ０.００１〜０.１ｍｇ
懸濁化剤：例えば、キサンタンガム、微結晶セルロース。
希釈剤：例えば、ソルビトール溶液、典型的には水。
防腐剤：例えば、安息香酸ナトリウム。
緩衝液：例えば、クエン酸塩。
コソルベント：例えば、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン。
ａ）静脈内注射
式（Ｉ）の化合物 １〜４０ｍｇ
緩衝液 ｐＨ ｃａ ７
溶媒／錯化剤 １００ｍＬ
ｂ）ボーラス投与
式（Ｉ）の化合物 １〜４０ｍｇ
緩衝液 ｐＨ ｃａ ７
コソルベント（Co−solvent） ５ｍＬ
緩衝液：適当な緩衝液にはクエン酸塩、リン酸塩、水酸化ナトリウム／塩酸が含まれる。
溶媒：典型的には水であるが、シクロデキストリン（１〜１００ｍｇ）およびコソルベント（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびアルコール）も含まれ得る。
ｃ）錠剤
式（Ｉ）の化合物 １〜４０ｍｇ
希釈剤／フィルター（シクロデキストリンも含まれ得る）５０〜２５０ｍｇ
結合剤 ５〜２５ｍｇ
崩壊剤（シクロデキストリンも含まれ得る） ５〜５０ｍｇ
滑沢剤 １〜５ｍｇ
シクロデキストリン １〜１００ｍｇ
希釈剤：例えば、微結晶セルロース、乳糖デンプン。
結合剤：例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース。
崩壊剤：例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン。
滑沢剤：例えば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム。
ｄ）経口懸濁液
式（Ｉ）の化合物 １〜４０ｍｇ
懸濁化剤 ０.１〜１０ｍｇ
希釈剤 ２０〜６０ｍｇ
防腐剤 ０.０１〜１.０ｍｇ
緩衝液 ｐＨ ｃａ ５〜８
コソルベント ０〜４０ｍｇ
香味料 ０.０１〜１.０ｍｇ
着色料 ０.００１〜０.１ｍｇ
懸濁化剤：例えば、キサンタンガム、微結晶セルロース。
希釈剤：例えば、ソルビトール溶液、典型的には水。
防腐剤：例えば、安息香酸ナトリウム。
緩衝液：例えば、クエン酸塩。
コソルベント：例えば、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン。
（治療方法）
本発明の式（Ｉ）の化合物は、公知の抗精神病薬と対比して、ドーパミンＤ３受容体に対して高親和性、ドーパミンＤ２受容体に対して高〜中親和性を示し、並びにアドレナリン作動性α−１受容体に対して親和性を示さないことが見出されている。該化合物は、Ｄ３および／またはＤ２受容体が係わる疾患病状であり、したがってそれらの調節が必要であるか、あるいはＤ３および／またはＤ２受容体の調節が疾患の状態および／またはプロセスに対して有益な効果を及ぼす、疾患状態の治療および／または予防に有用であることが期待される。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、公知の抗精神病薬と対比して、ドーパミンＤ３受容体に対して高親和性、ドーパミンＤ２受容体に対して高〜中親和性を示し、並びにアドレナリン作動性α−１受容体に対して親和性を示さないことが見出されている。該化合物は、Ｄ３および／またはＤ２受容体が係わる疾患病状であり、したがってそれらの調節が必要であるか、あるいはＤ３および／またはＤ２受容体の調節が疾患の状態および／またはプロセスに対して有益な効果を及ぼす、疾患状態の治療および／または予防に有用であることが期待される。
ドーパミン神経伝達物質系の機能障害は、多数の神経精神医学的および神経変性障害（例えば、統合失調症、躁病、双極性障害、薬物乱用、痴呆、認知障害、およびパーキンソン病）の病態に関与している。神経伝達物質ドーパミンの効果は、Ｄ１−（すなわち、Ｄ１およびＤ５）またはＤ２−（すなわち、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４）ファミリーに属する、少なくとも５つの異なるドーパミン受容体を介してもたらされる。Ｄ３受容体は、哺乳類の脳において特徴的な分布を有することが示されている。すなわち、それらはいくつかの辺縁系構造（例えば、側坐核、嗅結節およびカジェハ島）において、高密度で発見されている。したがって、Ｄ３受容体を優先的に標的にすることは、いくつかのドーパミン機能のより選択的な調節のアプローチとして有望あり、そして結果的に、複数の異常［例えば、統合失調症、情動もしくは認知障害（例えば、 Sokoloff, P. et al.: Nature 1990, 347:146; Schwartz, J.C. et al.: Clin. Neuropharmacol. 1993, 16:295; Schwartz, J.C. et al.: Brain Res. Rev. 2000, 31:277; Levant, B.: Pharmacol, Rev. 1997, 49:231; Laszy, J. et al.: Psychopharmacol. 2005, 179:567 を参照）、薬物乱用（例えば、 Pilla, C. et al.: Nature 199, 400:371; Heidbreder, C.A. et al.: Brain Res. Rev. 2005, 49:77 を参照）、パーキンソン病（例えば、 Levant, B. et al.: CNS Drugs 1999, 12:391; Joyce, J.N.: Pharmacol. Therap. 2001, 90:231; Bezard, E. et al.: Nature Medicine 2003, 9:762 を参照）、および疼痛（例えば、 Levant, B. et al.: Neurosci. Lett. 2001, 303:9 を参照）］に対して良好な治療介入を提供することができる。
ドーパミンＤ２受容体は、脳に広く分布しており、多数の生理機能および病理状態に係わることが知られている。Ｄ２アンタゴニストは、例えば、抗精神病薬として広く用いられている。しかし、Ｄ２受容体の強力な拮抗作用が、不必要な副作用（例えば、錐体外路運動疾患（extrapyramidal motor symptoms）、精神運動鎮静、認知鈍化（cognitive blunting）および内分泌変化）を引き起こすこともよく知られている。これらの副作用は、Ｄ２アンタゴニスト化合物の治療上の有用性を著しく制限する（例えば、Wong, A.H.C. et al.: Neurosci. Biobehav. Rev. 2003, 27:269.; Stahl, S.M. 2002, Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 2nd Ed. Cambridge University Press を参照）。
第１世代抗精神病薬（例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、クロルプロチキセン）および第２世代抗精神病薬（例えば、オランザピン、リスペリドン）の心血管副作用（例えば、眩暈、頻脈および時々失神を伴う起立性低血圧）は、細かに記載されている（例えば、Pacher, P. and Kecskemeti, V.: Curr. Pharm. Des. 2004, 10:2463; .Brunton,L., Lazo, J. and Parker, K. (eds) Goodman and Gilman's The 薬理学的 Basis of Therapeutics, 11th Edition, Mc Graw Hill, 2005, p.462.; Stahl, S.M. 2002, Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 2nd Ed. p. 409, Cambridge University Press, 2000; http://www.fda.gov/medwatch/safety/2006/Sep_PIs/RisperdalConsta_PI.pdf; http://www.fda.gov/medwatch/safety/2006/Aug_PIs/Zyprexa_PI.pdf を参照）。この種の副作用は、特に初期の段階で、抗精神病薬による治療を阻害または著しく制限する。上述した第１および第２世代抗精神病薬は全て、アドレナリン作動性α−１受容体に対してかなりの（すなわち、ナノモル）親和性を示し、そして、それらの心血管副作用の大多数が、主にそれらのα−１アンタゴニスト作用に係わっていることは一般的な見解である。したがって、アドレナリン作動性α−１活性の欠如は、有望な抗精神病薬の化合物に強く望まれる特徴である。
本発明は、式（Ｉ）の新規化合物および／またはそれの幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形を提供し、それはドーパミンＤ３受容体に関して高親和性を有し（Ｋｉ値が３ｎＭ未満）、同時にドーパミンＤ２受容体に関して高〜中親和性を有し（Ｋｉ値が１０〜５０ｎＭ）、常にＤ３親和性がＤ２親和性よりも５〜５０倍高いという組み合わせである。また、式（Ｉ）の化合物はアドレナリン作動性α−１受容体に対しては親和性を有さない。
さらなる態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物、および／またはそれの幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形の有効量を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、ドーパミンＤ３および／またはＤ２受容体の選択的調節を必要とする症状［例えば、これらに限定されないが、精神病（例えば、統合失調症、統合失調性感情障害）、統合失調症を伴う認知障害、軽度から中程度の認知障害、痴呆、痴呆を伴う精神病状態、精神病性鬱病、躁病、双極性障害、妄想性（パラノイド）障害、運動障害（例えば、パーキンソン病、神経遮断薬によって引き起こされたパーキンソン病）、遅発性ジスキネジア、摂食障害（例えば、神経性過食症）、注意欠陥障害、多動性障害、抑鬱状態、不安障害、性機能障害（例えば、勃起機能障害）、睡眠障害、嘔吐、攻撃性、自閉症、薬物（例えば、アルコール、コカイン、ニコチン、オピオイド）乱用および疼痛］の治療方法を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、および／またはそれの幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形の、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ３および／またはＤ２受容体）調節が必要な症状の治療のための薬物製造における使用も提供する。
本発明のＤ３／Ｄ２リガンドに関する好ましい使用は、統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症を伴う認知障害、軽度から中程度の認知障害、痴呆、痴呆を伴う精神病状態、精神病性鬱病、躁病、双極性障害、妄想性（パラノイド）障害、運動障害（例えば、パーキンソン病、神経遮断薬によって引き起こされたパーキンソン病）、抑鬱状態、不安障害、および薬物乱用（例えば、コカイン乱用）においてである。
上記の２つの受容体作用の特定の組み合わせは、Ｄ３機能的拮抗作用（例えば、向知性薬効果、錐体外路運動疾患（extrapyramidal motor symptoms）の阻害、薬物乱用の阻害作用）およびＤ２機能的拮抗作用（例えば、抗精神病薬効果）の両方の有用な作用を同時に発現することを可能とする。さらに、この同じ組み合わせは驚くことに、Ｄ２拮抗作用（例えば、錐体外路症状、精神運動鎮静、認知障害）の不都合な特徴を相殺する結果ももたらす。
（実施例）
本発明はさらに、以下の非限定例によって説明される。これらの実施例の開示を出願するにあたってしっかり留意して置くべきことは、実施例が単に本発明の例示であり、決して本発明の範囲を限定して解釈すべきものではないということであり、というのも本発明に包含されている多くのバリエーションおよび同等物は、本開示物を読むことによって当業者に明らかになるからである。
本発明はさらに、以下の非限定例によって説明される。これらの実施例の開示を出願するにあたってしっかり留意して置くべきことは、実施例が単に本発明の例示であり、決して本発明の範囲を限定して解釈すべきものではないということであり、というのも本発明に包含されている多くのバリエーションおよび同等物は、本開示物を読むことによって当業者に明らかになるからである。
全ての中間体および最終産物の構造は、ＩＲ、ＮＭＲおよびＭＳ分光法を用いて明らかにした。
実施例１
４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体化合物１ａ）
メチル−（４，５，６−トリクロロ−ピリミジン−２−イル）−アミン（２.８ｇ、１２.２ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（２.２７ｇ、１２.２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０.８４ｇ、６.１ｍｍｏｌ）の水（２.５ｍＬ）およびメチルエチルケトン溶液（５０ｍＬ）を１２時間還流した。室温まで冷却し、沈殿物を濾過し、水で洗浄して、表題化合物を得た（２.６ｇ、５９％）、融点：２０５〜２０６℃。
４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体化合物１ａ）
メチル−（４，５，６−トリクロロ−ピリミジン−２−イル）−アミン（２.８ｇ、１２.２ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（２.２７ｇ、１２.２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０.８４ｇ、６.１ｍｍｏｌ）の水（２.５ｍＬ）およびメチルエチルケトン溶液（５０ｍＬ）を１２時間還流した。室温まで冷却し、沈殿物を濾過し、水で洗浄して、表題化合物を得た（２.６ｇ、５９％）、融点：２０５〜２０６℃。
上の手順を適用して、以下の化合物：
４−（５，６−ジクロロ−２−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、融点：１２９〜１３１℃（中間体化合物１ｂ）；
４−（５，６−ジクロロ−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、融点：１６４〜１６７℃（中間体化合物１ｃ）；
４−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、融点：１７０〜１７５℃（中間体化合物１ｄ）
を製造した。
４−（５，６−ジクロロ−２−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、融点：１２９〜１３１℃（中間体化合物１ｂ）；
４−（５，６−ジクロロ−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、融点：１６４〜１６７℃（中間体化合物１ｃ）；
４−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、融点：１７０〜１７５℃（中間体化合物１ｄ）
を製造した。
実施例２
（４，５−ジクロロ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミン二塩酸塩（中間体化合物２ａ）
４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２.６ｇ、７.２ｍｍｏｌ）を１０℃で、ガス状塩酸で飽和させた酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて、脱保護した。４時間後沈殿物を濾過し、表題化合物を得た（２.４ｇ、１００％）、融点：２０４〜２０９℃。
（４，５−ジクロロ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミン二塩酸塩（中間体化合物２ａ）
４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２.６ｇ、７.２ｍｍｏｌ）を１０℃で、ガス状塩酸で飽和させた酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて、脱保護した。４時間後沈殿物を濾過し、表題化合物を得た（２.４ｇ、１００％）、融点：２０４〜２０９℃。
上の手順を適用して、以下の化合物：
（４，５−ジクロロ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−ジメチルアミン二塩酸塩、融点：１７８〜１８４℃（中間体化合物２ｂ）；
（４，５−ジクロロ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−エチルアミン二塩酸塩、融点：２００〜２０２℃（中間体化合物２ｃ）；
（４，５−ジクロロ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン二塩酸塩、融点：１８３〜１８５℃（中間体化合物２ｄ）
を製造した。
（４，５−ジクロロ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−ジメチルアミン二塩酸塩、融点：１７８〜１８４℃（中間体化合物２ｂ）；
（４，５−ジクロロ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−エチルアミン二塩酸塩、融点：２００〜２０２℃（中間体化合物２ｃ）；
（４，５−ジクロロ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン二塩酸塩、融点：１８３〜１８５℃（中間体化合物２ｄ）
を製造した。
実施例３
トランス−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体化合物３ａ）
（４，５−ジクロロ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミン二塩酸塩（５.３６ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびトランス−４−（２−オキソエチル）シクロヘキシル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３.８６ｇ、１６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３２０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（６.７ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を加え、次いで三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５.１ｇ、２４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。次いで、２０％炭酸カリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で乾固するまで蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を得た（６.９ｇ、８８.５％）、融点：１９９〜２０２℃。
トランス−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体化合物３ａ）
（４，５−ジクロロ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミン二塩酸塩（５.３６ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびトランス−４−（２−オキソエチル）シクロヘキシル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３.８６ｇ、１６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３２０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（６.７ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を加え、次いで三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５.１ｇ、２４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。次いで、２０％炭酸カリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で乾固するまで蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を得た（６.９ｇ、８８.５％）、融点：１９９〜２０２℃。
上の手順を適用して、以下の化合物：
トランス−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、融点：１６９〜１７１℃（中間体化合物３ｂ）；
トランス−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、融点：１６４〜１６８℃（中間体化合物３ｃ）；
トランス−（４−｛２−［４−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、融点：１９７〜１９９℃（中間体化合物３ｄ）
を製造した。
トランス−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、融点：１６９〜１７１℃（中間体化合物３ｂ）；
トランス−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、融点：１６４〜１６８℃（中間体化合物３ｃ）；
トランス−（４−｛２−［４−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、融点：１９７〜１９９℃（中間体化合物３ｄ）
を製造した。
実施例４
トランス−（４−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミン三塩酸塩（中間体化合物４ａ）
トランス−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４.８８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１０℃で、ガス状塩酸で飽和させた酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて、脱保護した。４時間後沈殿物を濾過して、表題化合物を得た（４.９ｇ、９９％）、融点：３２５〜３２６℃。
トランス−（４−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミン三塩酸塩（中間体化合物４ａ）
トランス−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４.８８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１０℃で、ガス状塩酸で飽和させた酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて、脱保護した。４時間後沈殿物を濾過して、表題化合物を得た（４.９ｇ、９９％）、融点：３２５〜３２６℃。
上の手順を適用して、以下の化合物：
トランス−（４−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イル）−ジメチルアミン三塩酸塩、融点：３２９〜３３０℃（中間体化合物４ｂ）
トランス−（４−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イル）−エチルアミン三塩酸塩、融点：３１８〜３１９℃（中間体化合物４ｃ）
トランス−（４−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イル）−アミン三塩酸塩、融点：３２４〜３２６℃（中間体化合物４ｄ）
を製造した。
トランス−（４−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イル）−ジメチルアミン三塩酸塩、融点：３２９〜３３０℃（中間体化合物４ｂ）
トランス−（４−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イル）−エチルアミン三塩酸塩、融点：３１８〜３１９℃（中間体化合物４ｃ）
トランス−（４−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イル）−アミン三塩酸塩、融点：３２４〜３２６℃（中間体化合物４ｄ）
を製造した。
方法Ａ
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド（化合物１）
トランス−（４−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミン三塩酸塩（２.２８ｇ、４.６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）中で懸濁した。トリエチルアミン（３.５ｍＬ、２５.３ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化アセチル（０.４９ｍＬ、６.９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物を得た（１.３９ｇ、７０％）。MS (EI): 430.2 (MH+); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 (TMS) + 1 drop of cc. DCl, δ (ppm)): 0.89-0.96 m (2H); 1.06-1.35 m (3H); 1.55-1.82 m (6H); 1.79 s (3H); 2.76 s (3H); 2.98-3.18 m (4H); 3.37-3.58 m (5H); 4.16-4.29 m (2H); 7.90 br (residual NH); 11.35 br (residual NH).
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド（化合物１）
トランス−（４−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミン三塩酸塩（２.２８ｇ、４.６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）中で懸濁した。トリエチルアミン（３.５ｍＬ、２５.３ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化アセチル（０.４９ｍＬ、６.９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物を得た（１.３９ｇ、７０％）。MS (EI): 430.2 (MH+); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 (TMS) + 1 drop of cc. DCl, δ (ppm)): 0.89-0.96 m (2H); 1.06-1.35 m (3H); 1.55-1.82 m (6H); 1.79 s (3H); 2.76 s (3H); 2.98-3.18 m (4H); 3.37-3.58 m (5H); 4.16-4.29 m (2H); 7.90 br (residual NH); 11.35 br (residual NH).
方法Ｂ
トランス−１−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−エチル−ウレア（化合物１０）
トランス−（４−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミン三塩酸塩（０.２５ｇ、０.５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０.２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加え、続いてイソシアン酸エチル（０.０６ｍＬ、０.７５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水でトリチュレートし、沈殿物を濾過して、表題化合物を得た（０.１７ｇ、７２％）。MS (EI): 459.2 (MH+). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 (TMS) + 1 drop of cc. DCl, δ (ppm)): 0.96 t (3H); 0.88-1.13 m (4H); 1.13-1.31 m (1H); 1.54-1.85 m (6H); 2.74 s (3H); 2.98 q (2H); 2.89-3.16 m (4H); 3.19-3.33 m (1H); 3.34-3.58 m (4H); 4.12-4.30 m (2H).
トランス−１−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−エチル−ウレア（化合物１０）
トランス−（４−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミン三塩酸塩（０.２５ｇ、０.５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０.２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加え、続いてイソシアン酸エチル（０.０６ｍＬ、０.７５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水でトリチュレートし、沈殿物を濾過して、表題化合物を得た（０.１７ｇ、７２％）。MS (EI): 459.2 (MH+). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 (TMS) + 1 drop of cc. DCl, δ (ppm)): 0.96 t (3H); 0.88-1.13 m (4H); 1.13-1.31 m (1H); 1.54-1.85 m (6H); 2.74 s (3H); 2.98 q (2H); 2.89-3.16 m (4H); 3.19-3.33 m (1H); 3.34-3.58 m (4H); 4.12-4.30 m (2H).
方法Ｃ
トランス−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレア（化合物２）
トランス−（４−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミン三塩酸塩（０.６ｇ、１.３ｍｍｏｌ）を、メタノール溶液中で懸濁した。トリエチルアミン（０.３６ｍＬ、２.６ｍｍｏｌ）を加え、続いてシアン酸カリウム（０.２６ｇ、３.１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水でトリチュレートし、沈殿物を濾過して、表題化合物を得た（０.４２ｇ、７５％）。MS (EI): 431.2 (MH+). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 (TMS)+ 1 drop of cc. DCl, δ (ppm)): 0.91-1.12 m (2H); 1.15-1.36 m (3H); 1.56-1.92 m (6H); 2.76 s (3H); 3.00-3.21 m (4H); 3.30-3.61 m (5H); 4.15-4.31 m (2H).
トランス−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレア（化合物２）
トランス−（４−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミン三塩酸塩（０.６ｇ、１.３ｍｍｏｌ）を、メタノール溶液中で懸濁した。トリエチルアミン（０.３６ｍＬ、２.６ｍｍｏｌ）を加え、続いてシアン酸カリウム（０.２６ｇ、３.１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水でトリチュレートし、沈殿物を濾過して、表題化合物を得た（０.４２ｇ、７５％）。MS (EI): 431.2 (MH+). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 (TMS)+ 1 drop of cc. DCl, δ (ppm)): 0.91-1.12 m (2H); 1.15-1.36 m (3H); 1.56-1.92 m (6H); 2.76 s (3H); 3.00-3.21 m (4H); 3.30-3.61 m (5H); 4.15-4.31 m (2H).
適当な反応剤を用いながら、上の手順の一つを適用して、以下の化合物：
トランス−モルホリン−４−カルボン酸−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド−（化合物３）、MS (EI): 515.2 (MH+); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 (TMS), δ (ppm)): 0.84-1.03 m (2H); 1.08 t (3H); 1.12-1.27 m (3H); 1.27-1.40 m (2H); 1.66-1.83 m (4H); 2.24-2.51 m (6H); 3.16-3.27 m (6H); 3.35-3.42 m (1H); 3.43-3.59 m (8H); 6.14 d (1H); 7.40 br. (1H)；
トランス−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレア（化合物４）、MS (EI): 445.2 (MH+); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 (TMS) + 1drop of cc. TFA, δ (ppm)): 0.86-1.18 m (4H); 1.10 s (3H); 1.15-1.32 m (1H); 1.49-1.61 m (2H); 1.65-1.89 m (4H); 3.03-3.37 m (9H); 3.49-3.62 m (2H); 4.18-4.36 m (2H)；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド（化合物５），MS (EI): 444.3 (MH+); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + 1drop of cc. TFA (TMS), δ (ppm)): 0.91-1.34 m (5H); 1.45-1.62 m (2H); 1.66-1.85 m (4H); 1.77 s (3H); 3.07 s (6H); 3.07-3.20 m (4H); 3.20-3.36 m (2H); 3.37-3.62 m (3H); 4.22-4.36 m (2H); 7.71 d (1H); 9.77 br (due to protonation)；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド（化合物６），MS (EI): 444.2 (MH+); 1H NMR (300 MHz, CDCl3 (TMS), δ (ppm)): 1.04-1.14 m (4H); 1.19 t (3H); 1.23-1.30 m (1H); 1.37-1.48 m (2H); 1.77-1.82 m (2H); 1.95 s (3H); 1.94-2.04 m (2H); 2.34-2.43 m (2H); 2.48-2.55 m (4H); 3.30-3.43 m (2H); 3.58-3.77 m (5H); 4.83 t (1H); 5.23 d (1H)；
トランス−モルホリン−４−カルボン酸−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド（化合物７）、MS (EI): 501.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 +DCl (TMS), δ (ppm)): 0.91-1.04 m (2H); 1.12-1.30 m (3H); 1.55-1.66 m (2H); 1.67-1.84 m (4H); 2.76 s (3H); 3.01-3.15 m (4H); 3.19-3.28 m (4H); 3.34-3.43 m (1H); 3.42-3.63 m (8H); 4.03-4.37 m (2H); 7.45 br (residual NH); 11.22 br (residual NH)；
トランス−３−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル−１，１−ジメチルウレア（化合物８）、MS (EI): 459.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 (TMS) +1drop of cc. TFA, δ (ppm)): 0.91-1.06 m (2H); 1.14-1.31 m (3H); 1.49-1.64 m (2H); 1.67-1.84 m (4H); 2.77 s (9H); 3.03-3.21 m (4H); 3.21-3.43 m (3H); 3.51-3.62 m (2H); 4.14-4.44 m (2H); 5.49 br. (due to protonation); 7.50 br (1H); 9.83 br (1H)；
トランス−３−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル｝−１，１−ジメチルウレア（化合物９）、MS (EI): 473.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 (TMS) + 1drop of cc.TFA, δ (ppm)): 0.91-1.03 m (2H); 1.09 t (3H); 1.13-1.28 m (3H); 1.50-1.60 m (2H); 1.66-1.84 m (4H); 2.75 s (6H); 3.00-3.19 m (4H); 3.19-3.39 m (5H); 3.48-3.62 m (2H); 4.07-4.36 m (2H); 5.86 br (due to protonation); 7.53 br (1H); 9.91 br (1H)；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル−プロピオンアミド（化合物１１）、MS(EI): 444.2 (MH+) 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 (TMS) 1drop of cc. TFA, δ (ppm)): 0.97 t (3H); 0.95-1.05 m (2H); 1.06-1.18 m (2H); 1.18-1.29 m (1H); 1.51-1.59 m (2H); 1.68-1.81 m (4H); 2.03 q (2H); 2.76 s (3H); 3.03-3.34 m (6H); 3.40-3.51 m (1H); 3.51-3.60 m (2H); 4.13-4.39 m (2H); 7.42, 7.52 br. (due to protonation); 7.60 d (1H); 9.72 br. (1H)；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド（化合物１２）、MS (EI): 416.2 (MH+); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 (TMS), δ (ppm)): 0.83-1.28 m (5H); 1.28-1.40 m (2H); 1.65-1.82 m (4H); 1.76 s (3H); 2.26-2.35 m (2H); 2.37-2.48 m (4H); 3.35-3.54 m (5H); 7.65 d (1H); 6.83 s (2H)；
トランス−１−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メチル−ウレア（化合物１３）、MS (EI): 445,3 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 (TMS) + 1 drop of cc. DCl, δ (ppm)): 0.90-1.17 m (4H); 1.19-1.31 m (1H); 1.58-1.84 m (6H); 2.54 s (3H); 2.76 s (3H); 3.02-3.16 m (4H); 3.22-3.33 m (1H); 3.42-3.57 m (4H); 4.10-4.30 m (2H); 7.44 br (residual NH); 11.33 br (residual NH)；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド（化合物１４）、MS(EI): 492.4 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 (TMS)+ 1 drop of cc. DCl, δ (ppm)): 0.98-1.11 m (2H); 1.21-1.44 m (3H); 1.61-1.70 m (2H); 1.73-1.90 m (4H); 2.76 s (3H); 2.97-3.19 m (4H); 3.42-3.56 m (4H); 3.66-3.83 m (1H); 4.09-4.32 m (2H); 7.41-7.54 m (3H); 7.82-7.87 m (2H); 8.26 br (residual NH); 11.33 br (residual NH)；
トランス−３−ブロモ−Ｎ−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド（化合物１５）、MS(EI): 571.3 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + MeOD-d4 (TMS), δ (ppm)): 1.06-1.42 m (5H); 1.48-1.65 m (2H); 1.79-1.88 m (2H); 2.04-2.13 m (2H); 2.43-2.85 m (6H); 2.91 s (3H); 3.62-3.99 m (5H); 7.29-7.32 m (1H); 7.59-7.64 m (1H); 7.66-7.71 m (1H); 7.87-7.90 m (1H)
を製造した。
トランス−モルホリン−４−カルボン酸−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド−（化合物３）、MS (EI): 515.2 (MH+); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 (TMS), δ (ppm)): 0.84-1.03 m (2H); 1.08 t (3H); 1.12-1.27 m (3H); 1.27-1.40 m (2H); 1.66-1.83 m (4H); 2.24-2.51 m (6H); 3.16-3.27 m (6H); 3.35-3.42 m (1H); 3.43-3.59 m (8H); 6.14 d (1H); 7.40 br. (1H)；
トランス−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレア（化合物４）、MS (EI): 445.2 (MH+); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 (TMS) + 1drop of cc. TFA, δ (ppm)): 0.86-1.18 m (4H); 1.10 s (3H); 1.15-1.32 m (1H); 1.49-1.61 m (2H); 1.65-1.89 m (4H); 3.03-3.37 m (9H); 3.49-3.62 m (2H); 4.18-4.36 m (2H)；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド（化合物５），MS (EI): 444.3 (MH+); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + 1drop of cc. TFA (TMS), δ (ppm)): 0.91-1.34 m (5H); 1.45-1.62 m (2H); 1.66-1.85 m (4H); 1.77 s (3H); 3.07 s (6H); 3.07-3.20 m (4H); 3.20-3.36 m (2H); 3.37-3.62 m (3H); 4.22-4.36 m (2H); 7.71 d (1H); 9.77 br (due to protonation)；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド（化合物６），MS (EI): 444.2 (MH+); 1H NMR (300 MHz, CDCl3 (TMS), δ (ppm)): 1.04-1.14 m (4H); 1.19 t (3H); 1.23-1.30 m (1H); 1.37-1.48 m (2H); 1.77-1.82 m (2H); 1.95 s (3H); 1.94-2.04 m (2H); 2.34-2.43 m (2H); 2.48-2.55 m (4H); 3.30-3.43 m (2H); 3.58-3.77 m (5H); 4.83 t (1H); 5.23 d (1H)；
トランス−モルホリン−４−カルボン酸−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド（化合物７）、MS (EI): 501.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 +DCl (TMS), δ (ppm)): 0.91-1.04 m (2H); 1.12-1.30 m (3H); 1.55-1.66 m (2H); 1.67-1.84 m (4H); 2.76 s (3H); 3.01-3.15 m (4H); 3.19-3.28 m (4H); 3.34-3.43 m (1H); 3.42-3.63 m (8H); 4.03-4.37 m (2H); 7.45 br (residual NH); 11.22 br (residual NH)；
トランス−３−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル−１，１−ジメチルウレア（化合物８）、MS (EI): 459.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 (TMS) +1drop of cc. TFA, δ (ppm)): 0.91-1.06 m (2H); 1.14-1.31 m (3H); 1.49-1.64 m (2H); 1.67-1.84 m (4H); 2.77 s (9H); 3.03-3.21 m (4H); 3.21-3.43 m (3H); 3.51-3.62 m (2H); 4.14-4.44 m (2H); 5.49 br. (due to protonation); 7.50 br (1H); 9.83 br (1H)；
トランス−３−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル｝−１，１−ジメチルウレア（化合物９）、MS (EI): 473.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 (TMS) + 1drop of cc.TFA, δ (ppm)): 0.91-1.03 m (2H); 1.09 t (3H); 1.13-1.28 m (3H); 1.50-1.60 m (2H); 1.66-1.84 m (4H); 2.75 s (6H); 3.00-3.19 m (4H); 3.19-3.39 m (5H); 3.48-3.62 m (2H); 4.07-4.36 m (2H); 5.86 br (due to protonation); 7.53 br (1H); 9.91 br (1H)；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル−プロピオンアミド（化合物１１）、MS(EI): 444.2 (MH+) 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 (TMS) 1drop of cc. TFA, δ (ppm)): 0.97 t (3H); 0.95-1.05 m (2H); 1.06-1.18 m (2H); 1.18-1.29 m (1H); 1.51-1.59 m (2H); 1.68-1.81 m (4H); 2.03 q (2H); 2.76 s (3H); 3.03-3.34 m (6H); 3.40-3.51 m (1H); 3.51-3.60 m (2H); 4.13-4.39 m (2H); 7.42, 7.52 br. (due to protonation); 7.60 d (1H); 9.72 br. (1H)；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド（化合物１２）、MS (EI): 416.2 (MH+); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 (TMS), δ (ppm)): 0.83-1.28 m (5H); 1.28-1.40 m (2H); 1.65-1.82 m (4H); 1.76 s (3H); 2.26-2.35 m (2H); 2.37-2.48 m (4H); 3.35-3.54 m (5H); 7.65 d (1H); 6.83 s (2H)；
トランス−１−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メチル−ウレア（化合物１３）、MS (EI): 445,3 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 (TMS) + 1 drop of cc. DCl, δ (ppm)): 0.90-1.17 m (4H); 1.19-1.31 m (1H); 1.58-1.84 m (6H); 2.54 s (3H); 2.76 s (3H); 3.02-3.16 m (4H); 3.22-3.33 m (1H); 3.42-3.57 m (4H); 4.10-4.30 m (2H); 7.44 br (residual NH); 11.33 br (residual NH)；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド（化合物１４）、MS(EI): 492.4 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 (TMS)+ 1 drop of cc. DCl, δ (ppm)): 0.98-1.11 m (2H); 1.21-1.44 m (3H); 1.61-1.70 m (2H); 1.73-1.90 m (4H); 2.76 s (3H); 2.97-3.19 m (4H); 3.42-3.56 m (4H); 3.66-3.83 m (1H); 4.09-4.32 m (2H); 7.41-7.54 m (3H); 7.82-7.87 m (2H); 8.26 br (residual NH); 11.33 br (residual NH)；
トランス−３−ブロモ−Ｎ−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド（化合物１５）、MS(EI): 571.3 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + MeOD-d4 (TMS), δ (ppm)): 1.06-1.42 m (5H); 1.48-1.65 m (2H); 1.79-1.88 m (2H); 2.04-2.13 m (2H); 2.43-2.85 m (6H); 2.91 s (3H); 3.62-3.99 m (5H); 7.29-7.32 m (1H); 7.59-7.64 m (1H); 7.66-7.71 m (1H); 7.87-7.90 m (1H)
を製造した。
動物実験の方法
１．Ｄ ３ 受容体結合
結合アッセイは、［３Ｈ］スピペロン（０.４４〜１.４９ｎＭ）をリガンドとして用い、およびハロペリドール（１０μＭ）を非特異結合の決定に用いて、Ｓｆ９細胞中で発現したラット組み換えＤ３受容体で行った（Perkin-Elmer, Cat. No. 6110139）。該アッセイは、供給者のアッセイ説明書（Cat.No.: 3110139）に従って行った。
１．Ｄ ３ 受容体結合
結合アッセイは、［３Ｈ］スピペロン（０.４４〜１.４９ｎＭ）をリガンドとして用い、およびハロペリドール（１０μＭ）を非特異結合の決定に用いて、Ｓｆ９細胞中で発現したラット組み換えＤ３受容体で行った（Perkin-Elmer, Cat. No. 6110139）。該アッセイは、供給者のアッセイ説明書（Cat.No.: 3110139）に従って行った。
２．Ｄ ２ 受容体結合
Ｄ２受容体結合は、ラット脳線条体膜標本（preparation）で［３Ｈ］スピペロン（０.４〜１.３ｎＭ）をリガンドとして用いて、Creeseなど（Eur. J. Pharmacol., 60:55-66, 1979）によって記載されているように測定した。非特異結合は、１μＭの（+）ブタクラモール存在下で測定した。
Ｄ２受容体結合は、ラット脳線条体膜標本（preparation）で［３Ｈ］スピペロン（０.４〜１.３ｎＭ）をリガンドとして用いて、Creeseなど（Eur. J. Pharmacol., 60:55-66, 1979）によって記載されているように測定した。非特異結合は、１μＭの（+）ブタクラモール存在下で測定した。
３．α−１受容体結合
α−１受容体結合研究は、［３Ｈ］−プラゾシン（０.２２〜０.３７ｎＭ）をリガンドとして用いて、ラット皮質膜標本で、Greengrass および Bremner（Eur. J. Pharmacol., 55:323-326, 1979）によって記載されている方法に従って行った。非特異結合は、１０μＭのフェントラミン存在下で測定した。
α−１受容体結合研究は、［３Ｈ］−プラゾシン（０.２２〜０.３７ｎＭ）をリガンドとして用いて、ラット皮質膜標本で、Greengrass および Bremner（Eur. J. Pharmacol., 55:323-326, 1979）によって記載されている方法に従って行った。非特異結合は、１０μＭのフェントラミン存在下で測定した。
４．アンフェタミンによって生じる運動過剰
試験化合物またはベヒクルの投与量の経口投与から１時間後、オスのウィスター系ラットにｄ−アンフェタミン（０.５ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ．）を皮下処理し、そして別々の活動ケージ（activity cages）に１時間置いた。自発運動は、赤外線フォトビーム（infrared photobeams）を備えた、４チャネル（channel）の活動モニターによって観測し、水平移動はビームが中断された数によって決定された。各群の水平運動データ平均±標準誤差を計算した。アンフェタミンによって生じる運動増加の阻害率を、試験化合物の各投与量について算出した。ＥＤ５０値は、用量反応プロットに線形回帰を用いることによって決定した。
試験化合物またはベヒクルの投与量の経口投与から１時間後、オスのウィスター系ラットにｄ−アンフェタミン（０.５ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ．）を皮下処理し、そして別々の活動ケージ（activity cages）に１時間置いた。自発運動は、赤外線フォトビーム（infrared photobeams）を備えた、４チャネル（channel）の活動モニターによって観測し、水平移動はビームが中断された数によって決定された。各群の水平運動データ平均±標準誤差を計算した。アンフェタミンによって生じる運動増加の阻害率を、試験化合物の各投与量について算出した。ＥＤ５０値は、用量反応プロットに線形回帰を用いることによって決定した。
５．カタレプシー試験
試験化合物を経口処理して３０分後、体重が２００〜２２０ｇ（ｎ＝１０／グループ）のオスのウィスター系ラットを、異常な状態（ラットの両方の前肢を１０ｃｍ高い台に置くという状態）に置いた。動物が自分の体位を３０秒以内に正すことができなければ、カタレプシーであるとみなした。カタレプシー動物の発生頻度は、処理をして１、２、３、４および５時間後に測定した。（カタレプシーとなる）最小有効量は、少なくとも２回の測定（すなわち、同じ動物において２回の時点か、または異なる２つの動物においていずれかの時点）でカタレプシーを引き起こす投与量として定義された。
試験化合物を経口処理して３０分後、体重が２００〜２２０ｇ（ｎ＝１０／グループ）のオスのウィスター系ラットを、異常な状態（ラットの両方の前肢を１０ｃｍ高い台に置くという状態）に置いた。動物が自分の体位を３０秒以内に正すことができなければ、カタレプシーであるとみなした。カタレプシー動物の発生頻度は、処理をして１、２、３、４および５時間後に測定した。（カタレプシーとなる）最小有効量は、少なくとも２回の測定（すなわち、同じ動物において２回の時点か、または異なる２つの動物においていずれかの時点）でカタレプシーを引き起こす投与量として定義された。
６．スコポラミンによって生じる、水迷路での学習障害
ラットの学習プロセスは、３つの選択点がある水迷路システムによって評価した。方向転換の失敗数を、３実験日において３回の日毎試行（daily trial）で記録した。体重が１８０〜２００ｇの、オスのウィスター系ラット（１グループあたり、ｎ＝１０）を、それぞれの日毎試行の１時間前にビヒクルまたは試験化合物で経口処理した。最初の日毎試行の３０分前に、健忘剤としてのスコポラミン（３ｍｇ／ｋｇ ｉｐ.）を注射した。全試行で犯した失敗の平均±標準誤差を各グループで計算した。スコポラミンによって生じる失敗数増加の阻害率を、試験化合物の各投与量について算出した。
ラットの学習プロセスは、３つの選択点がある水迷路システムによって評価した。方向転換の失敗数を、３実験日において３回の日毎試行（daily trial）で記録した。体重が１８０〜２００ｇの、オスのウィスター系ラット（１グループあたり、ｎ＝１０）を、それぞれの日毎試行の１時間前にビヒクルまたは試験化合物で経口処理した。最初の日毎試行の３０分前に、健忘剤としてのスコポラミン（３ｍｇ／ｋｇ ｉｐ.）を注射した。全試行で犯した失敗の平均±標準誤差を各グループで計算した。スコポラミンによって生じる失敗数増加の阻害率を、試験化合物の各投与量について算出した。
本発明の選択化合物について、ドーパミンＤ３およびＤ２受容体並びにアドレナリン作動性α−１受容体との結合データは、表１に記載されている。Ｋｉ（ｎＭ）データが提供されている。
第一世代抗精神病化合物（例えば、クロルプロマジンおよびハロペリドール）における、並びに大量投与ではさらに第２世代（非定型）抗精神病薬（例えば、リスペリドン）における、最も顕著な副作用は、錐体外路症状である例えば偽性パーキンソン症候群および遅発性ジスキネシア、並びに起立性低血圧である。前者２つは、脳幹神経節におけるＤ２受容体の大量遮断の結果であり、一方、後者はα−１受容体の拮抗作用の結果である。
表１から分かるように、本発明の化合物は、Ｄ３受容体に対して非常に強力なリガンドであり（Ｋｉ値が３ｎＭ未満）、またドーパミンＤ２受容体に対して適度に強力なリガンド（Ｋｉ値が５〜５０ｎＭ）であり、Ｄ２受容体よりもＤ３受容体に対して５〜５０倍の選択性を示す。この特定の割合での、非常に高いＤ３親和性と中程度のＤ２親和性の結合が、Ｄ２アンタゴニストの有益な（例えば、抗精神病性）作用を保存し、一方で同時に、（Ｄ３作用によって）大量Ｄ２受容体遮断の不都合な結果（例えば、錐体外路症状または認知障害）の出現を妨げる。したがって、本発明の化合物の治療上の投与の過程で、Ｄ２受容体に関連する副作用は起こらないか、または大幅に減少されることが予想される。さらに、ドーパミンＤ２受容体が媒介する機能の好ましい調節と同様に、本発明の式（Ｉ）の化合物のドーパミンＤ３受容体への作用もまた、さなる治療上の有益な効果（例えば、認知性の改善、陰性症状およびうつ病症状の減少）をもたらす。また、化合物はアドレナリン作動性α−１受容体に対して親和性がなく（各化合物について、Ｋｉ値１０００ｎＭよりも高い）、したがって極めて高いＤ３／α−１選択性を有する。アドレナリン作動性α−１受容体に対する化合物の親和性が無いため、心血管副作用（例えば、起立性低血圧、および眩暈、頻脈などの関連症状）が無いことが予想される。
上述した特定の、Ｄ３およびＤ２受容体結合親和性の組み合わせを有する、本発明の式（Ｉ）の化合物の有益な効果は、インビボで、抗精神病薬作用（アンフェタミン運動過剰）、向知性薬活性（スコポラミンによって生じる、学習障害）および錐体外路副作用（カタレプシー試験）の測定をするために用いた方法によって示された。結果は、表２および表３に示されている。
表２から分かるように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、それらの高〜中程度のドーパミンＤ２受容体親和性から予想できるように、非常に強力な抗精神病薬活性（アンフェタミンによって生じる運動過剰の阻害）を有する。カタレプシーの（すなわち、錐体外路副作用により生じる）潜在力に関して、本発明の式（Ｉ）の化合物は、絶対的な（ＭＥＤ）および相対的な（ＴＩ）観点のいずれにおいても、参照薬物であるオランザピンおよびリスペリドンよりもはるかに優れている。オランザピンおよびリスペリドンは、Ｄ３およびＤ２ドーパミン受容体（表１参照）に対して等しい結合親和性を示す一方で、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ドーパミンＤ３受容体に対する高いか非常に高い親和性、およびドーパミンＤ２受容体に対して中程度に高い親和性を有するという方法によって、好んでＤ３受容体と結合する（それらのＤ３親和性は、Ｄ２親和性よりも５〜５０倍高い）。したがって、表２の結果はまた、そのような特定のＤ３およびＤ２親和性の組み合わせが、実際に、有益な抗精神病性作用の保存を不利益な錐体外路副作用（カタレプシー）の除去と同時にもたらすことも示す。
本発明は、本発明の代表的な態様を参照することにより記載されているが、そのような参照は本発明の制限を意味するのではなく、そしてそのような制限が推測されるべきではない。本公開を利用できる、関連技術に精通している者がするであろうようにして、本発明はかなりの修飾、変更が可能であり、並びに形態および機能における対応物が可能である。記載されている本発明の態様は、単に代表的なもののみであり、本発明の範囲の完全なものではない。結果的に本発明は、添付した特許請求の範囲（あらゆる点で完全な範囲と同等である）における精神と範囲によってのみ限定されるべきである。
本明細書で引用されている出願、特許および刊行物のあらゆる開示物は、本明細書で引用により全て援用されている。
Claims (12)
- 式（Ｉ）：
Ｑは、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、フェニル、適宜置換されたフェニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−Ｒ５−ピペラジン−１−イルまたは４−モルホリニル基を表し、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキル基、フェニルまたは適宜置換されたフェニルを表し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル基、フェニルまたは適宜置換されたフェニルを表し；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表す］
の化合物、および／またはそれの幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形。 - Ｑが、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ３Ｒ４または４−モルホリニル基を表し、
Ｒ１が、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ２が、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ３が、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表し；並びに
Ｒ４が、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表す、
請求項１の化合物。 - トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド、
トランス−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレア、
トランス−モルホリン−４−カルボン酸（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド、
トランス−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレア、
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド、
トランス−モルホリン−４−カルボン酸（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド、
トランス−３−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル−１，１−ジメチル−ウレア、
トランス−３−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル｝−１，１−ジメチル−ウレア、
トランス−１−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−エチル−ウレア、
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル−プロピオンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド、
トランス−１−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メチル−ウレア、
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド、
トランス−３−ブロモ−Ｎ−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド、
から選択される化合物、および／またはそれの幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形。 - 式（ＩＩＩ）：
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し、並びに
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表す］
の化合物。 - 式（Ｉ）：
Ｑは、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、フェニル、適宜置換されたフェニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−Ｒ５−ピペラジン−１−イルまたは４−モルホリニル基を表し、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキル基、フェニルまたは適宜置換されたフェニルを表し、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル基、フェニルまたは適宜置換されたフェニルを表し、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表す］
の化合物、および／またはそれの幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形の製造方法であって、
式（ＩＩ）：
の酸クロライドまたはカルバモイルクロライドと式（ＩＩＩ）：
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表す］
のアミンを反応させ、
必要に応じて、式（Ｉ）の化合物またはその中間体の、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、および／またはシスおよび／もしくはトランス異性体を、通常の方法によって分離し、
並びにその後、適宜、式（Ｉ）の化合物の塩および／または水和物および／または溶媒和物を形成することを特徴とする製造方法。 - 式（Ｉ）：
Ｑは、ＮＲ３Ｒ４を表し、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素を表し、
Ｒ４は、Ｃ １〜４アルキル基、フェニルまたは適宜置換されたフェニルを表す］
の化合物、および／またはそれの幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形の製造方法であって、
式（ＩＶ）：
Ｒ６−ＮＣＯ
［式中、Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキル基、フェニルまたは適宜置換されたフェニル基を表す］
のイソシアネートと式（ＩＩＩ）：
Ｒ１は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表す］
のアミンを反応させ、
必要に応じて、式（Ｉ）の化合物またはその中間体のエナンチオマー、および／またはジアステレオマー、および／またはシスおよび／もしくはトランス異性体を、通常の方法によって分離し、
並びにその後、適宜、式（Ｉ）の化合物の塩および／または水和物および／または溶媒和物を形成することを特徴とする製造方法。 - 式（Ｉ）：
Ｑはアミノを表し、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表す］
の化合物、および／またはそれの幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形の製造方法であって、
シアン酸カリウムまたはシアン酸ナトリウムを、式（ＩＩＩ）：
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ２は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表す］
のアミンと反応させ、
必要に応じて、式（Ｉ）の化合物またはその中間体のエナンチオマー、および／またはジアステレオマー、および／またはシスおよび／もしくはトランス異性体を、通常の方法によって分離し、
並びにその後、適宜、式（Ｉ）の化合物の塩および／または水和物および／または溶媒和物を形成することを特徴とする製造方法。 - 式（Ｉ）：
Ｑは、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、フェニル、適宜置換されたフェニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−Ｒ５−ピペラジン−１−イルまたは４−モルホリニル基を表し、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキル基、フェニルまたは適宜置換されたフェニルを表し、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル基、フェニルまたは適宜置換されたフェニルを表し、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表す］
の化合物、および／またはそれの幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形、並びに一またはそれ以上の生理学的に許容される担体を含む医薬組成物。 - 式（Ｉ）：
Ｑは、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、フェニル、適宜置換されたフェニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−Ｒ５−ピペラジン−１−イルまたは４−モルホリニル基を表し；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキル基、フェニルまたは適宜置換されたフェニルを表し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル基、フェニルまたは適宜置換されたフェニルを表し；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表す］
の化合物、および／またはそれの幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形の、ドーパミン受容体調節が必要な症状の治療および／または予防のための薬物製造における使用。 - 該ドーパミン受容体がドーパミンＤ３および／またはＤ２受容体である、請求項９の使用。
- 式（Ｉ）：
Ｑは、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、フェニル、適宜置換されたフェニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−Ｒ５−ピペラジン−１−イルまたは４−モルホリニル基を表し、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキル基、フェニルまたは適宜置換されたフェニルを表し、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル基、フェニルまたは適宜置換されたフェニルを表し、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表す］
の化合物、および／またはそれの幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形を含む、ドーパミン受容体調節が必要な症状の治療剤および／または予防剤。 - 該ドーパミン受容体がドーパミンＤ３および／またはＤ２受容体である、請求項１１の治療剤および／または予防剤。
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