JP2006504675A - アリールカルバメートから誘導される化合物、製造法及び使用 - Google Patents

アリールカルバメートから誘導される化合物、製造法及び使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2006504675A
JP2006504675A JP2004530307A JP2004530307A JP2006504675A JP 2006504675 A JP2006504675 A JP 2006504675A JP 2004530307 A JP2004530307 A JP 2004530307A JP 2004530307 A JP2004530307 A JP 2004530307A JP 2006504675 A JP2006504675 A JP 2006504675A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
phenyl
hydrogen atom
ethyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2004530307A
Other languages
English (en)
Inventor
マイエ，マガリ
サニエレ，ローラン
ニコライ，エリック
ポタン，ドミニック
ラングロワ，ミッシェル
ローネー，ミッシェル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cerep SA
Original Assignee
Cerep SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cerep SA filed Critical Cerep SA
Publication of JP2006504675A publication Critical patent/JP2006504675A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、新規化合物、その製造及びその使用、特に治療上の使用に関する。より具体的には、本発明は、アリールカルバメートから誘導される化合物、その製造、及びその使用、特にヒト及び動物の健康の分野におけるそれらの使用に関する。本発明の化合物は、好ましくは、５−ＨＴ４セロトニン作動性受容体リガンドであり、それ故に、５−ＨＴ４受容体が関与するいかなる障害の治療的処置又は予防的処置においても使用することができる。本発明はまた、化合物を含有する医薬組成物、その製造及び使用、並びに上記化合物を用いる処置方法にも関する。

Description

本発明は、新規化合物、その製造及びその使用、特に治療上の使用に関する。より具体的には、本発明は、アリールカルバメートから誘導される化合物、その製造及び使用特にヒト又は動物の健康の分野におけるその使用に関する。本発明の化合物は、好ましくは、５−ＨＴ４セロトニン作動性受容体リガンドであり、それ故に、５−ＨＴ４受容体が関与するいかなる障害の治療的処置又は予防的処置においても使用することができる。本発明は、上記化合物を含む医薬組成物、その製造及び使用、並びに上記化合物を用いる処置方法にも関する。
現在まで、多くのセロトニン依存性過程が特定されており、セロトニン受容体に作用する多くの分子が、ヒトの治療に使用されている。１ダースを超えるセロトニン受容体が特定されていて、最も最近のものの１つは、５−ＨＴ４受容体である（J. Bockaert et al., Trends Pharmacol.Sci., 13, 141, 1992)。本発明は、一般式（Ｉ）で表されるアリールカルバメート及びそれらの薬理学的に許容されうる塩に関する。これらは、好ましくは、セロトニン依存性過程に干渉できる化合物であり、更に好ましくは、５−ＨＴ４受容体のリガンドであり、特に、ヒトの血清型のリガンドである。したがって、本発明は、５−ＨＴ４受容体が関与するいかなる障害をも治療又は予防する方法を提供する。本発明の化合物及び組成物は、種々の病理の予防的処置又は治療的処置のために有用なことを実証することができ、種々の病態としては例えば：
−種々の胃腸障害、例えば、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、過敏性腸管症候群、機能性消化不良、胃不全麻痺、胃腸の運動性に関連する障害、嘔気、及び便秘、
−心臓障害、例えば、心房性細動、不整脈及び頻脈、
−泌尿器障害、例えば、残尿感、尿失禁、
−中枢神経系障害、例えば、特に、不安、精神分裂病、強迫性挙動（多食症又は食欲不振のような）、うつ病、記憶障害及び痴呆、
−偏頭痛及び痛み、
などである
本発明の第１の目的は、一般式（Ｉ）：
Figure 2006504675
〔式中：
Ｒ1は、低級アルキル、アリール、ハロゲノアルキル又は低級アリールアルキル基を表し、
Ｒ2は、水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ａは、アリール又はヘテロ環基を表し、当該基は、Ｒ3以外の置換基により置換されていることもあり、
Ｒ3は、以下の基：
Figure 2006504675
、ＮＲ6ＣＯＲ13、及び−（ＮＲ6）n'−ＣＯＮＲ7Ｒ13の中から選択される基を表し、
基Ｒ7〜Ｒ12は、同じか又は異なり、水素原子、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アルキル−ＣＯＯＲ17基を表し、
基Ｒ7〜Ｒ12は２つずつを使い、、それらを支持する直鎖と一緒になって、更に少なくとも１つの飽和又は不飽和の環、例えば、特に、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロ環を形成することができ、
基Ｒ10〜Ｒ12はまた、−ＣＯＯＲ17基を表し、
Ｒ13は、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロ環、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキルカルボキシ基、アルキル−ＣＯＯＲ17基、アルコキシアルキル基、イミダゾピリジニルアルキル基、トリフルオロアルキル基又はヘテロアリールチオアルキル基を表すが、Ａがフェニルを表し、Ｒ2が水素原子を表し、Ｇ及びＪがＣＨ基を表し、Ｒ3がＮＲ6ＣＯＲ13又は−（ＮＲ6）n'−ＣＯＮＲ7Ｒ13（Ｒ6及び／又はＲ7は水素原子を表す）を表す場合は、Ｒ13はメチル基又はエチル基を表すことができないと解され、
ｎは１又は２であり、ｎ’は０又は１であり、ｍ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｔは０〜２の整数であり、ｒ、ｓ及びｔは同時に０ではなく、
Ｙは、２〜５個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖を表し、
Ｊは、Ｃ−Ｒ14基又は窒素原子を表し、
Ｇは、Ｃ−Ｒ15基又は窒素原子を表し、
Ｒ6、Ｒ16及びＲ17は、同じか又は異なり、水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ14及びＲ15は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシド、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を表し、
あるいは、Ｇ又はＪが窒素原子ではない場合、基ＯＲ1とＲ14、及び／又は基Ｒ14とＲ5、及び／又は基Ｒ15とＲ5、及び／又は基Ｒ15とＲ4は、それらが結合している芳香族環と一緒になって、飽和又は不飽和の環を形成することができ、
前記の、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ及びアルキルカルボキシ基、並びに前記の環は、置換されているか又は置換されていない〕
で表される化合物及びその塩、光学異性体及び幾何学異性体、又はそれらの混合物を中核としている。
本発明によれば、用語「アルキル」は、より具体的には、直鎖又は分枝鎖の、好ましくは飽和の、１〜２４個の炭素原子を有する炭化水素を示す。本発明によれば、用語「低級アルキル」は、より具体的には、直鎖又は分枝鎖の、好ましくは飽和の、１〜１２個、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する炭化水素を示し、例えば、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル又はドデシルを示す。これらが分枝鎖である場合、アルキル基は、特に、２−エチルヘキシル、２−メチルブチル、２−メチルペンチル、１−メチルヘキシル及び３−メチルヘプチル基からなる群において選択することができる。Ｃ1〜Ｃ4基が好ましい。メチル及びエチル基がとりわけ好ましい。
本発明によれば、用語「ハロゲノアルキル」は、少なくとも１つのハロゲン原子、好ましくはフッ素で置換されている、本明細書中で上に定義されたようなアルキル基を示す。本発明の特定の態様によれば、Ｒ１は、ペルハロゲノアルキル基、好ましくはペルフルオロアルキル、例えばトリフルオロメチルを表す。
本発明によれば、「アルキレン」基は、水素原子が除かれた、本明細書中で上に定義されたアルキル基に対応する二価の基である。
シクロアルキル又はシクロアルキレン基は、環を形成する、本明細書中で上に定義されたようなアルキル又はアルキレン基である。
「アリール」基は、６〜１８個の炭素原子を含有する、一般的に５又は６員環を有する、単環式、二環式又は三環式の芳香族炭化水素系である。フェニル又はナフチル基が、具体的な例である。ヘテロアリール基は、環中に少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、特に窒素、硫黄又は酸素）を含有する芳香族炭化水素系である。
ヘテロ環との用語は、環中に少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、特に、窒素、硫黄又は酸素）を含有する、単環式、二環式又は三環式の芳香族炭化水素系を示す。これらのヘテロ環は、環中に少なくとも１つの不飽和結合を有することができることもある。これらのヘテロ環は、芳香族であってもそうでなくてもよい。ヘテロ環の特別な例は、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、チオモルホリン、テトラヒドロピリジン、チオフェン、フラン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン及びピラジン基である。
「アルコキシ」基は、−Ｏ−（エーテル）結合により分子の残基に結合される、本明細書中で上に定義されたアルキル基に対応する。
アルキル−ＣＯＯＲ17基は、アルキル鎖の末端にＣＯＯＲ17基を含有する、アルキル基、好ましくは低級アルキルに対応する。
「アルキルチオ」基は、−Ｓ−（チオエーテル）結合により分子の残基に結合される、本明細書中で上に定義されたアルキル基に対応する。
「アルキルスルホニル」基は、ＳＯ2基により分子の残基に結合される、本明細書中で上に定義されたアルキル基に対応する。
「アルキルスルホキシド」基は、ＳＯ基により分子の残基に結合される、本明細書中で上に定義されたアルキル基に対応する。
「アルキルアミノ」又は「ジアルキルアミノ」基は、窒素原子又はアミン基により分子の残基に結合される、本明細書中で上に定義された１つのアルキル基又は２つのアルキル基に対応する。アルキルアミノアルキル基は、アミン基によって中断されているアルキル基に対応する。
「イミダゾピリジニルアルキル」基は、本明細書中で上に定義されたようなアルキル基により分子の残基に結合される、イミダゾピリジン基に対応する。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を示す。
「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群において選択される原子を示す。
アリールアルキル（ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクロアルキル）基は、アルキレン鎖により分子の残基に結合される、本明細書中で上に定義されたような、アリール官能基（それぞれヘテロアリール及びヘテロ環）を含む基である。ベンジル及びフェネチル基は、アリールアルキル基が具体的な例である。
「飽和又は不飽和の環」は、芳香族又は芳香族ではない環状炭化水素系を意味し、環中にへテロ原子及び／又は不飽和結合を含有することもあると解される。それ故に、これらの飽和又は不飽和の環としては、本明細書中に上で定義されたような、特に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環又はシクロアルキル基が挙げられる。飽和又は不飽和の環の具体的な例としては、シクロアルキル、シクロアルキレン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、チオモルホリン、及びテトラヒドロピリジン基が挙げられる。
基ＯＲ1とＲ14、及び／又は基Ｒ5とＲ14、及び／又は基Ｒ5とＲ15、及び／又は基Ｒ15とＲ4は、それらが結合している芳香族環と一緒になって、飽和又は不飽和の環を形成するときは、好ましくは、芳香族であるか、又は芳香族ではなく、１個又はそれ以上、好ましくは０〜３個のヘテロ原子を含有することもある、３〜８個の原子を含む環であるのが好ましい。上記の環の好ましい例は、特に、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾピラン、ジヒドロベンゾピラン、ベンゾジオキソールである。
更に、これまでに示したように、本明細書中で上に注記された種々の基は、例えば、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−又はヘテロ−（Ｃ2〜Ｃ12）−アリールアミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ2〜Ｃ12）−アリール−又はヘテロ−（Ｃ2〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアミノ、そして場合により、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ12）−アリール、ヘテロ−（Ｃ2〜Ｃ12）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ヘテロ−（Ｃ2〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルカノイル、シクロ−（Ｃ3〜Ｃ8）−アルカノイル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アロイル、又は（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルカノイルからなる群において選択される１つ又はそれ以上の基により置換されていることもあるアミノ、からなる群において選択される、１つ又はそれ以上の置換基を含有してもしなくてもよい。
本発明の好ましい化合物は、以下に特定される条件の少なくとも１つ、好ましくは全てを満たす、本明細書中の上記の式（Ｉ）で表される化合物である：
Ａは、フェニル、ピリミジン、ピリダジン又はピラジンを表し、かつ／あるいは
Ｒ１は、メチル又はエチル基を表し、かつ／あるいは
ｎ＝１、かつ／あるいは
ｎ’＝１、かつ／あるいは
Ｙは、２又は３個の炭素原子を有する、好ましくは直鎖のアルキレン鎖であり、かつ／あるいは
Ｒ2は水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ3は以下の基：
Figure 2006504675
の中から選択される基を表し、
Ｒ4は水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ6は水素原子であり、かつ／あるいは
ＧはＣＨ基であり、かつ／あるいは
ＪはＣＨ基である。
本発明の他の好ましい化合物は、以下に特定される条件の少なくとも１つ、好ましくは全てを満たす、本明細書中の上記の式（Ｉ）で表される化合物である：
Ａは、フェニル、ピリミジン、ピリダジン又はピラジンを表し、かつ／あるいは
Ｒ１は、メチル又はエチル基を表し、かつ／あるいは
ｎ＝１、かつ／あるいは
ｎ’＝０、かつ／あるいは
Ｙは、２又は３個の炭素原子を有する、好ましくは直鎖のアルキレン鎖であり、かつ／あるいは
Ｒ2は水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ3は以下の基：
Figure 2006504675
の中から選択される基を表し、
Ｒ4は水素原子であり、かつ／あるいは
ＧはＣＨ基であり、かつ／あるいは
ＪはＣＨ基である。
本発明の他の好ましい化合物は、以下に特定される条件の少なくとも１つ、好ましくは全てを満たす、本明細書中の上記の式（Ｉ）で表される化合物である：
Ａは、フェニル、ピリミジン、ピリダジン又はピラジンを表し、かつ／あるいは
Ｒ１は、低級アルキル基、好ましくはメチル又はエチル基を表し、かつ／あるいは
ｎ＝１、及び／又は
Ｙは、２又は３個の炭素原子を有する、好ましくは直鎖のアルキレン鎖であり、かつ／あるいは
Ｒ2は水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ4は水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ5は水素原子であり、かつ／あるいは
ＧはＣＨ基であり、かつ／あるいは
ＪはＣＨ基であり、かつ／あるいは
Ｒ3は以下の基：
Figure 2006504675
の中から選択される基を表し、
ここで、Ｒ6は、水素原子又は低級アルキル基（特にメチル）であり、ｒは０、１又は２（特に１又は２）を表す。
本発明の他の好ましい化合物は、以下に特定される条件の少なくとも１つ、好ましくは全てを満たす、本明細書中の上記の式（Ｉ）で表される化合物である：
Ａは、フェニル、ピリミジン、ピリダジン又はピラジンを表し、かつ／あるいは
Ｒ１は、低級アルキル基、特にメチル又はエチル基を表し、かつ／あるいは
ｎ＝１、及び／又は
Ｙは、２又は３個の炭素原子を有する、好ましくは直鎖のアルキレン鎖であり、かつ／あるいは
Ｒ2は水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ4は水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ5は水素原子であり、かつ／あるいは
ＧはＣＨ基であり、かつ／あるいは
ＪはＣＨ基であり、かつ／あるいは
Ｒ3は以下の基：
Figure 2006504675
の中から選択される基を表し、
ここで、Ｒ6は、水素原子又は低級アルキル基（特にメチル）であり、Ｒ7は、水素原子又は低級アルキル基（特にメチル）であり、ｍは０〜２（特に０又は１）の整数である。
本発明の他の好ましい化合物は、以下に特定される条件の少なくとも１つ、好ましくは全てを満たす、本明細書中の上記の式（Ｉ）で表される化合物である：
Ａは、フェニル、ピリミジン、ピリダジン又はピラジンを表し、かつ／あるいは
Ｒ１は、低級アルキル基、特にメチル又はエチル基を表し、かつ／あるいは
ｎ＝１、かつ／あるいは
Ｙは、２又は３個の炭素原子を有する、好ましくは直鎖のアルキレン鎖であり、かつ／あるいは
Ｒ2は水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ4は水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ5は水素原子であり、かつ／あるいは
ＧはＣＨ基であり、かつ／あるいは
はＣＨ基であり、かつ／あるいは
Ｒ3は以下の基：
Figure 2006504675
の中から選択される基を表し、
ここで、Ｒ7は、水素原子又は低級アルキル基（特にメチル）であり、ｍは１又は２を表す。
本発明の好ましい下位系列は、Ｒ１が低級アルキル基、特にメチル又はエチルを表す式（Ｉ）を有する化合物により表される。実施例において示されるように、本発明の上記誘導体は、５−ＨＴ４受容体リガンドとして有利な性質を示す。
本発明の化合物の別の特定の範ちゅうは、Ａが、１若しくは２個の窒素原子を含有する６原子のヘテロ環であり、置換されていることもある、又はフェニル基であり、置換されていることもある、一般式（Ｉ）を有する化合物により表される。
特に好ましい実施態様によれば、本発明は、Ｙが２又は３炭素のアルキレン鎖であり、Ｒ１がメチル又はエチル基を表し、Ａが置換されているか又は置換されていないフェニル基を表す、式（Ｉ）を有する化合物を扱う。
本発明の化合物の別の特に好ましい範ちゅうは、Ｒ3が、−ＮＲ6−ＣＯＲ13又は−（ＮＲ6）n'−ＣＯＮＲ7Ｒ13基を表し、ここで、Ｒ13は、シクロアルキル基、ヘテロ環、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルカルボキシ基、シクロアルキルカルボキシ基、アルキル−ＣＯＯＲ17基、イミダゾピリジニルアルキル基、トリフルオロアルキル基又はヘテロアリールチオアルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物により表される。
本発明の特定の系列は、本明細書中で上に定義されたような一般式（Ｉ）を有する化合物及び本明細書中で上に示された下位系列により表され、ここで、Ｒ2は水素原子であり、かつ／又はＲ4は水素原子であり、かつ／又はＲ14は水素原子であり、かつ／又はＲ15は水素原子であり、更に好ましくは、基Ｒ2、Ｒ4、Ｒ14及びＲ15のうち少なくとも２つは水素原子であり、更に好ましくは、４つの基Ｒ2、Ｒ4、Ｒ14及びＲ15が、それぞれ水素原子を表す。
本発明の別の特定の系列は、ＧがＣＨ基であり、かつ／又はＪがＣＨ基であり、更に好ましくは、Ｇ及びＪがそれぞれＣＨ基を表す、本明細書中で上に定義されたような一般式（Ｉ）を有する化合物及び本明細書中で上に示された下位系列により表される。
本発明の別の特別な系列は、ｎが１に等しい、本明細書中で上に定義されたような一般式（Ｉ）を有する化合物及び本明細書中で上に示された下位系列により表される。
本発明の特定の系列は、Ｙが２又は３炭素原子を有する、好ましくは分枝していないアルキレン鎖である、本明細書中で上に定義されたような一般式（Ｉ）を有する化合物及び本明細書中で上に示された下位系列により表される。
本発明の化合物の別の特定の系列は、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ14及びＲ15が水素原子を表す、本明細書中で上に定義されたような一般式（Ｉ）を有する化合物により表される。
本発明の化合物の特定の範ちゅうは、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ14及びＲ15の少なくとも１つが水素原子とは異なる、本明細書中で上に定義されたような一般式（Ｉ）を有する化合物により表される。特に、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ14及びＲ15のうち少なくとも１つは、アルコキシ基（特にメトキシ）、ＮＯ2、アルキル（特にメチル）又はハロゲン原子（特に塩素又はフッ素）を表し、他のＲ4、Ｒ5、Ｒ14及びＲ15は、有利には水素原子を表す。
記載したように、本発明の化合物は、塩、特に塩基付加塩又は酸付加塩、好ましくは薬学的使用に適合した塩の形態であることができる。
薬学的に許容されうる酸の中で、非限定的な例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ショウノウ酸等が挙げられる。薬学的に許容されうる塩基の中で、非限定的な例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン及びｔｅｒｔ−ブチルアミンが挙げられる。
本発明の好ましい化合物の具体的な例は、特に実施例に記載されている化合物であり、更に具体的には、実施例９〜６７、７２〜１０２、１０４〜１０６及び１１２〜１１９の化合物であり、並びにそれらの塩であり、そして、特に、以下の化合物である：
Figure 2006504675
２−（４−｛３−［３−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、５７
Figure 2006504675
２−（４−｛３−［（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、２１
Figure 2006504675
２−｛４−［３−（３−アミノ−プロピオニルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、４２
Figure 2006504675
２−（４−｛３−［２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、４４
Figure 2006504675
２−［４−（３−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、６０
Figure 2006504675
２−（４−｛３−［（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、５９
Figure 2006504675
２−（４−｛３−［２−ピペリジン−１−イル−エチルカルバモイル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、７８
Figure 2006504675
２−（４−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、１０５。
式（Ｉ）で表される化合物は、当業者に公知の方法により製造することができる。これに関して、本発明は、異なる合成経路を記載（図１〜４及び実施例に記載されている）してあり、実施例に記載されるようにして、当業者により実施することができる。出発化合物は市販されているか、又は通常の方法により合成することができる。本出願は、特定の合成経路に限定されず、示された化合物の製造が可能な他の方法を包含すると解される。
特定の目的によれば、本発明は、式（II）で表される生成物と、式（III）：
Figure 2006504675
〔式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ及びｎは本明細書で上に定義されたとおりである〕
で表される生成物とを、カルボニル供与試薬、好ましくは、トリホスゲン又は（Ｂｏｃ）2Ｏ／ＤＭＡＰ系の存在下で反応させて、得られる生成物を回収することを特徴とする、本明細書中で上に定義されたような化合物を製造するための方法に基づく。本反応は、有利には溶媒中、例えば、中性溶媒中、代表的には非プロトン性溶媒中で行われる（図１参照）。
特定の目的によれば、本発明は、式（IV）で表される生成物と、式（III）：
Figure 2006504675
〔式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ及びｎは本明細書中で上に定義されたとおりである〕
で表される生成物とを反応させることを特徴とする、本明細書中で上に定義されたような化合物を製造するための方法に基づく。本反応は、有利には溶媒中、例えば、中性溶媒中、代表的には非プロトン性溶媒中で行われる（図２参照）。
本発明の別の特定の目的は、式（Ｖ）で表される生成物と、式（VI）〔基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ、Ｒ８〜Ｒ１２、Ｒ１６及びｎ、ｍ、ｐ、ｑは本明細書中で上に定義されたとおりである〕で表される生成物とを、カルボニル供与試薬、好ましくはトリホスゲン又はカルボニルジイミダゾールの存在下で反応させることを特徴とする、本明細書中で上に定義されたような化合物を製造するための方法に基づく。本反応は、有利には溶媒中、例えば、中性溶媒中、代表的には非プロトン性溶媒中で行われる（図３参照）。
Figure 2006504675
本発明の別の特定の目的は、式（Ｖ）で表される生成物を、式（VII）〔式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ及びｎは本明細書中で上に定義されたとおりである〕で表される生成物とを、カルボニル供与試薬、好ましくはトリホスゲン又はカルボニルジイミダゾールの存在下で反応させることを特徴とする、本明細書中で上に定義されたような化合物を製造するための方法に基づく。本反応は、有利には溶媒中、例えば、中性溶媒中、代表的には非プロトン性溶媒中で行われる（図３参照）。
Figure 2006504675
本発明の別の特定の目的は、式（Ｖ）で表される化合物を、式（VIII）〔式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ、Ｒ８〜Ｒ１２、Ｒ１６、ｎ、ｒ、ｓ及びｔは本明細書中で上に定義されるとおりである〕で表される生成物とを、古典的なカップリング剤、例えば、ＤＣＣ（固体担体に担持）、ＥＤＣI、ＰＳ−カルボジイミド樹脂の存在下で反応させることを特徴とする、本明細書中で上に定義されたような化合物を製造するための方法に基づく。本反応は、有利には溶媒中、例えば、中性溶媒中、代表的には非プロトン性溶媒中で行われる（図４参照）。
Figure 2006504675
本発明の別の特定の目的は、式（Ｖ）で表される生成物を、式（IX）〔式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ及びｎは本明細書中で上に定義されたとおりである〕で表される生成物とを、カップリング剤、例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣI、ＰＳ−カルボジイミド樹脂の存在下で反応させることを特徴とする、本明細書中で上に定義されたような化合物を製造するための方法に基づく。本反応は、有利には溶媒中、例えば、中性溶媒中、代表的には非プロトン性溶媒中で行われる（図４参照）。
Figure 2006504675
本発明の別の特定の目的は、式（Ｘ）で表される生成物を、式（VI）〔Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ、Ｒ８〜Ｒ１２及びｎ、ｍ、ｐ、ｑは本明細書中で上に定義されたとおりである〕で表される生成物とを、カップリング剤、例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣI、ＰＳ−カルボジイミド樹脂の存在下で反応させることを特徴とする、本明細書中で上に定義されたような化合物を製造するための方法に基づく。本反応は、有利には溶媒中、例えば、中性溶媒中、代表的には非プロトン性溶媒中で行われる（図５参照）。
Figure 2006504675
本発明の別の特定の目的は、式（Ｘ）で表される生成物を、式（VII）〔Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１３、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ及びｎは本明細書中で上に定義されたとおりである〕で表される生成物とを、カップリング剤、例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣI、ＰＳ−カルボジイミド樹脂の存在下で反応させることを特徴とする、本明細書中で上に定義されたような化合物を製造するための方法に基づく。本反応は、有利には溶媒中、例えば、中性溶媒中、代表的には非プロトン性溶媒中で行われる（図５参照）。
Figure 2006504675
本発明の別の目的は、本発明の化合物を製造するために有用な中間体生成物に関する。上記中間体生成物は、より具体的には、エチル ３−｛４−［２−（２−エトキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾエート、ナトリウム ３−｛４−［２−（２−エトキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾエート及びそれらの付加塩の１つからなる群において選択される。
本発明の別の目的は、本明細書中で上に定義されたような化合物を含むあらゆる医薬組成物に関する。該目的は、有利には、５−ＨＴ４受容体、例えば、５−ＨＴ４ｅ受容体が関与する疾病を治療又は予防するための医薬組成物である。本発明の医薬組成物は、胃腸の障害、中枢神経系障害、心臓疾病、泌尿器障害、強迫性挙動、偏頭痛あるいは痛みを治療又は予防するのに特に有用である。
本発明は更に、ヒト又は動物の身体における治療又は予防の方法を実践するための医薬組成物を製造するための、本明細書中で上に定義されたような化合物の使用に関する。
本発明は更に、本明細書中で上に定義された化合物又は医薬組成物の有効量を被験体、特にヒトに投与することを含む、５−ＨＴ４受容体が関与する病理を処置するための方法に関する。
本発明の医薬組成物は、有利には、１つ又はそれ以上の薬学的に許容されうる賦形剤若しくはビヒクルを含む。例としては、薬学的使用に適合性し、当業者に公知の、生理食塩水、生理的溶液、等張性溶液、緩衝液等が挙げられる。本組成物は、分散剤、可溶化剤、安定化剤、防腐剤などからなる群において選択される１つ又はそれ以上の薬剤若しくはビヒクルを含有してもよい。製剤（液体及び／又は注射可能物及び／又は固体）において使用可能な薬剤又はビヒクルは、特に、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリソルベート８０、マンニトール、ゼラチン、ラクトース、植物油、アラビアゴム等である。本組成物は、注射用懸濁液、ゲル、オイル、錠剤、坐剤、散剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤（gelule）等として製剤することができ、場合により、徐放性及び／又は遅放性を有する製剤形態若しくは器具を用いることができることもある。この種の製剤のためには、セルロース、カーボネート又はデンプンのような薬剤を使用するのが有利である。
本発明の化合物又は組成物は、異なる様式及び異なる形態で投与することができる。例えば、本発明の化合物又は組成物は、経口経路又は全身的経路、好ましくは全身的経路、例えば、静脈内、筋内、皮下、経皮、動脈内等の経路により投与することができる。注射のためには、該化合物は、一般的に液体懸濁液として製剤され、例えば、シリンジからか、又は輸液により注入することができる。注入速度及び／又は注入用量は、患者、病理、投与方法等に従って、当業者が適合させることができると解される。代表的には、該化合物は、０．１μg〜１００mg／体重kg、より一般的には０．０１〜１０mg／kg、代表的には０．１〜１０mg／kgの範囲の用量で投与する。更に、適切な場合、反復注入を施すこともできる。その上、本発明の組成物は、他の活性成分又は薬剤を更に含んでもよい。
本発明の他の態様及び利点は、以下の実施例において明らかになるが、これらの実施例は、例示の目的のためであり、限定のために示されているのではない。
材料及び方法
本発明の化合物は、並行合成及び有機合成の通常の方法を用いて得た。
1Ｈ及び13ＣＮＭＲスペクトルは、Brucker分光計ＡＣ−２００型で記録した。化学シフトは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、ppmで示した。記号ｍ、ｓ、ｓｌ、ｄ、ｔ、ｑ、ｑｕｉｎｔ．、ｄｄ、ｔｄ等は、それぞれ、多重線、一重線、幅広の一重線、二重線、三重線、四重線、五重線、分裂二重線、分裂三重線を表す。赤外線スペクトルは、Perkin Elmer841型（ＫＢｒ錠剤）又はBrucker Vector 22 フーリエ変換装置で記録した。
融点は、Ｋｏｆｌｅｒ装置で決定した。
分取ＨＰＬＣによる精製は、Uptisphere UP5ODS&10US C18カラム（１００×２８mm）を取り付けたVWR-Knauerシステムで、波長２２０nm（流量：４分間に１５〜５０mL／分の勾配、次いで５０mL／分の一定；溶媒Ａ＝水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸 ９５／５／０．０５、溶媒Ｂ＝アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸 ８０／２０／０．０５）で行なった。
ＨＰＬＣクロマトグラムは、Uptisphere UP50DB-5m C18カラム（４．６×５０mm）を取り付けたShimadzu SCL10Aシステムで、流量４mL／分、波長２２０nmで記録した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析は、ＡＰＣIイオン化源（カラムＴＳＫゲルスーパーＯＤＳ４．６mm IＤ×５ｃｍ、流量２．７５mL／分、勾配：３分間で１００％Ａ〜１００％Ｂ、１００％ Ｂで１分間のプラトー、溶媒Ａ＝水／０．０５％トリフルオロ酢酸、溶媒Ｂ＝アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸 ８０／２０／０．０５）を用いて、PlateformのLC Micromass分光計で行なった。
別途指定されない限り、式（Ｉ）で表される化合物を調製するために使用した生成物は、市販で得られ、更に精製することなく使用した。以下の実験記録は、決して限定するためではなく、例示の目的のために示される。
実施例１：１−（３−ニトロフェニル）ピペラジン
ピペラジン２８．４ｇ（０．３３mol、５．５当量）をＤＭＳＯ５０mLに溶解し、次いで、３−フルオロニトロベンゼン６．４mL（６０mmol）を添加した。混合物を１００℃で６０時間加熱した。冷却後、反応媒体を水５３０mLに注いだ。得られた沈殿をろ過し、ろ液をＥｔ2Ｏで抽出した。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９：１）で精製し、期待していた化合物８．０４ｇを橙色の油状物の形態で得、これを室温で結晶化した（収率：６５％）。
Figure 2006504675
実施例２：２−ブロモエチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバメート
アルゴン雰囲気下に置いた５０mL二ッ口フラスコ内で、（Ｂｏｃ）2Ｏ １．５ｇ（７mmol、１．４当量）を、無水のＣＨ2Ｃｌ2５mLに溶解し、その後に、無水のＣＨ2Ｃｌ2５mLに溶解したＤＭＡＰ６１mg（０．５mol、１０％当量）を、続いて２−エトキシアニリン０．６５mL（５mmol）を滴下した。無水のＣＨ2Ｃｌ2５mLで希釈した２−ブロモエタノール０．５mL（７mmol、１．４当量）を添加する前に、混合物を室温で２０分間攪拌した。反応を室温で３０分間放置し、次いでジクロロメタン還流下に約１５分間置いた。次いで、媒体を冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、無色の油状物１．４３ｇを得た（収率：９９％）。
Figure 2006504675
実施例３：２−［４−（３−ニトロフェニル）ピペラジノ］エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバメート
実施例２の化合物０．４７ｇ（１．６２mmol）、ＤIＥＡ２．２８２μL（１．６２mmol、１当量）、実施例１の化合物０．４２ｇ（１．４６mmol、０．９当量）及びＤＭＦ５mL中の少量のＫI結晶を反応させ、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、８：２）による精製処理し、混合物を得て、それを再度カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2、次いでＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ９：１）により精製処理すると油状物を生じた。生成物は、橙色の油状物の塩酸塩として保管した。反応により、橙色の固体３８４mgを得た（収率：５８％）。
Figure 2006504675
元素分析：
Figure 2006504675
実施例４：２−［４−（３−アミノフェニル）ピペラジノ］エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバメート
実施例３の化合物１．０８ｇ（２．６０mmol）をメタノール４０mLに溶解した。ラネーニッケルをスパテュラ１杯添加し、混合物を水素雰囲気下に置き、室温で攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（移動相：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル ８：２）で監視した。３０分後、反応媒体の色が消えた。次いで、混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をエーテル中にとり、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で抽出した。次いで、Ｋ2ＣＯ3を添加して、抽出した水相をアルカリ性のｐＨに調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、有機相を蒸発させた後、純粋な黄色の固体０．８ｇを得た（収率：８０％）。
Figure 2006504675
元素分析：
Figure 2006504675
実施例５：２−アミノ−６−クロロピラジン
水１２０mL、２８％アンモニア水溶液２０．８mL（０．３１mol、４．６当量）及び２，６−ジクロロピラジン１０ｇ（０．０６７mol、１当量）を、オートクレーブ反応器に連続して添加した。オートクレーブを密閉し、混合物を１４０℃で３時間加熱し、次いで、室温で６０時間放置した。混合物をろ過し、沈殿物を水で洗浄し、次いで、減圧乾燥させた。反応により、微粉末５．４ｇを得た（収率：６３％）。
Figure 2006504675
ＨＰＬＣ：ｔ＝１．０７分
ＭＳ：１３０（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ純度：１００％
実施例６：１−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−３−エチル−ウレア
窒素雰囲気中０℃で、実施例５の化合物５．５ｇ（４２．５mmol、１当量）をテトラヒドロフラン４０mLに入れ、次いで、水素化ナトリウムの鉱油中６０％懸濁液１．７９ｇ（４６．７mmol、１．１当量）を少しずつ増やしながら添加した。混合物を攪拌し、水素の発生がなくなるまで、温度を３０℃に保持した。室温まで冷却した後、イソシアン酸エチル５．１mL（６３．８mmol、１．５当量）のテトラヒドロフラン１０mL溶液を滴下した。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。残渣を水／酢酸エチル混合物に取り、１時間粉砕し、ろ過した。沈殿を酢酸エチルで洗浄した。反応により、褐色の固体７．９ｇを得た（収率：９３％）。
Figure 2006504675
ＨＰＬＣ：ｔ＝１．４３分
ＭＳ：２０１（ＭＨ＋）ＨＰＬＣ純度：１００％
実施例７：１−エチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル］−ウレア
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン６２４μL（５mmol、１当量）及び炭酸ナトリウム４２２mg（４mmol、０．８当量）を、実施例６の化合物１ｇ（５mmol、１当量）のｎ−ブタノール２５mL中の懸濁液に添加した。混合物を３６時間還流させ、フリットフィルターでろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーカラム（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１）にかけ、油状物０．３２ｇを得て、これは空気中で結晶化した。（収率：２２％）。
Figure 2006504675
ＨＰＬＣ：ｔ＝０．９５分
ＭＳ：２９５（ＭＨ＋）
実施例８：（２−エトキシ−フェニル）−カルバミン酸 ２−［６’−（３−エチル−ウレイド）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチルエステル
２−エトキシフェニルイソシアネート３１８μL（２．１mmol、２当量）を、実施例７の化合物３１０mg（１．０５mmol、１当量）のテトラヒドロフラン５mL溶液に添加した。混合物を１７時間還流させ、次いで、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーカラム（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2９５／ＭｅＯＨ５＋０．５％ＮＨ4ＯＨ）にかけ、白色の固体０．３１ｇを得た（収率：６５％）。
Figure 2006504675
ＨＰＬＣ：ｔ＝１．４０分
Ｍｓ：４５８（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ純度：１００％
実施例９〜４６：実施例４から誘導されるアミド類
ヒドロキシアザベンゾトリアゾール溶液０．３３mL（１５３mM ＤＣＭ｛２５％ＤＭＦ｝、０．０５mmol）中のＰＳ−カルボジイミド（Argonaut、０．９６mmol／ｇ、７４mg、０．０７１mmol）の懸濁液に、実施例４の化合物の溶液０．５mL（６０mM ＤＣＭ｛２０％ ＤＭＦ｝、０．０３mmol）及びカルボン酸溶液０．５mL（６６mM ＤＣＭ｛２０％ ＤＭＦ｝、０．０３３mmol）を添加した。室温で２４時間後、反応混合物をＰＳ−トリスアミン樹脂（Argonaut、３．６５mmol／ｇ、６５mg、０．２４mmol）で一晩中処理した。ろ過した溶液を濃縮して乾固した後、化合物を得た。また、実施例２６の化合物を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ：５／９５／０．０５〜ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ：８０／２０／０．０５の勾配）により精製した。保護されたＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＮＨＢｏｃ）カルボン酸（実施例４２〜４６）について、ＤＣＭ／ＴＦＡ溶液（１：１）１mLを用いて室温で２時間加水分解し、カチオン交換樹脂（ＳＣＸ）で精製した後、これらの化合物を得た。
Figure 2006504675
Figure 2006504675

Figure 2006504675
実施例４７〜６７：実施例４から誘導されたウレア類
ＤＣＭ３mL中の、実施例４（０．４５ｇ、１．１７mmol）及びＴＥＡ（４８９μL、３．５１mmol）の混合物を、トリホスゲン（０．１２８ｇ、０．４３mmol）のＤＣＭ３．３mL溶液に０℃で滴下した。混合物を１時間放置して室温に戻し、次いで、上記混合物０．２をアミン溶液（６０mM、０．０６mmol）に添加した。反応混合物を室温で一晩中放置し、次いで、ＰＳ−イソシアネート（Argonaut、１．４４mmol／ｇ、０．１２mmol）０．１２５ｇを用いて一晩中処理し、カチオン交換樹脂（ＳＣＸ）で精製した。
更に、いくつかの化合物を、シリカで、実施例４８、４９、５１及び５３については溶離液Ａ（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ ８０：２０）、そして実施例５４〜６１については溶離液Ｂ（ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １：１）を用いて精製し、あるいは実施例６２〜６７については逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ：５／９５／０．０５〜ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ：８０／２０／０．０５の勾配）により精製した。
Figure 2006504675
Figure 2006504675
実施例６８：３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
２−（ピペラジン−１−イル）エタノール１０４ｇ（０．８０mol、５．５当量）をＤＭＳＯ１４０mLに溶解し、次いで、３−フルオロベンゾニトリル１５．８mL（０．１４６mol）を添加した。混合物を１００℃で９０時間加熱した。冷却後、反応混合物を水１．５Ｌに注ぎ、次いで、酢酸エチル３×２００mLで抽出した。プールした有機相を２Ｎ ＨＣｌ水溶液２×１００mLで再度抽出した。酸性水相をプールしておき、４Ｎ水酸化ナトリウム１００mLで塩基性にし、次いで、飽和に達するまで炭酸カルシウムを添加した。混合物を酢酸エチル３×３００mLで抽出した。有機相をプールしておき、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮した：期待していた化合物１８．６ｇを黄色の油状物として得て、これは室温で結晶化した。（収率：５５％）。
Figure 2006504675
実施例６９：エチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾエート
硫酸７８．９mL（１．４５mol）を、０℃まで冷却した実施例６８の化合物１８．６ｇ（８０mmol）の９５％エタノール１８５mL溶液に非常にゆっくり添加した。混合物を６時間還流させ、次いで、室温で１４時間放置し、次いで還流下で更に６時間加熱した。０℃で、混合物をＮａ2ＣＯ3１５４ｇの水３００mL溶液にゆっくり注いだ。次いで、水酸化ナトリウムのペレットを添加し、ｐＨ＝１２を得た。エタノールを減圧下室温で蒸発させ、次いで、媒質を酢酸エチル３×２００mLで抽出した。有機相をプールしておき、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮した：期待していた化合物１５．８ｇを橙色油状物の形態で得た（収率：７１％）。
Figure 2006504675
実施例７０：エチル ３−｛４−［２−（２−エトキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾエート
２−エトキシフェニルイソシアネート９．２３mL（６２．３mmol）を、実施例６９の化合物１５．７ｇ（５６．５mmol）の乾燥アセトニトリル１５０mL溶液に添加した。混合物を１４時間還流させ、次いで、２−エトキシフェニルイソシアネート０．９mL（６．１mmol）を添加し、反応混合物を還流下で更に６時間加熱した。減圧下で蒸発させた後、残渣をエチルエーテル５００mL中に取り、不溶性物質をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィーカラム（シクロヘキサン８０／ＥｔＯＡｃ２０＋３％ＴＥＡ）にかけ、期待していた化合物２０．５ｇを無色油状物の形態で得た（収率：８２％）。
Figure 2006504675
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ＲＴ＝１．８４分／４４２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７１：ナトリウム ３−｛４−［２−（２−エトキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾエート
１Ｎ 炭酸ナトリウム１１．３mL（１１．３mmol）を、実施例７０の化合物５．０ｇ（１１．３mmol）のエタノール３０mL溶液に添加した。混合物を攪拌しながら４０℃で６０時間加熱した。減圧下で蒸発させ乾燥させた後、期待していた化合物４．５ｇを白色固体の形態で得た（収率：９２％）。
Figure 2006504675
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ＲＴ＝１．７４分／４１４（対応する酸のＭ＋Ｈ）。
実施例７２〜１０２：実施例７１のアミド誘導体類
ＰＳ−カルボジイミド（Argonaut、０．８１mmol／ｇ、７４mg、０．０６０mmol）のヒドロキシアザベンゾトリアゾール溶液０．３３mL（１５３mM ＤＣＭ｛２５％ＤＭＦ｝、０．０５mmol）の懸濁液に、実施例７１の化合物の溶液０．５mL（６６mM ＤＣＭ｛５０％ＤＭＦ｝、０．０３３mmol）及びアミン溶液０．５mL（６０mM ＤＣＭ｛２０％ＤＭＦ｝、０．０３０mmol）に添加した。室温で１６時間後、反応混合物をＰＳ−トリスアミン樹脂（Argonaut、３．６５mmol／ｇ、６５mg、０．２４mmol）で一晩中処理した。反応混合物をろ過し、２×０．５mLで洗浄し、減圧濃縮し、ＤＣＭ０．５mL中に取り、次いで、ＰＳ−イソシアネート樹脂（Argonaut、１．４４mmol／ｇ、６３mg、０．０９０mmol）で一晩中処理した。ろ過した溶液を濃縮し、乾固した後、化合物を得た。
実施例７２については、使用したアミンはＮ−ｔブチルオキシカルボニル−エチレンジアミンであり、得られた化合物をＤＣＭ／ＴＦＡ溶液（１：１）１mLで、室温で２時間加水分解した。カチオン交換樹脂（ＳＣＸ）で精製した。実施例１０１及び１０２の化合物もカチオン交換樹脂（ＳＣＸ）で精製した。
Figure 2006504675
Figure 2006504675
Figure 2006504675
実施例１０３：メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン
２−ピペリジン−１−イル−エチルアミン２ｇ（１５．６mmol）の新しく蒸留したＴＨＦ２０mL溶液に、窒素雰囲気中０℃で、トリエチルアミン２．６０mL（１８．７mmol）を添加し、続いてクロロギ酸エチル１．７９mL（１８．７mmol）を滴下した。混合物を室温で１６時間攪拌した。蒸発乾固した後、残渣を酢酸エチル／飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液の混合物中に取った。水相を酢酸エチルで２回以上抽出し、次いでプールしておいた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。反応により、無色の油状物３．１ｇを得た。
粗生成物を新しく蒸留したＴＨＦ７０mLに取った。水素化アルミニウムリチウム１．１７ｇ（３０．８mmol）の懸濁液を、窒素下で、０℃に冷却したこの溶液に滴下した。混合物を１６時間還流させ、水１．１７mL、４Ｎ水酸化ナトリウム１．１７mL、次いで水１．１７mLを続けて添加して反応を止めた。ろ過し、沈殿をエーテルで洗浄した後、ろ液を蒸発乾固し、残渣を減圧蒸留した（８０℃、５mbar）。反応により、無色の油状物１．１５ｇを得た（収率：５２％）。
Figure 2006504675
実施例１０４〜１０６：実施例７１のアミド誘導体類
トリエチルアミン０．１２８mL（０．９２mmol）、アミン０．９２mmol、ヒドロキシベンゾトリアゾール１２４mg（０．９２mmol）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１７６mg（０．９２mmol）を、実施例７１の化合物４００mg（０．９２mmol）のジクロロメタン８mL溶液に続けて添加した。混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液１０mLで希釈した。水相をジクロロメタンで２回以上抽出し、次いで、プールしておいた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカクロマトグラフィーカラム（溶離液：ＥｔＯＡｃ＋３％トリエチルアミン）にかけた。
実施例１０４：２−（４−｛３−［（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）−カルバメート
反応により、黄色の油状物０．２１０ｇを得た（収率：４２％）。
Figure 2006504675
ＨＰＬＣ：ｔ＝８．３１分
ＭＳ：５３８（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ純度：９８％
実施例１０５：２−（４−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）−カルバメート
反応により、無色の油状物０．１５０ｇを得た（収率：３２％）。
Figure 2006504675
ＨＰＬＣ：ｔ＝８．１９分
ＭＳ：４９８（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ純度：９８％
（実施例１０６：２−（４−｛３−［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）−カルバメート）
反応により、無色の油状物０．１８０ｇを得た（収率：３８％）。
Figure 2006504675
ＨＰＬＣ：ｔ＝９．００分
ＭＳ：５２６（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ純度：９９％
実施例１０７：２−［４−（３−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール
２−（ピペラジン−１−イル）エタノール１５３mL（１．１７０mol、５．５当量）を、ＤＭＳＯ１００mLに溶解し、次いで、３−フルオロ−ニトロベンゼン２２．６mL（０．２１４mol）のＤＭＳＯ １０５mL溶液を添加した。混合物を１００℃で３０時間加熱した。室温まで冷却後、反応媒体を水２Ｌに注ぎ、沈殿をろ過した。減圧下で乾燥させた後、期待していた化合物４１．８ｇを黄色固体の形態で得た（収率：７８％）。
Figure 2006504675
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ＲＴ＝０．９０分／２５２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０８：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−４−（３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン
トリエチルアミン７．０５mL（５０．７mmol、３当量）及びｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチルシラン７．６４ｇ（５０．７mmol、３当量）を、実施例１０７の化合物４．２５ｇ（１６．９mmol）のアセトニトリル１５０mLの懸濁液に連続して添加した。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、２時間還流した。減圧下で蒸発させた後、残渣をジクロロメタン／飽和炭酸ナトリウム水溶液の混合物に取った。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーカラム（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８０：２０）にかけ、期待していた化合物５．０３ｇを黄色油状物の形態で得た（収率：８１％）。
Figure 2006504675
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ＲＴ＝２．１０分／３６６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０９：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−４−（３−アミノフェニル）−ピペラジン
メタノール１００mLに溶解した実施例１０８の化合物５．０３ｇ（１３．８mmol）を、パラジウム炭（１０％）５００mgの存在下で、水素雰囲気下（Ｐ＝１atm）で２時間激しく攪拌した。触媒をろ過し、残渣を減圧濃縮して、期待していた化合物４．３７ｇを無色油状物の形態で得た（収率：９４％）。
Figure 2006504675
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ＲＴ＝１．８３分／３３６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１０：Ｎ−（３−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−３−ジエチルアミノ−プロピオンアミド
実施例１０９の化合物４．３７ｇ（１３．０mmol）のジクロロメタン１３０mL溶液に、トリエチルアミン７．５９mL（５４．６mmol、４．２当量）、３−（Ｎ−ジエチル）アミノプロピオン酸塩酸塩２．３６ｇ（１３．０mmol、１当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．９３ｇ（１４．３mmol、１．１当量）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）４．５９ｇ（１４．３mmol、１．１当量）を続けて添加した。混合物を室温で７２時間攪拌し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液１００mLで希釈した。有機相を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で２回以上抽出し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーカラム（ジクロロメタン９６／ＭｅＯＨ４＋０．４％ＮＨ4ＯＨ、次いでジクロロメタン９０／ＭｅＯＨ１０＋１％ＮＨ4ＯＨ）にかけて、期待していた化合物２．８７ｇを無色油状物の形態で得た（収率：４７％）。
Figure 2006504675
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ＲＴ＝１．８５分／４６３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１１：３−ジエチルアミノ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−プロピオンアミド
テトラブチルアンモニウムフルオリド１．５６ｇ（５．０mmol、２当量）を、実施例１１０の化合物１．１５ｇ（２．５mmol）のテトラヒドロフラン１０mL溶液に添加した。混合物を室温で１２時間攪拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン２０mL及び水２０mLに取った。水相をジクロロメタン２０mLで２回以上抽出した。有機相をプールしておき、次いで、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーカラム（ジクロロメタン９５／ＭｅＯＨ５＋０．５％ＮＨ4ＯＨ）にかけ、期待していた化合物６６０mgを無色油状物の形態で得た（収率：７６％）。
Figure 2006504675
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ＲＴ＝０．２９分／３４９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１２〜１１９：実施例１１１のフェニルカルバメート誘導体類
実施例１１１の化合物の溶液０．８mL（０．１８８Ｍ ＣＨ3ＣＮ、０．１５mmol）を、置換フェニルイソシアネートの溶液０．５mL（０．３Ｍ ＣＨ3ＣＮ、０．１５mmol）に添加した。反応混合物をオービタルシェーカー（orbital shaker）中で攪拌し、７２℃（外部温度）に２０時間保持した。室温に戻した後、置換フェニルイソシアネート溶液０．２５mL（０．３Ｍ ＣＨ3ＣＮ、０．０７５mmol）を添加し、反応混合物を同じ条件下、７２℃で２０時間攪拌した。減圧下で蒸発させた後、残渣をＤＭＳＯ２mLに取り、分取ＨＰＬＣ（勾配：１５分間で１０％Ｂ→１００％Ｂ）により精製した。減圧下で蒸発させた後、予想生成物をＥｔＯＡｃ２mL及び飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液２mLの混合液中に取った。有機相を蒸発乾固した後、期待していた化合物を得た。
化合物をＨＰＬＣ／ＭＳにより分析した。
Figure 2006504675
生物学的結果：
本発明の化合物を、ヒトのアイソフォームであるｈ５−ＨＴ4eを安定して発現するラットのグリア細胞中に、放射能標識されたリガンド［3Ｈ］−ＧＲ１１３８０８を転置することにより決定される、親和定数Ｋｉを測定することで評価した。
密集したグリア細胞をＰＢＳで２回洗浄し、３００Ｇで５分間遠心分離した。直ちにペレットを使用し、細胞をＨＥＰＥＳ（５０mM、ｐＨ７．４、４℃）１０容に懸濁させ、次いで、テフロン（登録商標）ホモジナイザーで均一化し、４０，０００Ｇで２０分間遠心分離した。ペレットを再度ＨＥＰＥＳ１５容に懸濁させた。結合転置の実験は、アイソフォームｈ５−ＨＴ4eについては０．２ｎＭの濃度の、又はＣＯＳ細胞中で発現されるその他のアイソフォームについては放射性リガンドＫｄの半分に等しい濃度の、放射能標識されたリガンド［3Ｈ］−ＧＲ１１３８０８ ２０μLと、７種の異なる濃度の競リガンド２０μLと、膜標本５０μL（Bradford法により決定したタンパク質１００〜２００μg）とを含有する５０mM ＨＥＰＥＳ緩衝液５００mL中で行なった。結合は、２５℃で３０分間行ない、０．１％ＰＥＩ中で予めインキュベートしたWhatman ＧＦ／Ｂフィルターでの急速減圧ろ過（Brandel Harvester）により反応を停止し、非特異的結合を減らした。膜結合放射能は、フィルターに保持され、これを裁断し、冷緩衝液（５０mM トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で洗浄し、シンチレーション液４mL中で一晩中インキュベートした。放射能は、液体シンチレーション計数器（Beckmann LS 6500C）中で測定した。結合データは、コンピューター支援線形回帰（Graph Prism Program、Graph Pad Software.Inc., San Diego, CA）により得た。
例として、下表の結果を示す：
Figure 2006504675
本発明の化合物の合成経路１。Ａ、Ｙ、Ｇ、Ｊ及び基Ｒ１〜Ｒ５は本明細書中で上に定義されるとおりである。 本発明の化合物の合成経路２。Ａ、Ｙ、Ｇ、Ｊ及び基Ｒ１及びＲ３〜Ｒ５は本明細書中で上に定義されるとおりである。 本発明の化合物の合成経路３。Ａ、Ｙ、Ｇ、Ｊ及び基Ｒ１〜Ｒ２及びＲ４〜Ｒ１３は本明細書中で上に定義されるとおりである。 本発明の化合物の合成経路４。Ａ、Ｙ、Ｇ、Ｊ及び基Ｒ１〜Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ６及びＲ８〜Ｒ１３は本明細書中で上に定義されるとおりである。 本発明の化合物の合成経路５。Ａ、Ｙ、Ｇ、Ｊ及び基Ｒ１〜Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ５及びＲ７〜Ｒ１３は本明細書中で上に定義されるとおりである。

Claims (27)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2006504675
    〔式中：
    Ｒ1は、低級アルキル、アリール、ハロゲノアルキル又は低級アリールアルキル基を表し、
    Ｒ2は、水素原子又は低級アルキル基を表し、
    Ａは、アリール又はヘテロ環基を表し、当該基は、Ｒ３以外の置換基により置換されていることもあり、
    Ｒ3は、以下の基：
    Figure 2006504675
    、ＮＲ6ＣＯＲ13、及び−（ＮＲ6）n'−ＣＯＮＲ7Ｒ13の中から選択される基を表し、
    基Ｒ7〜Ｒ12は、同じか又は異なり、水素原子、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アルキル−ＣＯＯＲ17基を表し、
    基Ｒ7〜Ｒ12は２つずつを使い、それらを支持する直鎖と一緒になって、更に、少なくとも１つの飽和又は不飽和の環、例えば、特に、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロ環を形成することができ、
    基Ｒ10〜Ｒ12はまた、ＣＯＯＲ17基を表し、
    Ｒ13は、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロ環、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキルカルボキシ基、アルキル−ＣＯＯＲ17基、アルコキシアルキル基、イミダゾピリジニルアルキル基、トリフルオロアルキル基又はヘテロアリールチオアルキル基を表すが、Ａがフェニルを表し、Ｒ2が水素原子を表し、Ｇ及びＪがＣＨ基を表し、Ｒ3がＮＲ6ＣＯＲ13又は−（ＮＲ6）n'−ＣＯＮＲ7Ｒ13（ここで、Ｒ6及び／又はＲ7は水素原子を表す）を表す場合は、Ｒ13はメチル基又はエチル基を表すことができないと解され、
    ｎは１又は２であり、ｎ’は０又は１であり、ｍ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｔは０〜２の整数であり、ｒ、ｓ及びｔは同時に０ではなく、
    Ｙは、２〜５個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖を表し、
    Ｊは、Ｃ−Ｒ14基又は窒素原子を表し、
    Ｇは、Ｃ−Ｒ15基又は窒素原子を表し、
    Ｒ6、Ｒ16及びＲ17は、同じか又は異なり、水素原子又は低級アルキル基を表し、
    Ｒ4、Ｒ5、Ｒ14及びＲ15は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシド、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を表し、
    あるいは、Ｇ又はＪが窒素原子ではない場合、基ＯＲ1とＲ14、及び／又は基Ｒ14とＲ5、及び／又は基Ｒ15とＲ5、及び／又は基Ｒ15とＲ4は、それらが結合している芳香族環と一緒になって、飽和又は不飽和の環を形成することができ、前記の、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ及びアルキルカルボキシ基、並びに前記の環は、置換されているか又は置換されていない〕
    で表される化合物及びその塩、光学異性体及び幾何学異性体、又はそれらの混合物。
  2. Ｒ１が、低級アルキル基、好ましくはメチル又はエチル基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
  3. 請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物であって、該式中：
    Ａが、フェニル、ピリミジン、ピリダジン又はピラジンを表し、かつ／あるいは
    ｎ＝１、かつ／あるいは
    ｎ’＝１、かつ／あるいは
    Ｙが、２又は３個の炭素原子を有する、好ましくは直鎖のアルキレン鎖であり、かつ／あるいは
    Ｒ2が水素原子であり、かつ／あるいは
    Ｒ3が以下の基：
    Figure 2006504675
    の中から選択される基を表し、
    Ｒ4が水素原子であり、かつ／あるいは
    Ｒ6が水素原子であり、かつ／あるいは
    ＧがＣＨ基であり、かつ／あるいは
    ＪがＣＨ基である、化合物。
  4. 請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物であって、該式中：
    Ａが、フェニル、ピリミジン、ピリダジン又はピラジンを表し、かつ／あるいは
    ｎ＝１、かつ／あるいは
    ｎ’＝０、かつ／あるいは
    Ｙが、２又は３個の炭素原子を有する、好ましくは直鎖のアルキレン鎖であり、かつ／あるいは
    Ｒ2が水素原子であり、かつ／あるいは
    Ｒ3が以下の基：
    Figure 2006504675
    の中から選択される基を表し、
    Ｒ4が水素原子であり、かつ／あるいは
    ＧがＣＨ基であり、かつ／あるいは
    ＪがＣＨ基である、化合物。
  5. 請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物であって、該式中：
    Ａが、フェニル、ピリミジン、ピリダジン又はピラジンを表し、かつ／あるいは
    ｎ＝１、かつ／あるいは
    Ｙが、２又は３個の炭素原子を有する、好ましくは直鎖のアルキレン鎖であり、かつ／あるいは
    Ｒ2が水素原子であり、かつ／あるいは
    Ｒ4が水素原子であり、かつ／あるいは
    Ｒ5が水素原子であり、かつ／あるいは
    ＧがＣＨ基であり、かつ／あるいは
    ＪがＣＨ基であり、かつ／あるいは
    Ｒ3が以下の基：
    Figure 2006504675
    の中から選択される基を表し、
    ここで、Ｒ6は、水素原子又は低級アルキル基（特にメチル）であり、ｒは０、１又は２（特に１又は２）を表す、化合物。
  6. 請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物であって、該式中：
    Ａが、フェニル、ピリミジン、ピリダジン又はピラジンを表し、かつ／あるいは
    ｎ＝１、かつ／あるいは
    Ｙが、２又は３個の炭素原子を有する、好ましくは直鎖のアルキレン鎖であり、かつ／あるいは
    Ｒ2が水素原子であり、かつ／あるいは
    Ｒ4が水素原子であり、かつ／あるいは
    Ｒ5が水素原子であり、かつ／あるいは
    ＧがＣＨ基であり、かつ／あるいは
    ＪがＣＨ基であり、かつ／あるいは
    Ｒ3が以下の基：
    Figure 2006504675
    の中から選択される基を表し、
    ここで、Ｒ6は、水素原子又は低級アルキル基（特にメチル）であり、Ｒ7は、水素原子又は低級アルキル基（特にメチル）であり、ｍは０〜２（特に０又は１）の整数である、化合物。
  7. 請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物であって、該式中：
    Ａが、フェニル、ピリミジン、ピリダジン又はピラジンを表し、かつ／あるいは
    ｎ＝１、かつ／あるいは
    Ｙが、２又は３個の炭素原子を有する、好ましくは直鎖のアルキレン鎖であり、かつ／あるいは
    Ｒ2が水素原子であり、かつ／あるいは
    Ｒ4が水素原子であり、かつ／あるいは
    Ｒ5が水素原子であり、かつ／あるいは
    ＧがＣＨ基であり、かつ／あるいは
    ＪがＣＨ基であり、かつ／あるいは
    Ｒ3が以下の基：
    Figure 2006504675
    の中から選択される基を表し、
    ここで、Ｒ7は、水素原子又は低級アルキル基（特にメチル）であり、ｍは１又は２を表す、化合物。
  8. Ｒ3が、−ＮＲ6−ＣＯＲ13又は−（ＮＲ6）n'−ＣＯＮＲ7Ｒ13基を表し、Ｒ13は、シクロアルキル基、ヘテロ環、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルカルボキシ基、シクロアルキルカルボキシ基、アルキル−ＣＯＯＲ17基、イミダゾピリジニルアルキル基、トリフルオロアルキル基又はヘテロアリールチオアルキル基を表す、請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
  9. Ｒ3が、−ＣＯＮＲ7Ｒ13基を表し、Ｒ13は、シクロアルキル基、ヘテロ環、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルカルボキシ基、シクロアルキルカルボキシ基、アルキル−ＣＯＯＲ17基、アルコキシアルキル基、イミダゾピリジニルアルキル基、トリフルオロアルキル基又はヘテロアリールチオアルキル基を表す、請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
  10. Ａが、置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  11. Ｙが、２又は３個の炭素を含有するアルキレン鎖である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  12. 実施例９〜４６の化合物及びそれらの塩からなる群において選択される化合物。
  13. 実施例４７〜６７の化合物及びそれらの塩からなる群において選択される化合物。
  14. 実施例７２〜１０２及び１０４〜１０６の化合物及びそれらの塩からなる群において選択される化合物。
  15. 実施例１１２〜１１９の化合物及びそれらの塩からなる群において選択される化合物。
  16. ２−（４−｛３−［３−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、
    ２−（４−｛３−［（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、
    ２−｛４−［３−（３−アミノ−プロピオニルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル）−エチルエステル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、
    ２−（４−｛３−［２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、
    ２−［４−（３−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、
    ２−（４−｛３−［（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、
    ２−（４−｛３−［２−ピペリジン−１−イル−エチルカルバモイル］−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、
    ２−（４−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、及びそれらの塩からなる群において選択される化合物。
  17. ３−｛４−［２−（２−エトキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチル、３−｛４−［２−（２−エトキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸ナトリウム又はそれらの付加塩の１つである、請求項１に記載の生成物を製造するために有用な中間体生成物。
  18. 請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を少なくとも１つ含む、医薬組成物。
  19. ５−ＨＴ４受容体が関与する疾患の治療又は予防のための、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 胃腸障害、中枢神経系障害、心臓疾患、泌尿器の疾病、痛みあるいは偏頭痛を治療又は予防するための、請求項１８に記載の医薬組成物。
  21. ヒト又は動物の身体における治療又は予防の方法を実施するための医薬組成物を製造するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  22. 胃腸障害、中枢神経系障害、心臓疾病、泌尿器の疾病、痛みあるいは偏頭痛を治療的又は予防的に処置するための医薬組成物を製造するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  23. 式（II）で表される生成物と、式（III）：
    Figure 2006504675
    〔式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ及びｎは請求項１に定義されたとおりである〕
    で表される生成物とを、カルボニル供与試薬、好ましくはトリホスゲンの存在下で反応させて、得られる生成物を回収することを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を製造するための方法。
  24. 式（IV）で表される生成物と、式（III）：
    Figure 2006504675
    〔式中、基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ及びｎは請求項１に定義されたとおりである〕
    で表される生成物とを、非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で反応させることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を製造するための方法。
  25. 式（Ｖ）で表される生成物と、式（IV）又は（VII）：
    Figure 2006504675
    〔式中、基Ｒ１〜Ｒ１３、Ｒ１６、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ及びｎ、ｍ、ｐ、ｑは請求項１に定義されたとおりである〕
    で表される生成物とを、カルボニル供与試薬、好ましくはトリホスゲンの存在下で、非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で反応させることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を製造するための方法。
  26. 式（Ｖ）で表される生成物と、式（VIII）又は（IX）：
    Figure 2006504675
    〔式中、基Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ８〜Ｒ１３、Ｒ１６、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ及びｎ、ｒ、ｓ及びｔは請求項１に定義されたとおりである〕
    で表される生成物とを、古典的なカップリング剤、好ましくは、固体担体上のＤＣＣ又はＥＤＣIの存在下で、非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で反応させることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を製造するための方法。
  27. 式（Ｘ）で表される化合物と、式（VI）又は（VII）：
    Figure 2006504675
    〔式中、基Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ７〜Ｒ１３、Ｒ１６、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ及びｎ、ｍ、ｐ及びｑは請求項１に定義されたとおりである〕
    で表される生成物とを、古典的なカップリング剤、好ましくは、固体担体上のＤＣＣ又はＥＤＣIの存在下で、非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で反応させることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を製造するための方法。
JP2004530307A 2002-08-23 2003-08-22 アリールカルバメートから誘導される化合物、製造法及び使用 Pending JP2006504675A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0210542A FR2843750B1 (fr) 2002-08-23 2002-08-23 Composes derives d'arylcarbamates, preparation et utilisations
PCT/FR2003/002564 WO2004018436A2 (fr) 2002-08-23 2003-08-22 Composes derives d'arylcarbamates, preparation et utilisations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2006504675A true JP2006504675A (ja) 2006-02-09

Family

ID=31198287

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004530307A Pending JP2006504675A (ja) 2002-08-23 2003-08-22 アリールカルバメートから誘導される化合物、製造法及び使用

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20050267126A1 (ja)
EP (1) EP1530564A2 (ja)
JP (1) JP2006504675A (ja)
AU (1) AU2003274275A1 (ja)
FR (1) FR2843750B1 (ja)
WO (1) WO2004018436A2 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10526287B2 (en) 2015-04-23 2020-01-07 Constellation Pharmaceuticals, Inc. LSD1 inhibitors and uses thereof
CN109863137B (zh) 2016-10-26 2022-12-16 星座制药公司 Lsd1抑制剂及其医学用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07505868A (ja) * 1992-03-31 1995-06-29 グラクソ、グループ、リミテッド 置換フェニルカルバメート類および尿素類
US5605896A (en) * 1992-02-25 1997-02-25 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
JP2004529106A (ja) * 2001-02-23 2004-09-24 セレ 新規なアリールカルバマート誘導体、その製造および使用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK278217B6 (en) * 1993-07-29 1996-04-03 Lucia Cernuskova 3£4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl|-2-hydroxy-1-propylesters of alkoxyphenyl-carbame acids and method of preparation thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5605896A (en) * 1992-02-25 1997-02-25 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
JPH07505868A (ja) * 1992-03-31 1995-06-29 グラクソ、グループ、リミテッド 置換フェニルカルバメート類および尿素類
JP2004529106A (ja) * 2001-02-23 2004-09-24 セレ 新規なアリールカルバマート誘導体、その製造および使用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6009054279, ＣＵＲＴＥＴ，Ｓ． ｅｔ ａｌ．, "Ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ２−ｍｅｔｈｏｘｙａｎｉｌｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｂｙ ｔｈｅ ｔｒａｃｅｌｅｓｓ ｓｉｌｉｃｏｎ ｌｉｎｋｅｒ ｓｔｒａｔｅｇｙ", Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ, 1999, Ｖｏｌ．４０， Ｎｏ．４９, ｐ．８５６３−８５６６ *

Also Published As

Publication number Publication date
FR2843750A1 (fr) 2004-02-27
WO2004018436A2 (fr) 2004-03-04
AU2003274275A1 (en) 2004-03-11
FR2843750B1 (fr) 2004-10-22
AU2003274275A8 (en) 2004-03-11
EP1530564A2 (fr) 2005-05-18
US20050267126A1 (en) 2005-12-01
WO2004018436A3 (fr) 2004-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU624147B2 (en) 1-indolylalkyl-4-(substituted pyridinyl) piperazines
US5574159A (en) Opioid compounds and methods for making therefor
KR100359393B1 (ko) 5-ht1a 길항제로서의 피페라진유도체 및 이의 제조방법
CA2129046C (en) Opioid diarylmethylpiperazines and piperidines
KR101462891B1 (ko) 피페라지닐 및 디아제파닐 벤즈아미드 유도체의 제조 방법
US5552404A (en) Opioid compounds and methods for using same
KR100903248B1 (ko) Ｈ3 길항제로서 3-치환된 피리딘 유도체
KR100909318B1 (ko) 항비만제로서 피페라지닐 피리딘 유도체
KR100878416B1 (ko) 피페라진 화합물
JP2016510033A (ja) 強力なｒｏｃｋ１およびｒｏｃｋ２阻害剤としてのフェニルピラゾール誘導体
JP2009523150A (ja) シクロヘキシルピペラジニルメタノン誘導体及びｈ３受容体調節剤としてのそれらの使用
KR20090076926A (ko) 브라디키닌 길항물질인 신규 페닐설파모일 벤즈아미드 유도체
JPH0320263A (ja) 第三級アルキル官能基化ピペラジン誘導体
WO1992002487A1 (fr) Nouveau compose de diamine et agent de protection contre les lesions cerebrales contenant un tel compose
KR101540821B1 (ko) 도파민 ｄ3／ｄ2 수용체 리간드로서 유용한 피리미디닐-피페라진
JP2005532354A (ja) 塩基性非ペプチド性ブラジキニンアンタゴニスト及びそれから得られた医薬組成物
WO2006103342A2 (fr) Derives d'indanyl-piperazines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2767321B2 (ja) ピペラジン誘導体及びこれを含有する医薬
DE10130374A1 (de) Substituierte N-Acyl-anilinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1301464A1 (de) Biphenylcarbonsäureamide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CA2787037C (en) Arylpiperazine opioid receptor antagonists
JP2003506432A (ja) カルボン酸アミド、その調製法及び医薬組成物としてのその使用
JP2011500782A (ja) ブラジキニンｂ１拮抗剤としての新規非ペプチド誘導体
US20030073836A1 (en) Heteroarylcarboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
NZ286340A (en) Amides of 2-(4-indolyl piperazia-1-yl)-1-ph-enyl (and bemzyl)ethyl amine derivatives with various (cyclo) alkane carboxylic acids; pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060815

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20091014

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20091027

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20100323