CN109863137B - Lsd1抑制剂及其医学用途 - Google Patents

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Abstract

提供了式(I或Ia')的新型化合物以及其药学上可接受的盐，可用于治疗与LSD1有关的各种疾病、紊乱或病症。还提供了包含式(I或Ia')的新型化合物、其药学上可接受的盐的药物组合物，以及它们用于治疗与LSD1相关的一种或多种疾病、紊乱或病症的方法。
Figure DDA0002035509910000011

Description

LSD1抑制剂及其医学用途
技术领域
本申请要求于2016年10月26日提交的美国临时申请号62/413,162和2016年10月26日提交的美国临时申请号62/413,166的优先权，其各自内容通过引用并入本文。
背景技术
赖氨酸特异性脱甲基酶(LSD1)也称为赖氨酸(K)特异性脱甲基酶1A(LSD1)，是人类中由KDM1A基因编码并且通过氧化还原过程特异性地使单或二甲基化组蛋白H3赖氨酸4(H3K4)和H3赖氨酸9(H3K9)去甲基化的蛋白质。Biochimica et Biophysica Acta 1829(2013)981-986。已经发现LSD1在几种癌症中具有致癌特性，所述癌症包括前列腺(CancerRes.,66(2006),pp.11341-11347)，膀胱(Mol.Carcinog.,50(2011),pp.931-944)，神经母细胞瘤(Cancer Res.，69(2009)，pp.2065-2071)，肺癌(PLoS One,7(2012),p.e35065)，肉瘤和肝癌(Tumor Biol.(2012))。LSD1药理学抑制剂已显示例如治疗白血病(Nat.Med.,18(2012),pp.605-611)和实体瘤(Tumor Biol.(2012))。
发明内容
现已发现下式化合物：
Figure GDA0003750359440000011
或其药学上可接受的盐，以及包含该式化合物的组合物是LSD1的有效抑制剂，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、n、o和q各自如本文所定义和描述。参见下面示例部分中的表6。本文描述了由所公开的化合物治疗的病症。
附图说明
图1描绘了中间体(1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙烷-1-胺(S)-2-羟基-2-苯基乙酸酯的X射线晶体结构。
图2描绘了化合物2的单硝酸盐的X射线晶体结构。
具体实施方式
1.化合物的一般描述
在某些实施方式中，本公开提供了式I化合物：
Figure GDA0003750359440000021
或其药学上可接受的盐，其中，
n是1或2；
m是1或2；
o是0或1；
q是1、2或3；
R1是氢或(C1-C6)烷基；
R2是氢或任选地被OH或(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基；
R3和R4如果存在的话各自独立地选自氢，卤素，OH和(C1-C6)烷基；
R5选自NH2，-NH(SO2)(C1-C6)烷基，-NH(SO2)(C1-C6)烷基O(C1-C6)烷基，-NHC(O)(C1-C6)烷基，-NH(SO2)(C3-C6)环烷基，OH，-O(C1-C6)烷基，-SO2NH2，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6)烷基，-C(O)N[(C1-C6)烷基]2，-C(O)NH(SO2)(C1-C6)烷基，-C(O)NH(C1-C6)烷基(SO2)(C1-C6)烷基，-C(O)NH(SO2)(C3-C6)环烷基，-C(O)NH(C1-C6)烷基OH，-C(O)NH(C1-C6)烷基O(C1-C6)烷基和被OH取代的(C1-C4)烷基；并且
R6选自(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷氧基，卤素和氰基。
在某些实施方式中，本公开提供了式Ia'化合物：
Figure GDA0003750359440000022
或其药学上可接受的盐，其中，
n是1或2；
m是1或2；
o是0或1；
q是0、1、2或3；
R1是氢或(C1-C6)烷基；
R2是氢或任选地被OH或(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基；
R3和R4如果存在的话各自独立地选自氢，卤素，OH和(C1-C6)烷基；
R5选自NH2，-NH(SO2)(C1-C6)烷基，-NH(SO2)(C1-C6)烷基O(C1-C6)烷基，-NHC(O)(C1-C6)烷基，-NH(SO2)(C3-C6)环烷基，OH，-O(C1-C6)烷基，-SO2NH2，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6)烷基，-C(O)N[(C1-C6)烷基]2，-C(O)NH(SO2)(C1-C6)烷基，-C(O)NH(C1-C6)烷基(SO2)(C1-C6)烷基，-C(O)NH(SO2)(C3-C6)环烷基，-C(O)NH(C1-C6)烷基OH，-C(O)NH(C1-C6)烷基O(C1-C6)烷基和被OH取代的(C1-C4)烷基；并且
R6如果存在的话选自(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷氧基，卤素和氰基。
2.化合物和定义
本文所用的术语“卤代”和“卤素”是指选自氟(氟代，F)，氯(氯代-，Cl)，溴(-溴代，Br)和碘(碘代-，I)的原子。
单独使用或作为较大部分的一部分使用的术语“烷基”，例如“烷氧基”和“卤代烷基”等，是指饱和的直链或支链一价烃基。除非另有说明，烷基通常具有1-6个碳原子，即(C1-C6)烷基。如本文所用，“(C1-C6)烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链排列的基团。
术语“卤代烷基”包括单、多和全卤代烷基，其中卤素独立地选自氟，氯，溴和碘。
“烷氧基”是指通过氧连接原子连接的烷基，由-O-烷基表示。例如，“(C1-C4)烷氧基”包括甲氧基，乙氧基，丙氧基和丁氧基。
当结合使用描述可具有多个连接点的化学基团时，连字符(-)表示该基团与定义的变量的连接点。例如，-NH(SO2)(C3-C6)环烷基是指该基团的连接点在氮原子上。
所公开的化合物以各种立体异构形式存在。立体异构体是仅在原子的空间排列上不同的化合物。化合物中的不同空间排列可以由例如手性碳原子(即手性中心)周围的四个不同取代基的取向，双键周围的两个或更多个取代基的取向，或在环烷基环上的两个或更多个取代基的取向产生。
对映异构体是可以由一个或多个手性中心产生的一种立体异构体。对映异构体是立体异构体对，其镜像不可重叠，最常见的是因为它们含有不对称取代的碳原子或充当手性中心的碳原子。“R”和“S”代表一个或多个手性碳原子周围取代基的绝对构型，其中每个手性中心根据手性中心构型是右手式(顺时针旋转)或左手式(逆时针旋转)而赋予前缀“R”或“S”。如果关于手性碳的旋转是顺时针或右手式，则名称为“R”，即右。如果关于手性碳的旋转是逆时针或左手式，则名称为“S”，即左。
对映体纯度反映了化合物中主要存在的一种对映体相比于该化合物的另一种对映体的程度。通过用存在的主要对映异构体的组成百分比减去次要对映异构体的百分比组成来确定。例如，外消旋混合物的对映体纯度为0％，而单一的完全纯的对映体具有100％的对映体纯度。具有70％的一种对映异构体和30％的另一种对映体的组合物具有40％的对映体纯度(70％-30％)。
非对映异构体是与物体和镜像无关的立体异构体，并且不是对映异构体。与彼此镜像并且不可重叠的对映体不同，非对映体不是彼此的镜像并且是不可重叠的。非对映异构体具有两个或更多个手性中心。
当双键或环上的两个或更多个取代基由于双键或环结构的存在而相对于彼此具有不同的空间取向时，产生几何异构体。当几何异构体的取代基的取向在双键的相对侧时，那些取代基被称为彼此“反式”或由字母“E”表示。当几何异构体的取代基的取向时在双键的同一侧，这些取代基被称为彼此“顺式”或由字母“Z”表示。
当通过结构表示关于双键的两个或更多个取代基的构型时；通过“E”或“Z”；通过“顺”或“反”；或者通过前述的组合表示，应理解，所描述的关于该双键的立体化学纯度为至少85％，至少90％，至少95％，至少97％，至少98％或至少99％重量。相对于双键的重量的立体化学纯度是指化合物在具有关于双键的指定立体化学的组合物中的重量百分比。例如，在具有式I或Ia'的化合物中，当双键由
Figure GDA0003750359440000041
Figure GDA0003750359440000051
表示时，应理解，该化合物相对于所描述的关于双键的反式(E)立体化学具有立体化学纯度，即在含有所表示的反式(即E)双键的组合物中具有至少85％，至少90％，至少95％，至少97％，至少98％或至少99％重量的化合物。
基于围绕环状基团的两个或更多个取代基的取向，也可以产生几何异构体。例如，在式I或Ia'的化合物中，
Figure GDA0003750359440000052
Figure GDA0003750359440000053
关于环丙基的取向可以产生两种不同的顺式构型(如
Figure GDA0003750359440000054
Figure GDA0003750359440000055
)；和两种不同的反式构型(如
Figure GDA0003750359440000056
Figure GDA0003750359440000057
)。在没有定义关于环丙基的立体化学的情况下，如在
Figure GDA0003750359440000061
中，该结构包括不含其它顺式和反式立体异构体的顺式或反式异构体中的一个，或者顺式和反式立体异构体的任何混合物。
当式I或Ia'化合物中关于环丙基的立体化学仅由结构表示时，该结构意在描述环丙基中的一个手性中心相对于另一个手性中心的立体化学的相对立体化学，而不是环丙基中任一手性中心的绝对立体化学。例如，当关于环丙基的立体化学仅通过结构描述为反式时，化合物相对于所描述的关于环丙基的反式构型的立体化学纯度为至少85％，至少90％，至少95％，至少97％，至少98％或至少99％重量，即在环丙基中具有反式立体化学的组合物中化合物的重量百分比为至少85％，至少90％，至少95％，至少97％，至少98％或至少99％重量。例如，由下式表示的化合物：
Figure GDA0003750359440000062
是指组合物中至少85％，至少90％，至少95％，至少97％，至少98％或至少99％重量的化合物具有关于环丙基的所示反式构型；组合物中至少至少85％，至少90％，至少95％，至少97％，至少98％或至少99％重量的化合物含有如下的其它反式构型：
Figure GDA0003750359440000063
或组合物中至少85％，至少90％，至少95％，至少97％，至少98％或至少99％重量的化合物是两种反式构型的混合物。
当化合物中手性中心的绝对立体化学在结构上并由“R”或“S”名称表示时，应理解该描述是指所示立体异构体的立体化学纯度为至少85％，至少90％，至少95％，至少97％，至少98％或至少99％重量，即组合物中所示化合物的立体异构体的重量百分比。例如，由下式表示的式I或Ia'化合物：
Figure GDA0003750359440000071
是指组合物中至少85％，至少90％，至少95％，至少97％，至少98％或至少99％重量的式I化合物含有所示立体异构体。当通过结构和由“R”或“S”名称描述的结构是单一对映体时，对映体纯度为至少95％(例如至少96％，至少97％，至少98％，至少99％，至少99.5％，或至少99.9％)。
当通过结构描述化合物而不在手性中心指示立体化学时，应理解该结构包括在手性中心的任一构型，或者在该手性中心的任何构型混合物。
环丙基环的1-和2-位置表示如下：
Figure GDA0003750359440000072
本文描述的化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在。对于在药物中使用，本发明化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。药学上可接受的盐形式包括药学上可接受的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐。本文所述化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐包括例如无机酸(例如盐酸，氢溴酸，磷酸，硝酸和硫酸)和有机酸(例如乙酸，苯磺酸，苯甲酸，甲磺酸和对甲苯磺酸)的盐。具有酸性基团如羧酸的本发明教导的化合物可与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的碱性盐包括例如铵盐，碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)。具有季铵基团的化合物还含有抗衡阴离子，例如氯化物，溴化物，碘化物，乙酸盐和高氯酸盐等。这些盐的其它实例包括盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，甲磺酸盐，硝酸盐，苯甲酸盐和与氨基酸如谷氨酸的盐。
术语“受试者”和“患者”可以互换使用，并且意指需要治疗的哺乳动物，例如伴侣动物(例如狗和猫等)，农场动物(例如牛，猪，马，绵羊和山羊等)和实验室动物(例如大鼠，小鼠和豚鼠等)。通常，受试者是需要治疗的人。
3.示例性化合物的描述
在第一实施方式中，本公开提供了式I或Ia'化合物：
Figure GDA0003750359440000081
或其药学上可接受的盐，其中变量如上所述。
在第二实施方式中，本公开提供了式Ia化合物：
Figure GDA0003750359440000082
或其药学上可接受的盐，其中变量如上所述。
在第三实施方式中，式I，Ia'或Ia中的R6选自甲基，乙基，卤代甲基，卤代乙基，甲氧基，卤代甲氧基，卤素和氰基，其中剩余的变量如式I，Ia'或第二实施方式中所述。
在第四实施方式中，式I，Ia'或Ia化合物是式II化合物：
Figure GDA0003750359440000083
或其药学上可接受的盐，其中剩余的变量如式I或Ia'中所述。
在第五实施方式中，式I，Ia'，Ia或II化合物是式III化合物：
Figure GDA0003750359440000084
或其药学上可接受的盐，其中剩余的变量如式I或Ia'中所述。
在第六实施方式中，式I，Ia'，Ia或II化合物是式IV化合物：
Figure GDA0003750359440000091
或其药学上可接受的盐，其中剩余的变量如式I或Ia'中所述。
在第七实施方式中，式I，Ia'，Ia，II或III化合物是式V化合物：
Figure GDA0003750359440000092
或其药学上可接受的盐，其中剩余的变量如式I或Ia'中所述。
在第八实施方式中，式I，Ia'，Ia，II，III，IV或V化合物中的R2是氢，甲基或羟基(C1-C4)烷基，其中其余变量如式I或第三实施方式中所述。或者，式I，Ia'，Ia，II，III，IV或V化合物中的R2是羟基(C1-C4)烷基，其中剩余的变量如式I和第三实施方式中所述。在另一个替代方案中，式I，Ia'，Ia，II，III，IV或V化合物中的R2是羟基(C1-C2)烷基，其中剩余的变量如式I和第三实施方式中所述。
在第九实施方式中，式I，Ia'，Ia，II或III化合物是下式化合物：
Figure GDA0003750359440000093
或其药学上可接受的盐，其中剩余的变量如式I或Ia'中所述。
在第十实施方式中，式I，Ia'，Ia，II或III化合物是下式化合物：
Figure GDA0003750359440000094
或其药学上可接受的盐，其中剩余的变量如式I或Ia'中所述。
在第十一实施方式中，式I，Ia'，Ia，II或III化合物是下式化合物：
Figure GDA0003750359440000101
或其药学上可接受的盐，其中剩余的变量如式I或Ia'中所述。
在第十二实施方式中，式I，Ia'，Ia，II或IV化合物是下式化合物：
Figure GDA0003750359440000102
或其药学上可接受的盐，其中剩余的变量如式I或Ia'中所述。
在第十三实施方式中，式I，Ia'，Ia，II，IV或IX化合物是下式化合物：
Figure GDA0003750359440000103
或其药学上可接受的盐，其中剩余的变量如式I或Ia'中所述。
在第十四实施方式中，式I，Ia'，Ia，II，IV或IX化合物是下式化合物：
Figure GDA0003750359440000104
或其药学上可接受的盐，其中剩余的变量如式I或Ia'中所述。
在第十五实施方式中，式I，Ia'，Ia，II，IV或IX化合物是下式化合物：
Figure GDA0003750359440000105
或其药学上可接受的盐，其中剩余的变量如式I或Ia'中所述。
在第十六实施方式中，式I，Ia'，Ia，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI或XII化合物中任一个的R5是NH2，-NH(SO2)(C1-C4)烷基，-NH(SO2)(C1-C4)烷基O(C1-C4)烷基，-NHC(O)(C1-C4)烷基，-NH(SO2)(C3-C6)环烷基，OH，-SO2NH2，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C4)烷基，-C(O)NH(SO2)(C1-C4)烷基，-C(O)NH(C1-C4)烷基(SO2)(C1-C4)烷基，-C(O)NH(C1-C4)烷基OH，或被OH取代的(C1-C2)烷基，其中剩余的变量如式I或Ia'和第三或第八实施方式中所述。或者，式I，Ia'，Ia，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI或XII化合物中任一个的R5是NH2，-NH(SO2)CH3，-NH(SO2)(CH2)2OCH3，-NH(SO2)CH(CH3)2，-NH(SO2)CH2CH3，-NHC(O)CH3，-NH(SO2)环丙基，OH，-SO2NH2，-C(O)NH2，-C(O)NH(SO2)CH3，-C(O)NH(CH3)2，-C(O)NHCH(CH3)2，-C(O)NHCH2CH3，-C(O)NH(CH2)2(SO2)CH3，-C(O)NH(CH2)2OH或-CH2OH，其中剩余的变量如式I或Ia'和第三或第八实施方式中所述。在另一个替代方案中，式I，Ia'，Ia，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI或XII化合物中任一个的R5是-C(O)NH2，OH，-SO2NH2或-NH(SO2)CH3，其中剩余的变量如式I或Ia'和第三或第八实施方式中所述。在另一个替代方案中，式I，Ia'，Ia，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI或XII化合物中任一个的R5是OH，其中剩余的变量如式I或Ia'和第三或第八实施方式中所述。
在第十七实施方式中，式Ia'化合物选自：
Figure GDA0003750359440000111
Figure GDA0003750359440000121
Figure GDA0003750359440000131
Figure GDA0003750359440000141
Figure GDA0003750359440000151
或其药学上可接受的盐。
在第十八实施方式中，式Ia'化合物是：
Figure GDA0003750359440000152
或其药学上可接受的盐。
在第十九实施方式中，式Ia'化合物是：
Figure GDA0003750359440000153
或其药学上可接受的盐。
在第二十实施方式中，本文所述的化合物(例如式I，Ia'，Ia，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI或XII和第十七至第十九实施方式中的化合物)是单一对映体，其对映体纯度为至少95％(例如至少96％，至少97％，至少98％，至少99％，至少99.5％，或至少99.9％)。
在第二十一实施方式中，关于本文所述化合物(例如式I，Ia'，Ia，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI或XII以及第十七至第十九实施方式中的化合物)中环丙基环的立体化学构型是1R,2S。
在第二十二实施方式中，关于本文所述化合物(例如式I，Ia'，Ia，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI或XII以及第十七至第十九实施方式中的化合物)中环丙基环的立体化学构型是1R,2S，并且该化合物是单一对映体，其对映体纯度为至少95％(例如至少96％，至少97％，至少98％，至少99％，至少99.5％，或至少99.9％)。
在第二十三实施方式中，关于本文所述化合物(例如式I，Ia'，Ia，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI或XII以及第十七至第十九实施方式中的化合物)中环丙基环的立体化学构型是1S,2R。
在第二十四实施方式中，关于本文所述化合物(例如式I，Ia'，Ia，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI或XII以及第十七至第十九实施方式中的化合物)中环丙基环的立体化学构型是1S,2R，并且该化合物是单一对映体，其对映体纯度为至少95％(例如至少96％，至少97％，至少98％，至少99％，至少99.5％，或至少99.9％)。
在一个方面，本文所述的化合物不是
Figure GDA0003750359440000161
或不为其盐。
在一个方面，当q为0，m为1，n为1，o为0，并且本文所述化合物中的R1和R2均是氢时，则R5不是-CONH2。在另一方面，当q为0，m为2，n为2，o为0，并且在本文所述化合物中的R1和R2均是氢时，则R5不是-CONH2。
化合物的具体实例在实施例部分中提供，并作为本文第十四实施方式的一部分包括在内。还包括药学上可接受的盐以及实施例中化合物的中性形式。
4.制剂和施用
在一个方面，本文提供了包含本文所述化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
在另一方面，组合物还包含药学上可接受的载体，佐剂或媒介物。组合物中化合物的量使得可有效地可测量调节生物样品或患者中的LSD1或其突变体，即“有效量”或“治疗有效量”。
在某些方面，配制本文所述的组合物用于向需要这种组合物的患者施用。在一些方面，配制本文所述的组合物用于口服施用于患者。
术语“药学上可接受的载体，佐剂或媒介物”或“药学上可接受的载体”是指不破坏与其配制的化合物的药理学活性的无毒载体，佐剂或媒介物。可用于本文所述组合物的药学上可接受的载体，佐剂或媒介物包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸、水、盐或电解质的偏甘油酯混合物如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素基物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。
本文所述的药学上可接受的组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用，包括但不限于胶囊，片剂，水悬浮液或溶液。在口服片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服使用需要含水悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要，还可以加入某些甜味剂，调味剂或着色剂。
本文所述的药学上可接受的组合物还可以以可注射的形式制备。可以使用合适的分散或湿润剂和悬浮剂根据已知技术配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液，悬浮液或乳液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂是水，林格氏溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸用于制备注射剂。
本文所述的药学上可接受的组合物还可以局部施用，特别是当治疗目标包括局部施用易于接近的区域或器官时，包括眼，皮肤或下肠道疾病。对于这些区域或器官中的每一个，容易制备合适的局部制剂。用于下肠道的局部施用可以以直肠栓剂制剂(参见上文)或以合适的灌肠剂制剂实现。也可以使用局部透皮贴剂。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的组合物的本文所述化合物的量将根据所治疗的宿主和特定的施用方式而变化。在一些实施方式中，应配制所提供的组合物，使得可以向接收这些组合物的患者施用0.01-100mg/kg体重/天的抑制剂剂量，例如0.1-100mg/kg体重/天。
还应该理解，任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性，年龄，体重，一般健康状况，性别，饮食，施用时间，施用率，药物组合，治疗医师的判断和所治疗的特定疾病的严重程度。本文所述化合物在组合物中的用量也取决于组合物中的特定化合物。
5.化合物和药学上可接受的组合物的用途
在一些实施方式中，本文所述的化合物和组合物可用于治疗与LSD1的过表达和/或LSD1突变形式的表达相关的疾病和/或病症，例如改变LSD1底物活性的那些突变形式。
在一些实施方式中，本文所述的化合物和组合物可用于治疗与细胞增殖相关的疾病和/或病症。在一些实施方式中，本文所述的化合物和组合物可用于治疗与细胞周期或DNA修复的错误调节相关的疾病和/或病症。在一些实施方式中，本文所述的化合物和组合物可用于治疗癌症。示例性类型的癌症包括乳腺癌，前列腺癌，结肠癌，肾细胞癌，多形性胶质母细胞瘤，膀胱癌，黑素瘤，支气管癌，淋巴瘤和肝癌。
在一些实施方式中，本公开提供了降低受试者中LSD1活性的方法，其包括施用本文所述化合物或包含本文任何化合物的组合物的步骤。在一些实施方式中，本公开提供了降低受试者中宽型LSD1活性的方法，其包括施用本文所述化合物或包含任何前述物质的组合物的步骤。在一些实施方式中，本公开提供了降低受试者中LSD1突变形式的活性的方法，其包括施用本文所述化合物或包含任何前述物质的组合物的步骤。
在一些实施方式中，本公开提供了治疗与癌症相关的疾病或病症的方法，所述癌症包括例如肿瘤，例如皮肤，乳腺，脑，宫颈癌，睾丸癌等。在一个方面，可以通过本文所述的组合物和方法治疗癌症，包括但不限于肿瘤类型，例如星形细胞，乳腺癌，宫颈癌，结肠直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，胃癌，头颈癌，肝细胞癌，喉癌，肺癌，口腔癌，卵巢癌，前列腺和甲状腺癌和肉瘤。
在一些实施方式中，本公开提供了治疗选自以下的一种或多种疾病或病症的方法：心脏：肉瘤(血管肉瘤，纤维肉瘤，横纹肌肉瘤，脂肪肉瘤)，粘液瘤，横纹肌瘤，纤维瘤，脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管肺癌(鳞状细胞，未分化小细胞，未分化大细胞，腺癌)，肺泡(细支气管)癌，支气管腺瘤，肉瘤，淋巴瘤，软骨错构瘤，间皮瘤；胃肠道：食道(鳞状细胞癌，腺癌，平滑肌肉瘤，淋巴瘤)，胃(癌，淋巴瘤，平滑肌肉瘤)，胰腺(导管腺癌，胰岛素瘤，胰高血糖素瘤，胃泌素瘤，类癌瘤，血管活性肠肽瘤)，小肠(腺癌，淋巴瘤，类癌瘤，卡波西氏肉瘤，平滑肌瘤，血管瘤，脂肪瘤，神经纤维瘤，纤维瘤)，大肠(腺癌，管状腺瘤，绒毛状腺瘤，错构瘤，平滑肌瘤)；泌尿生殖道：肾(腺癌，威尔姆氏肿瘤(肾母细胞瘤)，淋巴瘤，白血病)，膀胱和尿道(鳞状细胞癌，移行细胞癌，腺癌)，前列腺(腺癌，肉瘤)，睾丸(精原细胞瘤，畸胎瘤，胚胎癌，畸胎癌，绒毛膜癌，肉瘤，间质细胞癌，纤维瘤，纤维腺瘤，腺瘤样肿瘤，脂肪瘤)；肝脏：肝癌(肝细胞癌)，胆管癌，肝母细胞瘤，血管肉瘤，肝细胞腺瘤，血管瘤；骨：成骨肉瘤(骨肉瘤)，纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，软骨肉瘤，尤文氏肉瘤，恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)，多发性骨髓瘤，恶性巨细胞瘤脊索瘤，骨质疏松症(骨软骨外生骨疣)，良性软骨瘤，软骨母细胞瘤，软骨瘤纤维瘤，类骨质骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：颅骨(骨瘤，血管瘤，肉芽肿，黄瘤，变形性骨炎)，脑膜(脑膜瘤，脑膜瘤，胶质瘤病)，脑(星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，胶质瘤，室管膜瘤，生殖细胞瘤(松果体)，多形性胶质母细胞瘤，少突神经胶质瘤，神经鞘瘤，视网膜母细胞瘤，先天性肿瘤)，脊髓神经纤维瘤，脑膜瘤，胶质瘤，肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)，宫颈(宫颈癌，肿瘤前期宫颈发育不良)，卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺癌，粘液性囊腺癌，非分类癌)，颗粒细胞瘤，间质细胞瘤，无性细胞瘤，恶性肿瘤畸胎瘤)，外阴(鳞状细胞癌，上皮内癌，腺癌，纤维肉瘤，黑色素瘤)，阴道(透明细胞癌，鳞状细胞癌，葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)，输卵管(癌)；血液学：血液(骨髓性白血病(急性和慢性)，急性淋巴细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，骨髓增生性疾病，多发性骨髓瘤，骨髓增生异常综合征)，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤：恶性黑色素瘤，基底细胞癌，鳞状细胞癌，卡波西氏肉瘤，痣发育不良痣，脂肪瘤，血管瘤，皮肤纤维瘤，瘢痕疙瘩，牛皮癣；和肾上腺：神经母细胞瘤。
在一个实施方式中，本公开提供了治疗选自CML，T-ALL，神经母细胞瘤，乳腺癌，前列腺癌，单纯疱疹病毒再激活和HIV感染中的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。在一个替代方案中，疾病或病症选自CML，T-ALL和神经母细胞瘤。
示例性方案
以下代表性实例旨在帮助说明本公开，并且不旨在也不应被解释为限制所描述的范围。除了本文所示和所述的那些之外，修改和进一步的实施方式对于本领域技术人员而言将是显而易见的。
还应理解，本公开(包括实施例)涵盖本文所述的化合物。当举例说明的单个化合物被分离和/或表征为盐时，例如作为三氟乙酸盐，本公开考虑了盐的游离碱，以及游离碱的其它药学上可接受的盐。
除非另有说明，否则所有溶剂，化学品和试剂均在商业上获得并且无需纯化即可使用。在D2O，CDCl3，d6-DMSO，CD3OD或d6-丙酮中在25℃，400MHz下在OXFORD(Varian)上获得1H NMR光谱，相对于作为内标的TMS报告化学位移(δ，ppm)。使用Shimadzu LC-MS-2020系统获得HPLC-MS色谱图和光谱。用Yilite P270获得手性分析和纯化。
(1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙烷-1-胺(S)-2-羟基-2-苯基乙酸酯
步骤1：
Figure GDA0003750359440000201
(E)-2-亚苄基丁醇
向苯甲醛(130.0kg，1226.4mol)的MeOH(1100.0kg)溶液中加入NaOH(水溶液)(10％，500.0kg)。然后在0℃下滴加丁醛(92.7kg，1287.5mol)。将反应混合物在10℃下搅拌10小时。除去溶剂并将残余物用HCl(水溶液，4N)酸化至pH＝5。用EtOAc(500kg+200kg)萃取混合物并用盐水(100kg×2)洗涤。将有机层真空浓缩。在真空(85～95℃，2～10mmhg)下蒸馏粗产物，得到(E)-2-亚苄基丁醛(130.0kg，GC>95％)，为淡黄色油状物。
步骤2：
Figure GDA0003750359440000202
(E)-4-((E)-亚苄基)己-2-烯酸乙酯
将2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(182.0kg，812.5mol)溶解在THF(2200kg)中并冷却至0℃。一次性加入叔丁醇钾(105.0kg，937.5mol)，并将反应混合物在0℃剧烈搅拌15分钟。将(E)-2-亚苄基丁醛(130.0kg，812.5mol，1.0当量)加入到反应混合物中，并将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物用H2O(320.0kg)淬灭并用EtOAc(360.0kg)萃取。将有机层用硫酸钠干燥并过滤。减压蒸发溶剂，得到粗产物，为油状物。将油状物溶于石油醚(560.0kg)中，通过硅胶垫(30.0kg)过滤，滤饼用石油醚洗涤。浓缩合并的滤液，得到(E)-4-((E)-亚苄基)己-2-烯酸乙酯，为油状物(170.0kg)。该物质无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤3：
Figure GDA0003750359440000203
(反式)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙烷-1-羧酸乙酯
在惰性气氛下，将叔丁醇钾(103.5kg，924.1mol)溶于DMSO(1900kg)中。将混合物在25℃下搅拌15分钟，然后加入碘化三甲基氧化锍(210.0kg，959.0mol)。将该混合物在25℃下搅拌45分钟，然后加入(E)-4-((E)-亚苄基)己-2-烯酸乙酯(170.0kg，738.0mol)。将反应温热至50～55℃并搅拌16小时。用水(600kg)淬灭反应。用石油醚(800kg)萃取混合物。减压蒸发石油醚相，得到(反式)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙烷-1-羧酸乙酯(76.5kg)，为棕色液体。该物质无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤4：
Figure GDA0003750359440000211
(反式)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙烷-1-羧酸
将(反式)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙烷-1-羧酸乙酯(76.5kgkg，313.1mol)溶于水(320kg)和甲醇(360kg)。向该溶液中加入氢氧化钠(41.0kg，1025mol)并将溶液在50℃下搅拌3小时。将混合物浓缩至约300L并使用HCl(水溶液，4N)酸化至pH＝4。将该溶液用EtOAc(520kg)萃取并分层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到(反式)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙烷-1-羧酸(62.5kg)。该物质无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤5：
Figure GDA0003750359440000212
(反式)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙烷-1-胺盐酸盐
在0℃下，向(反式)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙烷-1-羧酸(26.0kg，120.4mol)的甲苯(270kg)溶液中加入三乙胺(36.3kg，359mol)和二苯基磷酰基叠氮化物(38.0kg，138.1mol)。将反应混合物在0～10℃下搅拌3小时。加入水(100kg)，用EtOAc(80.0kg)萃取混合物，真空浓缩有机层，得到粗油。将粗油溶解在石油醚(50kg)中。将悬浮液通过硅胶垫过滤，滤饼用石油醚洗涤。浓缩合并的滤液，得到粗酰基叠氮化物。将粗酰基叠氮化物溶于甲苯(100kg)中，将溶液加热至85℃达2小时。将有机层浓缩至约60L。在室温下将三甲基硅醇钾(23.0kg，177.9mol)加入到甲苯混合物中并搅拌1.5小时。然后用HCl(2N水溶液，120kg)处理反应并搅拌。分层。用HCl(2N水溶液，20kg)萃取有机层两次，合并含水萃取物。水层用MTBE(30kg)萃取一次，然后用氢氧化钠(47kg，30％水溶液)碱化至pH＝10-11。然后用MTBE(150kg)萃取水层。用盐水洗涤有机萃取物，用硫酸钠干燥并过滤。向该MTBE溶液中加入HCl(23.5kg，12％在乙醚中)并从溶液中沉淀出白色固体。收集固体，得到(反式)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙烷-1-胺盐酸盐(16.5kg，73.8mol)。
步骤6：
Figure GDA0003750359440000221
(1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙烷-1-胺(S)-2-羟基-2-苯基乙酸酯
将(反式)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙烷-1-胺盐酸盐(16.5kg，73.8mol)加入反应器，并加入K3PO3(46L，37wt％)，然后加入EtOAc(150kg)。将反应混合物在0～10℃下搅拌3小时。分离有机层并浓缩至干，得到油状物。将S-扁桃酸(8.4kg，55.35mol)和95％EtOH(165kg)加入到反应器中，并将反应在室温下搅拌72小时(直至ee>99％)。通过过滤收集固体，得到(1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙烷-1-胺(S)-2-羟基-2-苯基乙酸酯(5.8kg，17.1mol)。LCMS m/z 188[M+H]+。通过X射线晶体学确定绝对立体化学。参见图1。
Figure GDA0003750359440000222
N-(2,2-二甲氧基乙基)甲磺酰胺
在0℃下，向2,2-二甲氧基乙胺(518μL，4.75mmol)的二氯甲烷(4.75mL)溶液中加入三乙胺(1.32mL，9.50mmol)，然后加入甲磺酰氯(550μL，7.12mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到1.18g粗化合物，为浅黄色油状物。然后将粗混合物在丙酮：水(1：1,4mL)中稀释，并用amberlyst-15氢形式(1.2g)处理。将得到的混合物在室温下搅拌2小时。将悬浮液通过硅藻土过滤并减压浓缩，得到粗N-(2,2-二甲氧基乙基)甲磺酰胺(900mg)，为黄色油状物。产物无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz,dmso)δ7.13(t,J＝6.0Hz,1H),4.36(t,J＝5.5Hz,1H),3.28(s,6H),3.02(t,J＝5.7Hz,2H),2.90(s,3H)。
N-(2-氧代乙基)乙磺酰胺
步骤1：
Figure GDA0003750359440000231
N-(2,2-二甲氧基乙基)乙磺酰胺
在0℃下，向2,2-二甲氧基乙胺(247μL，2.28mmol)的DCM(1.9mL)溶液中加入三乙胺(634μL，4.56mmol)，然后加入乙磺酰氯(212μL，2.28mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应用DCM稀释并用饱和NaHCO3洗涤。将水层用DCM反萃取两次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩，得到粗N-(2,2-二甲氧基乙基)乙磺酰胺，为棕色油状物。
步骤2：
Figure GDA0003750359440000232
N-(2-氧代乙基)乙磺酰胺
向粗N-(2,2-二甲氧基乙基)乙磺酰胺的丙酮：水(1：1,4mL)溶液中加入Amberlyst-15氢形式(1.0g)。将所得混合物在室温下搅拌两天。将悬浮液通过硅藻土过滤并减压浓缩，得到粗N-(2-氧代乙基)乙磺酰胺(614mg)，为黄色油状物。不经进一步纯化使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.68(s,J＝1.1Hz,1H),4.15(d,J＝5.2Hz,2H),3.07(q,J＝7.4Hz,2H),1.40(t,J＝7.4Hz,3H)。
使用适当的原料和改性，使用对N-(2-氧代乙基)乙磺酰胺所述的合成方法合成表1中的下列中间体。
表1
Figure GDA0003750359440000233
Figure GDA0003750359440000241
Figure GDA0003750359440000242
2,2-二甲基-1-(甲基磺酰基)氮丙啶
在0℃下，向2-氨基-2-甲基丙烷-1-醇(1.0g，11.2mmol)的DCM(22.4mL)溶液中加入三乙胺(7.79mL，56.0mmol)，然后加入甲磺酰氯(2.16mL，28.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后使其温热至室温过夜。将反应用DCM稀释并用饱和NaHCO3洗涤。将水层用DCM萃取一次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，然后减压浓缩，得到粗2,2-二甲基-1-(甲基磺酰基)氮丙啶(1.95g)化合物，为棕色油状物。
2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)-N-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)乙酰胺盐酸盐
步骤1：
Figure GDA0003750359440000243
2-(((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
在0℃下，向(1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙胺(S)-2-羟基-2-苯基乙酸酯(3.5g，10.3mmol)的1,2-二氯乙烷(75mL)悬浮液中加入2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(2.58g，10.8mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.78g，22.6mmol)。将反应混合物温热至23℃并搅拌4小时。然后加入另外的2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(123mg，0.51mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(328mg，1.55mmol)，并将反应混合物在23℃下搅拌2小时。然后将反应混合物用饱和的K2CO3水溶液(50mL)稀释，并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过Biotage纯化粗残余物(梯度0至100％EtOAc的己烷溶液)，得到2-(((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(3.235g)。LCMS(ESI)m/z 411.3[M+H]+。
步骤2：
Figure GDA0003750359440000251
2-(2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)乙酰氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
在0℃下，向2-(((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(3.226g，7.84mmol)的DCM(50mL)溶液加入N,N-二异丙基乙胺(2.03mL，11.7mmol)，然后加入三氟乙酸酐(1.40mL，10.1mmol)。将反应混合物温热至23℃并搅拌4小时。然后将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(30mL)稀释，分离两层。用饱和NH4Cl水溶液(2×20mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过Biotage纯化粗残余物(梯度0至50％EtOAc的己烷溶液)，得到2-(2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)乙酰氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(3.258g)。LCMS(ESI)m/z:529.2[M+Na]+。
步骤3：
Figure GDA0003750359440000252
2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)-N-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)乙酰胺盐酸盐
在23℃下，向2-(2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)乙酰氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(3.254g，6.41mmol)的二恶烷(32mL)溶液中加入4.0M HCl的二恶烷溶液(12.8mL，51.2mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌2小时。然后加入另外的HCl(12.8mL，51.2mmol，4.0M的二恶烷溶液)，将反应混合物在23℃下搅拌2小时。然后将反应混合物减压浓缩，得到2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)-N-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)乙酰胺盐酸盐，为粗黄色泡沫(3.185g)。LCMS(ESI)m/z:407.2[M+H]+。
2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)-N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：
Figure GDA0003750359440000261
6-(((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
向(1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙胺(S)-2-羟基-2-苯基乙酸酯(8.65g，25.5mmol)和6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(5.15g，24.3mmol)的1,2-DCE(100mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(10.8g，51mmol)。30分钟后用K2CO3(水溶液)淬灭反应，并用DCM(2×150mL)萃取。浓缩有机相，通过柱色谱(50g柱，5％至100％EtOAc：己烷)纯化粗残余物，得到6-(((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(4.61g)。LCMS m/z:383.7[M+H]+。
步骤2：
Figure GDA0003750359440000262
6-(2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)乙酰氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
向溶解在DCM中的6-(((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(4.61g，12mmol)中加入二异丙基乙胺(2.81mL，16.2mmol)。将溶液冷却至0℃，然后加入三氟乙酸酐(2.08mL，15mmol)。将反应混合物搅拌2小时，同时升温至室温。减压蒸发挥发物，得到粗6-(2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)乙酰氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯。LCMS m/z 479[M+H]+。
步骤3：
Figure GDA0003750359440000263
2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)-N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
将6-(2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)乙酰氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(5.74g，12mmol)溶于DCM(80mL)中并冷却至10℃，然后加入三氟乙酸(20mL，240mmol)。将溶液温热至室温并搅拌3小时。浓缩反应物，得到粗2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)-N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐。LCMS m/z 379.2[M+H]+。
化合物1：2-(6-(((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙醇
步骤1：
Figure GDA0003750359440000271
2,2,2-三氟-N-(2-(2-羟基乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)乙酰胺
将2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)-N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(7.57g，15.3mmol)和乙醛二聚体(5.51g，45.9mmol)的甲醇溶液用乙酸(2.0mL)和氰基硼氢化钠(2.88g，45.9mmol)处理。将反应加热至60℃并通过LCMS监测。1小时后，用10％碳酸钾水溶液淬灭反应至pH 8。然后在真空下除去挥发物。将粗混合物用2-甲基四氢呋喃萃取两次。然后用硫酸钠干燥有机层，过滤并在真空下除去挥发物。使用所需产物2,2,2-三氟-N-(2-(2-羟基乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)乙酰胺而无需进一步纯化。
步骤2：
Figure GDA0003750359440000272
2-(6-(((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙醇双(2,2,2-三氟乙酸盐)
在圆底烧瓶中，将2,2,2-三氟-N-(2-(2-羟基乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)乙酰胺(6.46g，15.3mmol)溶解在甲醇(75mL)中，冷却至0℃并用10mL的10％氢氧化钠水溶液处理。将反应在氮气氛下搅拌30分钟，并用2,2,2-三氟乙酸淬灭至pH 2.0。在真空下除去挥发物。使用10-30％CH3CN/0.1％2,2,2-三氟乙酸水溶液，通过反相柱色谱法纯化所需产物。将纯级分合并，冷冻并冻干，得到2-(6-(((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙醇双(2,2,2-三氟乙酸盐)(2.90g)。LCMS(ESI)m/z:327.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(br s,1H),9.21(br s,2H),7.39–7.31(m,2H),7.27–7.17(m,3H),6.21(s,1H),5.23(br s,1H),4.25–4.11(m,2H),4.11–4.06(m,1H),3.98(m,1H),3.85–3.69(m,1H),3.55(s,2H),3.25–3.11(m,2H),2.80–2.72(m,1H),2.72–2.65(m,1H),2.65–2.53(m,1H),2.48–2.35(m,2H),2.30–21.8(m,2H),2.02–1.90(m,1H),1.22–1.14(m,2H),1.12(t,J＝7.6Hz,3H)。
化合物2：2-(6-(((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙烷-1,3-二醇
步骤1：
Figure GDA0003750359440000281
N-(2-(1,3-二羟基丙烷-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)乙酰胺：
在圆底烧瓶中，向溶于甲醇(18.6mL)中的2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)-N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(2.75g，5.58mmol)中加入1,3-二羟基丙烷-2-酮(3.0g，33.4mmol)和乙酸(10滴)。然后将溶液用氰基硼氢化钠(2.09g，33.4mmol)处理并搅拌1小时。然后使用10％碳酸钾水溶液将反应淬灭至pH 8，并在真空下除去挥发物。将粗混合物用2-甲基四氢呋喃萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤一次，然后用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗N-(2-(1,3-二羟基丙烷-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)乙酰胺。粗产物无需进一步纯化即可使用。
步骤2：
Figure GDA0003750359440000291
2-(6-(((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙烷-1,3-二醇双(2,2,2-三氟乙酸盐)
将N-(2-(1,3-二羟基丙烷-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)乙酰胺(2.52g，5.58mmol)溶解在甲醇中，在冰浴中冷却并用10％NaOH水溶液处理并使其达到室内温度。30分钟后，使用TFA将反应淬灭至pH 2，并在减压下除去挥发物。通过反相柱色谱(60g)使用10-30％MeCN/0.1％TFA水溶液作为洗脱液纯化粗混合物。合并级分，冷冻并冻干，得到2-(6-(((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙烷-1,3-二醇双(2,2,2-三氟乙酸盐)，为白色无定形固体(740mg)。LCMS(ESI)m/z:357.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s br,1H),9.33(s br,2H),7.42–7.31(m,2H),7.28–7.16(m,3H),6.20(s,1H),5.28(s br,2H),4.30(t,J＝15.6Hz,2H),4.14(s,1H),3.99(s,1H),3.86–3.68(m,1H),3.58(dd,J＝12.7,9.6Hz,4H),3.29(s,2H),2.72(s,2H),2.40(d,J＝8.6Hz,1H),2.31–2.15(m,2H),1.97(s,1H),1.15(dt,J＝15.1,5.9Hz,5H)。
2-(6-(((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙烷-1,3-二醇的单柠檬酸盐的放大和形成
步骤1：
Figure GDA0003750359440000292
6-(((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
将(1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙烷-1-胺(S)-2-羟基-2-苯基乙酸酯(160g，1.0当量)装入3L烧瓶中并溶于DCM(1000mL)中。向该烧瓶中加入10％K2CO3(500mL)和水(500mL)的溶液。将溶液搅拌10分钟。分离各层，水层用DCM(2X，300mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4(100g)干燥，过滤并浓缩，得到(1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙烷-1-胺，为淡黄色油状物。将该物质溶于2-MeTHF(500mL)中并浓缩。然后将该物质溶于2-MeTHF(1000mL)中并转移至10L烧瓶中。向10L烧瓶中加入2-MeTHF(1000mL)以完全溶解游离碱，向该溶液中加入6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(100g)。将反应搅拌10分钟，然后加入NaBH(OAc)3(200g，2.0当量)。将反应在室温下搅拌4小时。加入另外的NaBH(OAc)3(8g，0.08当量)，将溶液在室温下搅拌2小时。通过加入10％K2CO3溶液(950mL)将该溶液碱化至pH＝8，并将反应在室温下搅拌30分钟。分离各层，水层用DCM(1X，500mL)萃取。将合并的有机层浓缩(浴温<45℃)，得到粗6-(((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(220g)。
步骤2：
Figure GDA0003750359440000301
6-(2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)乙酰氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
向装有粗6-(((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(200g)的烧瓶中加入DCM(2000mL)和Hunig碱(100mL)。将反应冷却至0℃，然后在30分钟内滴加三氟乙酸酐(120g)。将反应在0℃下搅拌，然后升温至10-20℃并搅拌16小时。向该反应中加入水(2000mL)，分离各层。浓缩有机层，得到粗产物(264g)。将粗油状物溶于庚烷(500mL)中并搅拌30分钟，得到悬浮液。然后通过硅胶色谱法(1.5kg，100-200mech硅胶；梯度：1：20乙酸乙酯：庚烷；1：10乙酸乙酯：庚烷；1：5乙酸乙酯：庚烷)纯化该物质，得到6-(2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)乙酰氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(级分A：114g，96％纯；级分B：72g，86％纯)。
步骤3：
Figure GDA0003750359440000302
2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)-N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
向装有6-(2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)乙酰氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(104g)的烧瓶中加入DCM(1050mL)并将溶液冷却至0℃。向该溶液中加入TFA(240g，10当量)，将溶液温热至室温。将反应搅拌2小时，然后加入另外的TFA(40g，2.0当量)。将反应物搅拌1小时，然后浓缩，得到棕色油状物。将棕色油状物溶于MeOH(500mL)中并浓缩。重复该步骤(3X)，得到粗2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)-N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(365.7g)。
步骤4：
Figure GDA0003750359440000311
N-(2-(1,3-二羟基丙烷-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)乙酰胺
向装有2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)-N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(365.7g，1.0当量)的烧瓶中加入MeOH(1500mL)。向该溶液中加入1,3-二羟基丙烷-2-酮(120g，1.33当量)，将溶液在室温下搅拌20分钟，然后加入AcOH(20mL，1.41当量)。将反应搅拌10分钟，然后加入NaBH3CN(84g，6.01当量)。将反应物置于冷浴中以保持温度低于40℃。将反应搅拌1小时，在反应过程中，混合物变为淡黄色。通过加入10％K2CO3溶液(400mL)将该溶液碱化至pH＝8。浓缩混合物以除去MeOH(浴温<45℃)。将所得溶液溶于DCM(500mL)中并加入水(200mL)。分离各层，水层用DCM(2X)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗N-(2-(1,3-二羟基丙烷-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)乙酰胺(110.6g)。
步骤5：
Figure GDA0003750359440000312
2-(6-(((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙烷-1,3-二醇
向装有粗N-(2-(1,3-二羟基丙烷-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)乙酰胺(110.6g)的烧瓶中加入2-MeTHF(1100mL)。向该混合物中缓慢加入NaOH溶液(20gNaOH溶于500mL水中)。将反应在室温下搅拌1小时。分离各层，水层用2-MeTHF(2X)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物(190g)。将黄色油状物溶于乙酸乙酯中并用盐水洗涤。浓缩有机层(浴温<45℃)，得到2-(6-(((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙烷-1,3-二醇(76.4g)，为淡黄色固体。
步骤6：
Figure GDA0003750359440000321
2-(6-(((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙烷-1,3-二醇2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸酯
向装有2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙烷-1,3-二醇(50g，1.0当量)的烧瓶中加入DCM：MeOH(500mL：40mL)的混合物。将该溶液在室温下搅拌10分钟，然后滴加溶解在MeOH(90mL)中的柠檬酸(40g，1.43当量)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后通过过滤收集沉淀物。用MeOH：DCM(3：20，200mL)的混合物洗涤固体。将滤饼在40℃下真空干燥16小时，得到2-(6-(((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙烷-1,3-二醇2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸酯(77.4g)，为结晶产物。1H NMR(400MHz,D2O)δ＝7.46-7.33(m,2H),7.31-7.25(m,3H),6.23(s,1H),4.40(s,2H),4.32(br s,2H),3.93(quin,J＝8.1Hz,1H),3.84-3.71(m,4H),3.40(quin,J＝4.6Hz,1H),2.90-2.52(m,9H),2.36-2.19(m,2H),2.09-2.00(m,1H),1.30-1.19(m,2H),1.11(t,J＝7.8Hz,3H)。通过X射线晶体学证实了该结构。参见图2。
使用适当的起始材料和修饰，使用对化合物1所述的合成方法合成表2中的下列化合物。表中仅显示1R,2S异构体以努力减少页长。
表2
Figure GDA0003750359440000322
Figure GDA0003750359440000331
Figure GDA0003750359440000341
Figure GDA0003750359440000351
化合物12：2-甲基-1-(6-(((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙烷-2-醇双(2,2,2-三氟乙酸盐)
步骤1：
Figure GDA0003750359440000352
2,2,2-三氟-N-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)乙酰胺
向密封管中加入2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)-N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(200mg，406μmol)，2,2-二甲基环氧乙烷(54.0μL，609μmol)，二异丙基乙胺(210μL，1.21mmol)和EtOH(4.1ml)。将反应混合物在50℃下搅拌18小时。减压浓缩混合物，用乙酸乙酯稀释，然后用1N HCl淬灭。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取一次。将合并的有机层用盐水洗涤一次，用硫酸钠干燥并减压蒸发，得到2,2,2-三氟-N-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)乙酰胺黄色油状物(296mg)。LCMS m/z 451.3[M+H]+。
步骤2：
Figure GDA0003750359440000361
2-甲基-1-(6-(((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙烷-2-醇双(2,2,2-三氟乙酸盐)
在室温下，向2,2,2-三氟-N-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)乙酰胺(250mg，554μmol)的MeOH(2.8mL)溶液加入NaOH(1M，2.77mL，2.77mmol)。将混合物在室温下搅拌60分钟。将混合物用TFA淬灭，然后减压浓缩。将粗产物在30g C-18柱上纯化，使用MeCN/0.1％TFA H2O作为洗脱液，具有以下梯度(2CV 0％，20CV 0-30％，3CV 30％)，冻干后得到2-甲基-1-(6-(((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙烷-2-醇双(2,2,2-三氟乙酸盐)(22.0mg)。LCMS m/z 355.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(br s,1H),9.27(br s,2H),7.35(t,J＝7.6Hz,2H),7.29–7.14(m,3H),6.20(s,1H),5.10(br s,1H),4.37–4.25(m,1H),4.25–4.07(m,3H),3.83–3.64(m,1H),3.18–3.09(m,2H),2.79–2.65(m,2H),2.65–2.52(m,1H),2.47–2.33(m,1H),2.30–2.13(m,2H),2.03–1.89(m,1H),1.23–1.15(m,2H),1.13(s,6H),1.11(t,J＝7.6Hz,3H)。
使用适当的起始材料和修饰，使用对化合物12所述的合成方法合成表3中的以下实施例。表中仅显示1R,2S异构体以努力减少页长。
表3
Figure GDA0003750359440000362
Figure GDA0003750359440000371
Figure GDA0003750359440000381
化合物21：2-(6-(((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙磺酰胺
步骤1：
Figure GDA0003750359440000382
2-(6-(((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙磺酰胺
在室温下,向装有2,2,2-三氟-N-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)乙酰胺(0.1610g，326μmol)N,N-二甲基甲酰胺和碳酸钠(100mg，943μmol)的密封小瓶中加入乙烯磺酰胺(80.1mg，748μmol)。然后将小瓶密封并在油浴中加热至60℃过夜。将粗混合物在2-甲基四氢呋喃和水之间分配。将有机相用水/盐水(1：1v/v)洗涤两次，经硫酸钠干燥并在真空下蒸发，得到粗2-(6-(((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙磺酰胺。粗产物无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI)m/z:485.9[M+H]+。
步骤2：
Figure GDA0003750359440000391
化合物32：2-(6-(((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙磺酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)
将粗2-(6-(((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙磺酰胺溶于甲醇(2.0mL)中，并在0℃下用10％NaOH水溶液(0.5mL)处理30分钟。通过反相柱色谱法纯化反应混合物，10-30％MeCN/0.1％TFA水溶液作为洗脱剂。将纯级分合并，冷冻并在三天内冻干。得到所需产物2-(6-(((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙磺酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)，为白色无定形固体(49.6mg)。LCMS(ESI)m/z:390.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.34–7.28(m,2H),7.23–7.15(m,3H),6.26(s,1H),4.36(s,2H),4.27(s,2H),3.92(p,J＝8.1Hz,1H),3.67(t,J＝6.7Hz,2H),3.41(t,J＝6.7Hz,2H),2.88–2.79(m,2H),2.79–2.72(m,1H),2.67–2.56(m,2H),2.40–2.25(m,2H),2.09–2.01(m,1H),1.40(s,2H),1.33–1.20(m,3H),1.17(t,J＝7.6Hz,3H)。
使用适当的起始材料和修饰，使用对化合物21所述的合成方法合成表4中的以下实施例。表中仅显示1R,2S异构体以努力减少页长。
表4
Figure GDA0003750359440000392
Figure GDA0003750359440000401
化合物25：N-乙基-2-(6-(((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)
步骤1：
Figure GDA0003750359440000402
2-(6-(2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)乙酰胺基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸
将2,2,2-三氟-N-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)乙酰胺(800mg，1.62mmol)，2-氧代乙酸水合物(298mg，3.24mmol)和5滴AcOH的MeOH溶液用氰基硼氢化钠(305mg，4.86mmol)处理(16.2mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。1小时后，加入另外的2-氧代乙酸水合物(298mg，3.24mmol)并将反应在45℃下搅拌1.5小时。将混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物用DCM稀释，然后用饱和NaHCO3淬灭。分离各层，水层用DCM萃取一次。将合并的有机层用盐水洗涤一次，用硫酸钠干燥并减压蒸发，得到粗2-(6-(2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)乙酰胺基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸(522mg)。LCMS m/z 437.2[M+H]+。
步骤2：
Figure GDA0003750359440000411
N-(2-(2-(乙基氨基)-2-氧代乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)乙酰胺
在0℃下，向2-(6-(2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)乙酰胺基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸(175mg，400μmol)，氯化乙基铵(40.4mg，496μmol)和二异丙基乙胺(215μL，1.24mmol)的DMF(2.8mL)溶液加入HATU(236mg，621μmol)。将反应混合物温热并在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤一次，用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到粗N-(2-(2-(乙基氨基)-2-氧代乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)乙酰胺(199mg，430μmol)，为黄色油状物，与残留的DMF。LCMS m/z464.2[M+H]+。
步骤3：
Figure GDA0003750359440000412
N-乙基-2-(6-(((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-乙基)乙酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)
在室温下，向N-(2-(2-(乙基氨基)-2-氧代乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)乙酰胺(190mg，409μmol)的MeOH(2.0mL)溶液加入NaOH(1M，2.04mL，2.04mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物减压浓缩，将粗产物溶于TFA/水中，并在12g C-18柱上纯化，使用MeCN/0.1％TFA H2O作为洗脱液，具有以下梯度(2CV 0％，20CV 0-30％，5CV 30％)，冷冻干后得到N-乙基-2-(6-(((1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-乙基)乙酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)(86.7mg)，为白色固体。LCMS m/z 368.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(br s,1H),9.23(br s,2H),8.45–8.33(m,1H),7.35(t,J＝7.5Hz,2H),7.27–7.14(m,3H),6.19(s,1H),4.27–4.10(m,1H),4.10–3.99(m,2H),3.98–3.87(m,2H),3.80–3.63(m,1H),3.16–3.04(m,2H),2.77–2.57(m,2H),2.57–2.52(m,2H),2.48–2.35(m,2H),2.30–2.17(m,2H),2.01–1.85(m,1H),1.20–1.14(m,2H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H)。
使用适当的起始材料和修饰，使用对化合物25所述的合成方法合成表5中的以下实施例。表中仅显示1R,2S异构体以努力减少页长。
表5
Figure GDA0003750359440000421
Figure GDA0003750359440000431
Figure GDA0003750359440000441
可以使用上述方法和用中间体(1S,2R)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙烷-1-胺(S)-2-羟基-2-苯基乙酸酯代替(1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙烷-1-胺(S)-2-羟基-2-苯基乙酸酯，再现上述实施例中的每一个以提供相反的对映体(即1S,2R)。这些对映体的结构如下表所示。
表6
Figure GDA0003750359440000442
Figure GDA0003750359440000451
Figure GDA0003750359440000461
Figure GDA0003750359440000471
LSD1 TR-FRET测定
LSD1去甲基化酶反应在50mM HEPES pH 7.4，100mM NaCl，1mM DTT，0.01％Tween-20和0.1mg/mL BSA中进行。所有酶促反应在室温下以10-μL体积进行50分钟。将5微升8μM生物素化的H3K4me1肽溶液加入到含有80nL化合物(最终浓度为0.8％DMSO和4μM底物)的黑色384孔透明底测定板的每个孔中。通过添加含有20nM LSD1和80nM FAD(5μL)的混合物引发反应。LSD1和FAD终浓度分别为10和40nM。通过加入90μL由50mM HEPES pH 7.4，500mMNaCl，1mM DTT，0.01％Tween-20和0.1mg/mL BSA组成的高盐缓冲液终止酶活性。将10微升猝灭的反应混合物转移到黑色384孔ProxiPlate中。将10微升检测混合物加入到ProxiPlate中，使用铕标记的抗体和链霉抗生物素蛋白APC，终浓度分别为0.3nM和200nM(总测定体积为20μL)。在测量TR-FRET信号之前，使抗H3K4me0抗体和链霉抗生物素蛋白APC捕获产物肽在室温下进行60分钟。在Perkin Elmer EnVision上读板。使用Max(无抑制剂)和Min(用终止缓冲液淬灭)对照计算抑制百分比，并绘制抑制曲线以确定IC50值。
LSD1 LY96 Quantigene测定
在96孔板中以每孔4×104个细胞的密度培养MV4-11细胞，并用各种剂量抑制剂处理，从10μM开始至0.0005μM，持续16小时。使用Quantigene 2.0系统(Affymetrix)定量LY-96mRNA诱导。用含有蛋白酶K的裂解混合物裂解细胞。根据Quantigene手册中“捕获来自培养细胞或血液裂解物的靶RNA”中详述的步骤制备用于捕获RNA的工作试剂。随后与LY-96探针杂交，信号放大和检测步骤如手册中所述进行。使用Envision(PerkinElmer)读取化学发光，并使用Abase(IDBS软件)绘制剂量响应曲线并计算IC50。
Kasumi-1 GI50测定
将细胞以每孔5000个细胞接种于96孔组织培养皿中，所述培养皿含有以10点剂量曲线排列的工具化合物，范围为0至10mM，4倍稀释，并且以固定比例每四天分组以重建5000个细胞/孔密度用于DMSO处理的对照。细胞处理进行总共12天。在每个4天的分组中，使用
Figure GDA0003750359440000482
Multilabel Plate Reader(Perkin Elmer，Waltham，MA USA)使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定(Promega，Madison，WI USA)测定活细胞数。GraphPad Prism6(GraphPad Software，Inc.，La Jolla，CA USA)用于曲线拟合和GI50值的测定。
表7
Figure GDA0003750359440000481
Figure GDA0003750359440000491
*IC50，EC50和GI50值报告如下：“A”表示IC50值小于100nM；“B”表示IC50值为100nM至1μM；“C”表示每种酶的IC50值大于1μM且小于10μM；“D”表示每种酶的IC50值大于10μM；“*(XμM)”表示在测试化合物的最高浓度(即XμM)下未观察到抑制；并且“ND”是未确定的。

Claims (27)

1.一种下式化合物：
Figure FDA0003750359430000011
或其药学上可接受的盐，其中，
环丙基环的立体化学构型是1R,2S；
n是1或2；
m是1或2；
o是0或1；
q是0、1、2或3；
R1是氢或(C1-C6)烷基；
R2是氢或任选地被OH或(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基；
R3和R4如果存在的话各自独立地选自氢、卤素、OH和(C1-C6)烷基；
R5选自NH2、-NH(SO2)(C1-C6)烷基、-NH(SO2)(C1-C6)烷基O(C1-C6)烷基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-NH(SO2)(C3-C6)环烷基、OH、-O(C1-C6)烷基、-SO2NH2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、-C(O)NH(SO2)(C1-C6)烷基、-C(O)NH(C1-C6)烷基(SO2)(C1-C6)烷基、-C(O)NH(SO2)(C3-C6)环烷基、-C(O)NH(C1-C6)烷基OH、-C(O)NH(C1-C6)烷基O(C1-C6)烷基和被OH取代的(C1-C4)烷基；并且
R6如果存在的话选自(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤素和氰基；
条件是所述化合物不具有下式：
Figure FDA0003750359430000012
或不为其盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有下式：
Figure FDA0003750359430000021
或为其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R6选自甲基、乙基、卤代甲基、卤代乙基、甲氧基、卤代甲氧基、卤素和氰基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有下式：
Figure FDA0003750359430000022
或为其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有下式：
Figure FDA0003750359430000023
或为其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有下式：
Figure FDA0003750359430000024
或为其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有下式：
Figure FDA0003750359430000031
或为其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2是氢、甲基或羟基(C1-C4)烷基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2是羟基(C1-C4)烷基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2是羟基(C1-C2)烷基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有下式：
Figure FDA0003750359430000032
或为其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有下式：
Figure FDA0003750359430000033
或为其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有下式：
Figure FDA0003750359430000034
或为其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有下式：
Figure FDA0003750359430000035
或为其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有下式：
Figure FDA0003750359430000041
或为其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有下式：
Figure FDA0003750359430000042
或为其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有下式：
Figure FDA0003750359430000043
或为其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中，R5是NH2、-NH(SO2)(C1-C4)烷基、-NH(SO2)(C1-C4)烷基O(C1-C4)烷基、-NHC(O)(C1-C4)烷基、-NH(SO2)(C3-C6)环烷基、OH、-SO2NH2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)NH(SO2)(C1-C4)烷基、-C(O)NH(C1-C4)烷基(SO2)(C1-C4)烷基、-C(O)NH(C1-C4)烷基OH、或被OH取代的(C1-C2)烷基。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中，R5是NH2、-NH(SO2)CH3、-NH(SO2)(CH2)2OCH3、-NH(SO2)CH(CH3)2、-NH(SO2)CH2CH3、-NHC(O)CH3、-NH(SO2)环丙基、OH、-SO2NH2、-C(O)NH2、-C(O)NH(SO2)CH3、-C(O)NH(CH3)2、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NH(CH2)2(SO2)CH3、-C(O)NH(CH2)2OH或-CH2OH。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中，R5是-C(O)NH2、OH、-SO2NH2或-NH(SO2)CH3。
21.根据权利要求1所述的化合物，其中，R5是OH。
22.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自下式：
Figure FDA0003750359430000051
Figure FDA0003750359430000061
Figure FDA0003750359430000071
Figure FDA0003750359430000081
或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有下式：
Figure FDA0003750359430000091
或为其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有下式：
Figure FDA0003750359430000092
或为其药学上可接受的盐。
25.一种药物组合物，其包含：有效量的根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。
26.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求25所述的组合物在制备用于治疗选自CML、T-ALL、神经母细胞瘤、乳腺癌、前列腺癌、单纯疱疹病毒再激活和HIV感染中的疾病或病症的药物中的用途。
27.根据权利要求26所述的用途，其中，所述疾病或病症选自CML、T-ALL和神经母细胞瘤。
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